PRIPOMBE: Eric Nestler poda veliko podrobnosti o DeltaFosB in zasvojenosti. (Od takrat je bilo odkritih več.) Preprosto povedano, DeltaFosB se dviguje v nagradnem krogu kot odziv na kronično uživanje mamil in nekaterih naravnih nagrad. Njegov evolucijski namen je, da ga dobite, medtem ko je pridobivanje dobro (hrana in seks) - to pomeni, da senzibilizirate nagradni center. Vendar pa lahko nadnavadne različice naravnih nagrad privedejo do prekomerne porabe in kopičenja DeltaFosB… in možganskih sprememb, ki povzročajo več hrepenenja in močnejšega uživanja. Zanimivo je, da najstniki proizvedejo veliko več DeltaFosB kot odrasli, kar je eden od razlogov, zakaj so bolj dovzetni za zasvojenost.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktober 2008 vol. 363 št. 1507 3245-3255
+ Avtorske povezave Oddelek za nevroznanost, Medicinska šola Mount Sinai
New York, NY 10029, ZDA
Minimalizem
Regulacija ekspresije genov velja za verjeten mehanizem odvisnosti od drog glede na stabilnost vedenjskih nepravilnosti, ki opredeljujejo zasvojenost. Med mnogimi transkripcijskimi dejavniki, za katere je znano, da vplivajo na postopek zasvojenosti, je eden najbolje opisanih ΔFosB, ki ga v možganskih regijah nagrajevanja povzroči kronična izpostavljenost skoraj vsem zlorabam drog in posreduje senzibilizirane odzive na izpostavljenost drogam. Ker je ΔFosB zelo stabilen protein, predstavlja mehanizem, s katerim zdravila proizvajajo trajne spremembe v izražanju genov že dolgo po prenehanju uporabe drog. V teku so študije za podrobne molekularne mehanizme, s katerimi ΔFosB uravnava ciljne gene in proizvaja vedenjske učinke. Temu vprašanju se približujemo z uporabo izraznih nizov DNK, ki so povezani z analizo preoblikovanja kromatina - spremembami v posttranslacijskih spremembah histonov pri gensko spremenjenih promotorjih - za identifikacijo genov, ki jih uravnavajo zlorabe zdravil z indukcijo ΔFosB in pridobitev vpogleda. v podrobne molekularne mehanizme. Naše ugotovitve dokazujejo preoblikovanje kromatina kot pomembnega regulativnega mehanizma, ki je podlaga za vedenjsko plastičnost, ki jo povzroča zdravilo, in obljubljajo, da bodo odkrili bistveno nov vpogled v to, kako ΔFosB prispeva k zasvojenosti z uravnavanjem izražanja specifičnih ciljnih genov v načinih nagrajevanja možganov.
1. Predstavitev
Študija transkripcijskih mehanizmov zasvojenosti temelji na hipotezi, da je regulacija izražanja genov pomemben mehanizem, s katerim kronična izpostavljenost drogam povzroča dolgotrajne spremembe v možganih, ki so osnova za vedenjske nepravilnosti, ki določajo stanje odvisnosti. (Nestler 2001). Posledica te hipoteze je, da so spremembe v dopaminergičnem in glutamatergičnem prenosu in morfologiji nekaterih vrst nevronskih celic v možganih, ki jih povzroča zdravilo in so povezane z odvisnim stanjem, posredovane delno s spremembami v izražanju genov.
Dela v zadnjih 15 letih so zagotovila vse več dokazov o vlogi izražanja genov pri odvisnosti od drog, saj je bilo vpletenih več transkripcijskih faktorjev - beljakovin, ki se vežejo na specifične odzivne elemente v promotorskih regijah ciljnih genov in uravnavajo izražanje teh genov delovanje drog. Vidni primeri vključujejo ΔFosB (protein Fosove družine), cAMP-odzivni vezni protein (CREB), inducibilni cAMP zgodnji represor (ICER), aktiviranje transkripcijskih faktorjev (ATF), zgodnje rastne proteine (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1) ), jedrski faktor κB (NFκB) in glukokortikoidni receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Ta pregled se osredotoča na ΔFosB, ki se zdi, da igra edinstveno vlogo v procesu zasvojenosti, kot način za ponazoritev vrst eksperimentalnih pristopov, ki so bili uporabljeni za raziskovanje transkripcijskih mehanizmov odvisnosti.
2. Indukcija ΔFosB v nucleus accumbens z zlorabo drog
ΔFosB je kodiran z genom fosB (številka 1) in deli homologijo z drugimi transkripcijskimi faktorji družine Fos, ki vključujejo c-Fos, FosB, Fra1 in Fra2 (Morgan & Curran 1995). Ti proteini iz družine Fos se heterodimerizirajo z beljakovinami iz družine Jun (c-Jun, JunB ali JunD), da tvorijo dejavnike transkripcije aktivnega proteina-1 (AP-1), ki se vežejo na mesta AP-1 (konsenzna sekvenca: TGAC / GTCA). promotorji določenih genov za regulacijo njihove transkripcije. Te beljakovine družine Fos se inducirajo hitro in prehodno v določenih regijah možganov po akutnem dajanju številnih zlorab drog (številka 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Ti odzivi so najbolj vidni v nucleus accumbens in dorsal striatum, ki sta pomembna posrednika pri nagrajevanju in lokomotornem delovanju zdravil. Vse te beljakovine družine Fos pa so zelo nestabilne in se vrnejo na osnovne ravni v nekaj urah po dajanju zdravila.
Slika 1
Biokemijske osnove edinstvene stabilnosti ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr pribl. 38 kD) in (b) ΔFosB (237 aa, Mr pribl. 26 kD) kodira gen fosB. ΔFosB nastane z alternativnim spajanjem in nima C-konca 101 aminokisline, prisotne v FosB. Znana sta dva mehanizma, ki upoštevata stabilnost ΔFosB. Prvič, ΔFosB nima dveh degronskih domen, prisotnih na C-koncu polne dolžine FosB (in jih najdemo tudi v vseh drugih beljakovinah družine Fos). Ena od teh domen degrona cilja na FosB za vseprisotnost in razgradnjo v proteasomu. Druga domena degron cilja na razgradnjo FosB z mehanizmom, neodvisnim od ubikvitina in proteasoma. Drugič, ΔFosB fosforilira kazein kinaza 2 (CK2) in verjetno druge beljakovinske kinaze (?) Na njenem N-koncu, kar dodatno stabilizira beljakovine.
Slika 2
Shema prikazuje postopno kopičenje ΔFosB v primerjavi s hitro in prehodno indukcijo drugih beljakovin družine Fos kot odziv na zlorabo zdravil. (a) Avtoradiogram prikazuje diferencialno indukcijo beljakovin družine Fos v nucleus accumbens z akutno stimulacijo (1 – 2 ur po enkratni izpostavljenosti kokainu) v primerjavi s kronično stimulacijo (1 dan po ponavljajoči se izpostavljenosti kokainu). (b) (i) V jedru accumbens in dorzalnih striatnih nevronov se zaradi akutne administracije nevronov inducira več valov Fosovih beljakovin (ki vključujejo c-Fos, FosB, ΔFosB (izoformo 33 kD) in po možnosti (?) Fra1, Fra2). zlorabo. Tudi inducirane so biokemično modificirane izoforme ΔFosB (35-37 kD); povzročajo jih na nizki ravni z akutnim dajanjem zdravil, vendar zaradi svoje stabilnosti vztrajajo v možganih dalj časa. (ii) Pri ponavljajočem (npr. dvakrat na dan) dajanju zdravila vsak akutni stimulus povzroči nizko raven stabilnih izooblik ΔFosB. To je označeno z nižjim nizom prekrivajočih se linij, ki kažejo ΔFosB, inducirano z vsakim akutnim stimulusom. Rezultat je postopno povečanje skupne ravni ΔFosB s ponovljenimi dražljaji med kroničnim zdravljenjem. To je prikazano z naraščajočo stopničasto linijo v grafu.
Zelo različni odzivi so opaženi po kroničnem dajanju drog (\ tštevilka 2). Biokemično modificirane izoforme ΔFosB (Mr 35-37 kD) se po večkratni izpostavljenosti drogam kopičijo v istih možganskih regijah, medtem ko vsi drugi člani družine Fos izkazujejo toleranco (tj. Zmanjšano indukcijo v primerjavi z začetno izpostavljenostjo zdravilom).; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Takšno kopičenje ΔFosB je bilo opaženo za skoraj vsa zloraba zdravil (tabela 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), čeprav se različna zdravila nekoliko razlikujejo v relativni stopnji indukcije v jedru nucleus accumbens proti lupini in hrbtnemu striatumu (Perrotti et al. 2008). Vsaj za nekatere zlorabe zdravil se zdi, da je indukcija ΔFosB selektivna za podskupino dynorphin, ki vsebuje podmnožico srednjih nevronov, ki se nahajajo v teh regijah možganov (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), čeprav je potrebnega več dela, da se to z gotovostjo ugotovi. Izooblike 35-37 kD ΔFosB dimerizirajo pretežno z JunD, da tvorijo aktiven in dolgotrajen kompleks AP-1 v teh regijah možganov (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Zdi se, da je indukcija ΔFosB v jedru nucleus accumbens odziv na farmakološke lastnosti samega zdravila in ni povezana z vnosom zdravil, saj živali, ki dajejo kokain ali prejemajo vbrizgana zdravila, kažejo enako indukcijo tega transkripcijskega faktorja v tej možganski regiji (Perrotti et al. 2008).
Tabela 1
Zdravila za zlorabo, za katera je znano, da inducirajo ΔFosB v nucleus accumbens po kroničnem dajanju.
| opiatova |
| kokaina |
| amfetamin |
| metamfetamin |
| nikotina |
| Etanola |
| fenciklidin |
| kanabinoidi |
· ↵Indukcija, o kateri so poročali pri samozdravljivem zdravilu poleg zdravila, ki ga je dajal raziskovalec. Indukcija zdravila ΔFosB je bila dokazana tako pri podganah kot pri miših, razen naslednjih: samo miši, kanabinoidi; samo podgana, metamfetamin, fenciklidin.
Tizoforme 35-37 kD ΔFosB se kopičijo s kronično izpostavljenostjo zdravilu zaradi izredno dolge razpolovne dobe (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Nasprotno pa ni dokazov, da bi bilo dajanje ΔFosB ali stabilnost njegove mRNA regulirano z dajanjem zdravila. Zaradi njegove stabilnosti je zato beljakovina ΔFosB v nevronih vsaj nekaj tednov po prenehanju izpostavljenosti zdravilu. Zdaj vemo, da je ta stabilnost posledica naslednjih dveh dejavnikov:številka 1): (i) odsotnost dveh degronskih domen v ΔFosB, ki sta prisotni na C-koncu polne dolžine FosB in vseh drugih beljakovin družine Fos in te proteine usmerita v hitro razgradnjo in (ii) fosforilacijo ΔFosB na svojem N-terminus s kazein kinazo 2 in morda drugimi protein-kinazami (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tstabilnost izooblik ΔFosB zagotavlja nov molekularni mehanizem, s katerim lahko povzročene spremembe v izražanju genov vztrajajo kljub relativno dolgim obdobjem odvzema zdravil. Zato smo predlagali, da ΔFosB deluje kot trajno "molekularno stikalo", ki pomaga inicirati in vzdrževati odvisno stanje (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Vloga ΔFosB v nucleus accumbens pri uravnavanju vedenjskih odzivov na zlorabe drog
Vpogled v vlogo ΔFosB pri zasvojenosti z drogami je v veliki meri rezultat študije bitransgeničnih miši, v katerih se lahko ΔFosB selektivno inducira znotraj nucleus accumbens in dorsal striatum odraslih živali (Kelz et al. 1999). Pomembno je, da te miši selektivno prekomerno izražamo ΔFosB v srednjih kostnih nevronov, ki vsebujejo dynorphin, kjer naj bi droge inducirale protein. Obnašanje fenotipa ΔFosB prekomerno izraženih miši, ki na nek način spominja na živali po kronični izpostavljenosti zdravilu, je povzeto v tabela 2. Po akutni in kronični uporabi so miši pokazali povečan lokomotorni odziv na kokain (Kelz et al. 1999). Prav tako kažejo večjo občutljivost na koristne učinke kokaina in morfina v testih za uravnavanje mesta (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), in samostojno dajati manjše odmerke kokaina kot ležeče, ki ne prekomerno izražajo ΔFosB (Colby et al. 2003). Tudi prekomerna ekspresija ΔFosB v nucleus accumbens pretirava razvoj opiatne fizične odvisnosti in spodbuja opiatno analgetično toleranco (Zachariou et al. 2006). Nasprotno so miši, ki izražajo ΔFosB, normalne v številnih drugih vedenjskih področjih, vključno s prostorskim učenjem, kot je ocenjeno v vodnem labirintu Morris (Kelz et al. 1999).
Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB
Tabela 2
Vedenjski fenotip pri indukciji ΔFosB v dynorphin + nevroni iz nucleus accumbens in dorzalnega striatumaa.
| STIMULUS | FENOTYPE |
| kokain | povečanega lokomotornega odziva na akutno dajanje |
| povečana lokomotorna preobčutljivost za ponavljajočo uporabo | |
| pri nižjih odmerkih povečala pogojeno prednost | |
| povečanem samem dajanju kokaina v manjših odmerkih | |
| povečana motivacijska motivacija v postopnem razmerju | |
| morfin | povišanem kondicioniranem mestu pri nižjih odmerkih zdravil |
| povečanje telesne odvisnosti in odtegnitve | |
| zmanjšani začetni analgetični odzivi, povečana toleranca | |
| alkohol | povečanih anksiolitičnih odzivov |
| kolesa | povečano delovanje kolesa |
| saharoza | povečana spodbuda za saharozo v postopnem razmerju |
| visoko vsebnost maščob | povečani anksiozni odzivi po prekinitvi prehrane z visoko vsebnostjo maščob |
| sex | povečano spolno vedenje |
· ↵a Fenotipi, opisani v tej tabeli, so določeni po inducibilni prekomerni ekspresiji ΔFosB v bitransgenskih miših, kjer je ekspresija ΔFosB usmerjena na dynorphin + nevrone iz nucleus accumbens in dorsal striatum; večkrat nižje ravni ΔFosB so vidne v hipokampusu in frontalnem korteksu. V mnogih primerih je bil fenotip neposredno povezan z izražanjem ΔFosB v jedru nucleus accumbens per se z uporabo virusnega prenosa genov.
Specifično ciljno prekomerno izražanje ΔFosB na nucleus accumbens z uporabo virusnega prenosa genov je dalo enakovredne podatke (Zachariou et al. 2006, ki kaže, da lahko ta specifična možganska regija upošteva fenotip, opažen pri bitransgenskih miših, kjer je ΔFosB izražen tudi v dorzalnem striatumu in v manjši meri v nekaterih drugih možganskih regijah. Poleg tega, usmerjene proti srednjim živčnim nevronam, ki vsebujejo enkefalin, v nucleus accumbens in dorzalni striatum v različnih linijah bitransgeničnih miši, ki ne kažejo večine teh vedenjskih fenotipov, specifično implicira nevrone dynorphin + nucleus accumbens v teh pojavih.
V nasprotju s prekomerno ekspresijo ΔFosB, prekomerna ekspresija mutiranega proteina Jun (ΔcJun ali ΔJunD), ki deluje kot prevladujoči negativni antagonist transkripcije, posredovane z AP-1, z uporabo bitransgenskih miši ali virusno posredovanega genskega prenosa povzroči nasprotno vedenjske učinke (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TTi podatki kažejo, da indukcija ΔFosB v srednje trnih nevronih nukleusa nucleus accumbens, ki vsebujejo dnorfin, poveča občutljivost živali na kokain in druga zdravila, ki zlorabljajo zdravila, in lahko predstavlja mehanizem za razmeroma dolgotrajno preobčutljivost na zdravila.
Učinki ΔFosB se lahko razširijo precej preko regulacije občutljivosti zdravil per se na bolj zapleteno vedenje, povezano s procesom odvisnosti.. Miševi, ki prekomerno izražajo ΔFosB, si prizadevajo za samostojno uporabo kokaina v testih samoinjiciranja s progresivnim razmerjem, kar kaže, da lahko ΔFosB povzroči občutljivost živali na spodbujevalne motivacijske lastnosti kokaina in s tem povzroči nagnjenost k relapsu po prekinitvi zdravljenja (Colby et al. 2003). AlsoFosB-prekomerno izražene miši kažejo tudi povečane anksiolitične učinke alkohola (Picetti et al. 2001), fenotip, ki je bil povezan s povečanim vnosom alkohola pri ljudeh. Skupaj te zgodnje ugotovitve kažejo, da ΔFosB poleg povečane občutljivosti na zlorabe drog povzroča kvalitativne spremembe v obnašanju, ki spodbujajo vedenje, ki išče droge, in podpirajo zgoraj navedeno stališče, da ΔFosB deluje kot trajno molekularno stikalo za zasvojence. država. V sedanji preiskavi je pomembno vprašanje, ali kopičenje ΔFosB med izpostavljenostjo drog spodbuja iskanje drog po daljšem karenci, tudi po normalizaciji ravni ΔFosB (glej spodaj).
4. Indukcija ΔFosB v nucleus accumbens z naravnimi nagradami
Nukleus accumbens verjame, da normalno deluje z urejanjem odzivov na naravne nagrade, kot so hrana, pijača, spol in socialne interakcije. Posledično obstaja veliko zanimanje za možno vlogo te možganske regije pri tako imenovanih naravnih odvisnostih (npr. Patološko prenajedanje, igre na srečo, vadbe itd.). Živalski modeli takšnih pogojev so omejeni; vendar smo mi in drugi ugotovili, da visoka raven porabe več vrst naravnih nagrad vodi do kopičenja stabilnih izooblik 35 – 37 kD ΔFosB v nucleus accumbens. To se je pokazalo po visokih stopnjah delovanja koles (Werme et al. 2002) kot tudi po kroničnem uživanju saharoze, hrane z veliko maščobami ali spolu (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. v tisku). V nekaterih primerih je ta indukcija selektivna za podskupino dynorphina + srednjih živčnih nevronov (Werme et al. 2002). Študije inducibilnih, bitransgeničnih miši in virusno posredovanega prenosa genov so pokazale, da prekomerna ekspresija ΔFosB v nucleus accumbens povečuje pogon in porabo teh naravnih nagrad, medtem ko prekomerna ekspresija dominantne negativne Jun proteine kaže nasprotni učinek.t (tabela 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Te ugotovitve kažejo, da ΔFosB v tej regiji možganov senzibilizira živali ne samo za nagrade za droge, ampak tudi za naravne nagrade, in lahko prispeva k stanju naravne odvisnosti.
5. Indukcija ΔFosB v nucleus accumbens s kroničnim stresom
Glede na znatne dokaze, da je ΔFosB induciran v nukleusu accumbens s kronično izpostavljenostjo zdravilom in naravnim nagradam, je bilo zanimivo opaziti, da se ΔFosB močno inducira tudi v tej možganski regiji po več oblikah kroničnega stresa, vključno z zadrževalnim stresom, kroničnim nepredvidljivim stresom in družbeni poraz (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Za razliko od zdravil in naravnih nagrad pa je ta indukcija vidna širše v tej možganski regiji, saj je vidno vidna v dynorphin + in enkephalin + podskupinah srednjih kosti.. Zgodnji dokazi kažejo, da lahko ta indukcija ΔFosB predstavlja pozitiven odziv, ki pomaga posamezniku pri prilagajanju na stres. Ta hipoteza je podprta s predhodnimi ugotovitvami, da prekomerna ekspresija ΔFosB v nucleus accumbens, z uporabo inducibilnih, bitransgeničnih miši ali virusno posredovanega prenosa genov, daje odzive, podobne antidepresivom, v več vedenjskih analizah (npr. Socialni poraz, test prisilnega plavanja), Izraz ΔcJun povzroča učinke, podobne pro-depresiji (Vialou et al. 2007). Poleg tega kronično dajanje standardnih antidepresivnih zdravil deluje podobno kot stres in inducira ΔFosB v tej možganski regiji. Čeprav je za potrditev teh ugotovitev potrebno nadaljnje delo, bi bila taka vloga skladna z ugotovitvami, ki jih je mogoče ugotoviti ΔFosB povečuje občutljivost možganskega nagradnega vezja in tako lahko živalim pomaga, da se spopadajo v stresnih obdobjih. Zanimivo je, da je ta hipoteza o vlogi ΔFosB v nucleus accumbens podobna tisti, ki je bila pred kratkim prikazana za perikaqueductal sivo, kjer transkripcijski faktor povzroča tudi kronični stres (Berton et al. 2007).
6. Ciljni geni za ΔFosB v nucleus accumbens
Ker je ΔFosB transkripcijski faktor, najverjetneje proizvede ta zanimiv vedenjski fenotip v nucleus accumbens s povečanjem ali zatrtjem izražanja drugih genov.. Kot je prikazano v številka 1ΔFosB je skrajšani produkt gena fosB, ki nima večino C-terminalne transaktivacijske domene, prisotne v FosB polni dolžini, vendar ohranja domene za dimerizacijo in vezavo DNA. ΔFosB se veže na člane družine Jun in nastali dimer veže mesta AP-1 v DNA. Nekatere in vitro študije kažejo, da zato, ker ΔFosB nima veliko njegove transaktivacijske domene, deluje kot negativni regulator aktivnosti AP-1, medtem ko več drugih kaže, da lahko ΔFosB aktivira transkripcijo na mestih AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Z uporabo naših inducibilnih, bitransgeničnih miši, ki prekomerno izražajo ΔFosB ali njegov prevladujoč negativen ΔcJun in analizirajo ekspresijo genov na čipih Affymetrix, smo dokazali, da je v nucleus accumbens in vivo, ΔFosB deluje predvsem kot transkripcijski aktivator, medtem ko služi kot represor za manjšo podskupino genov (McClung & Nestler 2003). Nenavadno je, da je ta diferencialna aktivnost ΔFosB funkcija trajanja in stopnje izraženosti ΔFosB, s kratkoročnimi, nižjimi ravnmi, ki vodijo v več represije gena in dolgoročne, višje ravni, kar vodi do več aktivacije gena. To je skladno z ugotovitvijo, da kratkotrajni in dolgoročni izrazi ΔFosB povzročajo nasprotne učinke na obnašanje: kratkotrajna ekspresija ΔFosB, kot je izražanje ΔcJun, zmanjšuje preferenco kokaina, medtem ko dolgoročna ekspresija ΔFosB poveča prednost kokaina (McClung & Nestler 2003). Mehanizem, ki je odgovoren za ta premik, se trenutno preiskuje; nova možnost, ki ostaja špekulativna, je, da lahko ΔFosB na višjih ravneh tvori homodimere, ki aktivirajo transkripcijo AP-1 (Jorissen et al. 2007).
Več ciljnih genov ΔFosB je bilo ugotovljenih z uporabo pristopa genskega pristopa (tabela 3). Eden od kandidatnih genov je GluR2, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionska kislina (AMPA) podenota receptorja glutamata (Kelz et al. 1999). Prekomerna ekspresija ΔFosB v inducibilnih bitransgeničnih miših selektivno poveča izražanje GluR2 v nucleus accumbens, brez učinka, ki bi ga opazili pri drugih analiziranih podenotah glutamatnih receptorjev AMPA, medtem ko izraz ΔcJun blokira sposobnost kokaina za uravnavanje GluR2 (Peakman et al. 2003). Kompleksi AP-1, ki vsebujejo ΔFosB (in najverjetneje JunD), vežejo soglasno AP-1 mesto, ki je prisotno v GluR2 promotorju. Poleg tega prekomerna ekspresija GluR2 z virusnim prenosom genov poveča koristne učinke kokaina, podobno kot podaljšana prekomerna ekspresija ΔFosB. (Kelz et al. 1999). Ker imajo kanali AMPA, ki vsebujejo GluR2, nižjo splošno prevodnost kot kanali AMPA, ki ne vsebujejo te podenote, bi lahko povečana regulacija GluR2 v jedru accumbens, ki jo povzroča kokain in ΔFosB, vsaj deloma pripisala zmanjšanim glutamatergičnim odzivom, opaženim pri ti nevroni po kronični izpostavljenosti zdravilu (Kauer & Malenka 2007; tabela 3).
Primeri potrjenih ciljev za ΔFosB v nucleus accumbensa.
| ciljna | možgansko regijo |
| R GluR2 | zmanjšana občutljivost za glutamat |
| Or dynorphinb | regulacija povratne zanke κ-opioida |
| K Cdk5 | razširitev dendritičnih procesov |
| NFkB | razširitev dendritičnih procesov; regulacijo poti celičnega preživetja |
| -C-Fos | molekularno preklapljanje iz kratkotrajnih beljakovin družine Fos, induciranih kronično akutno na ΔFosB |
· ↵a Čeprav ΔFosB ureja izražanje številnih genov v možganih (npr. McClung in Nestler 2003), so v tabeli navedeni le tisti geni, ki izpolnjujejo vsaj tri od naslednjih kriterijev: (i) povečana (↑) ali zmanjšana (↓) ekspresija pri ΔFosB prekomerna ekspresija, (ii) vzajemna ali enakovredna regulacija z ΔcJun, prevladujočim negativnim inhibitorjem AP-1 posredovane transkripcije, (iii) kompleksi AP-1, ki vsebujejo ΔFosB, se vežejo na mesta AP-1 v promotorski regiji gena in ( iv) ΔFosB povzroča podoben učinek na aktivnost promotorjev genov in vitro, kot je viden in vivo.
· ↵b Kljub dokazom, da ΔFosB zavira dynorphin gen v modelih zlorabe drog (Zachariou et al. 2006), obstajajo tudi drugi dokazi, da lahko aktivira gen v različnih okoliščinah (glej Cenci 2002).
Tabela 3
Primeri potrjenih ciljev za ΔFosB v nucleus accumbensa.
Drugi ciljni gen ΔFosB v nucleus accumbens je opioidni peptid, dynorphin. Spomnimo se, da se zdi, da je ΔFosB induciran z zlorabami drog, zlasti v celicah, ki proizvajajo dynorphin, v tej regiji možganov. Droge zlorabe imajo kompleksne učinke na ekspresijo dynorphina, pri čemer se povečanja ali zmanjšanja opažajo glede na uporabljene pogoje zdravljenja. Dynorphin gen vsebuje mesta, podobna AP-1, ki lahko vežejo komplekse AP-1, ki vsebujejo ΔFosB. Poleg tega smo pokazali, da indukcija ΔFosB zavira ekspresijo gena dynorphina v nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dynorphin naj bi aktiviral κ-opioidne receptorje na VTA dopaminskih nevronih in zaviral dopaminergični prenos ter s tem znižal mehanizme nagrajevanja. (Shippenberg in Rea 1997). HTorej bi lahko represija ΔFosB nad izražanjem dinorfinov prispevala k izboljšanju mehanizmov nagrajevanja, ki jih posreduje ta transkripcijski faktor. Zdaj obstajajo neposredni dokazi, ki podpirajo vpletenost represije genov za dnorfin v vedenjski fenotip ΔFosB (Zachariou et al. 2006).
Nedavni dokazi so pokazali, da ΔFosB tudi potisne gen c-fos, ki pomaga pri ustvarjanju molekularnega stikala - od indukcije več kratkotrajnih beljakovin družine Fos po akutni izpostavljenosti zdravilu do prevladujočega kopičenja ΔFosB po kronični izpostavljenosti zdravilu.—Navedeno prej (Renthal et al. v tisku). Mehanizem, ki je odgovoren za ΔFosB zatiranje izražanja c-fos, je zapleten in je opisan spodaj.
Drugi pristop, ki se uporablja za identifikacijo ciljnih genov ΔFosB, je izmeril spremembe v izražanju genov, ki se pojavijo ob induktivni prekomerni ekspresiji ΔFosB (ali ΔcJun) v nucleus accumbens z uporabo ekspresijskih nizov DNA, kot je opisano prej. Ta pristop je privedel do identifikacije številnih genov, ki so up-ali downregulirani z izražanjem ΔFosB v tej možganski regiji (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tgeni wo, za katere se zdi, da so z delovanjem ΔFosB inducirani kot transkripcijski aktivator, so ciklin-odvisna kinaza-5 (Cdk5) in njen kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 je induciran tudi s kroničnim kokainom v nucleus accumbens, učinek, blokiran pri ekspresiji ΔcJun, in ΔFosB se veže na in aktivira gen Cdk5 prek mesta AP-1 v svojem promotorju (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 je pomembna tarča ΔFosB, saj je bila njegova ekspresija neposredno povezana s spremembami stanja fosforilacije številnih sinaptičnih proteinov, vključno s podenotami glutamatnega receptorja. (Bibb et al. 2001), kot tudi povečanje gostote dendritičnih hrbtenic (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), v nucleus accumbens, ki so povezani s kronično uporabo kokaina (Robinson & Kolb 2004). Nedavno je bila regulacija aktivnosti Cdk5 v nucleus accumbens neposredno povezana s spremembami vedenjskih učinkov kokaina (Taylor et al. 2007).
Druga tarča ΔFosB, ki jo identificiramo z uporabo mikromrež, je NFkB. Ta transkripcijski faktor se v nucleus accumbens inducira s prekomerno ekspresijo ΔFosB in kroničnim kokainom, učinek, ki ga blokira izraz ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Nedavni dokazi kažejo, da lahko indukcija NFκB prispeva tudi k sposobnosti kokaina, da inducira dendritične bodice v nevronih nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Poleg tega je bil NFκB vpleten v nekatere nevrotoksične učinke metamfetamina v striatnih regijah (Asanuma & Cadet 1998). Opažanje, da je NFκB ciljni gen za ΔFosB, poudarja kompleksnost mehanizmov, s katerimi ΔFosB posreduje učinke kokaina na izražanje genov. Torej, poleg genov, ki jih regulira ΔFosB neposredno preko AP-1 mest na genskih promotorjih, se pričakuje, da ΔFosB regulira številne dodatne gene preko spremenjene ekspresije NFkB in verjetno drugega transkripcijskega regulacijskega proteinas.
DNK ekspresijski nizi zagotavljajo bogat seznam mnogih dodatnih genov, ki jih lahko neposredno ali posredno usmeri ΔFosB. Med njimi so dodatni receptorji nevrotransmiterjev, proteini, vključeni v pred- in postsinaptične funkcije, številni tipi ionskih kanalov in intracelularni signalni proteini, pa tudi proteini, ki uravnavajo nevronski citoskelet in rast celic (McClung & Nestler 2003). Nadaljnje delo je potrebno za potrditev vsakega od teh številnih beljakovin kot verodostojnih tarč kokaina, ki deluje prek ΔFosB, in za določitev natančne vloge, ki jo ima vsaka beljakovina pri posredovanju kompleksnih nevronskih in vedenjskih vidikov delovanja kokaina. Konec koncev bo seveda bistveno, da se presežemo z analizo posameznih ciljnih genov na regulacijo skupin genov, katerih usklajena regulacija je verjetno potrebna za posredovanje odvisnega stanja.
7. Indukcija ΔFosB v drugih regijah možganov
Razprava do sedaj se je osredotočila izključno na nucleus accumbens. Čeprav je to ključno regijo za nagrajevanje možganov in pomembno za odvisnost od kokaina in drugih zlorab drog, so tudi številne druge regije možganov ključnega pomena za razvoj in ohranjanje odvisnosti. Pomembno vprašanje je torej, ali lahko ΔFosB, ki deluje v drugih možganskih regijah onstran nukleusa accumbens, vpliva tudi na odvisnost od drog. jazVse več je dokazov, da stimulansi in opiatne droge povzročajo ΔFosB v več regijah možganov, ki so vpleteni v različne vidike odvisnosti.n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Nedavna študija je sistematično primerjala indukcijo ΔFosB v teh različnih možganskih regijah s štirimi različnimi zlorabljenimi zdravili: kokainom; morfin; kanabinoidi; in etanol (tabela 4; Perrotti et al. 2008). Vsa štiri zdravila inducirajo transkripcijski faktor v različnem obsegu v nucleus accumbens in dorsal striatum ter v prefrontalnem korteksu, amigdali, hipokampusu, posteljnem jedru stria terminalis in intersticijskem jedru zadnjega okončnika sprednje komisure.. Samo kokain in etanol inducirata ΔFosB v lateralnem septumu, vsa zdravila razen kanabinoidov inducirajo ΔFosB v perikveduktalni sivi in kokain je edinstven pri indukciji ΔFosB v ergičnih celicah gama-aminobutirne kisline (GABA) v posteriornem ventralnem tegmentalnem območju (Perrotti et al. 2005, 2008). Poleg tega je bilo dokazano, da morfin inducira ΔFosB v ventralnem pallidumu (McDaid et al. 2006a). V vsaki od teh regij so izoforme 35-37 kD ΔFosB, ki se kopičijo s kronično izpostavljenostjo zdravilom in trajajo relativno dolgo med umikom.
Tabela 4
Primerjava možganskih regij, ki kažejo indukcijo ΔFosB po kronični izpostavljenosti reprezentativnih zloraba.
| kokain | morfin | Etanol | kanabinoidi | |
| nucleus accumbens | ||||
| jedro | + | + | + | + |
| shell | + | + | + | + |
| dorzalni striatum | + | + | + | + |
| ventralni pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal korteksc | + | + | + | + |
| lateralni septum | + | - | + | - |
| medialni septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hipokampus | ||||
| zobni girus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| bazolateralni | + | + | + | + |
| Osrednji | + | + | + | + |
| medialno | + | + | + | + |
| periaqueductal siva | + | + | + | - |
| ventralno tegmentalno območje | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Tabela ne prikazuje relativnih ravni indukcije ΔFosB z različnimi zdravili. Glej Perrotti et al. (2008) za te informacije.
· ↵b Učinek kokaina, etanola in kanabinoidov na indukcijo ΔFosB v ventralnem pallidumu še ni bil raziskan, vendar je bila ta indukcija opažena kot odziv na metamfetamin (McDaid et al. 2006b).
· ↵indukcijo ΔFosB opazimo v več podregijah prefrontalnega korteksa, vključno z infralimbičnim (medialnim prefrontalnim) in orbitofrontalnim korteksom.
Glavni cilj prihodnjih raziskav je izvedba študij, analognih tistim, ki so opisane za nucleus accumbens, za določitev živčnih in vedenjskih fenotipov, ki jih posreduje ΔFosB za vsako od teh možganskih regij. To predstavlja ogromno nalogo, vendar je ključnega pomena za razumevanje globalnega vpliva ΔFosB na proces zasvojenosti.
Pred kratkim smo naredili pomemben korak v zvezi s tem z uporabo virusnega prenosa genov za karakterizacijo delovanja ΔFosB v podregiji prefrontalnega korteksa, in sicer orbitofrontalne skorje. Ta regija je bila močno vpletena v zasvojenost, zlasti pri prispevanju k impulzivnosti in kompulzivnosti, ki označujeta odvisno državo (Kalivas & Volkow 2005). Zanimivo je, da za razliko od nucleus accumbens, kjer samo-uporabljeni kokain in vlečen kokain povzročata primerljive ravni ΔFosB, kot je bilo \ t opazili smo, da samouporaba kokaina povzroči večkratno večjo indukcijo ΔFosB v orbitofrontalni skorji, kar kaže, da je ta odziv lahko povezan z volilnimi vidiki uporabe zdravila (Winstanley et al. 2007). Nato smo uporabili teste pozornosti in odločanja pri glodalcih (npr. Testi s petimi izbirnimi serijskimi reakcijami in testi z odlogom z zamudo), da bi ugotovili, ali ΔFosB v orbitofrontalni skorji prispeva k spremembam kognicije, ki jih povzroča zdravilo. Ugotovili smo, da kronično zdravljenje s kokainom povzroča toleranco na kognitivne motnje, ki jih povzroča akutni kokain. Prekomerna ekspresija ΔFosB, ki jo povzroča virus, v tej regiji je posnemala učinke kroničnega kokaina, medtem ko prekomerna ekspresija dominantnega negativnega antagonista ΔJunD preprečuje to vedenjsko prilagoditev. Analiza DNA mikroekonomije je pokazala več potencialnih molekularnih mehanizmov, ki so podlaga za to vedenjsko spremembo, vključno s povečanjem transkripcije metabotrofnega glutamatnega receptorja mGluR5 in GABA, ki ga povzroča kokain in ΔFosB.A kot tudi snov P (Winstanley et al. 2007). Vpliv teh in mnogih drugih domnevnih ciljev ΔFosB zahteva nadaljnje preiskave.
Te ugotovitve kažejo, da ΔFosB pomaga posredovati toleranco kognitivno-motnih učinkov kokaina. Uporabniki, ki doživijo toleranco za škodljive učinke kokaina, bolj verjetno postanejo odvisni od kokaina, medtem ko je manj verjetno, da bodo tisti, ki drogo bolj motijo na delovnem mestu ali v šoli, postali zasvojeni. (Shaffer & Eber 2002). Toleranca kognitivne motnje, ki jo povzroča akutni kokain pri osebah, ki so izkušeni s kokainom, lahko zato olajša vzdrževanje odvisnosti. Na ta način lahko indukcija ΔFosB v orbitofrontalni skorji spodbudi zasvojenost, podobno kot v jedru nucleus accumbens, kjer ΔFosB spodbuja zasvojenost s povečanjem nagrajevanja in spodbujevalnih motivacijskih učinkov zdravila.
8. Epigenetski mehanizmi delovanja ΔFosB
Do nedavnega so se vse študije regulacije transkripcije v možganih opirale na meritve ravni mRNA v stanju dinamičnega ravnovesja. Na primer, iskanje ciljnih genov ΔFosB je vključevalo prepoznavanje navzgor ali navzdol regulirane mRNA zaradi prekomerne ekspresije ΔFosB ali ΔcJun, kot je bilo že omenjeno. Ta raven analize je bila zelo koristna pri določanju domnevnih ciljev za ΔFosB; vendar je sam po sebi omejen pri zagotavljanju vpogleda v osnovne mehanizme. Vse študije mehanizmov so se naslanjale na in vitro ukrepe, kot je vezava ΔFosB na promotorska zaporedja gena v preskusih gelskega premika ali ΔFosB uravnavanje promocijske aktivnosti gena v celični kulturi. To je nezadovoljivo, ker mehanizmi regulacije transkripcije kažejo dramatične razlike od tipa celice do tipa celice, tako da je praktično popolnoma neznano, kako zloraba drog ali ΔFosB uravnava svoje specifične gene v možganih in vivo.
Študije epigenetskih mehanizmov omogočajo, da prvič potisnemo ovojnico še korak dlje in neposredno preučimo transkripcijsko regulacijo v možganih obnašanja živali (Tsankova et al. 2007). Zgodovinsko gledano, izraz epigenetika opisuje mehanizme, po katerih se celične lastnosti lahko podedujejo brez spremembe v zaporedju DNA. Ta izraz uporabljamo širše, da bi vključili „strukturno prilagajanje kromosomskih regij, da se registrirajo, signalizirajo ali ohranjajo spremenjena stanja aktivnosti“ (Bird 2007). Tako zdaj vemo, da aktivnost genov nadzoruje kovalentna modifikacija (npr. Acetilacija, metilacija) histonov v bližini genov in rekrutiranje različnih vrst koaktivatorjev ali korepresorjev transkripcije. Analize imunoprecipitacije s kromatinom (ChIP) omogočajo izkoriščanje tega naraščajočega znanja o biologiji kromatina za določitev aktivacijskega stanja gena v določeni možganski regiji živali, zdravljene z zlorabo drog.
Primeri, kako lahko študije regulacije kromatina pomagajo razumeti podrobne molekularne mehanizme delovanja kokaina in ΔFosB, so podani v številka 3. Kot je navedeno zgoraj, lahko ΔFosB deluje bodisi kot transkripcijski aktivator ali represor, odvisno od vključenega ciljnega gena. Da bi dobili vpogled v ta dejanja, smo analizirali stanje kromatina dveh reprezentativnih genskih tarč za ΔFosB, cdk5, ki jih inducira ΔFosB in c-fos, ki je potlačen v nucleus accumbens. Študije imunoprecipitacije s kromatinom so pokazale, da kokain aktivira gen cdk5 v tej možganski regiji s pomočjo naslednje kaskade: ΔFosB se veže na gen cdk5 in nato naredi histonske acetiltransferaze (HAT; ki acetilirajo bližnje histone) in SWI-SNF faktorje; obe dejavnosti spodbujata transkripcijo gena (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kronični kokain še dodatno poveča acetilacijo histona s fosforilacijo in inhibicijo histonskih deacetilaz (HDAC; ki običajno deacetilirajo in zatrejo gene; Renthal et al. 2007). Nasprotno pa kokain zavira gen c-fos: ko se ΔFosB veže na ta gen, pridobiva HDAC in morda histonske metiltransferaze (HMT; ki metilirajo bližnje histone) in tako zavira transkripcijo c-fos (številka 3; Renthal et al. v tisku). Osrednje vprašanje je: kaj določa, ali ΔFosB aktivira ali potlači gen, ko se veže na promotor tega gena?
Slika 3
Epigenetski mehanizmi delovanja ΔFosB. Slika prikazuje zelo različne posledice, ko se ΔFosB veže na gen, ki ga aktivira (npr. Cdk5) v primerjavi z represijami (npr. C-fos). (a) Pri promotorju cdk5 ΔFosB zaposli faktorje HAT in SWI-SNF, ki spodbujajo aktivacijo gena. Obstajajo tudi dokazi za izključitev HDAC (glej besedilo). (b) Nasprotno, pri promotorju c-fos, ΔFosB rekrutira HDAC1, kot tudi morda HMT, ki zavirajo ekspresijo genov. A, P in M prikazujejo acetiliranje, fosforilacijo in metilacijo histona.
Te zgodnje študije epigenetskih mehanizmov zasvojenosti z drogami so zanimive, saj obljubljajo, da bodo razkrile bistveno nove informacije o molekularnih mehanizmih, s katerimi droge uravnavajo izražanje genov v nucleus accumbens in drugih možganskih regijah. Kombiniranje nizov ekspresije DNK s tako imenovanimi ChIP-ov testi čipov (kjer se lahko spremembe v strukturi kromatina ali vezava transkripcijskega faktorja analizirajo na širino genoma) vodi do identifikacije ciljnih genov zdravila in ΔFosB z veliko večjo stopnjo zaupanja in popolnosti. Poleg tega so epigenetski mehanizmi še posebej privlačni kandidati za posredovanje zelo dolgoživih pojavov, ki so osrednjega pomena za stanje odvisnosti. Na ta način spremembe v histonih in sorodne epigenetske spremembe, ki jih povzročajo zdravila in ΔFosB, omogočajo možne mehanizme, s katerimi lahko transkripcijske spremembe trajajo dolgo po prenehanju izpostavljenosti zdravilu in morda celo po razgradnji ΔFosB na normalno raven.
9. Sklepi
Vzorec indukcije ΔFosB v nucleus accumbens s kronično izpostavljenostjo naravnim nagradam, stresu ali zlorabam drog postavlja zanimivo hipotezo o normalnem delovanju beljakovin v tej možganski regiji. Kot je prikazano v številka 2, v normalnih pogojih v jedru kopičenja obstaja občutna raven ΔFosB. To je značilno za striatne regije, saj ΔFosB skoraj ni mogoče zaznati drugje v možganih na izhodišču. Predvidevamo, da ravni ΔFosB v nucleus accumbens predstavljajo odčitke posameznikove izpostavljenosti čustvenim dražljajem, tako pozitivnim kot negativnim, integriranim v relativno dolgih časovnih obdobjih glede na časovne lastnosti beljakovin. Delne razlike v celični specifičnosti indukcije ΔFosB z nagrajevanjem v primerjavi z averzivnimi dražljaji so slabo razumljene in potrebno je nadaljnje delo za razjasnitev funkcionalnih posledic teh razlik. Nadalje domnevamo, da ko višje ravni čustvene stimulacije povzročijo več ΔFosB v nevronih nucleus accumbens, se delovanje nevronov spremeni, tako da postanejo bolj občutljivi na nagrajevanje dražljajev. Na ta način bi indukcija ΔFosB spodbujala z nagrajevanjem povezan (tj. Čustven) spomin s pomočjo aferentnih projektov nucleus accumbens. V normalnih okoliščinah bi bila indukcija zmernih vrednosti ΔFosB z nagrajevanjem ali odpornimi dražljaji prilagodljiva z izboljšanjem prilagoditve živali na okoljske izzive. Vendar pa bi pretirana indukcija ΔFosB, ki jo opazimo v patoloških razmerah (npr. Kronična izpostavljenost zlorabi drog), povzročila prekomerno preobčutljivost vezij nucleus accumbens in na koncu prispevala k patološkemu vedenju (npr. Kompulzivnemu iskanju in jemanju drog), povezanemu z odvisnostjo od drog. Indukcija ΔFosB v drugih možganskih regijah bi verjetno prispevala k različnim vidikom odvisnega stanja, kot kažejo nedavne ugotovitve delovanja ΔFosB v orbitofrontalni skorji.
Če je ta hipoteza pravilna, se poraja zanimiva možnost, da bi lahko ravni ΔFosB v nucleus accumbens ali morda drugih možganskih regijah uporabili kot biomarker za oceno stanja aktivacije posameznikovega nagradnega vezja in stopnje, do katere posameznik je "zasvojen" tako med razvojem odvisnosti kot postopnim zmanjševanjem med podaljšanim umikom ali zdravljenjem Uporaba ΔFosB kot označevalca stanja odvisnosti je bila dokazana na živalskih modelih. Mladoletne živali kažejo veliko večjo indukcijo ΔFosB v primerjavi s starejšimi živalmi, kar je v skladu z njihovo večjo ranljivostjo za zasvojenost (Ehrlich et al. 2002). Poleg tega je zmanjšanje koristnih učinkov nikotina z GABAB pozitivni alosterični modulator je povezan z blokado nikotinske indukcije ΔFosB v nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Čeprav je zelo špekulativno, je mogoče zamisliti, da bi lahko majhni molekulski PET ligand z visoko afiniteto za ΔFosB uporabili za diagnosticiranje zasvojenosti in spremljanje napredka med zdravljenjem.
Končno, sam ΔFosB ali kateri koli od številnih genov, ki jih regulira - identificirani s pomočjo nizov za izražanje DNA ali ChIP na testih čipov - predstavlja potencialne cilje za razvoj popolnoma novih načinov zdravljenja odvisnosti od drog. Prepričani smo, da je nujno, da se potencialna zdravila za zdravljenje odvisnosti oddaljijo od tradicionalnih tarč zdravil (npr. Nevrotransmiterskih receptorjev in prenosnikov). Prepisni zemljevidi po celotnem genomu, ki so sposobni za današnje napredne tehnologije, so obetaven vir takšnih novih ciljev v naših prizadevanjih za boljše zdravljenje in končno zdravljenje odvisnostnih motenj.
Priznanja
Razkritje. Avtor ne poroča o navzkrižju interesov pri pripravi tega pregleda.
Opombe
· En prispevek 17 za številko diskusijskega srečanja "Nevrobiologija odvisnosti: novi vidiki".
· © 2008 Kraljeva družba
Reference
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Zelena TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 regulacija izražanja fosB in ΔfosB mRNA: in vivo in in vitro študije. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Indukcija NFkB v nucleus accumbens s kronično uporabo kokaina. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadet JL
1998 Metamfetaminsko inducirano povečanje striatne NFkB vezavne aktivnosti DNK je oslabljeno v transgenih miših superoksid dismutaze. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. et al.
2007 Indukcija ΔFosB v perikaqueductal sivi s stresom spodbuja aktivne odzivne oblike. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Učinke kronične izpostavljenosti kokainu ureja nevronska beljakovina Cdk5. Narava. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Ptica A
2007 Percepcije epigenetike. Narava. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Odsotnost ohranjene C-terminalne degronske domene prispeva k edinstveni stabilnosti ΔFosB. EUR. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, ml.,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Številni obrazi CREB. Trendi Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
CrossRefMedlineSpletna znanost
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripcijski dejavniki, vključeni v patogenezo diskinezije, ki jo povzroča l-DOPA, pri podganjem modelu Parkinsonove bolezni. Amino kisline. 23, 105–109.
CrossRefMedlineSpletna znanost
10. ↵
1. Chen JS,
2. Ne, HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Upam, BT,
7. Nestler EJ
Regulacija 1995 ΔFosB in FosB podobnih beljakovin z elektrokonvulzivnimi epileptičnimi napadi (ECS) in zdravljenji s kokainom. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Upam, BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Kronične FRA: stabilne variante ΔFosB, inducirane v možganih s kroničnim zdravljenjem. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Indukcija ciklin-odvisne kinaze 5 v hipokampusu s kroničnimi elektro konvulzivnimi napadi: vloga ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Znižanje CCAAT-izboljševalnega vezavnega proteina beta v transgenih miših ΔFosB in z elektro konvulzivnimi napadi. Nevropsihofarmakologija. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
2003 ΔFosB povečuje spodbude za kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glukokortikoidni receptor kot možna tarča za zmanjšanje zlorabe kokaina. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Oba produkta gena fosB, FosB in njena kratka oblika, FosB / SF, sta transkripcijska aktivatorja v fibroblastih. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescentne miši kažejo izboljšano uravnavanje ΔFosB kot odziv na kokain in amfetamin. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamin in kokain inducirata aktivacijo c-fos gena, specifično za zdravilo, v razdelkih striosome matriksa in limbičnih delitev striatuma. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Zelena TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Indukcija izražanja ICER v jedru accumbens s stresom ali amfetaminom povečuje vedenjske odzive na čustvene spodbude. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
20. ↵
1. Zelena TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. izberi S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Indukcija aktiviranja transkripcijskih faktorjev (ATF) ATF2, ATF3 in ATF4 v nucleus accumbens in njihova regulacija čustvenega vedenja. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Rjava J,
3. Haile C,
4. Vi H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 Mutirane miši FosB: izguba kronične kokainske indukcije proteinov, povezanih s Fosom, in povečana občutljivost na psihomotorične in koristne učinke kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Rjava J,
3. Vi H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Bistvena vloga gena fosB v molekularnem, celičnem in vedenjskem delovanju elektrokonvulzivnih napadov. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
23. ↵
1. Upanje B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Regulacija ekspresije IEG in vezave AP-1 s kroničnim kokainom v podganah nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Upam, BT,
2. Ne, HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Indukcija dolgotrajnega kompleksa AP-1, sestavljenega iz spremenjenih Fos-podobnih beljakovin v možganih s kroničnim kokainom in drugimi kroničnimi zdravljenji. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Dimerizacija in lastnosti vezave DNA transkripcijskega faktorja ΔFosB. Biokemija. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am. J. Psihiatrija. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Sinaptična plastičnost in zasvojenost. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 Izražanje transkripcijskega faktorja ΔFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. et al.
2005 Preoblikovanje kromatina je ključni mehanizem, ki temelji na plastičnosti v striatumu, ki jo povzroča kokain. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Dendritična tvorba hrbtenice, ki jo povzroča kokain, v srednjih živčnih nevronih, ki vsebujejo dopaminske receptorje D1 in D2, v nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-vezavni protein nadzoruje odziv na kokain z acetiliranjem histonov na fosB promotorju v striatumu miši. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. sedež Zhu,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Mikroinjekcija antisense oligonukleotida M (5) muskarinskega receptorja v VTA inhibira ekspresijo FosB v NAc in hipokampus podgane, ki so senzibilizirani za heroin. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 je možganska POZ / BTB beljakovina, ki lahko prepreči preobčutljivost na kokain pri podganah. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulacija izražanja genov in kokainske nagrade s strani CREB in ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Spremembe v prsih in pallidnih pCREB in ΔFosB pri podganah, občutljivih na morfij: korelacije z elektrofiziološkimi ukrepi, ki jih povzroča receptor, v ventralnem pallidumu. Nevropsihofarmakologija. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. poslanec Graham,
3. Napier TC
Preobčutljivost zaradi metamfetamina različno spreminja pCREB in ΔFosB v celotnem limbičnem vezju možganov sesalcev. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB receptorsko pozitivna modulacija, inducirana z blokado nagrajenih lastnosti nikotina, je povezana z zmanjšanjem akumulacije nucleus accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Spremembe na ravni omrežja pri izražanju inducibilnih proteinov Fos – Jun v striatumu med kroničnim zdravljenjem in odvzemom kokaina. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Takojšnji zgodnji geni: deset let pozneje. Trendi Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Dopaminske receptorje 2005 D1 modulirajo ΔFosB indukcijo v striatumu podgane po vmesnem dajanju morfina. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Naravna prisotna oblika FosB, ki zavira transkripcijsko aktivnost Fos / Jun. Celica. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki je v osnovi zasvojenosti. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
2001 ΔFosB: trajno molekularno stikalo za zasvojenost. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokainsko povzročena proliferacija dendritičnih hrbtenic v nucleus accumbens je odvisna od aktivnosti kinaze, odvisne od ciklina, 5. Nevroznanost. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Ne, HE,
2. Nestler EJ
1996 Indukcija kroničnih Fras (Fos-povezanih antigenov) v možganih podgan s kroničnim dajanjem morfina. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Ne H,
2. Upam, BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakološke študije o uravnavanju kokaina s kronično indukcijo Frag (Fos-povezanega antigena) v striatumu in nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. delovna skupina Tourtellotte,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 Družina EGR prepisnih regulatornih dejavnikov: napredek na vmesniku molekularne in sistemske nevroznanosti. Trendi Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB v nucleus accumbens ureja instrumentalno obnašanje in motivacijo, ki je ojačana s hrano. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Inducibilna ekspresija dominantnega negativnega mutanta c-Jun na možgansko regijo pri transgenskih miših zmanjša občutljivost na kokain. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
Parkinsonizem 1998 MPTP spremlja trajna ekspresija proteina, podobnega Δ-FosB, v dopaminergičnih poteh. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Indukcija ΔFosB v regijah možganov, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB se kopiči v populaciji GABAergičnih celic v posteriornem repu ventralnega tegmentalnega območja po psihostimulantnem zdravljenju. EUR. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 Različni vzorci indukcije ΔFosB v možganih zaradi zlorabe drog. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Učinki etanola pri ΔFosB transgenih miših. Soc. Nevrosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Skupni živčni substrati za zasvojenost z lastnostmi nikotina in kokaina. Znanost. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal Z,
2. et al.
2007 Histon deacetilaza 5 epigenetsko nadzoruje vedenjske prilagoditve kroničnih čustvenih dražljajev. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ V tisku. ΔFosB posreduje epigenetsko desenzibilizacijo gena c-fos po kroničnem amfetaminu. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo zlorabam drog. Nevrofarmakologija. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. Signalizacija 2007 NFkB uravnava vedenjsko in celično plastičnost, ki jo povzroča kokain. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Časovno napredovanje simptomov odvisnosti od kokaina v Nacionalni raziskavi o komorbidnosti v ZDA. Odvisnost. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Preobčutljivost na vedenjske učinke kokaina: modulacija z agonisti dynorphina in kapa-opioidnih receptorjev. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Inhibicija Cdk5 v nucleus accumbens krepi lokomotorno aktiviranje in spodbujevalne motivacijske učinke kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Zmanjšanje prehranske preference povzroča povečano čustvo in tveganje za ponovitev prehrane. Biol. Psihiatrija. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL V tisku. Spremembe signalizacije dopamina, ki jih posreduje ΔFosB, se normalizirajo z okusno prehrano z visoko vsebnostjo maščob. Biol. Psihiatrija.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal Z,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetska regulacija pri psihiatričnih motnjah. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Regulacija stabilnosti ΔFosB s fosforilacijo. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Vloga ΔFosB v jedru kopiči pri kroničnem družbenem porazu. Soc. Nevrosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Vpliv ΔFosB v nucleus accumbens o naravnem vedenju nagrajevanja. Soc. Nevrosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S.
2002 ΔFosB uravnava tek kolesa. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
Indukcija 2007 ΔFosB v orbitofrontalnem korteksu posreduje toleranco na kokainsko inducirano kognitivno disfunkcijo. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Jen J,
2. Modrost RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Druga alternativna oblika FosB je negativen regulator transkripcijske aktivacije in transformacije s Fos proteini. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokain inducira striatne c-fos-imunoreaktivne proteine preko dopaminergičnih D1 receptorjev. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 Pomembno vlogo za ΔFosB v nucleus accumbens v morfinu. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Connotea
· Digg
Členi, ki navajajo ta člen
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD boli,
o in SC Ekker
Zebrafish za preučevanje bioloških učinkov nikotina nikotina Tob Res 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o in JA Blendy
Ventralne tegmentalne aference v obnovljenem stanju ob stresu: vloga beljakovine, ki povezuje element odziva cAMP. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. Maze,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL vati,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o in EJ Nestler
Faktor odziva na serum spodbuja odpornost na kronični socialni stres z indukcijo {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o in PV Piazza
Prehod v odvisnost je povezan z vztrajnim oslabljenjem v sinaptični plastičnosti. Znanost junij
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o in Z. Wang
Nucleus accumbens dopamin posreduje amfetaminom povzročeno poslabšanje socialne povezanosti v monogamni vrsti glodalcev. Natl. Acad. Sci. ZDA januar 19, 2010 107: 1217-1222
o I. Maze,
o NJ.E. Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mehanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o in EJ Nestler
Bistvena vloga histon-metiltransferaze G9a v plastiki, povzročeni s kokainom \ t
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o in EJ Nestler
Jedrski faktor {kappa} B signalizira urejanje nevronske morfologije in kokainske nagrade. Neurosci. Marec 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o in P. Greengard
Dendritična tvorba hrbtenice, ki jo povzroči metilfenidat, in ekspresija {Delta} FosB v jedru accumbensProc. Natl. Acad. Sci. ZDA februar 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o in ND Volkow
Zdravljenje zlorabe drog in zasvojenosti v sistemu kazenskega pravosodja: izboljšanje javnega zdravja in varnosti JAMA Januar 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Firence,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o in CA Bolanos-Guzman
Vpliv {Delta} FosB na jedrne obremenitve na vedenje, povezano z naravnimi nagradamiJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277
;