John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012 (letnik 76, številka 3, str. 470-485)
Povzetek
Znano je, da dopumina Nucleus accumbens igra vlogo pri motivacijskih procesih, disfunkcije mezolimbičnega dopamina pa lahko prispevajo k motivacijskim simptomom depresije in drugih motenj, kot tudi značilnosti zlorabe snovi. Čeprav je postalo tradicionalno označevanje dopaminskih nevronov kot »nagradnih« nevronov, je to prekomerna generalizacija in pomembno je razlikovati med vidiki motivacije, ki so različno prizadeti z dopaminergičnimi manipulacijami. Na primer, accumbens dopamin ne posreduje primarne motivacije za hrano ali apetita, ampak je vključen v apetitivne in neprijetne motivacijske procese, vključno z vedenjsko aktivacijo, naporom, pristopnim obnašanjem, trajno angažiranostjo nalog, pavlovskimi procesi in instrumentalnim učenjem. V tem pregledu razpravljamo o kompleksnih vlogah dopamina v vedenjskih funkcijah, povezanih z motivacijo.
Glavno besedilo
Nucleus accumbens dopamin (DA) je vpleten v več vedenjskih funkcij, povezanih z motivacijo. Vendar so posebnosti tega sodelovanja zapletene in včasih je težko razločiti. Pomemben dejavnik pri interpretaciji teh ugotovitev je sposobnost razlikovanja med različnimi vidiki motivacijske funkcije, ki so različno prizadeti z dopaminergičnimi manipulacijami. Čeprav so bili ventralni tegmentalni nevroni tradicionalno označeni kot »nagradni« nevroni in mezolimbični DA, imenovani »nagradni« sistem, se ta nejasna generalizacija ne ujema s specifičnimi ugotovitvami, ki so jih opazili. Znanstveni pomen izraza »nagrada« je nejasen, njegov odnos do konceptov, kot so okrepitev in motivacija, pa je pogosto slabo opredeljen. Študije farmakološkega in DA izčrpanja kažejo, da je mezolimbični DA kritičen za nekatere vidike motivacijske funkcije, vendar je za druge malo ali nič pomemben. Nekatere motivacijske funkcije mezolimbičnega DA predstavljajo področja prekrivanja med vidiki motivacije in značilnosti motorične kontrole, kar je skladno z dobro znano vključenostjo nucleus accumbens v lokomocijo in s tem povezane procese. Kljub ogromni literaturi, ki povezuje mezolimbski DA z vidiki neprimerne motivacije in učenja, je literatura, ki sega nekaj desetletij nazaj (npr. Salamone et al., 1994), uveljavljena težnja je poudariti sodelovanje dopaminergov pri nagrajevanju, užitku, zasvojenosti in učenju, povezanim z nagrajevanjem, z manjšim upoštevanjem vpletenosti mezolimbičnega DA v anverzivne procese. V tem pregledu bomo razpravljali o vključenosti mezolimbičnega DA v različne vidike motivacije, s poudarkom na poskusih, ki vplivajo na prenos DA, zlasti v nucleus accumbens.
Mezolimbični DA in motivacija: spreminjajoča se teoretična krajina
Če ne drugega, smo ljudje trdo pripovedovalci zgodb; navsezadnje smo potomci ljudi, ki so ponoči sedeli okrog ognja, ki so jih navduševali živi miti, zgodbe in ustne zgodovine. Človeški spomin je bolj učinkovit, če je naključna dejstva ali dogodke mogoče vtkati v smiselno tapiserijo koherentne zgodbe. Znanstveniki niso nič drugačni. Učinkovito univerzitetno predavanje ali znanstveni seminar se pogosto imenuje "dobra zgodba". Tako je tudi z znanstvenimi hipotezami in teorijami. Zdi se, da naši možgani hrepenijo po vrstnem redu in skladnosti misli, ki jo ponuja preprosta in jasna znanstvena hipoteza, podkrepljena z ravno dovolj dokazov, da postanejo verjetni. Težava je v tem, kaj pa če se skladnost zgodbe poveča s pretiranim interpretiranjem nekaterih ugotovitev in ignoriranjem drugih? Koščki sestavljanke, ki se ne prilegajo, postopoma še naprej razjedajo celoto, s čimer postane celotna zgodba žalostno neustrezna.
Lahko trdimo, da se je takšna evolucija zgodila glede hipoteze DA o "nagradi". Lahko bi ustvarili "zgodbo", ki bi se nadaljevala takole: glavni simptom depresije je anhedonija, in ker je DA "prenosnik nagrad", ki posreduje hedonske reakcije, je depresija posledica zmanjšanja izkušenj užitka, reguliranega z DA . Prav tako je bilo predlagano, da je odvisnost od drog odvisna od izkušenj užitka, ki ga povzročajo droge, ki ugrabijo možganski "sistem nagrajevanja", ki je posredovan s prenosom DA in je razvit tako, da prenaša užitek, ki ga povzročajo naravni dražljaji, kot je hrana. To bi celo nakazovalo, da bi lahko blokiranje receptorjev DA ponudilo učinkovito zdravljenje odvisnosti. Na koncu bi lahko ponudili tudi "zgodbo", zasnovano na predpostavki, da se nevroni DA odzivajo izključno na prijetne dražljaje, kot je hrana, in da ta aktivnost posreduje čustveni odziv na te dražljaje, kar pa je osnova za apetit po uživanju hrane. Takšne zgodbe niso "slamnati možje", ki so umetno izdelani za te odlomke. Toda na žalost kljub njihovi priljubljenosti nobena od teh idej ni v celoti podprta s podrobnim pregledom literature.
Da bi vzeli primer dopaminergičnega vpletanja v depresijo, bi lahko to idejo začeli dekonstruirati s poudarjanjem, da »anhedonija« pri depresiji pogosto napačno interpretirajo ali napačno označijo zdravniki (Treadway in Zald, 2011). Številne študije kažejo, da imajo depresivni ljudje pogosto relativno normalno samoocenjeno izkušnjo srečanj s prijetno dražljaji in da imajo ljudje z depresijo, poleg kakršnih koli težav z izkušnjo užitka, tudi motnje v vedenjski aktivaciji, obnašanju za nagrajevanje in prizadevanja (\ tTreadway in Zald, 2011). Večina depresivnih ljudi trpi zaradi omejevalne konstelacije motivacijskih motenj, ki vključujejo psihomotorično retardacijo, anergijo in utrujenost (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), in precejšnji dokazi vplivajo na DA pri teh simptomih (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Ta opažanja, skupaj z literaturo, ki kaže, da ni preprostega ujemanja med dejavnostjo DA in hedoničnimi izkušnjami (npr. Smith et al., 2011) in študije, ki povezujejo DA z vedenjsko aktivacijo in naporom (Salamone et al., 2007; Glej razpravo spodaj), privedemo do zaključka, da se dopaminergična vpletenost v depresijo zdi bolj zapletena, kot bi dovolila preprosta zgodba.
Podobno je jasno, da obsežna raziskava o odvisnosti od drog in zasvojenosti z njimi ni v skladu s tradicionalnimi načeli hipoteze DA o nagradi. Več študij je pokazalo, da blokada DA receptorjev ali inhibicija sinteze DA dosledno ne zmanjšuje samoprijavljene euforije ali »visokih«, ki jih povzročajo zlorabe drog (Gawin, 1986; Brauer in De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica in sod., 2001; Wachtel in sod., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan idr., 2011). Nedavne raziskave so odkrile individualne razlike v vedenjskih vzorcih, ki so jih pokazale podgane med Pavlovovim pristopom k pristopu, ki so povezani s nagnjenostjo k samo-dajanju zdravil. Podgane, ki kažejo večji odziv na pogojene znake (signalni sledilci), kažejo različne vzorce dopaminergične prilagoditve na usposabljanje v primerjavi z živalmi, ki se bolj odzivajo na primarno ojačanje (ciljni sledilci; Flagel in sod., 2007). Zanimivo je, da podgane, ki kažejo večji pavlovski kondicioniran pristop k stimulativnemu stimulusu in kažejo večjo spodbujevalno pripravljenost na droge, kažejo tudi večji strah v odgovor na napotke, ki napovedujejo šok in večjo kontekstualnost (Morrow in sod., 2011). Dodatne raziskave so nasprotovale nekaterim stališčem o nevronskih mehanizmih, ki so v osnovi zasvojenosti, v nasprotju z začetnimi okrepitvami zdravil. Pogosto je videti odvisnost v smislu neostriatalnih navadnih mehanizmov, ki temeljijo na obsežnem jemanju drog, kar je lahko relativno neodvisno od instrumentalnih okrepitev ali začetnih motivacijskih značilnosti ojačevalcev zdravil (Kalivas, 2008; Belin in sod., 2009). Ti nastajajoči pogledi na nevronske osnove odvisnosti od drog in njihovo morebitno zdravljenje so presegli prvotno zgodbo, ki jo ponuja hipoteza DA o nagradi.
Po desetletjih raziskav in stalnem teoretičnem razvoju je prišlo do bistvenega konceptualnega prestrukturiranja na področju raziskav javnega sektorja. Znatni dokazi kažejo, da interferenca z mezolimbičnim prenosom DA ohranja temeljne vidike motivacijskega in hedoničnega odziva na nedotaknjeno hrano (Berridge, 2007; Berridge in Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Za vedenjske ukrepe, kot so progresivne prekinitvene točke in pragi samo-stimulacije, za katere je nekoč veljalo, da so koristni kot označevalci »nagradnih« ali »hedonijskih« funkcij DA, se sedaj šteje, da odražajo procese, ki vključujejo napor, zaznavanje napora. povezane ali oportunitetne stroške in sprejemanje odločitev (\ tSalamone, 2006; Hernandez in sod., 2010). Nekateri nedavni elektrofiziološki dokumenti so pokazali odzivnost bodisi domnevnih bodisi identificiranih ventralnih tegmentalnih DA nevronov na averzivne dražljaje (Anstrom in Woodward, 2005; Brischoux in sod., 2009; Matsumoto in Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel in sod., 2011). Številni raziskovalci zdaj poudarjajo vpletenost mezolimbične in nigrostriatalne DA pri učenju okrepitve ali oblikovanju navad (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin in sod., 2009), ne pa hedonia per se. Vsi ti trendi so prispevali k dramatičnemu preoblikovanju zgodbe o vpletenosti dopamina v motivacijo.
Motivacijski procesi: zgodovinsko in konceptualno ozadje
Izraz motivacija se nanaša na konstrukt, ki se široko uporablja v psihologiji, psihiatriji in nevrologiji. Kot v primeru mnogih psiholoških konceptov, je razprava o motivaciji izhajala iz filozofije. Pri opisovanju vzročnih dejavnikov, ki nadzorujejo vedenje, je nemški filozof Schopenhauer, 1999 Razpravljali smo o konceptu motivacije v odnosu do načina, kako morajo biti organizmi v položaju, da „izberejo, izkoristijo in celo iščejo sredstva zadovoljstva“. Motivacija je bila tudi ključno področje v začetnem razvoju psihologije. Zgodnji znanstveni psihologi, vključno z Wundtom in Jamesom, so v svoje učbenike vključili motivacijo kot predmet. Neobhavioristi, kot so Hull in Spence, pogosto uporabljajo motivacijske koncepte, kot so spodbuda in pogon. Young, 1961 opredeljena motivacija kot »proces vzbujanja dejanj, vzdrževanje aktivnosti v teku in urejanje vzorca aktivnosti«. V skladu z novejšo definicijo je motivacija »sklop procesov, s katerimi organizmi uravnavajo verjetnost, bližino in razpoložljivost dražljajev “((Salamone, 1992). Na splošno se moderni psihološki konstrukt motivacije nanaša na vedenjsko relevantne procese, ki omogočajo organizmom, da regulirajo svoje zunanje in notranje okolje (Salamone, 2010).
Morda je glavna korist konstrukta motivacije ta, da zagotavlja priročen povzetek in organizacijsko strukturo za opazljive značilnosti obnašanja (Salamone, 2010). Vedenje je usmerjeno proti posameznim dražljajem ali stran od njih, pa tudi dejavnosti, ki vključujejo interakcijo s temi dražljaji. Organizmi iščejo dostop do nekaterih stimulacijskih pogojev (npr. Hrana, voda, spol) in se izogibajo drugim (npr. Bolečine, nelagodje) na aktivni in pasivni način. Poleg tega se motivirano vedenje ponavadi odvija v fazah (tabela 1). Končna stopnja motiviranega obnašanja, ki odraža neposredno interakcijo s ciljnim dražljajem, se običajno imenuje končna faza. Beseda "konzumatorna" (Craig, 1918) se ne nanaša na "porabo", temveč na "uživanje", kar pomeni "dokončati" ali "dokončati". Glede na to, da so motivacijski dražljaji običajno na voljo na neki fizični ali psihološki razdalji od organizma, Edini način, kako pridobiti dostop do teh dražljajev, je, da se vključijo v vedenje, ki jih približuje, ali pa je njihov pojav bolj verjeten. Ta faza motiviranega obnašanja se pogosto imenuje »apetit«, »pripravljalni«, »instrumentalni«, »pristop« ali »iskanje«. Tako raziskovalci včasih razlikujejo med »jemanjem« in »iskanjem« naravnega dražljaja, kot je hrane (npr. Foltin, 2001) ali ojačevalec zdravil; Pravzaprav je izraz »obnašanje, ki išče droge« postal običajen izraz v jeziku psihofarmakologije. Kot je opisano v nadaljevanju, je ta niz razlik (npr. Instrumentalni proti konzumatorju ali iskanju v primerjavi z jemanjem) pomemben za razumevanje učinkov dopaminergičnih manipulacij na motivacijo za naravne dražljaje, kot je hrana.
Poleg »usmerjenega« vidika motivacije (to je, da je vedenje usmerjeno proti dražljajem ali stran od njih), naj bi bilo motivirano vedenje tudi »aktivacijsko« (Cofer in Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabela 1). Ker so organizmi običajno ločeni od motivacijskih dražljajev na dolge razdalje, ali z različnimi ovirami ali stroški odziva, je vključevanje v instrumentalno vedenje pogosto povezano z delom (npr. Iskanje hrane, tek labirinta, stiskanje vzvoda). Živali morajo nameniti precejšnja sredstva za vedenje, ki išče spodbude, ki ga je zato mogoče označiti s precejšnjim naporom, tj. Hitrostjo, vztrajnostjo in visoko stopnjo dela. Čeprav je napor tega napora lahko včasih razmeroma kratek (npr. Plenilec, ki udarja po plenu), se mora v mnogih okoliščinah vzdrževati v daljšem časovnem obdobju. Zmožnosti, povezane z naporom, so zelo prilagodljive, saj je v naravnem okolju preživetje odvisno od tega, v kolikšni meri organizem presega stroške odziva na čas ali delo. Iz teh razlogov se vedenjska aktivacija že več desetletij obravnava kot temeljni vidik motivacije. Psihologi že dolgo uporabljajo koncepte pogona in spodbude, da poudarijo energizacijske učinke motivacijskih pogojev na ukrepe instrumentalnega vedenja, kot je hitrost vožnje v labirintu. Cofer in Appley, 1964 Predlagali smo, da obstaja mehanizem predvidevanja in poživitve, ki bi ga lahko aktivirali pogojeni dražljaji in ki je deloval, da bi okrepil instrumentalno vedenje. Redna nenadzorovana predstavitev primarnih motivacijskih spodbud, kot so peleti za okrepitev hrane, lahko sproži različne dejavnosti, vključno s pitjem, gibanjem in vožnjo koles (Robbins in Koob, 1980; Salamone, 1988). Več raziskovalcev je preučilo vpliv delovnih zahtev na izvajanje instrumentalnih nalog, kar je na koncu pripomoglo k postavitvi temeljev za razvoj ekonomskih modelov operantnega vedenja (npr. Hursh et al., 1988). Tudi etologi so uporabili podobne koncepte. Pridobivanje živali je treba porabiti za dostop do hrane, vode ali materiala za gnezdenje, optimalna teorija o iskanju hrane pa opisuje, kako je količina napora ali časa, porabljenega za pridobitev teh dražljajev, pomemben dejavnik izbirnega vedenja.
Konceptualno se prekriva med procesi motoričnega nadzora in aktivacijskimi vidiki motivacije. Na primer pomanjkanje hrane lahko v labirintu pospeši hitrost teka. Ali to odraža pogoje, ki so motivacijski, motorični ali kombinacija obeh? Lokomotorna aktivnost je očitno pod nadzorom nevronskih sistemov, ki uravnavajo gibanje. Kljub temu je lokomotorna aktivnost glodalcev zelo občutljiva tudi na vpliv motivacijskih pogojev, kot so novost, pomanjkanje hrane ali občasna predstavitev majhnih pelet. Poleg tega, če se organizmu med izvajanjem instrumentarije predstavi izziv, povezan z delom, se na ta izziv pogosto odzove z večjim naporom. Povečanje zahtev glede razmerja operativnih urnikov do določene točke lahko ustvari znatne pritiske navzgor na stopnje odziva. Soočanje z oviro, kot je pregrada v labirintu, lahko povzroči, da glodalci povečajo napor in preskočijo pregrado. Poleg tega lahko predstavitev Pavlovijevega pogojenega dražljaja, povezanega s primarnim motivacijskim dražljajem, kot je hrana, lahko spodbudi pristop ali okrepi instrumentalno aktivnost, učinek, znan kot Pavlovian na instrumentalni prenosColwill in Rescorla, 1988). Tako se zdi, da nevronski sistemi, ki uravnavajo izhod motorja, delujejo na zahtevo tistih nevronskih sistemov, ki usmerjajo obnašanje proti določenim dražljajem ali stran od njih (Salamone, 2010). Seveda izrazi »motorična kontrola« in »motivacija« ne pomenita natanko enakega, in z lahkoto lahko najdemo točke brez podvajanja. Kljub temu je očitno, da obstaja tudi temeljno prekrivanje (Salamone, 1992, Salamone, 2010). V luči te ugotovitve je informativno upoštevati, da sta angleška beseda motivacija in gibanje končno izpeljana iz latinske besede. movere, za premikanje (tj, Moti je preteklost particip movere). Kot pri razlikovanju med instrumentalnim in konzumatornim vedenjem (ali iskanjem v primerjavi z jemanjem), se za opis učinkov učinkov dopaminergičnih manipulacij (tabela 1) pogosto uporablja razlikovanje med aktivacijskimi in smernimi vidiki motivacije. Različna narava motivacijskih procesov je pomembna značilnost literature, ki obravnava vedenjske učinke dopaminergičnih manipulacij, pa tudi tiste, ki se osredotočajo na dinamično aktivnost nevronov mezolimbičnih DA.
Disociativna narava učinkov interferenc z jedrskim obtokom DA prenosa
Pri razumevanju literature o motivacijskih funkcijah akumbensa DA bi morali razmisliti o več konceptualnih načelih, ki smo jih izpostavili zgoraj. Po eni strani moramo priznati, da se motivacijski procesi lahko ločijo na sestavne dele in da so manipulacije s prenosom akumensov DA včasih sposobne razcepiti te komponente, kot je uporaba rezalnika diamantov, kar bistveno spremeni nekatere, medtem ko druge ostanejo v veliki meri nespremenjene (Salamone in Correa, 2002; Berridge in Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Po drugi strani pa se moramo tudi zavedati, da motivacijski procesi sodelujejo z mehanizmi, povezanimi s čustvi, učenjem in drugimi funkcijami, in da med vedenjskimi procesi in nevronskimi sistemi ni natančnega preslikavanja od točke do točke. Tako je mogoče nekatere učinke dopaminergičnih manipulacij najučinkoviteje razumeti z vidika ukrepov na določene vidike motivacije, motorične funkcije ali učenja, medtem ko so drugi učinki bolj očitni na področjih prekrivanja teh funkcij. Na koncu je treba upoštevati tudi, da je zelo malo verjetno, da accumbens DA opravlja samo eno zelo specifično funkcijo; težko si je zamisliti zapleten stroj, kot so možgani sesalcev, ki deluje na tako preprost način. Tako accumbens DA verjetno opravlja več funkcij in katera koli vedenjska ali nevroznanstvena metoda je lahko zelo primerna za karakterizacijo nekaterih od teh funkcij, za druge pa slabo. Glede na to je lahko težko sestaviti skladen pogled.
Možganske manipulacije lahko spremenijo podkomponente vedenjskega procesa na zelo specifičen način. To načelo je bilo zelo koristno v kognitivni nevroznanosti in je privedlo do pomembnih razlik v smislu disociabilnih procesov spomina (npr. Deklarativni proti proceduralnemu spominu, delovni v primerjavi z referenčnim spominom, hipokampalno odvisni nasproti neodvisni procesi). Nasprotno pa je težnja v večini literature, ki obravnava vedenjske funkcije akumbensa DA, namesto tega uporabiti precej topa konceptualna orodja, tj. Zelo splošne in nejasne izraze, kot je »nagrada«, da povzamemo dejanja drog ali drugih manipulacij. Izraz „nagrada“ je bil podrobno kritiziran drugje (Cannon in Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Čeprav ima izraz nagrada pomen kot sinonim za »ojačevalec«, ni smiselnega znanstvenega pomena »nagrada«, kadar se uporablja za opis nevrohevioralnega procesa; nekateri ga uporabljajo kot sopomenko za »okrepitev«, medtem ko jo drugi uporabljajo kot pomen »primarne motivacije« ali »apetita« ali kot tanko prikrit sinonim za »užitek« ali »hedonijo« (za zgodovinski pregled hipoteze »anhedonia«). , “Glej Wise, 2008). V mnogih primerih se zdi, da se beseda »nagrada« uporablja kot splošni izraz, ki se nanaša na vse vidike apetitivnega učenja, motivacije in čustev, vključno s kondicioniranimi in brezpogojnimi vidiki; ta uporaba je tako široka, da je v bistvu brez pomena. Lahko trdimo, da je prekomerna uporaba izraza „nagrada“ vir ogromne zmede na tem področju. Medtem ko lahko en članek uporabi nagrado za užitek, lahko drugi uporablja izraz, ki se nanaša na učenje okrepitve, ne pa tudi užitek, tretji pa se lahko nanaša na motivacijo na povabilo na zelo splošen način. To so tri zelo različni pomeni besede, ki prikriva razpravo o vedenjskih funkcijah mezolimbičnega DA. Poleg tega je označevanje mezolimbskega DA kot "sistem nagrajevanja" namenjeno zmanjšanju njegove vloge pri neugodni motivaciji. Morda je največji problem z izrazom »nagrada« ta, da v številnih bralcih prikliče pojem užitka ali hedonije, čeprav avtor tega ne želi.
Ta pregled je osredotočen na vključenost akumensa DA v značilnosti motivacije za naravne ojačevalce, kot je hrana. Na splošno ni dvoma, da je accumbens DA vključen v nekatere vidike motivacije za hrano; ampak katere vidike? Kot bomo videli v nadaljevanju, so učinki motenj pri prenosu accumbens DA zelo selektivni ali disociativni po naravi, kar ovira nekatere vidike motivacije, medtem ko druge pušča nedotaknjene. Preostali del tega poglavja se bo osredotočil na rezultate poskusov, pri katerih se za spreminjanje vedenjske funkcije uporabljajo dopaminergična zdravila ali nevrotoksična sredstva.
Čeprav je splošno znano, da pomanjkanje DA pred ožiljem lahko poslabša prehranjevanje, je ta učinek tesno povezan z izčrpanostjo ali antagonizmom DA v senzorimotornih ali motorično povezanih področjih lateralnega ali ventrolateralnega neostriatuma, ne pa tudi iz nucleus accumbens (Dunnett in Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Nedavna raziskava optogenetike je pokazala, da stimuliranje nevronov v ventralnem tegmentalnem GABA, ki povzroči inhibicijo DA nevronov, deluje tako, da zavira vnos hrane (van Zessen in sod., 2012). Vendar ni jasno, ali je ta učinek posledica dopaminergičnih učinkov ali če je odvisen od neželenih učinkov, ki so nastali tudi pri tej manipulaciji (Tan in sod., 2012). Dekleta DA in antagonizem sta bila dokazana večkrat, da ne ovirajo uživanja hrane.Ungerstedt, 1971; Koob in sod., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo in sod., 2002; Baldo in Kelley, 2007). Na podlagi ugotovitev, da so injekcije D1 ali D2 družinski antagonisti v jedro akumbensov ali okvarjeno motorno aktivnost, vendar niso zavirali uživanja hrane, Baldo in sod., 2002 navedli, da antagonizem DA ni odpravil primarne motivacije za jedo. Akumulacije DA niso zmanjšale uživanja hrane ali prehranjevanja in niso vplivale na ravnanje s hrano, čeprav so podobni izpadi ventrolateralnega neostriata vplivali na te ukrepe (Salamone et al., 1993). Poleg tega učinki antagonistov DA ali pomanjkanja DA na ojačano hrano z instrumentalnim obnašanjem niso zelo podobni učinkom zaviralcev apetita (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), ali okrepitev devalvacije, ki jo zagotavlja prefeating (Salamone et al., 1991; Aberman in Salamone, 1999; Pardo in sod., 2012). Lex in Hauber, 2010 so pokazale, da so bile podgane z akumbensovimi deformacijami DA občutljive na devalvacijo okrepitve hrane med opravljanjem instrumentalne naloge. Poleg tega, Wassum et al., 2011 je pokazalo, da DA antagonist flupentiksol ni vplival na okusnost nagrajevanja hrane ali povečanje nagrajevanja okusa, ki ga je povzročil višji prehod v motivacijskem stanju, ki ga povzroča povečano pomanjkanje hrane.
Precejšnji dokazi kažejo tudi, da nucleus accumbens DA neposredno ne posreduje hedonične reaktivnosti na hrano. Veliko dela Berridgea in njegovih sodelavcev je pokazalo, da sistemsko dajanje antagonistov DA, kot tudi zmanjšanje DA v celem predelu možganov ali nukleusu accumbens, ne zmanjšajo reakcijske sposobnosti okusnega okusa za živila, kar je splošno priznan ukrep hedonske reaktivnosti na sladke raztopine. (Berridge in Robinson, 1998, Berridge in Robinson, 2003; Berridge, 2007). Poleg tega je treba prestaviti prevoznika DA (Peciña et al., 2003), pa tudi mikroinjekcije amfetamina v nucleus accumbens (Smith et al., 2011), ki oba dvignejo zunajcelični DA, ni okrepila reaktivnosti okusnega okusa za saharozo. Sederholm et al., 2002 poročali, da receptorji D2 v lupini nucleus accumbens uravnavajo reverzibilnost averzivnega okusa in da stimulacija receptorjev možganskega debla D2 zavira porabo saharoze, vendar niti populacija receptorjev ni posredovala hedonističnega prikaza okusa.
Če nucleus accumbens DA sam po sebi ne posreduje apetita po hrani ali hedonskih reakcij, ki jih povzročajo s hrano, kakšna je potem njegova vloga v motivaciji hrane? Obstaja precej strinjanja, da kopičenje DA ali antagonizem osrednjih vidikov prehranjevalne hedonije, apetita ali primarne motivacije za hrano pušča nedotaknjene, vendar kljub temu vpliva na kritične značilnosti instrumentalnega (tj. Iskanja hrane) vedenja (tabela 1; slika 1) . Preiskovalci so predlagali, da je nucleus accumbens DA še posebej pomemben za vedenjsko aktivacijo (Koob in sod., 1978; Robbins in Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus in Hauber, 2007; Lex in Hauber, 2010), napor med instrumentalnim vedenjem (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian na instrumentalni prenos (Parkinson et al., 2002; Everitt in Robbins, 2005; Lex in Hauber, 2008), prilagodljivo obnašanje pri pristopu (Nicola, 2010), porabo energije in regulacijo (\ tSalamone, 1987; Beeler in sod., 2012) in izkoriščanje nagrajevanja (Beeler in sod., 2010). Pomanjkanje in antagonizem akumensa DA zmanjšujejo spontano in novostno inducirano lokomotorno aktivnost in vzrejo, kot tudi stimulirano stimulacijo (Koob in sod., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo in sod., 2002). Dejavnosti, kot so prekomerno pitje, vožnja s kolesi ali gibalne aktivnosti, ki jih povzroči redno predstavljanje peletov s hrano živalim, ki jim primanjkuje hrane, se zmanjšajo zaradi kopičenja DARobbins in Koob, 1980; McCullough in Salamone, 1992). Poleg tega nizki odmerki antagonistov DA, pa tudi antagonizem ali izčrpavanje DA, zmanjšujejo odziv na hrano, ki se odziva na nekatere naloge, kljub temu, da se v teh pogojih ohrani vnos hrane (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto in Panksepp, 1996; Koch in sod., 2000). Učinki pomanjkanja DA na okrepljeno hrano se močno razlikujejo glede na zahteve naloge ali urnik okrepitve. Če bi bili primarni učinki izčrpanosti akumensa DA povezani z zmanjšanjem apetita za hrano, bi pričakovali, da bi moral biti fiksni razpon 1 (FR1) zelo občutljiv na to manipulacijo. Kljub temu je ta razpored relativno neobčutljiv na učinke ogroženega prenosa DA v accumbens (Aberman in Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Eden od kritičnih dejavnikov, ki povzročajo občutljivost za učinke izčrpanosti akumensa DA na vedenje, ki je okrepljeno s hrano, je velikost zahtevanega razmerja (tj. Število potrebnih stiskalnih vzvodov na ojačevalec; Aberman in Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Poleg tega blokada akumenskih receptorjev DA poslabša delovanje instrumentalnega pristopa, ki ga spodbuja predstavitev znakov (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Sposobnost antagonistov DA ali pomanjkanja DA pri ločevanju med porabo hrane in instrumentalnim vedenjem, okrepljenim s hrano, ali med različnimi instrumentalnimi nalogami, ni nekaj nepomembnega detajla ali epifenomenalnega rezultata. Namesto tega kaže, da so v pogojih, v katerih se lahko moti instrumentalno obnašanje s hrano, temeljni vidiki motivacije za živila kljub temu nedotaknjeni. Številni raziskovalci, ki so pisali o temeljnih značilnostih okrepitvenih dražljajev, so ugotovili, da so dražljaji, ki delujejo kot pozitivni ojačevalci, sorazmerno prednostni ali da izzovejo pristop, ciljno usmerjeno ali konzumacijsko vedenje ali ustvarjajo visoko stopnjo povpraševanja in da so ti učinki temeljni vidik pozitivne okrepitve (Dickinson in Balleine, 1994; Salamone in Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Kot je navedeno v vedenjskih ekonomskih analizah, ki jih ponuja Hursh, 1993: "Odziv se šteje za sekundarno odvisno spremenljivko, ki je pomembna, ker je pomembna za nadzor porabe." Tako zgoraj opisani rezultati kažejo, da nizki odmerki antagonistov DA in kopičenje DA ne zmanjšujejo temeljnih vidikov primarne ali brezpogojne motivacije in okrepitve hrane, ampak naredijo živali občutljive na nekatere značilnosti zahteve instrumentalnega odziva, topo odzivnost na pogojene znake, in zmanjša težnjo živali, da si prizadevajo za okrepitev hrane.
Ena od manifestacij disociativne narave vedenjskih učinkov nizkih sistemskih odmerkov antagonistov DA in izčrpanosti ali antagonizma akumenskih DA je, da ti pogoji vplivajo na relativno porazdelitev vedenja pri živalih, ki se odzivajo na naloge, ki ocenjujejo odločanje na podlagi napora. (Salamone et al., 2007; Floresco in sod., 2008; Mai et al., 2012). Ena naloga, ki je bila uporabljena za oceno učinkov dopaminergičnih manipulacij na dodeljevanje odziva, ponuja podganam izbiro med pritiskanjem vzvoda, okrepljenim z dostavo sorazmerno zaželene hrane, v primerjavi s približevanjem in uživanjem sočasno na voljo, a manj zaželene hraneSalamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). V skladu z osnovnimi ali kontrolnimi pogoji usposobljeni podgani večino hrane dobijo s pritiskom na vzvod in porabijo majhne količine hrane. Nizke do zmerne doze antagonistov DA, ki blokirajo bodisi D1 ali D2 podtipi družinskih receptorjev pri podganah, ki opravljajo to nalogo, znatno spremenijo dodelitev odziva, zmanjšajo pritisk vzvoda, okrepljenega s hrano, a znatno povečajo vnos čaja (Salamone et al., 1991; Koch in sod., 2000; Sink et al., 2008). Ta naloga je bila potrjena v več poskusih. Odmerki antagonistov DA, ki povzročajo premik od pritiska vzvoda na vnos hrane, ne vplivajo na celoten vnos hrane ali spreminjajo preferenco med tema dvema specifičnima živilom pri preskusih proste prehrane (Salamone et al., 1991; Koch in sod., 2000). Nasprotno pa zaviralci apetita iz različnih razredov, vključno s fenfluraminom in kanabinoidnimi antagonisti CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), ni uspelo povečati vnos hrane v odmerkih, ki so zavirali stiskanje ročice. V nasprotju z učinki antagonizma DA, je pred-hranjenje, ki je vrsta okrepitvene devalvacije, zmanjšalo tako pritisk vzvoda kot vnos hraneSalamone et al., 1991). Ti rezultati kažejo, da interferenca s prenosom DA ne zmanjšuje zgolj motivacije ali vnosa primarne hrane, temveč spreminja razporeditev odgovorov med alternativnimi viri hrane, ki se pridobijo z različnimi odzivi. Ti vedenjski učinki so odvisni od akumbensov DA in nastajajo zaradi izčrpanosti akumbensov DA in lokalnih infuzij D1 ali D2 družinski antagonisti v jedro ali lupino akumbensov (Salamone et al., 1991; Koch in sod., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar in sod., 2010; Mai et al., 2012).
Postopek T-labirinta je bil razvit tudi za študij izbire, povezane z naporom. Za to nalogo, dve izbirni roki labirinta vodita v različne gostote okrepitve (npr. 4 v primerjavi s prehrambenimi peleti 2 ali 4 v primerjavi z 0), in pod nekaterimi pogoji se postavi pregrada v roko z večjo gostoto ojačanja hrane. naložiti izziv, povezan z naporom (Salamone et al., 1994). Kadar ima roka z visoko gostoto pregrado na mestu, in roka brez pregrade vsebuje manj ojačevalcev, zmanjšanje DA ali antagonizem zmanjša izbiro visoko stroškovno / visoko nagradno roko in poveča izbiro nizkocenovne / nizko nagrajene roke (Salamone et al., 1994; Denk in sod., 2005; Pardo in sod., 2012; Mai et al., 2012). Kadar v labirintu ni bilo nobene pregrade, so glodalci raje imeli roko z visoko gostoto ojačitve, in noben antagonizem DA receptorja in izčrpanost akumensa DA niso spremenili svoje izbire (Salamone et al., 1994). Ko je roka s pregrado vsebovala kroglice 4, druga roka pa ni vsebovala peletov, so podgane z akumbensovim DA izločanjem še vedno izbrale roko z visoko gostoto, se povzpele na pregrado in porabile pelete. V nedavni študiji s T-maze z mišmi, medtem ko je haloperidol zmanjšal izbiro roke s pregrado, to zdravilo ni imelo nobenega vpliva na izbiro, če sta imeli obe roki oviro na mestu (Pardo in sod., 2012). Tako dopaminergične manipulacije niso spremenile preferenc, ki temelji na obsegu okrepitve, in niso vplivale na diskriminacijo, spomin ali instrumentalne procese učenja, ki bi bili povezani z željami za roko. Bardgett et al., 2009 je razvil nalogo za znižanje napora T-labirinta, v kateri je bila količina hrane v roki labirinta z visoko gostoto zmanjšana pri vsakem preskušanju, na katerem so podgane izbrale to roko. Z uvedbo D je bil spremenjen napor1 in D2 družinskih antagonistov, zaradi česar je bolj verjetno, da bodo podgane izbrale nizko ojačitev / nizko ceno. Povečanje transmisije DA z dajanjem amfetamina je blokiralo učinke SCH23390a in haloperidola ter tudi pristranske podgane, da bi izbrali visoko ojačano / visoko stroškovno roko, kar je skladno z raziskavami izbire operantov z uporabo DA-transporterjevih knockdown miši (Cagniard in sod., 2006).
Eno od pomembnih vprašanj na tem področju je, v kolikšni meri so živali z oslabljenim prenosom DA občutljive na delovne zahteve pri nalogah, povezanih z naporom, ali na druge dejavnike, kot so časovne zamude (npr. Denk in sod., 2005; Wanat et al., 2010). Na splošno so se učinki antagonizma DA pri diskontiranju z zamudo izkazali za precej mešane (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), In Winstanley et al., 2005 so poročali, da izčrpanja DA pri akumbensih niso vplivala na diskontiranje z zamudo. Floresco in sod., 2008 pokazali, da je DA antagonist haloperidol spremenil popuščanje napora, tudi če so nadzorovali učinke zdravila na odziv na zamude. Wakabayashi et al., 2004 ugotovili, da blokada nucleus accumbens D1 ali D2 receptorji niso poslabšali zmogljivosti v progresivnem časovnem razporedu, kar vključuje čakanje na daljše in daljše časovne intervale, da bi dobili okrepitev. Poleg tega študije s tandemskimi urniki ojačitve, ki imajo zahteve glede razmerja, povezane z zahtevami glede časovnega intervala, kažejo, da je zaradi izčrpanosti DA živali živali bolj občutljive na zahteve glede razmerja, vendar živali niso občutljive na zahteve glede časovnega intervala od 30–120 s (Correa in sod., 2002; Mingote et al., 2005).
Če povzamemo, rezultati študij T labirinta in izbire operantov pri glodalcih podpirajo zamisel, da nizki odmerki antagonistov DA in akumbens DA izčrpavanja pustijo temeljne vidike primarne motivacije in okrepitve nedotaknjene, vendar kljub temu zmanjšajo vedenjsko aktivacijo in povzročijo, da živali prerazporedijo svoj instrumentalni izbira odziva na podlagi zahtev glede odziva na nalogo in izbere alternativne možnosti nižjih stroškov za pridobitev ojačitev (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Znatni dokazi kažejo, da je mezolimbični DA del širšega vezja, ki regulira vedenjske aktivacijske in naporne funkcije, ki vključuje druge oddajnike (adenozin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar in sod., 2008, Farrar in sod., 2010; Nunes in sod., 2010; Salamone et al., 2012) in možganska področja (bazolateralna amigdala, sprednja cingularna skorja, ventralni pallidum; Walton in sod., 2003; Floresco in Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar in sod., 2008; Hauber in Sommer, 2009).
Vključevanje mezolimbičnega DA v motivacijo apetita: dinamična aktivnost sistemov DA
Čeprav je včasih navedeno, da sproščanje nucleus accumbens DA ali aktivnost ventralnih tegmentalnih DA nevronov sprožimo s predstavitvijo pozitivnih ojačevalcev, kot je hrana, je literatura, ki opisuje odziv mezolimbičnega DA na stimulativne apetite, dejansko dokaj zapletena (Hauber, 2010). V splošnem, ali predstavitev hrane poveča aktivnost nevrona DA ali sprožitev DA? Katere široke palete pogojev in skozi različne faze motiviranega vedenja, katere faze ali vidiki motivacije so tesno povezani z napeljevanjem dopaminergičnih aktivnosti? Odgovor na ta vprašanja je odvisen od časovnega okvira merjenja in specifičnih vedenjskih pogojev, ki se preučujejo. Nihanja v aktivnosti DA se lahko odvijajo v več časovnih obdobjih in pogosto se razlikuje med »fazno« in »tonično« aktivnostjo (Grace, 2000; Floresco in sod., 2003; Goto in Grace, 2005). Elektrofiziološke tehnike zapisovanja so sposobne meriti hitro fazno aktivnost domnevnih nevronov DA (npr. Schultz, 2010), in voltametrične metode (npr. hitra ciklična voltametrija) zapis DA "prehodne", ki so hitre fazne spremembe v zunajceličnem DA, za katere se domneva, da predstavljajo sproščanje aktivnosti nevrona DA (npr. Roitman in sod., 2004; Sombers in sod., 2009; Brown et al., 2011). Prav tako je bilo predlagano, da so hitre fazne spremembe v sproščanju DA lahko relativno neodvisne od žganja nevronov DA, in lahko namesto tega odražajo sinhronizirano izstrelitev holinergičnih striatnih interneuronov, ki spodbujajo sproščanje DA prek presinaptičnega mehanizma nikotinskih receptorjev (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier in Graybiel, 2012). Metode mikrodialize pa po drugi strani merijo zunajcelični DA na način, ki predstavlja neto učinek mehanizmov sproščanja in privzema, integriranih v večje enote časa in prostora glede na elektrofiziologijo ali voltametrijo (npr. Hauber, 2010). Zato se pogosto predlaga, da metode mikrodialize merijo »tonične« ravni DA. Kljub temu, da lahko mikrodializa meri nihanja, povezana z vedenjem ali z drogami (npr. Povečanje, ki mu sledi zmanjšanje) v zunajceličnem DA, ki poteka čez nekaj minut, je morda najbolj koristno uporabiti izraz »hitra faza«. o hitrih spremembah aktivnosti, povezanih z DA, ki se lahko izmerijo z elektrofiziologijo ali voltametrijo, in "počasnimi fazami" glede na spremembe, ki potekajo v počasnejšem časovnem merilu, merjenem z metodami mikrodialize (npr. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofiziološke študije so pokazale, da je predstavitev novih ali nepričakovanih ojačevalcev hrane spremljana s prehodnim povečanjem aktivnosti domnevnih ventralnih tegmentalnih nevronov DA, vendar ta učinek izgine z redno predstavitvijo ali ponavljajočo izpostavljenostjo z vadbo (Schultz in sod., 1993; Schultz, 2010). Uporaba voltametrijskih metod za merjenje hitrih faznih sprememb v sproščanju DA, Roitman in sod., 2004 Pokazalo se je, da je bila izpostavljena pogojeni stimulaciji, ki kaže, da bi pritisk vzvoda povzročil dajanje saharoze, pri živalih, ki so bile usposobljene, spremljalo povečanje prehodnih pojava DA, dejanska predstavitev ojačevalca saharoze pa ni bila. Podobno ugotovitev so poročali pred leti Nishino et al., 1987, ki je proučevala stiskanje vzvoda fiksnega razmerja prostega operanta pri opicah in ugotovila, da se je aktivnost domnevnih ventralnih tegmentalnih DA nevronov povečala med stiskanjem vzvoda v izurjenih živalih, vendar se je dejansko zmanjšala med ojačitveno predstavitvijo. Nepredvidena dostava hrane in predstavitev znakov, ki napovedujejo dostavo hrane, povečana hitra fazna signalizacija, merjena z voltametrijo v jedru nucleus accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara in sodelavci so pokazali, da je izpostavljenost novim okusnim živilom prehodno povečala zunajcelično DA v lupini nucleus accumbens, merjeno z mikrodializo, vendar se je ta odziv hitro navadil (npr. Bassareo et al., 2002). Nedavni dokument z mikrodializo je pokazal, da predstavitev visoko ojačevalec hrane z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov v predhodno izpostavljenih podganah ni povzročila nobene spremembe v zunajceličnem DA v jedru ali lupini skorjeSegovia et al., 2011). V nasprotju s tem sta bila pridobitev in vzdrževanje stiskanja vzvoda fiksnega razmerja povezana s povečanjem sproščanja DA (Segovia et al., 2011). Podoben vzorec je bil prikazan, ko so izmerili markerje transdukcije signala, povezanega z DA (c-Fos in DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Te študije skupaj ne podpirajo ideje, da predstavitev hrane sama po sebi, vključno s predstavitvijo okusnih živil, enakomerno poveča sproščanje akumensa DA v širokem razponu pogojev.
Kljub temu pa številni dokazi kažejo, da je povečanje prenosa DA povezano s predstavitvijo dražljajev, povezanih z naravnimi ojačevalci, kot so hrana, ali z izvajanjem instrumentalnega vedenja; to so opazili v študijah, ki vključujejo mikrodializo (Sokolowski in Salamone, 1998; Ostlund in sod., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametrija (Roitman in sod., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) in elektrofiziološke posnetke med prostim operantskim odzivom (Nishino et al., 1987; Kosobud in sod., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 poročali, da se je hitro sproščanje DA v nukleusu accumbens, izmerjeno z voltametrijo, pojavilo med nastopom iztočnice, ki je signalizirala razpoložljivost ojačevalcev, in odzivom vzvoda pritiska, in da so bili ekscitatorni učinki tega faznega sproščanja na nebune akumbensov blunted z inaktivacijo burst streljanje v ventralnih tegmentalnih DA nevronih. Poleg tega je obsežna raziskava elektrofiziologije odkrila nekatere pogoje, ki aktivirajo burst streljanje v domnevnih ventralnih tegmentalnih DA nevronih, vključno s predstavitvijo dražljajev, ki so povezani s primarnim ojačevanjem, kot tudi pogoji, ki imajo višjo vrednost ojačenja glede na pričakovanja, ki izhajajo iz prejšnjih izkušenj (Schultz in sod., 1997). Kasnejše opazovanje je privedlo do hipoteze, da lahko aktivnost nevronov DA predstavlja vrsto signala napake napovedi, ki jo opisujejo nekateri modeli učenja (npr. Rescorla in Wagner, 1972). Ta vzorec aktivnosti v domnevnih nevronih DA je zagotovil formalno teoretično osnovo za vključevanje hitre fazne DA signalizacije v učne modele za ojačanje (Schultz in sod., 1997; Bayer in Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Čeprav je glavni poudarek tega prispevka na učinkih dopaminergičnih manipulacij na različne vidike motivacije, je koristno razmisliti o pomembnosti hitre fazne in počasne fazne (tj. "Tonične") signalizacije za interpretacijo učinkov pogojev, ki vplivajo na motnje z DA prenosom. Različni časovni okviri dopaminergičnega delovanja lahko služijo zelo različnim funkcijam, zato so lahko učinki določene manipulacije zelo odvisni od tega, ali spreminja hitro ali počasno fazno aktivnost ali izhodiščne ravni DA. Raziskovalci so uporabili različne farmakološke ali genetske manipulacije, da različno vplivajo na hitro fazno aktivnost DA proti sproščanju DA na počasnejših časovnih skalah (Zweifel et al., 2009; Parker in sod., 2010; Grieder et al., 2012) in poročali, da lahko te manipulacije povzročijo različne vedenjske učinke. Na primer, Grieder et al., 2012 je pokazalo, da selektivna interferenca s fazno aktivnostjo DA preprečuje izražanje pogojenih averzij na mestu do odtegnitve od enega samega akutnega odmerka nikotina, ne pa do odtegnitve kroničnega nikotina. V nasprotju s tem blokada D2 receptorjev slabi izražanje pogojene averzije med kroničnim, vendar ne akutnim umikom. Zweifel et al., 2009 Poročali so, da selektivna genetska inaktivacija receptorjev NMDA, ki je zatemnila eksplozijo v VTA DA nevronih, poslabša pridobitev apetitivnega učenja, ki je odvisna od napake, vendar ne moti obnašanja dela za okrepitev hrane na progresivnem urniku. Dejansko so pri živalih z okvarjeno hitro fazno aktivnostjo DA ohranjene številne vedenjske funkcije, povezane z DA.Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker in sod., 2010). Te ugotovitve vplivajo na vključevanje informacij iz študij hitre fazne aktivnosti s tistimi, ki se osredotočajo na učinke antagonizma ali izčrpavanja DA. Prvič, predlagajo, da moramo biti previdni pri posploševanju iz konceptov, pridobljenih v študijah elektrofiziologije ali voltametrije (npr. Da sproščanje DA deluje kot »učni signal«) glede vedenjskih funkcij, ki so oslabljene, kadar se uporabljajo pomanjkanja drog ali DA. prekiniti prenos DA. Poleg tega kažejo, da lahko študije hitre fazne aktivnosti mezolimbičnih DA nevronov pojasnijo pogoje, ki hitro povečajo ali zmanjšajo aktivnost DA ali zagotovijo diskretni DA signal, vendar nas ne obveščajo o širokem nizu funkcij, ki jih izvaja prenos DA v več časovnih okvirov ali tistih, ki so prizadeti zaradi prekinitve prenosa DA.
Vključenost mezolimbičnih in neostriatnih mehanizmov v apetitivno instrumentalno učenje
Čeprav se lahko motivacija opredeli z izrazi, ki ga ločujejo od drugih konstruktov, je treba priznati, da je treba pri polni razpravi o vedenjskih značilnostih ali nevronski osnovi motivacije upoštevati tudi povezane funkcije. Možgani nimajo diagrama ali razmejitev, ki bi ločevale jedrne psihološke funkcije v diskretne, neprekrivajoče se nevralne sisteme. Zato je pomembno razumeti odnos med motivacijskimi procesi in drugimi funkcijami, kot so homeostaza, alostaza, čustva, kognicija, učenje, okrepitev, občutek in motorična funkcija (Salamone, 2010). Na primer, Panksepp, 2011 poudarili, da so čustvena omrežja v možganih tesno prepletena z motivacijskimi sistemi, ki so vključeni v procese, kot so iskanje, bes ali panika. Poleg tega na iskanje / instrumentalno vedenje ne vplivajo le čustvene ali motivacijske lastnosti dražljajev, temveč seveda tudi učni procesi. Živali se naučijo vključevati posebne instrumentalne odzive, ki so povezani s posebnimi okrepitvami. Kot kritični del asociativne strukture instrumentalne kondicije se morajo organizmi naučiti, katera dejanja vodijo do dražljajev (npr. Asociacije na akcijski rezultat). Tako so motivacijske funkcije prepletene z motoričnimi, kognitivnimi, čustvenimi in drugimi funkcijami (Mogenson in sod., 1980). Čeprav je sedanji pregled osredotočen na vključenost mezolimbičnega DA v motivacijo za naravne ojačevalce, je koristno tudi kratko razpravljati o domnevni vključenosti mezolimbičnega DA v instrumentalno učenje.
Lahko bi pomislili, da bi bilo razmeroma preprosto dokazati, da nucleus accumbens DA posreduje okrepitveno učenje ali je kritično vključen v procese sinaptične plastičnosti, ki so podlaga za povezavo operantnega odziva z uvajanjem ojačevalca (tj. Asociacije na izid delovanja). Toda to področje raziskav je tako težko in zapleteno razlagati kot motivacijska raziskava, opisana zgoraj. Na primer, Smith-Roe in Kelley, 2000 je pokazala, da sočasno blokirajo DA D1 in NMDA receptorji v jedru nucleus accumbens so upočasnili pridobivanje instrumentalnega pritiska. Poleg tega so manipulacije, ki vplivajo na konsolidacijo pomnilnika, vplivale tudi na pridobitev instrumentalnega pritiska ročice (Hernandez in sod., 2002). Kljub temu pri pregledovanju literature o nucleus accumbens in instrumentalnem učenju, Yin et al., 2008 je ugotovil, da „accumbens ni niti potrebno niti zadostno za instrumentalno učenje.“ Belin in sod., 2009 ugotovil, da lahko lezije in manipulacije z jedrom jedra accumbens vplivajo na pridobivanje instrumentalnega vedenja, okrepljenega z naravnimi dražljaji, vendar je izjavil, da "natančni psihološki prispevki" akumbenov in drugih možganskih struktur ostajajo nejasni. Čeprav obstajajo številne študije, ki kažejo, da lahko poškodbe celičnega telesa, antagonisti DA ali izčrpavanje DA vplivajo na učne rezultate v postopkih, kot so preferenca mesta, pridobivanje pritiska na vzvod ali drugi postopki, to samo po sebi ne dokazuje, da nucleus accumbens nevroni oz. mezolimbični prenos DA so bistvenega pomena za posebna združenja, ki so osnova instrumentalnega učenja (Yin et al., 2008). Specifične učinke, povezane z instrumentalnim učenjem, je mogoče dokazati z ocenami učinkov okrepitvene devalvacije ali nepredvidljive razgradnje, ki se pogosto ne izvajajo v farmakoloških študijah ali študijah lezij. Ob upoštevanju tega je treba opozoriti, da lezije celičnih teles v jedru ali lupini akumbensov niso spremenile občutljivosti na nepredvideno razgradnjo (Corbit et al., 2001). Lex in Hauber, 2010 Ugotovili so, da so podgane z izčrpanjem jedra nucleus accumbens DA še vedno občutljive za okrepitev devalvacije, in predlagali, da akumbensovo jedro DA zato ne bi bilo ključno za kodiranje asociacij akcijskih izidov. Čeprav ni jasno, ali je accumbens DA kritičen za povezave med odzivom in ojačevalcem, pa precejšnji dokazi kažejo, da je nucleus accumbens DA pomemben za Pavlovijev pristop in Pavlovski za instrumentalni prenos (Parkinson et al., 2002; Wyvell in Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex in Hauber, 2008, Lex in Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Takšni učinki bi lahko zagotovili mehanizme, s katerimi lahko pogojeni dražljaji sprožijo aktivacijske učinke na instrumentalni odziv (Robbins in Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), kot je obravnavano zgoraj. Aktiviranje ali vzbujanje učinkov pogojenih dražljajev je lahko dejavnik za povečanje že pridobljenega instrumentalnega odziva, lahko pa tudi za spodbujanje pridobivanja s povečanjem odziva in spremenljivostjo vedenja, s čimer se postavi priložnost za več priložnosti za združevanje odziva z okrepitvijo. Nedavni dokument je pokazal, da optogenetska stimulacija ventralnih tegmentalnih nevronov DA ni zagotovila pozitivne ojačitve instrumentalnega vzvoda in ni vplivala na vnos hrane, ampak je okrepila nastanek vzvoda, ojačanega s hrano, s pritiskom na aktivni vzvod pri pridobivanju in povečevanju. rezultat predhodno ugasnjenih instrumentalnih odgovorov (Adamantidis et al., 2011).
Zanimivo je, čeprav je izločen DA D1 receptorji so zmanjšali obnašanje Pavlovskega pristopa, izločanje NMDA receptorjev, kar je povzročilo 3-kratno zmanjšanje hitrega faznega sproščanja DA, ki je bilo sproženo s predstavitvijo hrane, povezane s hrano, ni upočasnilo pridobitve Pavlovovega pristopnega obnašanja (Parker in sod., 2010). To kaže, da razmerje med hitrim faznim sproščanjem DA in učenjem ostaja negotovo. Prihodnje študije bi morale preučevati učinke manipulacij, ki vplivajo na hitro fazno signalizacijo DA, z uporabo postopkov, ki neposredno ocenjujejo učenje okrepitve (tj. Razvrednotenje ojačevalca in degradacije izrednih razmer). Poleg tega bi bilo treba genetske in farmakološke metode, ki vodijo do zatiranja hitre fazne aktivnosti DA, še dodatno oceniti za njihovo delovanje na vedenjsko aktivacijo in vidike motivacije, povezane z napori.
Vključenost mezolimbičnega DA v averzivno motivacijo in učenje: dinamična aktivnost sistemov DA
Kratki pregled nekaterih člankov v literaturi DA bi lahko pustil vtis, da je mezolimbski DA selektivno vključen v hedonske procese, apetitivno motivacijo in okrepitev, povezano z učenjem, pri čemer so izključeni zavračalni vidiki učenja in motivacije. Vendar pa bi bilo takšno stališče v nasprotju z literaturo. Kot je opisano zgoraj, precejšnji dokazi kažejo, da transmisija DA ni neposredno posredovala hedoničnih reakcij na dražljaje. Poleg tega obstaja zelo obsežna literatura, ki kaže, da je mezolimbični DA vključen v averzivno motivacijo in lahko vpliva na vedenje v postopkih zavračanja učenja. Številni različni averzivni pogoji (npr. Šok, ščepec repa, zadrževalni stres, zaviralni pogojeni dražljaji, averzivna zdravila, socialni poraz) lahko povečajo sproščanje DA, merjeno z metodami mikrodialize (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey in Miczek, 1996; Young, 2004). Že vrsto let se je mislilo, da aktivnost nevrona v ventralnem tegmentalnem DA ni povečana z averzivnimi dražljaji; vendar pa so nedavne študije pokazale, da se elektrofiziološka aktivnost domnevnih ali identificiranih DA nevronov poveča zaradi neželenih ali stresnih stanj (Anstrom in Woodward, 2005; Brischoux in sod., 2009; Matsumoto in Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel in sod., 2011). Čeprav Roitman in sod., 2008 poročali, da je averzivni stimulus okusa (kinin) zmanjšal prehodne DA v nucleus accumbens, Anstrom in sod., 2009 opazili, da so družbeni porazni stres spremljali povečanje hitrosti fazne aktivnosti DA, merjeno z elektrofiziologijo in voltametrijo. Negotovost ostaja glede tega, ali obstajajo ločeni DA nevroni, ki se različno odzivajo na apetitivne in odvratne dražljaje, in kakšen delež nevronov se odziva na vsakega, vendar se zdi, da ni dvoma, da se lahko mezolimbična aktivnost DA poveča vsaj z nekaterimi neželenimi pogoji in zato ni posebej vezana na hedonijo ali pozitivno okrepitev.
Znaten obseg dokazov, ki segajo nekaj desetletij nazaj (Salamone et al., 1994) in nadaljevanje najnovejše literature (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) dokazuje, da lahko motenje prenosa DA škoduje pridobivanju ali izvajanju neprimerno motiviranega vedenja. Dejstvo je, da so bili antagonisti DA več let predklinično pregledani za antipsihotično aktivnost, ki deloma temelji na njihovi zmožnosti blunt izogibanja vedenja (Salamone et al., 1994). Izčrpanost akumulatorjev DA zmanjša pritisk vzvoda za izogibanje šoku (McCullough et al., 1993). Sistemske in intraakumbenske injekcije antagonistov DA tudi motijo pridobitev averzije do mesta in averzije okusa (Acquas in Di Chiara, 1994; Fenu in sod., 2001), kot tudi pripravljenost na strah (Inoue et al., 2000; Pezze in Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 poročali, da je knockout NMDA receptorjev, ki delujejo za zmanjšanje hitrega faznega sproščanja DA, zmanjšala pridobitev kay-odvisnega kondicioniranja strahu.
Študije na ljudeh so pokazale tudi vlogo ventralnega striatuma v aspektih averzivne motivacije in učenja. Vojni veterani s posttravmatsko stresno motnjo so pokazali povečan pretok krvi v ventralnem striatumu / nucleus accumbens kot odziv na predstavitev averzivnih dražljajev (tj. Bojnih zvokov; Liberzon in sod., 1999). Človeške slikovne študije kažejo, da se odzivi na ventralne striatne BOLD, izmerjene s fMRI, povečajo kot odziv na napoved napovedi, ne glede na to, ali je stimulans predvidel nagrajevanje ali averzivne dogodke (Jensen et al., 2007) in da je antagonist DA, haloperidol blokiral averzivne napovedi napovediMenon in sod., 2007). Baliki et al., 2010 poročali, da so se pri normalnih preiskovancih pojavili fazni ODZIVI odzivi tako na začetku kot tudi na odmiku bolečega termičnega dražljaja. Delgado et al., 2011 je dokazal, da so se ventralni striatni odzivi BOLD med averzivnim kondicioniranjem povečali na primarni averzivni dražljaj (šok) in denarno izgubo. Študija PET, ki je pridobila meritve in vivo premika rakloprida za oceno sproščanja DA pri ljudeh, je poročala, da je izpostavljenost psihosocialnemu stresu povečala markerje zunajceličnega DA v ventralnem striatumu na način, ki je bil povezan s povečanim sproščanjem kortizola (Pruessner in sod., 2004). Tako človeške slikovne študije kažejo tudi, da se ventralni striatum in njegova mezolimbična DA inervacija odzivata tako na averzivne kot na apetitne dražljaje.
Povzetek in sklepi
Če povzamemo, tradicionalne ideje o DA kot posredniku "hedonije" in težnji po enačenju prenosa DA s "nagrado" (in "nagrada" s "hedonijo") dajejo prednost poudarku dopaminergične vpletenosti v določene vidike motivacije. in z učenjem povezane procese (slika 2), vključno z vedenjsko aktivacijo, naporom, pristopom, napovedjo dogodkov in Pavlovskimi procesi. Prenos DA v nucleus accumbens nima močnega vpliva na hedonsko reaktivnost na okuse in tudi ne vpliva na primarno motivacijo hrane ali apetit (Berridge in Robinson, 1998; Salamone in Correa, 2002; Kelley in sod., 2005; Barbano et al., 2009). Čeprav lahko dopaminergične manipulacije vplivajo na vedenjske izide pri živalih, ki so usposobljene za učne naloge, ni trdnih dokazov, da je akumbens DA kritičen za specifičen vidik instrumentalnega učenja, ki vključuje povezavo med instrumentalnim delovanjem in okrepitvijo izida (Yin et al., 2008). Kljub temu je akumbens DA očitno pomemben za vidike apetita in neprijetne motivacije (Salamone et al., 2007; Cabib in Puglisi-Allegra, 2012) in sodeluje v učnih procesih, vsaj delno s procesi, ki vključujejo Pavlovov pristop in Pavlovski do instrumentalnega prenosa (Yin et al., 2008; Belin in sod., 2009). Interferenca s prenosom akumbensov DA zmanjša prevzemanje odgovorov Pavlovskega pristopa, ki jih sprožijo napotki, ki napovedujejo dostavo hrane, in zmanjšuje odzive izogibanja, ki jih povzročajo znaki, ki napovedujejo neželene dražljaje. Izčrpanost ali antagonizem akumensov DA zmanjšuje aktivacijske učinke pogojenih dražljajev in naredi živali zelo občutljive na stroške instrumentalnega odziva, povezanega z delom (npr. Izpis razmerij razmerij z velikimi zahtevami razmerja, plezanje pregrad; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Tako je nukleus accumbens DA nedvomno vpleten v vidike motivacije in uravnavanja ciljno usmerjenih dejanj, vendar na precej specifičen in zapleten način, ki ga ne izraža preprosta beseda "nagrada". Nekatere instrumentalne naloge izkoristijo funkcije, ki jih izvaja mezolimbični DA (npr. Aktivacijski vidiki motivacije, napor) in s tem okvara mezolimbičnega DA zlahka vpliva na uspešnost teh nalog, medtem ko se odziva na druge pozitivno okrepljene naloge ali ukrepe primarne hrane. motivacija, ostanejo nedotaknjeni.
V zadnjih nekaj letih se je pokazala slika, da ima neostriatum (tj. Hrbtni striatum) in njegova inervacija DA jasnejšo povezavo z obdelavo instrumentalnih asociacij kot jedro nakopičeno (Yin et al., 2008). Poškodbe dorsomedialnega neostriata so živali naredile neobčutljive tako za okrepitev devalvacije kot za nepredvideno degradacijo (Yin et al., 2005). Pokazalo se je, da tako poškodbe celičnih teles in pomanjkanje DA v dorzolateralni striatumu škodujejo nastanku navade (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Vključenost neostriatuma v oblikovanje navade je lahko povezana s hipotezo o vlogi bazalnih ganglijev pri spodbujanju razvoja akcijskih sekvenc ali "raztrganja" komponent instrumentalnega vedenja (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Zamisel, da obstaja prehod z ventralne striatne regulacije instrumentalnega odzivanja na neostriatalne mehanizme, ki uravnavajo oblikovanje navad, je bila v veliki meri uporabljena za razlago več značilnosti odvisnosti od drog (glej pregled Belin in sod., 2009) in je pomembna tudi za razumevanje učinkov naravnih ojačevalcev (Segovia et al., 2012). Vendar pa je v tem kontekstu koristno poudariti, da vključitev nucleus accumbens DA v vidike instrumentalnega učenja ali uspešnosti ali vključevanja neostriatalnega DA pri urejanju kodiranja asociacij akcijskih izidov ali oblikovanja navad, ne pomeni, da ti učinke posredujejo ukrepi na primarno motivacijo ali apetit za naravne ojačevalce, kot je hrana. Na primer, Smith-Roe in Kelley, 2000 je pokazala, da je kombinirana injekcija D.1 antagonist in NMDA antagonist pri dozah, ki so ovirale pridobivanje pritiska na ojačan s hrano, niso vplivale na vnos hrane in ta rezultat interpretirale kot dokaz pomanjkanja splošnega motivacijskega učinka te manipulacije. Poleg tega se je pokazalo, da motenje prenosa DA v dorzolateralnem neostriatumu škoduje nastanku navade, vendar pušča ciljno usmerjen (tj. Motivacijsko gonjen) odziv nedotaknjen (Faure et al., 2005). Tako vpletenost neostriatalnega DA v oblikovanje navad ne daje dokazov za dopaminergično posredovanje primarne motivacije za hrano ali apetita. Dejansko na vnos hrane najbolj vplivajo izčrpanosti DA v ventrolateralnem neostriatumu in te okvare so povezane z motoričnimi motnjami, ki vplivajo na hitrost hranjenja in uporabo prednje tace med hranjenjem, in se pojavljajo vzporedno z indukcijo ustnega tresenja, ki ima značilnosti parkinsonovega mirovanja tresenje (Jicha in Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino in sod., 2011).
Čeprav ni preprost označevalec hedonije ali primarne motivacije in apetita za hrano, očitno DA v nucleus accumbens uravnava več kanalov informacij, ki prehajajo skozi to jedro, in tako sodeluje v različnih vedenjskih procesih, povezanih z vidiki motivacije. Raziskovalci že desetletja predlagajo, da strukture bazalnih ganglijev delujejo kot regulatorji senzomotorične funkcije, kar ne pomeni, da motenje bazalnih ganglijev povzroči preprosto paralizo ali motorično nezmožnost, temveč se sklicuje na idejo, da te strukture, vključno z akumuli, pri določanju vpliva (tj. praga) vpliva senzoričnega vnosa na vedenjski izhod. Podobno, Mogenson in sod., 1980 in sodelavci so pred leti predlagali, da nucleus accumbens deluje kot vmesnik "limbično-motorni", ki zagotavlja povezavo med limbičnimi področji, ki sodelujejo v čustvih in kogniciji, ter nevronskimi vezji, ki uravnavajo vedenjski izhod. Precejšnji dokazi iz več virov kažejo, da nucleus accumbens deluje kot vrata, filter ali ojačevalnik informacij, ki prehajajo iz različnih kortikalnih ali limbičnih predelov na poti v različna motorna področja možganov (npr. Roesch et al., 2009). Študije elektrofizioloških in voltametrijskih raziskav kažejo, da je nucleus accumbens organiziran v ansamble in mikrovezja specifičnih nevronov, ki jih modulira DA (O'Donnell, 2003; Carelli in Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 poročali, da nevroni nucleus accumbens združujejo informacije o vrednosti pričakovane nagrade z značilnostmi moči motorja (tj. hitrost odziva ali izbira), ki se pojavijo med odločanjem. Sprostitev DA lahko postavi prag za stroškovne stroške, ki so vredni stroškov, in v nekaterih okoliščinah lahko zagotovi priložnost za izkoriščanje virov (Fields et al., 2007; Gan idr., 2010; Beeler in sod., 2012). Ta predlog je skladen s predlagano vključitvijo akumensa DA v vedenjsko ekonomijo instrumentalnega vedenja, zlasti v smislu odločanja o stroških in koristih (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Kot je navedeno zgoraj, so organizmi običajno ločeni od primarnih motivacijskih dražljajev ali ciljev z ovirami ali omejitvami. Drug način za to je, da proces vključevanja v motivirano vedenje zahteva, da organizmi premagajo »psihološko razdaljo« med seboj in motivacijsko pomembne dražljaje. Koncept psihološke razdalje je stara ideja v psihologiji (npr. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman in Forster, 2008) in je prevzel veliko različnih teoretičnih konotacij na različnih področjih psihologije (npr. eksperimentalno, socialno, osebnostno itd.). V tem kontekstu se preprosto uporablja kot splošno sklicevanje na idejo, da predmeti ali dogodki pogosto niso neposredno prisotni ali izkušeni, zato so organizmi ločeni po več dimenzijah (npr. Fizična razdalja, čas, verjetnost, instrumentalne zahteve) od predmetov ali dogodkov. Mezolimbični DA na različne načine služi kot most, ki omogoča živalim prečkanje psihološke razdalje, ki jih ločuje od ciljnih objektov ali dogodkov. Več raziskovalcev je to izrazilo na različne načine ali poudarilo različne vidike procesa (Everitt in Robbins, 2005; Kelley in sod., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex in Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler in sod., 2012; glej sliko 2), toda številne funkcije, v katere je bil vpleten akumulirani DA, vključno z aktivacijo vedenja, naporom med instrumentalnim vedenjem, Pavlovijevim na instrumentalni prenos, odzivnostjo na pogojene dražljaje, napovedovanjem dogodkov, vedenjem prilagodljivega pristopa, iskanjem in energijo izdatki in predpisi so pomembni za lajšanje sposobnosti živali, da premagujejo ovire in v nekem smislu presegajo psihološko razdaljo. Na splošno je nukleus accumbens DA pomemben za izvajanje aktivnih instrumentalnih odzivov, ki jih povzročajo ali vzdržujejo pogojeni dražljaji (Salamone, 1992), za ohranjanje napora v instrumentalnem odzivanju v času, ko ni primarne ojačitve (Salamone et al., 2001; Salamone in Correa, 2002), in za urejanje dodeljevanja vedenjskih virov z določitvijo omejitev za instrumentalne odzive, ki so izbrani za pridobitev okrepitve na podlagi analiz stroškov in koristi (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez in sod., 2010).
Translacijske in klinične posledice
Vzporedno z zgoraj opisanimi živalskimi raziskavami so eksperimentalne in klinične študije z ljudmi začele pojasnjevati nekatere motivacijske funkcije ventralnega in dorzalnega striatnega DA ter pokazati na njihov potencialni klinični pomen. Te nove raziskave o ljudeh, ki uporabljajo slikovne in farmakološke metode, so prinesle rezultate, skladne z idejo, da so striatni sistemi na splošno in zlasti DA vključeni v vidike instrumentalnega vedenja, predvidevanja okrepitve, vedenjske aktivacije in napora. procesov. Knutson et al., 2001 poročali, da je bila aktivacija fMRI accumbens očitna pri ljudeh, ki opravljajo iger na srečo, vendar je bila povečana aktivnost povezana z napovedjo ali predvidevanjem nagrad in ne z dejansko predstavitvijo denarne nagrade. O'Doherty in sod., 2002 opažali, da je predvidevanje dajanja glukoze povezano s povečanim aktiviranjem fMRI v področjih srednjega možganskega trakta in striatnih DA, vendar se ta območja ne odzivajo na dovajanje glukoze. Nedavne študije slikanja so vključevale ventralni striatum pri odločanju o stroških in koristih (Croxson et al., 2009; Botvinick in sod., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 Ugotovili smo, da so posamezne razlike v naporu pri ljudeh povezane s slikovnim markerjem prenosa striatnih DA. Poleg tega Wardle et al., 2011 je pokazala, da je amfetamin izboljšal pripravljenost ljudi, da si prizadevajo za pridobitev nagrade, zlasti kadar je bila verjetnost nagrade nizka, vendar ni spremenil učinkov velikosti nagrade na pripravljenost za prizadevanje. Nedavni slikovni članek je pokazal, da odmerki L-DOPA, ki so povečali striatno zastopanost motiviranih dejanj, niso vplivali na nevronsko predstavitev vrednosti ojačitve (Guitart-Masip et al., 2012). Drugo nedavno poročilo opisuje sposobnost kateholaminskih manipulacij, da ločijo med različnimi vidiki motivacije in čustev pri ljudeh (Venugopalan idr., 2011). V tej študiji je bil dostop do kajenja cigaret uporabljen kot ojačevalec in raziskovalci so manipulirali prenos DA s prehodnim zaviranjem sinteze kateholamina s pomanjkanjem fenilalanina / tirozina. Inhibicija sinteze kateholaminov ni povzročila ogrožanja želje po cigaretah ali hedoničnega odziva, ki je povzročil kajenje. Kljub temu pa je to pomenilo nižje progresivno razmerje prekinitvenih točk za okrepitev cigaret, kar kaže, da so ljudje z zmanjšano sintezo DA pokazali manjšo pripravljenost za delo za cigarete. Poleg tega so slikarske raziskave pokazale, da se človeško nucleus accumbens / ventral striatum ne odziva samo na dražljaje, ampak se odziva tudi na stres, odpornost in hiperaktivnost / razdražljivost (Liberzon in sod., 1999; Pavic in sod., 2003; Phan in sod., 2004; Pruessner in sod., 2004; Levita in sod., 2009; Delgado et al., 2011). Te študije skupaj kažejo, da obstaja veliko podobnosti med ugotovitvami, pridobljenimi na živalskih modelih, in tistimi, pridobljenimi iz človeških raziskav, v smislu številnih motivacijskih funkcij mezostriatalnih sistemov DA.
Kot se koncepti o DA še naprej razvijajo, bodo raziskave o vedenjskih funkcijah DA imele globoke posledice za klinične raziskave motivacijskih motenj, ki jih opazimo pri ljudeh z depresijo, shizofrenijo, zlorabo snovi in drugimi motnjami. Pri ljudeh imajo patološki vidiki vedenjskih aktivacijskih procesov velik klinični pomen. Utrujenost, apatija, anergija (tj. Pomanjkanje energije, o kateri so poročali) in psihomotorna retardacija so pogosti simptomi depresije (Marin in sod., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), in podobni motivacijski simptomi so lahko prisotni tudi pri drugih psihiatričnih ali nevroloških motnjah, kot je shizofrenija (tj. »avolicija«), umik stimulansa (Volkow in sod., 2001), Parkinsonizem (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multipla skleroza (Lapierre in Hum, 2007) in nalezljive ali vnetne bolezni (Dantzer in sod., 2008; Miller, 2009). Znatni dokazi iz študij na živalih in pri ljudeh kažejo, da mezolimbični in striatni DA sodeluje pri teh patoloških vidikih motivacije (Schmidt in sod., 2001; Volkow in sod., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway in Zald, 2011). Nedavni trend v raziskavah duševnega zdravja je bil zmanjšati poudarek na tradicionalnih diagnostičnih kategorijah in se namesto tega osredotočiti na nevronske kroge, ki posredujejo določene patološke simptome (tj. Pristop k merilom raziskovalne domene; Morris in Cuthbert, 2012). Možno je, da bodo nadaljnje raziskave motivacijskih funkcij DA osvetlile nevronska vezja, na katerih temeljijo nekateri motivacijski simptomi v psihopatologiji, in spodbudile razvoj novih načinov zdravljenja teh simptomov, ki so koristni pri številnih motnjah.
;
