Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti (2007)

Nevropsihofarmakologija (2008) 33, 166-180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; objavljeno na spletu 5 September 2007

Peter W Kalivas1 in Charles O'Brien2

  1. 1Oddelki za neuroznanosti, Medicinska univerza v Južni Karolini, Charleston, SC, ZDA
  2. 2Oddelek za psihiatrijo, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, ZDA

Korespondenca: dr. P Kalivas, oddelki za nevroznanost, medicinska univerza v Južni Karolini, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, ZDA. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

 

Uporaba odvisnih zdravil se lahko spremeni iz nadzorovane družbene uporabe v kompulzivno recidivno motnjo, ki je značilna za odvisnost. Ta prehod na zasvojenost izhaja iz genetskih, razvojnih in socioloških ranljivosti, skupaj s farmakološko inducirano plastičnostjo v možganskih vezjih, ki krepi naučeno vedenje, povezano z drogami, na račun prilagodljivega odzivanja na naravne nagrade. Napredek v zadnjem desetletju je pokazal, da so možganski krogi, ki so najbolj izpostavljeni spremembam, ki jih povzročajo zdravila, ter številne povezane molekularne in morfološke podlage. To naraščajoče znanje je prispevalo k razširjenemu razumevanju o tem, kako droge odvračajo običajno izobraževalno vezje, da bi ustvarile patologijo odvisnosti, kar dokazuje nenamerna aktivacija nagradnih vezij kot odziv na opombe, povezane z zdravilom, in hkratna poročila o hrepenenju po drogah. To novo razumevanje zagotavlja potencialne priložnosti za nove farmakoterapevtske cilje pri zdravljenju odvisnosti. Zdi se, da je plastičnost povezana s pojavom odvisnosti na splošno, pa tudi s spremembami, ki jih povzroča odvisnost od določenega razreda odvisnosti od drog. Te ugotovitve so tudi podlaga za trenutno razumevanje odvisnosti kot kronične, ponavljajoče se bolezni možganov s spremembami, ki trajajo dolgo po zadnji uporabi zdravila. Tukaj opisujemo nevroplastičnost v možganskih tokokrogih in funkcijo celic, ki jo povzročajo odvisne droge, za katere se domneva, da so osnova za nadaljevanje jemanja drog in razpravljajo o tem, kako to znanje poganja raziskovanje in testiranje novih terapij odvisnosti.

Odvisnost od drog se tradicionalno slabša kot bolezen, ki izvira iz nevropatologije (O'Brien, 2003). Vidik, da bi morali posamezniki, odvisni od drog, preprosto izključiti iz samouničujočega vedenja, ki ga poganja odvisnost, je družbo odvrnilo od obravnavanja zlorabe drog kot kronične medicinske motnje. Zadnja leta raziskav 20 so jasno pokazala, da zasvojenost z drogami temelji na patoloških spremembah v možganskih funkcijah, ki jih povzroča ponavljajoča se farmakološka žalitev na možganske tokove, ki uravnavajo, kako se oseba interpretira in se obnaša na motivacijsko pomembne dražljaje. Tako odvisne droge močno vplivajo na možganske tokove in jih spreminjajo, kar nam omogoča, da se naučimo in se prilagodimo pomembnim okoljskim dražljajem, najsi gre za to, kako najbolje pristopiti k nagradam, kot so hrana ali spol, ali da bi se izognili nevarnim situacijam (Kelley, 2004; Everitt in Robbins, 2005). S spreminjanjem motivacijskega vezja droge, ki povzročajo odvisnost, ovirajo razvoj vedenjskih strategij za biološke spodbude v korist postopno večje usmerjenosti vedenja do strategij za iskanje drog in jemanje drog (Kalivas in Volkow, 2005). Pomembno je, da so te spremembe dolgotrajne in jih trenutno ni mogoče zlahka obrniti (Hyman sod, 2006).

Sodobna definicija zasvojenosti je bila prvič vzpostavljena v DSM IIIR s strani Ameriškega psihiatričnega združenja v 1987 (APA, 1987). Klinično sliko zaznamuje kompulzivna uporaba drog, ki jih posameznik ne more popolnoma nadzorovati. Toleranca in odtegnitveni simptomi so lahko prisotni, vendar ne nujno signalizirajo odvisnosti. Nasprotno, bistveni elementi so vztrajno in ponavljajoče se vedenje, ki išče droge na račun zasledovanja običajnih nagrad. Opredelitev predvideva, brez jasnih dokazov v 1987-u, da obstaja „osrednji“ sindrom zasvojenosti, ki ga lahko povzročijo farmakološko različne droge. V tem pregledu predstavljamo trenutno razpoložljive dokaze, ki opisujejo ta osrednji sindrom kot nevropatologijo v molekularnih in veznih osnovah motiviranega vedenja. S tega vidika je zasvojenost patologija v mehanizmih nevroplastičnosti možganov, ki se uporabljajo za vzpostavitev prilagodljive hierarhije vedenja, ki zagotavlja preživetje. Tako neprekinjena nevroplastičnost, ki jo povzroča zdravilo, vzpostavi maladaptivno usmerjenost k okolju, ki se kaže kot dve kardinalni značilnosti odvisnosti, (1) oslabljena zmožnost reguliranja pogona za pridobivanje in uporabo zdravil (npr. Relaps), in (2) zmanjšanje pogona za pridobitev naravnih nagrad.

Na vrh strani

NEUROPLASTIČNOST IN FAZE ZASEBNOSTI

Za ta pregled bo nevroplastičnost operativno razčlenjena v dve kategoriji: prvič, relativno prehodne spremembe v nevronski funkciji, ki se nadaljujejo ure do tednov abstinence drog, in druga, relativno stabilne spremembe, ki trajajo od tednov in so relativno trajne spremembe. Prehodna nevroplastičnost ustreza potrebnim spremembam, ki so predhodne razvoju novega obnašanja, medtem ko stabilna nevroplastičnost ustreza stabilnim informacijam, ki so pridobljene za vodenje izvedenega naučenega vedenja. Za zasvojenost so te faze na splošno opisane kot razvoj odvisnosti (tj. Učenje, da postanejo zasvojene) in relativno stabilno stanje visoke ranljivosti za ponovitev po prekinitvi jemanja drog. Razvoj odvisnosti se običajno doseže s ponavljajočo se socialno uporabo zdravila in vključuje številne relativno kratkotrajne spremembe v kemiji in fiziologiji možganov, ki temeljijo predvsem na molekularni farmakologiji samega zdravila (Nestler, 2005). V Slika 1ata stopnja se imenuje socialna uporaba. Druga faza je posledica ponavljajočih se žalitev zaradi drog in temelji na trajnih spremembah v sinaptični fiziologiji možganskih vezij, ki urejajo kognitivni in čustveni odziv na pomembne okoljske dražljaje. To je prikazano v Slika 1a dveh fazah ponovitve. Prva faza relapsa je opredeljena kot regulirana relaps, druga kot kompulzivna relaps. Regulirani relaps se nanaša na relativno deklarativen proces odločanja, pri katerem se odvisnik zavestno odloči za ponovitev. Na primer, posameznik se lahko odloči med tem, ali pomaga otroku z domačo nalogo ali ko popije kozarec vina. V tej fazi odvisnik pogosto izbere družbeno primerno izbiro. V kompulzivni relapsi se odvisnik ne odloči zavestno. Na primer, čeprav je pomoč otroku z domačo nalogo morda bila točka dnevnega reda za večer, izpostavljenost različnim okoljskim namenom ali stresorjem, ki jih je posameznik povezal s ponavljajočo uporabo drog, aktivira iskanje drog in zavestna odločitev ni nikoli narejena, samodejno ponovi.

Slika 1.

Slika 1 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Ilustracija odnosa med nevroplastičnostjo, motiviranim učenjem, možganskimi vezji in stopnjami odvisnosti. (a) Faze zasvojenosti od razvoja odvisnosti (družbena uporaba) do ranljivosti do ponovitve (prehod iz regulirane v kompulzivno). Prikazana je tudi predlagana uporaba farmakoterapevtikov in farmakologije ter vedenjskih intervencij. (b) kartiranje običajno motiviranih učnih procesov in ustreznih dopaminergičnih in glutamatergičnih vezij na stopnje zasvojenosti.

Polna številka in legenda (88K)Prenesite diapozitiv Power Point (344 KB)

 

Očitno je kompulzivna relaps hujša faza, ki, kot bomo videli, vsebuje potencialne nevropatološke cilje za razvoj farmakoterapevtskih posegov. Kot je prikazano v Slika 1Pred koncem tega pregleda bomo predlagali, da je na podlagi nevropatologije kompulzivne relapsa oblika stabilne nevroplastičnosti primarna vloga psihofarmakologije pri zdravljenju zasvojenosti razvoj zdravil, ki spodbujajo regulirano in kompulzivno ponovitev. Z drugimi besedami, med najbolj dragocenimi farmakoterapijami bodo tiste, ki omogočajo aktivno sprejemanje odločitev in dovoljujejo odvisniku, da se ne odloči za zdravilo. Nasprotno pa je prehod z regulirane relapsa na socialno uporabo ali abstinenco najbolje zdraviti s kombinacijo farmakologije in vedenjskih posegov, ki krepijo in podpirajo pravilne odločitve (Centonze sod, 2005). Na primer, vedenjske intervencije lahko obsegajo od klasičnih pristopov, kot so trening izumrtja in kognitivno vedenjska terapija, do iskanja stalne zaposlitve ali ponovnega združevanja z ljubljenimi.

Stopnje odvisnosti in stopnje normalnega nagrajevanja

Slika 1b poskuša prikazati naše trenutno razumevanje biološkega nagrajevanja nagrad in učnih procesov na stopnjah odvisnosti (Kelley, 2004; LaLumiere in Kalivas, 2006). Tako pridobitev spominov in razvoj prilagodljivih vedenjskih odzivov na pomembne dražljaje imenujemo pridobitev in ustreza socialni uporabi drog. Protipostavka regulirani relapsi je pridobivanje deklarativnih spominov, to je spominov, ki so verbalizirani in se uporabljajo pri zavestnem odločanju. Nazadnje, kompulzivno ponovitev se lahko šteje za enakovredno navadnim ali postopkovnim spominom. Pridobivanje procesnih spominov ni verbalizirano in usmerja nezavedno izvajanje prilagodljivih motoričnih vedenj. Ta vedenja so dobro naučena in potekajo najučinkoviteje brez stalnega odločanja (npr. Vožnja s kolesom ali odpiranje vrat hladilnika, ko so lačni).

V zadnjem desetletju je prišlo do velikega napredka pri razumevanju osnovnih možganskih vezij in nevrotransmiterjev, ki igrajo ključno vlogo pri pridobivanju motivacijskih spominov in izvedenih naučenih vedenja. Zanimivo je, da je veliko tega znanja prišlo skozi iterativni proces odkrivanja med raziskovalci, ki preučujejo mehanizme normalnega motiviranega učenja in tiste, ki študirajo odvisnost od drog kot patologijo pri normalnem učenju. Slika 1b ponazarja, kako se ključni možganski tokokrogi in ustrezni nevrotransmiterji preslikavajo na stopnje odvisnosti. Tako učenje, da postanemo zasvojeni s socialno uporabo drog, kritično vključuje dopaminske celice v ventralnem tegmentalnem območju (VTA), ki dopamin sprostijo v prefrontalni korteks (PFC), amigdalo in nukleus akumbens (NA) (Berridge in Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones in Bonci, 2005). Ena razumna sekvenca, podprta z živalskimi modeli, je, da ko je iskanje drog dobro naučeno, se zdi, da se obnašanje na glutamatergičnih projekcijah od PFC do NA pojavi (Pierce in Kalivas, 1997; Kardinal in Everitt, 2004; Wolf sod, 2004). Zato je regulirana relapsa močno odvisna od pridobivanja spominov, povezanih z zdravili, in integracije teh deklarativnih spominov prek glutamatergičnih projekcij iz PFC v NA. Medtem ko glutamat še vedno igra prevladujočo vlogo pri kompulzivnem ponovnem vračanju v tem modelu, prehodi glutamatergičnega vezja iz bolj deklarativnega, izvršilnega prefrontalnega vezja do navadnega vezja, ki vključuje klasične kortiko-striato-thalamic generatorje motornih vzorcev, in postopkovne spomine, ki poganjajo nezavedno delovanje dobro naučena vedenja (Barnes sod, 2005; Everitt in Robbins, 2005).

Preostanek tega pregleda vključuje poglobljeno disekcijo nevroplastičnosti, ki je podlaga za stopnje odvisnosti, in vključitev te nevroplastičnosti v možnosti za razvoj novih zdravil za prehod odvisnikov od kompulzivnega do reguliranega ponovitve.

Na vrh strani 

PRIDOBIVANJE DODATKOV S PONOVNO IZPOSTAVLJENOSTI ZDRAVILA

Kot je opisano v Slika 1, ponavljajoči se vnos drog (socialna uporaba drog) vključuje ponavljajoče sproščanje dopamina iz celic v VTA v PFC, striatni kompleks (vključno z NA) in amigdalo. To vezje je prikazano v Slika 2a. Z motivacijsko relevantnimi biološkimi dražljaji vsa zdravila, ki povzročajo zasvojenost, povečujejo sproščanje dopamina v tem vezju, čeprav z različnimi molekularnimi mehanizmi delovanja (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ta povezava med povečanim prenosom dopamina in učnim vedenjem za pridobitev nagrade je privedla do spoznanja, da je sproščanje dopamina ključni dogodek za lažje učenje. Tako mnoge študije kažejo, da zaviranje prenosa dopamina zmanjšuje motivacijo in učenje, medtem ko spodbujanje dopamina običajno spodbuja pridobivanje naučenega vedenja. Sproščanje dopamina naj bi pripeljalo do pomembnega dogodka in ustvarilo notranji občutek, da je to relativno pomemben dogodek, ki zahteva razvoj vedenjskega odziva (Berridge in Robinson, 1998). Obstajajo pomembne razlike med dopaminom, ki ga sproščajo odvisne droge vs motivacijsko pomembnih okoljskih dražljajev, in te razlike so kritične za razvoj reguliranega in kompulzivnega iskanja drog.

Slika 2.

Slika 2 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Kortikolimbične dopaminergične poti in hipotetična primerjava med sproščanjem dopamina, ki ga povzročajo motivacijsko pomembni biološki dražljaji in odvisne droge. (a) kortikolimbično vezje, ki uravnava iskanje drog, vključno z dopaminergično inervacijo iz VTA, na PFC, bazolateralno amigdalo (BLA) in NA; glutamatergične projekcije iz PFC in BLA v nucleus accumbens; GABAergična / peptidergična projekcija iz NA na VP. (b) ki temeljijo predvsem na literaturi o mikrodializi, hipotetične spremembe v sproščanju dopamina kot odziv na pomembne biološke dražljaje (nagrajevanje ali zavračanje dražljajev) vs zdravljenje odvisnosti od drog. Opozoriti je treba, da droge sprožijo več sproščanja dopamina za daljše trajanje in pri večkratnem dajanju (zelene puščice) se toleranca ne razvije za sproščanje dopamina, ki ga povzroči zdravilo.

Polna številka in legenda (69K)Prenesite diapozitiv Power Point (254 KB)

 

Slika 2b ponazarja dve veliki razliki med sproščanjem dopamina po motivacijskih bioloških stimulacijah vs izpostavljenosti odvisni drog. Prvič, sproščanje dopamina z odvisnimi drogami je večje in daljše, kot je mogoče doseči s fiziološkimi mehanizmi. Preprosto povedano, farmakologija zdravil povzroča sproščanje dopamina preko fizioloških meja z premagovanjem normalnih homeostatskih mehanizmov za nadzorovanje sproščanja dopamina. Na primer, psihostimulanti, podobni amfetaminu, zavirajo izločanje dopamina iz sinaps in v nekaterih primerih spodbujajo sproščanje presinaptičnega dopamina (Seiden sod, 1993), medtem ko druga zdravila, kot je nikotin ali opioidi, vplivajo na uravnavanje povratne regulacije dopaminskih celic, kar povzroča povečanje aktivnosti dopaminskih celic. Zato nikotin spodbuja prenos ekscitatornega glutamata v VTA, medtem ko opioidi zmanjšajo zaviralno sproščanje GABA pri dopaminskih nevronih (Nader in van der Kooy, 1997; Laviolette in van der Kooy, 2004; Pierce in Kumaresan, 2006). Druga velika razlika, prikazana v Slika 2b med sproščanjem dopamina, ki ga povzroča zdravilo, in tisto, ki ga povzročajo biološki dražljaji, je, da se toleranca razvije do sproščanja dopamina z biološkimi dražljaji, medtem ko droge, ki povzročajo zasvojenost, sproščajo dopamin vsakič, ko se zdravilo vzame. Pri kroničnih bolnikih je zaradi tolerance potrebno povečano odmerjanje, vendar z zadostno dozo zanesljivo pride do povečanja dopamina. Izjema od tega so napadi amfetaminskih podobnih psihostimulantov, ki lahko povzročijo kratkotrajno zmanjšanje števila uporabnikov dopamina in kroničnih stimulansov, ki so poročali o izjemni neobčutljivosti ali toleranci za aktivacijske učinke zdravila skozi še neznane mehanizme (Martinez sod, 2007). Tako za biološke nagrade, ko se oseba nauči najučinkovitejšega obnašanja za pridobitev nagrade, sprostitev dopamina za lažje nadaljnje učenje ni potrebna in se ne pojavi (Deutch in Roth, 1990; Schultz, 2004). Vendar je pomembno omeniti, da dopamin še naprej signalizira prihod nagrade s pogojenimi dražljaji (Schultz, 1998). Na primer, medtem ko lahko dostava hrane kot odgovor na pogojeno cue ne aktivira več prenosa dopamina v izurjeni živali, bo pojav napotke, ki je bila predhodno povezana z dostavo hrane, povečala žganje dopaminskih celic, ki domnevno pripravljajo žival, da sproži prilagodljivo hrano. - iskanje odgovora. Tako v okviru fizioloških parametrov dopamin služi dvema funkcijama (1), da olajša začetno učenje prilagodljivega odziva na pomembne dražljaje, in (2), da vzbudi informacije, potrebne za izvedbo prilagodljivega vedenjskega odziva, kadar okoljske razmere napovedujejo, da je hrana neizogibno. V nasprotju s tem pa je vsaka uporaba zasvojenosti z zdravili povezana z velikim sproščanjem dopamina, za katerega se lahko pričakuje, da bo spodbujalo novo učenje (tj. Nova povezava med drogami in okoljem) ali okrepilo predhodno učenje, kot tudi, da je odvisnik preiskavo (npr. ponovitev). V živalskih modelih lahko opozorilo poveča tudi odziv na stimulante in tako povzroči občutljiv odziv na dani odmerek stimulansa. Na ta način ponavljajoča se uporaba odvisnih zdravil spodbuja povečevanje povezanosti med drogami in življenjskimi dogodki, biološko pomembne dražljaje pa ne. To lahko pojasni, zakaj ponavljajoča se uporaba droge povzroča vedenje, ki išče droge, da posegajo v vse vidike vsakdanjega življenja, ko postane oseba bolj odvisna.

Kot je navedeno zgoraj, različna zdravila za zlorabo sproščajo dopamin preko različnih molekularnih mehanizmov. Eno izmed učinkov etanola je aktiviranje endogenega opioidnega sistema, tako da, če so opiatni receptorji blokirani z antagonistom, kot je naltrekson, ne pride do povečanja alkohola, povzročenega z alkoholom, in nagrada je blokirana (Gonzales in Weiss, 1998). Tako se vedenjske manifestacije plastičnosti pri odvisnikih od ljudi lahko razlikujejo glede na zdravilo. V odvisnikih od heroina, na primer, ponavljajoča se uporaba drog povzroča izrazito toleranco s kondicioniranimi znaki, ki povzročajo odzive, ki so v nasprotju z zdravilom ali so podobni odtegnitvi (O'Brien, 1975; O'Brien sod, 1977). Droge v kokainskih odvisnikih povzročajo hrepenenje po kokainu in limbično aktivacijo (Childress sod, 1999) s povezano dopustitvijo sproščanja dopamina (Volkow sod, 2006). Na splošno je pri človeških odvisnikih toleranca nevroadaptacija, ki se najpogosteje opazi tudi pri odvisnikih od kokaina (O'Brien sod, 2006). To ima za posledico povečanje odmerkov samozdravljivih zdravil za doseganje prvotno pridobljenih učinkov zdravila.

Dopaminsko inducirana nevroplastičnost, ki je podlaga za razvoj regulirane in kompulzivne ponovitve

D1 in delta-FosB signalna kaskada

 

Sproščanje dopamina s pomembnimi dražljaji ali odvisnimi zdravili povzroči spremembe v načinu, kako nevroni integrirajo ekscitatorno in zaviralno nevrotransmisijo. Učinki aktivacije dopaminskega receptorja so kompleksni in obstajajo razlike med aktivacijo D1-podobnega vs D2-podobne receptorje, odvisno od prisotnosti pred- in postsinaptičnih lokalizacij znotraj lokalnega vezja določenega jedra. Obstajajo številni odlični pregledi, ki opisujejo trenutno stanje znanja o signalizaciji dopamina, saj se nanaša na zasvojenost in motivirano učenje (Berke in Hyman, 2000; Nicola sod, 2000; El-Ghundi, 2007). Za naše namene, Slika 3 ponazarja nekatere ključne dogodke, ki jih neposredno sproži aktivacija D1 receptorjev, za katere se domneva, da so pomembni predhodniki za razvoj trajnih sprememb v nevronski fiziologiji, ki so podlaga za vzpostavitev prilagodljivega vedenja do motivacijsko pomembnih dogodkov, pa tudi maladaptivnega vedenja za iskanje drog. Pomembno je, da ta signalna kaskada vključuje spremembe v transkripciji gena in preoblikovanju kromatina, za katere se domneva, da so osnova za prehod iz družbene uporabe v regulirano in kompulzivno ponovitev. Tako stimulacija D1 receptorjev v striatumu in skorji poveča cAMP, cAMP-odvisno proteinsko kinazo (PKA) in cAMP odgovorni element-vezavni protein (CREB), ki pospešuje prepis številnih genov, ki so vpleteni v odvisnost, kot so cfos, deltaFosB, Homer in preprodynorphin (Hurd in Herkenham, 1993; Nestler sod, 2001; McClung in Nestler, 2003; Benavides in Bibb, 2004). Pomembno je, da je bil porast CREB v NA in v manjši meri VTA povezan z zmanjšanjem okrepitve zaradi drog (Carlezon sod, 1998; Nestler, 2005). Čeprav se zdi, da vse zdravila, ki povzročajo zasvojenost, ne povečujejo CREB v akumenu (Pandey sod, 2004), prekomerna ekspresija CREB v akumbensih zavira nagrajevanje učinkov psihostimulantov, mu opioidov in bioloških nagrad, medtem ko prekomerna ekspresija dominantnega negativnega mutanta CREB spodbuja nagrajevanje zdravil (Barrot sod, 2002; Lu sod, 2003; McClung in Nestler, 2003). Zanimivo je, da nekatere študije kažejo, da je CREB potreben za nagrajevanje učinkov odvisnih zdravil in biološke ojačitve (Jin sod, 2005; Walters sod, 2005; Choi sod, 2006), ker obstaja možnost, da je akutna regulacija CREB potrebna za motivirano vedenje, ponavljajoča se regulacija CREB povzroča toleranco na okrepitvene učinke nagrajevanja dražljajev. Nekateri CREB-regulirani geni, kot sta preprodinorfin, NAC-1 in Homer, nedvomno prispevajo k kompenzacijskemu učinku, ki povečuje CREB, da zmanjša vrednost nagrad za zdravilo. Na primer, povečan dynorphin zavira aktivnost dopaminskih celic in presinaptično sproščanje dopamina (Carlezon sod, 1998; Chefer sod, 2000; Hyman sod, 2006), in prekomerno izražanje virusov NAC-1 ali Homer1c v akumbensu zavira razvoj senzibiliziranega motoričnega vedenja s ponovljenim kokainom (Mackler sod, 2000; Szumlinski sod, 2006). Pomembno je, da dva od teh beljakovin, preprodinorfin in NAC-1, kažejo trajno regulacijo apstinence, kar kaže na dolgotrajno kompenzacijsko zaviranje nagrajevanja zdravila (Hurd in Herkenham, 1993; Cha sod, 1997). Na žalost, kot je podrobno razloženo v nadaljevanju, se lahko razvrednotenje nagrade za droge razširi tudi na biološke nagrade.

Slika 3.

Slika 3 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Dopamin D1, odvisno od receptorja, signalizira v navadnih celicah nucleus accumbens, da je osnova za prehod iz družbene uporabe v trajno ranljivost do ponovitve. S spodbujanjem sinteze cAMP in s fosforizacijo in aktiviranjem transkripcijskega regulatorja CREB poteka kaskada sprememb v sintezi proteinov z indukcijo dodatnih transkripcijskih regulatorjev (npr. C-Fos in ΔFosB). Tudi sinteza beljakovin je inducirana, da so pomembni kompenzacijski regulatorji celičnih funkcij in prispevajo k dolgoročni nevroplastičnosti, ki jo povzroča zdravilo (glej besedilo za razpravo o specifičnih beljakovinah).

Polna številka in legenda (63K)Prenesite diapozitiv Power Point (300 KB)

 

Od CREB-reguliranih genov se je povečanje transkripcijskega regulatorja, deltaFosB, izkazalo za posebej zanimivo (Nestler sod, 2001). Povečanje številnih transkripcijskih regulatorjev in takojšnjih zgodnjih genov z odvisnimi zdravili ali biološkimi motivacijskimi dražljaji, kot so cfos, Arc, Homer1a in narp, se po večkratni izpostavljenosti zmanjšuje. V nasprotju s tem se deltaFosB kopiči v dopaminskih terminalnih poljih v skorji in striatumu (Nestler sod, 2001; McClung in Nestler, 2003). To kopičenje se pojavi kot odgovor na kronično dajanje vseh drog, testiranih do sedaj, kot tudi na odgovor na ponavljajoče biološko motivirane dražljaje. Tako je kopičenje deltaFosB verjetno ključnega pomena za učenje in razvijanje motiviranega vedenja na splošno. V primeru zasvojenih zdravil, farmakološke ali genetske motnje te kaskade zavirajo razvoj nekaterih oblik vedenjske plastičnosti, povezane z odvisnostjo, kot je senzibilizirano motorično vedenje (Nestler sod, 2001; McClung in Nestler, 2003). Glede na gene, ki jih ureja CREB, so lahko nekateri geni, ki jih neposredno regulira deltaFosB, kompenzacijski in služijo za omejitev okrepitve zdravil in morda iskanje drog (Nestler, 2005). Tako indukcija Cdk5 fosforilira dopaminsko regulirano fosfatazo DARPP-32 in s tem preprečuje njeno fosforilacijo in aktivacijo s PKA (Benavides in Bibb, 2004). Vendar pa indukcija drugih genov z deltaFosB verjetno spodbuja nagrado za zdravila in večina študij kaže, da čezmerna ekspresija deltaFosB poveča nagrado za zdravilo (Kelz sod, 1999; Colby sod, 2003; Zachariou sod, 2006). Primeri regulacije genov deltaFosB, ki bi spodbujali nagrajevanje zdravil, vključujejo indukcijo GluR2 v lupini akumbensov (Todtenkopf sod, 2006), in zaviranje ekspresije dynorphina (Zachariou sod, 2006). Pomembno je, da je indukcija deltaFosB in genskih produktov, ki jih regulira, relativno prehodna in se normalizira med abstinenco. Čeprav je deltaFosB pomemben za pridobitev vedenja za iskanje drog, sam ni primer stabilne nevroplastičnosti, ki jo povzroča zdravilo in neposredno posreduje pri izvajanju regulirane ali kompulzivne recidive. Dejansko je zaradi prehodne narave izražanja deltaFosB idealen kandidat za beljakovino, ki posreduje pri prehodu iz socialne rabe v recidivno uživanje drog (Nestler sod, 2001). Glede na to, da je sama genska ekspresija, ki je regulirana z deltaFosB, prehodna, je lahko nevroplastičnost, ki jo uravnavajo ti geni, izjemno stabilna med abstinenco. Na primer, v akumbensovih živčnih celicah pri podaljšani abstinenci zaradi kronične uporabe psihostimulantov so poročali o trajnem povečanju gostote dendritičnih hrbtenic.Robinson in Kolb, 2004), in to povečanje je deloma posredovano z deltaFosB stimulacijo Cdk5 (Norrholm sod, 2003).

Če povzamemo, je aktivacija signalne kaskade D1, CREB in deltaFosB nujno potrebna za spodbujanje nevroplastičnosti, ki je osnova za biološko motivirano učenje in razvoj vedenja, ki iščejo droge (Nestler, 2001; Hyman sod, 2006). Vendar pa je vloga za prilagajanje zaradi drog v tej kaskadi pri izvajanju iskanja drog ali v ranljivosti za ponovitev bolezni zapletena. Na primer, kratkotrajna in trajna nevroplastičnost, ki jo povzroča aktivacija CREB, se najpogosteje pokaže kot kompenzacijska funkcija za zmanjšanje prenosa dopamina ali glutamata v akumbensih, medtem ko povečana deltaFosB uravnava izražanje genov na način, ki je oboje kompenzacijski (povečan Cdk5 ) in podpira nagrado za zdravilo (povečan GluR2; zmanjšan dynorphin). Te prilagoditve na splošno bi zmanjšale relativno vrednost motivacijskih bioloških dražljajev, kar bi lahko posredno prispevalo k trajni ranljivosti za ponoven vstop v iskanje drog. Tako z delovanjem na kompenzacijski način za razvrednotenje vseh nagrad, trajne molekularne posledice prehodnega povečanja signalne kaskade D1-CREB (npr. Povečan dynorphin, NAC1 in Homer1c) spodbujajo iskanje drog v korist pridobivanja bioloških nagrad.

Regulacija sinaptične plastičnosti v odvisnosti od možganskih nevrotrofnih faktorjev

Druga sprememba v sintezi beljakovin, odvisna od dopamina, ki se zdi posebej pomembna pri vzpostavljanju fiziološke in tudi z zdravili povzročene nevroplastičnosti, je zvišanje nevrotrofičnega faktorja, ki izhaja iz možganov (BDNF). BDNF je v razredu psihostimulantno reguliranih neposrednih zgodnjih genov, vključno z Arc, c-fos in zif / 268 (Dunais in McGinty, 1994; Moratalla sod, 1996). Vendar pa BDNF in Arc izgledata edinstvena, ker je njihova mRNA močno inducirana in prenesena v dendrite s celično aktivnostjo (Steward in Worley, 2001). Posebno zanimivo in očitno ločeno od genov, ki jih regulira deltaFosB, kot tudi drugih, odvisnih od aktivnosti, genov, ki jih regulirajo psihostimulanti, se trajne spremembe v BDNF kopičijo z naraščajočimi obdobji abstinence (Grimm sod, 2003; Lu sod, 2004a; Filip sod, 2006). Tudi spodbujanje receptorjev BDNF v amigdali, NA ali VTA spodbuja (Horger sod, 1999; Lu sod, 2004b; Graham sod, 2007; Pu sod, 2006), ker mikroinjekcija BDNF v PFC zavira iskanje drog (Berglind sod, 2007), kar kaže, da je BDNF podoben aktivaciji deltaFosB, ki ima splošno fiziološko vlogo pri podpiranju nevroplastičnosti, ki jo prisili droge, ki povzročajo odvisnost, in končno vzpostavi regulirano in kompulzivno ponovitev.

Znano je, da BDNF spodbuja oblike ekscitatorne sinaptične plastičnosti, kot sta zgodnje in pozno fazno dolgoročno potenciranje (LTP), in tudi spodbuja tvorbo dendritične hrbtenice (Bramham in Messaoudi, 2005). Mehanizmi, na katerih temelji splošno izboljšanje ekscitatornega prenosa, so različni in vključujejo povečanje sinaptične vezave veziklov, povečanje sproščanja glutamata in spodbujanje postsinaptične NMDA signalizacije. Glede na te celične mehanizme ni presenetljivo, da je bil BDNF vpleten v nevroplastičnost, ki je podlaga za normalne procese učenja in spomina. V zvezi z zasvojenostjo z drogami BDNF posreduje trajno povečanje ekscitatornega prenosa na dopaminske celice v VTA, ki jih povzroča ponovna uporaba kokaina (Pu sod, 2006), in skupaj z sproščanjem oreksina (Borgland sod, 2006), bi lahko prispevala k vznemirljivemu nizu opazovanj okrepljenega LTP v celicah VTA dopamina po enkratnem dajanju zdravila, ki povzroča odvisnost (za pregled teh ugotovitev in kako lahko prispevajo k indukciji trajnih oblik nevroplastičnosti, ki so v ozadju ponovitve, glejte Jones in Bonci, 2005). Pomembno je, da se raven BDNF v VTA, pa tudi NA in amigdala, postopoma povečuje med abstinenco (Grimm sod, 2003). To progresivno povečanje je domnevno temeljilo na postopnem povečanju iskanja drog, ki se pojavi med odvzemom kokaina, ki se lahko delno pojavi s povečanjem ekspresije receptorja za dopamin D3 (Guillin sod, 2001; Le Foll sod, 2005). Dejstvo, da je BDNF povišan zaradi akutne uporabe zdravil in je še vedno povišan v določenih možganskih območjih po podaljšani abstinenci, označuje ta protein kot stabilen kandidat za nevroplastičnost, ki lahko prispeva tako k pridobivanju drog, kot tudi pri iskanju zdravila po podaljšanju obdobja abstinence.

Prehodna nevroplastičnost, povezana z molekularnim mestom delovanja zdravila

Opisane so bile tudi druge relativno prehodne oblike nevroplastičnosti, ki so bile inducirane z odvisnimi zdravili. V nasprotju z signalno potjo D1-CREB-deltaFosB so ti signalni dogodki bolj specifični za posamezne droge. Na primer, spremembe v transporterjih dopamina so povezane z amfetaminsko podobnimi psihostimulanti (Daws sod, 2002), So bile po kroničnem alkoholu opažene spremembe receptorja GABA-A (Charlton sod, 1997), in nikotin ni občutljiv na nikotinske receptorje (Mansvelder in McGehee, 2000). Te spremembe, specifične za droge, prispevajo pomembne nianse odvisnosti za vsako zdravilo, zlasti sindromi odtegnitve vsebujejo značilnosti, značilne za vsak razred zdravil. Tudi spremembe, ki so povezane z zdravili, vplivajo na vezje, ki je ključno za normalno nagrajevanje in učenje drog. Na splošno so učinki, specifični za droge, zunaj obsega tega pregleda, ki je osredotočen na tisto, kar se zdi, da so skupne značilnosti plastičnosti možganov, ki si jih deli večina ali vsa zloraba drog in na splošno velja tudi za motivacijske biološke dražljaje.

Povzetek nevroplastičnosti, ki je podlaga za pridobivanje drog in prehod iz socialne uporabe drog na regulirano in kompulzivno ponovitev

Slika 4 ponazarja različne časovne kategorije nevroplastičnosti, povezane s ponavljajočo se uporabo odvisnih zdravil in posledično abstinenco. Pomembno je omeniti, da eksperimenti, ki se izvajajo s ponavljajočo se uporabo psihostimulantov, in v manjši meri opioidi, zagotavljajo večino informacij, na katerih temeljijo vzorci, prikazani v Slika 4a. Predlagane so tri splošne kategorije. Prva kategorija vključuje indukcijo genov, ki so odvisni od aktivnosti, z akutno administracijo, in razvoj tolerance na to indukcijo po večkratnem dajanju. Beljakovine v tej kategoriji vključujejo c-fos, Arc, Homer1a, narp in zif / 268. Pomembno je, da se po obdobju abstinence toleranca umiri in te beljakovine lahko spet sprožimo z akutnim psihostimulantnim zdravljenjem, pogosto na ravneh ali z različnimi vzorci izražanja kot tisti, ki jih povzroča prva izpostavljenost zdravilu. Za te proteine ​​velja, da so ključnega pomena za sprožitev nevroplastičnosti, ki je potrebna za pridobitev novega vedenja, pa tudi za ponovno utrditev naučenega vedenja, vključno z iskanjem drog.

Slika 4.

Slika 4 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Stopnje nevroplastičnosti v odvisnosti. (a) prehodne oblike nevroplastičnosti, ki običajno vključujejo razvoj tolerance pri večkratnem dajanju; pomembna pri spodbujanju uporabe drog v družbi. (b) oblike plastičnosti, ki se povečujejo s ponavljajočim se dajanjem zdravil, ki se zmanjšajo v nekaj urah ali tednih po prekinitvi dajanja zdravila; menijo, da so pomembni pri prehodu iz socialne v ponovitev uporabe drog. (c) stabilne oblike plastičnosti, ki se pojavijo med ponavljajočo se uporabo drog ali med abstinenco. V nekaterih primerih se spremembe beljakovin v tej kategoriji postopno povečujejo med abstinenco in naj bi prispevale k trajni ranljivosti za ponovitev bolezni, ki je odvisna od kroničnih značilnosti drog. Majhne puščice kažejo na ponavljajočo uporabo zdravila.

Polna številka in legenda (95K)Prenesite diapozitiv Power Point (350 KB)

 

Za drugo kategorijo so značilne beljakovine, katerih izraz se postopoma povečuje ali zmanjšuje z večkratno izpostavljenostjo drog, in traja v različnih obdobjih abstinence. V razdelku sta prikazani dve podkategoriji Slika 4b. Prva vključuje spremembe beljakovin, ki zdržijo ure do dni in se običajno ujemajo s spremembami, tesno povezanimi z molekularnim mestom delovanja zdravila. Druga podkategorija je značilna za kopičenje deltaFosB, kjer lahko povišane ravni zdržijo dneve ali tedne. Ta zadnja podkategorija naj bi prispevala k pridobivanju motiviranega učenja, vendar je pomembno, da kot odziv na ponavljajočo se uporabo drog domneva, da deltaFosB posreduje pri prehodu uporabe drog v družbo na ponovitevNestler, 2005).

Tretja kategorija vsebuje beljakovine, ki so povišane ali zmanjšane po daljši abstinenci. Dve podkategoriji sta obravnavani v Slika 4c. Prvo tipiziramo z BDNF, ki se kopiči v določenih regijah možganov po ponovljeni uporabi psihostimulantov in to kopičenje napreduje z naraščajočim trajanjem abstinence (Grimm sod, 2003; Lu sod, 2004a). Druga podkategorija bo podrobneje obravnavana v nadaljevanju in vsebuje beljakovine, ki se med dajanjem zdravila ne spreminjajo izrazito, vendar so med abstinenco povišane ali zmanjšane. Predpostavlja se, da ta kategorija vsebuje nevroplastične dogodke, ki so verjetno odgovorni za stanje ranljivosti. Večina teh trajnih sprememb se ni pokazala kot odziv na ponavljajočo se izpostavljenost motivacijskim biološkim dražljajem in so lahko biomarkerji za nevropatologijo odvisnosti.

Na vrh strani 

ZAGOTAVLJANJE NEUROPLASTIČNOSTI, KI LAHKO SPODBUJAJO RANLJIVOST ZA SPROŠČANJE

Kot je opisano zgoraj, ko se je naučilo vedenje, oblikovano za pridobitev nagrade ali se izogniti negativni posledici, se vloga dopamina spremeni iz spodbujanja novega učenja v način, ki omogoča uporabo naučenih informacij za učinkovito izvajanje prilagodljivega vedenjskega odziva (Schultz, 2004). V nasprotju s tem se prenos glutamata iz skorje in alokorteksa (npr. Amigdale in hipokampusa) v striatno motorno vezje (vključno z NA) izkaže kot ključnega pomena za izvedbo naučenega vedenja (Kalivas in Volkow, 2005). Poleg tega se šteje, da se vloga kortikofugalnega glutamata, ki se projicira iz PFC in amigdale v NA, po večkratnem izvajanju obnašanja zmanjša v korist glutamata, ki projicira iz senzoričnih motoričnih kortikalnih področij v hrbtni striatum (Everitt in Robbins, 2005). Na ta način se obnašanje razvija iz deklarativnega procesa, ki vključuje prefrontalne izvršilne funkcije, v običajno obnašanje, ki uporablja delovne spominske vezje (Barnes sod, 2005). Fiziološko je lahko ta prehod iz deklarativnega na avtomatsko vedenje prilagodljiv tako, da se omogoči učinkovito učenje brez vedenja in če se motivacijsko pomembna spodbuda ali kontekst spremeni, izvršilne funkcije povzročijo motnje v navadi kot del novega adaptivnega vedenja. primerne za okoljske spremembe. V primeru iskanja drog ta prehod s prefrontalnega vezja na vezno motorno vezje pomeni izgubo nadzora in kompulzivno ponovitev. Pomembno za patologijo zasvojenosti je zmožnost prefrontalne, deklarativne vezave, da se moti in moti navado iskanja drog, kar otežuje odločitev izvršne oblasti, da poseže v iskanje drog (Everitt in Robbins, 2005; Kalivas in Volkow, 2005). Razumevanje nevrofiziologije, ki krepi ta neprilagojen prehod z reguliranega na kompulzivno iskanje drog, in oslabitev v ponovni oživitvi prefrontalnega nadzora nad iskanjem zdravil zahteva razumevanje trajne celične nevroplastičnosti, ki jo povzroča ponovna uporaba drog. Predvsem gre za identifikacijo sprememb v prenosu glutamata in pojav hipofrontalnosti, ki omogoča iskanje drog brez zavestnih posegov (Jentsch in Taylor, 1999; Goldstein in Volkow, 2002).

Nenehna nevroplastičnost v kortikalnem glutamatnem vezju: človeško nevroznanje

Veliko nevroplastičnosti v kortikalnih vezjih je bilo vizualizirano neposredno pri odvisnikih z uporabo različnih pristopov nevrostimaging. Tako se splošno zmanjša prefrontalna kortikalna merila celičnega metabolizma in pretoka krvi pri posameznikih, ki so odvisni od različnih zdravil, od kokaina do opioidov do alkohola (Goldstein in Volkow, 2002). To vključuje regije, kot so prednja cingulacijska in ventralna orbitalna skorja. Glede na povezavo med aktivacijo sprednjega cingulata in vključevanjem biološko relevantnih motiviranih vedenj (Rilling sod, 2002), ter med aktivacijo ventralne orbitalne skorje in zmožnostjo prehoda dobro naučenega vedenja na novo adaptivno vedenje (Kolb sod, 2004), ta hipofrontalnost je bila označena kot močan kazalnik zmanjšane sposobnosti uravnavanja iskanja drog. O zmanjšanju frontalnih kortikalnih nevronov so poročali tudi pri odvisnikih od kokaina brez drog (Franklin sod, 2002), vendar ni znano, ali so bile te funkcionalne in anatomske indikacije hipofrontalnosti dejavniki ranljivosti, prisotni pred uporabo kokaina ali učinki uporabe kroničnega stimulansa. Zanimivo je, da je pri izpostavljenosti zdravilu, ki je bilo prej povezano z uporabo drog, ki povzroča željo po zdravilu, v PFC opazno aktiviranje, vključno z anteriornimi cingularnimi in ventralnimi orbitalnimi skorji (Goldstein in Volkow, 2002; Wilson sod, 2004; Kalivas in Volkow, 2005). V številnih študijah je bila povečana aktivnost v PFC pozitivno povezana z intenzivnostjo želje po zdravilu. Tako je razlika v prefrontalni aktivnosti med izhodiščem in nivoji, stimuliranimi z drogami, večja od tistega, kar se dogaja v kontrolnem subjektu kot odziv na napotke, povezane z biološko nagrado, kot je spolno privlačen vizualni dražljaj. Poleg tega je v skladu z odvisnostjo, za katero je deloma značilen zmanjšan odziv na biološke nagrade, ko so bili kokainskim odvisnikom dodeljeni spolni dražljaji, prefrontalna aktivacija v primerjavi s kontrolami (Garavan sod, 2000). Poročali so tudi o prizadevanjih, da bi se uprli hrepenenju kot odziv na kokainske napotke, da povečajo aktivnost čelnega režnja (Childress sod, 2007), kar kaže na to, da bi lahko bila oslabljena frontalna funkcija vpletena v nezmožnost upiranja relapsu.

Še ena presenetljiva ugotovitev iz študij, ki kažejo zmanjšan odziv na biološko nagrado pri odvisnikih, je zmanjšanje aktivacije dopaminskih receptorjev kot odziv na nizke odmerke psihostimulantov (Volkow sod, 2004, 2005). Tako je pri kokainskih odvisnikih v odvisnosti od kontrolnih subjektov oslabljeno sproščanje dopamina v striptiz v metilfenidatu. Tudi, ne glede na to, da je zlorabljena glavna droga, odvisniki kažejo zmanjšano raven receptorjev D2 v striatumu (Volkow sod, 2004). V kolikor zmanjšani D2 receptorji kažejo na slabšanje prenosa dopamina, ni presenetljivo, da odvisniki poročajo o zmanjšanju visokega užitka ali užitka v odgovor na metilfenidat glede na kontrolne subjekte. Nasprotno, medtem ko metilfenidat povzroča hudo željo pri odvisnikih, v primerjavi z drugimi subjekti ni želje. Kontrolni subjekti, ki ne uporabljajo zdravil, pa se spreminjajo glede na gostoto receptorjev D2. Tisti z nizko gostoto D2 poročajo o pozitivnih, prijetnih učinkih metilfenidata, medtem ko tisti z višjo gostoto D2 ne marajo učinkov stimulansa (Volkow sod, 2002). Ta ugotovitev pri normalnih ljudeh je vzporedna s podobno ugotovitvijo pri primatih, ki niso \ tNader in Czoty, 2005).

Te študije kažejo na trajne spremembe mezokortikolimbičnih vezij. Tako je v osnovnem stanju odvisnik relativno hiporesponanten na biološke motivacijske dražljaje, kar dokazujejo dve nevroadaptaciji, (1) zmanjšana aktivnost pri PFC in (2) zmanjša striatne nivoje dopaminskih D2 receptorjev. Morda je še bolj kritična za patologijo odvisnosti, sposobnost biološko pomembnih dražljajev za aktiviranje PFC je oslabljena. Podobno je okrnjeno farmakološko inducirano sproščanje dopamina v striatumu in ustrezno subjektivno občutenje visokega užitka ali užitka. Vendar pa dražljaji, povezani z zdravilom, izrazito aktivirajo PFC pri odvisnikih na način, ki je povezan z željo zdravila. Ti podatki za nevroznanitev slike skupaj predstavljajo predlogo za nevrokompresijo za glavne značilnosti odvisnosti; pretirano, nenadzorovano odzivanje na droge in slabo ali neustrezno odzivanje na biološko pomembne dražljaje.

Trajna nevroplastičnost v kortikalnem krogu glutamata: modeli živali

Za razumevanje celične podlage, kako nastanejo te spremembe v kortikolimbičnih vezjih in upajmo, da bomo identificirali mehanizme za obračanje ali preprečevanje sprememb, je treba uporabiti živalske modele, ki omogočajo bolj mehanistično analizo. Pomembno je, da živali samoupravljajo zdravila, ki povzročajo zasvojenost pri ljudeh, in prehod, ki temelji na vezavah na dopaminsko odvisno pridobitev iskanja zdravil na glutamatno odvisno izvajanje iskanja drog, je očiten pri študijah na živalih.

Najpogosteje uporabljen model relapsa vključuje usposabljanje podgan za samostojno dajanje zdravila, dajanje živali v prisilno abstinenco bodisi z ali brez treninga izumrtja, nato ponovno izpostavljanje živali v kontekst drog, opozorila, ki so povezana z dostavo zdravila, stresom ali samo zdravilo (Epstein sod, 2006). Kot odziv na te dražljaje bo žival, ki je usposobljena za zdravilo, vključena v iskanje drog, tudi če ne bo dobila zdravila.

Zgodnje študije relapsa pri živalih so vključevale uporabo podgan, odvisnih od opiatov, ki so prejemali nalokson ali naltrekson. Nagrada za opiate je bila blokirana in po začetnem povečanem odzivu je prišlo do hitrih zmanjšanj (Davis in Smith, 1974). V zadnjem času je bilo ugotovljeno, da samo-dajanje alkohola aktivira endogeni sistem opioidov, ki povzroča sproščanje dopamina v NA in iskanje alkohola v živali (Gonzales in Weiss, 1998). Podgane, ki so bile usposobljene za samostojno dajanje alkohola in nato z dajanjem naltreksona, bodo pokazale prenehanje povečanja dopamina v NA in prenehanje samo-dajanja alkohola. Ta enostaven model izumrtja se odraža pri ljudeh, ki poročajo o zmanjšani ali odsotni alkoholni nagradi, če se zdravijo z naltreksonom (Volpicelli sod, 1995).

V zadnjem času je bila inaktivirana različna možganska jedra z agonisti GABA ali spojinami, ki inhibirajo akcijske potenciale, je bila preslikana možganska jedra, potrebna za izvajanje iskanja drog (McFarland in Kalivas, 2001; Glej, 2002; McFarland sod, 2004). Rezultati teh študij, izvedenih v zadnjem desetletju, so izjemno vzporedni s prej omenjenimi študijami slikanja pri ljudeh. Dorzolateralni striatum je možganska regija, za katero se je izkazalo, da je obvezna, ne glede na način, kako inducirati iskanje drog ali prisotnost ali odsotnost izumrtja. To opredeljuje vpletenost motornih vezij v navadi v dobro usposobljenem vedenju, kot je iskanje drog. Presenetljivo je, da, če živali niso podvržene ekstinkcijskemu usposabljanju, na iskanje drog, povzročeno z vrnitvijo živali v kontekst drog, to ne vpliva zaviranje katerekoli druge možganske strukture, ki je klasično povezana z motiviranim učenjem ali željo po nevroznanstvenih študijah odvisnikov (npr. Področja PFC, amigdala ali NA) (fox sod, 2006). Če pa žival trpi izumrtje, iskanje drog, ki ga povzročajo namigi, stres ali samo zdravilo, vključuje veliko bolj obogateno vezje, ki vsebuje vezje, ki je identificirano pri človeškem slikanju odvisnikov. Na primer, če eksperimentator lokalno inhibira katerokoli jedro v serijskem vezju, ki vsebuje projekcijo dopamina iz VTA v hrbtni PFC, je projekcija glutamata iz PFC v NA ali GABA / peptidna projekcija iz akumbensov v ventralno palidum (VP), iskanje drog v ugasnjeni živali je blokirano. Tako izumirno usposabljanje vključuje možganske regije, ki so vključene v bolj deklarativno in čustveno obdelavo v vedenju zaradi iskanja drog (McFarland in Kalivas, 2001; Glej, 2002; McFarland sod, 2004), kar pomeni uveljavljanje izvršilne vedenjske modulacije. V skladu z usposabljanjem za izumrtje, ki prinaša vedenjski nadzor, je količina zdravila, ki išče zdravilo (npr. Stiskanje vzvoda), ki jo povzroča droga pri abstinentnih živalih, višja kot iskanje drog pri gašenih živalih (fox sod, 2006). Skupaj podatki o vezjih in vedenjskih podatkih kažejo, da bolj obogateno vezje, povezano z iskanjem drog pri poginulih osebah, služi za reguliranje iskanja drog. V podporo tej možnosti ekstinkcijsko usposabljanje povzroča glutamatne podenote GluR1 in GluR2 v NA za podgane, ki so jih zdravili s kokainom (Sutton sod, 2003). Podobno izumiranje v strašno pogojenih živalih vkljucuje aktivacijo infralimbicne skorje, ki se projektira v NA (Sierra-Mercado sod, 2006). Tako kot se psihosocialne intervencije v odvisnikih od človeka trudijo obnoviti izvršilni nadzor nad navadami, ki iščejo droge, vadba izumiranja pri živalih vključuje bolj obogaten prefrontalni krog, ki modulira iskanje drog kot odgovor na namige, stres ali samo zdravilo.

Podobnosti v prefrontalnem krogu med živalmi, ki so se zdravile z drogami, in človeškimi odvisniki se še dodatno odraža v dramatičnem povečanju prenosa glutamata med ugaslimo iskanje drog. Tako so podgane, ki so bile usposobljene za samostojno dajanje kokaina ali heroina, pokazale izrazito povečanje sproščanja sinaptičnega glutamata v NA v odzivu na iskanje drog ali stresom (McFarland sod, 2003, 2004). Poleg tega se to povišanje odpravi z zaviranjem dorzalnega PFC in se ne pojavlja niti v jakasti slanici niti v kontrolnih skupinah s kokainom ali heroinom. Z drugimi besedami, ne glede na ponavljajoče se dajanje zdravil, če živali ne sodelujejo pri iskanju obnašanja zaradi drog, ne pride do motenega sproščanja sinaptičnega glutamata. Skladno s tem, samo akutno dajanje zdravil ne zadostuje za aktiviranje prefrontalne akumbens glutamatne poti, temveč se ta pot zbere pri živalih, ki učijo nalogo iskanja drog. Pomembno je, da med iskanjem živil pri živalih, ki so bile usposobljene za samo-dajanje hrane, niso opazili povečanja glutamata, kar kaže, da ta nevroplastičnost ni inducirana z učenjem iskanja bioloških nagrad (McFarland sod, 2003). Podpiranje pomena disregulacije v sproščanju glutamata pri spodbujanju obnašanja, ki išče zdravilo, dajanje glutamatnih antagonistov v interakumbens preprečuje iskanje drog, kot tudi inaktivacija PFC (Cornish in Kalivas, 2000; Di Ciano in Everitt, 2001). V zadnjem času so proučevali nekatere molekularne nevplastičnosti, ki posredujejo disregulacijo prefrontalne projekcije glutamata v NA. Poleg tega so bile raziskane dolgotrajne posledice ponavljajočega se sproščanja glutamata med iskanjem drog.

Nevroplastičnost, ki prispeva k disreguliranemu prenosu glutamata

Ker je povečanje sproščanja glutamata trajno, je ustrezna molekularna plastičnost tudi trajna. Najpomembnejša med temi molekularnimi prilagoditvami je regulacija cistin-glutamatne izmenjave (xc−) (Baker sod, 2003). xc− je hitrostni korak, pri katerem celice pridobivajo cistin, da tvorijo intracelularni antioksidant glutation, in se pojavijo z izmenjavo privzema enega cistina v zameno za sproščanje ene molekule znotrajceličnega glutamata v zunajcelični prostor (McBean, 2002). Običajno je rezultat tega nesinaptičnega sproščanja glutamata raven v zunajceličnem prostoru, ki zadostuje za stimulacijo inhibitornih presinaptičnih metabotropnih glutamatnih autoreceptorjev (mGluR) in s tem dušenje sproščanja sinaptičnega glutamata (Moran sod, 2005). Vendar pa zmanjšano xc− v NA po kroničnem kokainu odstrani to tonično inhibicijo, kar poveča verjetnost sproščanja sinaptičnega glutamata. To zmanjšanje tonusa se kombinira z zmanjšanim prenosom signala prek presinaptičnih mGluR, za katere se domneva, da je posledica povečane fosforilacije receptorja (Xi sod, 2002), in indukcijo proteina, imenovanega aktivator G-proteinske signalizacije 3 (AGS3), ki služi za omejitev receptorskega signaliziranja skozi Giα razred G proteinov (\ tBlumer in Lanier, 2003; Bowers sod, 2004; Yao sod, 2005). Ta odnos je prikazan v Slika 5.

Slika 5.

Slika 5 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Molekularna nevroplastičnost, povezana z ekscitatornimi sinapsami v NA, je domnevala, da je osnova ranljivosti za ponovitev kokaina in morda tudi drugih zasvojenih drog. Spodbude, ki izzovejo naučeno vedenje, da bi se približale naravni nagradi, povzročajo sproščanje glutamata v prefrontal to accumbens poti, ki je dobro urejena. Dražljaj, ki izziva iskanje kokaina, povzroči masivno sproščanje glutamata, ki ga lahko izmerimo kot prelivanje v zunajcelični tekočini. Disregulirano sproščanje je deloma posledica nizke regulacije xc- in zmanjšane aktivacije inhibitornih presinaptičnih receptorjev mGluR. Ponavljajoče se masivno sproščanje glutamata prav tako spodbuja dendritične dismorfizme, vključno s povečano gostoto hrbtenice kot posledico povečanega cikla aktina. Povečana intenzivnost rdeče obarvanosti v zunajceličnem prostoru pomeni povečano koncentracijo glutamata, zeleni krogi pa ustrezajo cistinu.

Polna številka in legenda (153K)Prenesite diapozitiv Power Point (418 KB)

 

Ponavljajoče se neurejeno sproščanje sinaptičnega glutamata med ponovljenimi epizodami, ki iščejo droge, naj bi prispevalo k številnim trajnim postsinaptičnim spremembam. Primarna med njimi so dobro uveljavljene spremembe v gostoti dendritičnih hrbtenic, ki so bile opažene v NA in predfortalnih kortikalnih območjih po večkratnem dajanju odvisnih zdravil (Robinson in Kolb, 2004). Ugotovljeno je, da uporaba glutamata na nevronih v kulturi spreminja gostoto hrbtenice, bodisi povečuje ali pada, odvisno od količine stimulacije z glutamatnim receptorjem in morda podtipov, ki jih stimulira (Lippman in Dunaevsky, 2005; Richards sod, 2005). Zato morda ni presenetljivo, da je odvisno od kronične uporabe zdravila, povečanje (psihostimulantov) ali zmanjšanje (opioidi) v gostoti hrbtenice (Robinson in Kolb, 1999, 2004; Jedynak sod, 2007). Osnovni celični mehanizmi nevroplastičnosti, ki urejajo morfologijo hrbtenice, so nastajajoče področje izjemno intenzivne raziskovalne dejavnosti. Vendar pa je regulacija aktinskega citoskeleta, ki lahko stabilizira ali spremeni morfologijo hrbtenice, glavni kandidat za proces, ki lahko temelji na spremembah gostote hrbtenice (Rao in Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied in Ehlers, 2004; Matus, 2005). V skladu s tem obstaja trajno povečanje cikla aktinov po umiku iz kronične uporabe psihostimulantov (Vsi sod, 2006). Povečanje cikla aktina se vsaj deloma pojavi zaradi zmanjšanja Lim kinaze, ki kritično uravnava depolimerizacijo F-aktina, kot tudi zorenje hrbtenice (Meng sod, 2002; Soosairajah sod, 2005). Poleg sprememb v morfologiji hrbtenice bi bila posledica povečanega cikla aktivina sprememb v trgovanju z beljakovinami v postsinaptično membrano (Kasai sod, 2003). Čeprav to ni nujno posledica povečanega cikla aktina, je potencialno kritična sprememba trgovine s receptorji za postsinaptične receptorje trajno povečanje membranske vstavitve receptorjev glutamata AMPA (Mangiavacchi in Wolf, 2004; ne sod, 2005; Boudreau in Wolf, 2005). Presenetljivo pa je povečanje receptorjev AMPA povezano z nezmožnostjo induciranja dolgotrajne depresije (ki je na splošno povezana z zmanjšanimi receptorji AMPA) (Martin sod, 2006). Čeprav je bila ta ugotovitev nedavno izpodbijana v študiji, ki je pokazala, da se po odvzemu kokaina pojavlja izrazito povečanje toka AMPA v akumbensovih celicah (Kourrich sod, 2007). Na splošno so elektrofiziološki korelati odvisnosti v celicah akumbensov trenutno v nekakšnem zmedo v literaturi (Kalivas in Hu, 2006).

Zanimivo je, da spodbujanje BDNF receptorjev spodbuja aktinsko kolesarjenje in modulira gostoto hrbtenice (Bramham in Messaoudi, 2005), kar kaže, da lahko omenjeno progresivno povišanje BDNF med umikom neposredno prispeva k trajnim prilagoditvam v vzbujevalnem prenosu. V očitnem protislovju s to hipotezo spodbujanje receptorjev BDNF v akumbensih spodbuja iskanje kokaina (Graham sod, 2007), učinek, ki ga povzroča tudi zaviranje cikla aktina v NA (Vsi sod, 2006). Vendar pa je nedavna študija pokazala, da je sproščanje BDNF v akumbens po dajanju v PFC preprečilo tako iskanje kokaina zaradi drog in sproščanje glutamata, povezanega z iskanjem kokaina (Berglind sod, 2007). Špekuliralo se je, da se je BDNF, ki se daje v PFC, anterogradno prevažal in spuščal v NA, da bi dosegel ta vedenjski učinek (Oltar sod, 1997). Tako lahko endogeno sproščanje BDNF iz prefrontalnih aferentov v NA povzroči drugačen učinek kot mikroinfekcija farmakoloških količin.

Čeprav lahko trajna nevroplastičnost v NA in striatumu odraža hipofrontalnost, ki jo opazimo pri odvisnikih od nevroloških slik, se predpostavlja, da se trajna nevroplastičnost pojavlja tudi neposredno v PFC. Dejansko, ponavljajoča se uporaba psihostimulantov povečuje gostoto dendritičnih hrbtenic na prefrontalnih piramidnih celicah (Robinson in Kolb, 2004). V nasprotju s celicami v akumbovih, kjer je povečana gostota hrbtenice povezana z manj intrinzično membransko vzburjenostjo (Zhang sod, 1998) se zdi, da so prefrontalne piramidalne celice lažje stimulirane (Dong sod, 2005). To je sorazmerno z velikim povečanjem v sinaptično sproščenem glutamatu v NA, ki nastane med iskanjem zdravila, in je lahko deloma povezano s celičnimi nevroadaptacijami, kot je zmanjšano signaliziranje preko Gi-vezanih receptorjev zaradi povišanega AGS3 (Kalivas sod, 2005). V skladu s tem, čeprav se pojavljanje sprememb v prefrontalni celici, ki jih posreduje receptor D2, po umiku iz kroničnega kokaina zatakne, se učinki aktiviranja receptorjev D1, ki so povezani z Gs, povečajo (Nogueira sod, 2006). To lahko prispeva k povečani razdražljivosti in izgubi bistabilnosti membrane, ki so jo poročali pri prefrontalnih nevronih po kroničnem kokainu (Trantham sod, 2002), ker stimulacija receptorjev D1 spodbuja vstavljanje receptorjev AMPA v membrano (ne sod, 2005). Dejstvo, da je stimulacija D1 receptorjev v PFC potrebna za ponovno vzpostavitev iskanja drog, je v skladu s to možnostjo (Capriles sod, 2003; Sun in Rebec, 2005).

Povzetek nevroplastičnosti, na kateri temelji izvajanje reguliranega in kompulzivnega ponovnega pojava

Kot je prikazano v Slika 4coblike nevroplastičnosti, ki vzdržijo med abstinenco, zagotavljajo nevroplastičnim substratom, na katerih temelji trajna ranljivost za ponovitev v odvisnosti. Različne študije podpirajo povečanje sproščanja prefrontalnega glutamata v NA kot kritičnega posrednika pri iskanju drog. Podobno so opazne spremembe v signalizaciji postsinaptičnega glutamata, vključno z morfološkimi spremembami v striatnih nevronih, verjetno prispevale k spremembam. Celična plastičnost, ki je podlaga tako za hipofrontalnost, ki se je pokazala med izhodiščem, kot tudi močan odziv PFC in rezultatov na NA med iskanjem drog ali željo po zdravilu se začenja pojasnjevati in, kot je opisano spodaj, predstavljajo nova potencialna mesta ukrepanja za razvoj farmakoterapij za zdravljenje odvisnosti.

Na vrh strani 

PRIHODNJE USMERITVE IN KLINIČNE POSLEDICE

Ker povečujemo naše razumevanje vezij in celičnih mehanizmov, s katerimi ponavljajoča se izpostavljenost drogam povečuje ranljivost za ponovitev, postanejo novi potencialni cilji zdravil očitni. Kako ta ranljivost prehaja med regulirano in kompulzivno ponovitvijo, daje smisel za razvoj novih zdravil, kot tudi za boljše razumevanje načinov, kako lahko zdravila izboljšajo rezultate psihosocialnih terapij.

Pretvarjanje kompulzivnega v regulirano ponovitev

Uporaba farmakoterapij za olajšanje sposobnosti odvisnikov, da vključijo bolj deklarativne postopke odločanja pri relapsih, je ključnega pomena za zmanjšanje kompulzivne ponovitve bolezni. Kot je opisano zgoraj, prehod v relaps, ki postane navada, ki temelji na nezavednem delovnem pomnilniku, pomeni izgubo prefrontalne regulacije. Pri nekaterih drogah se to kaže v kognitivnih pomanjkljivostih v funkcijah, povezanih s pozornostjo, impulzivnostjo in sposobnostjo spreminjanja vedenja, ki temelji na novih informacijah. Na podlagi teh ugotovitev se zdi dragocen pristop farmakološko normaliziranje ali preprečevanje neuroplastičnosti, ki se proizvaja v PFC-ju za regulacijo vezja striatne navade. Kot je opisano zgoraj, molekularne spremembe vključujejo očitno znižanje biološkega nagrajevanja z zmanjšanim prenosom dopamina in povečanje prefrontalnega do accumbens transmisije glutamata za spodbujanje iskanja drog. Tako so potencialni kandidati zdravila, ki spreminjajo prenos dopamina, prenos glutamata ali prenos GABA. Poleg tega je GABA projekcija iz NA kolocalizirana z različnimi nevropeptidi (McGinty, 2007in ti peptidi, kot tudi drugi pri kortikolimibiku, so tudi kandidati za razvoj zdravil.

Dopaminergiki

 

Prenos dopamina je podvržen diferencialnim spremembam, odvisno od podtipa receptorja. Tako se zmanjša D2 receptorsko signaliziranje (Volkow sod, 2004), potencialno povečanje signalizacije D1 (Kalivas sod, 2005) in izrazito povečanje D3 receptorjev zaradi trajnega povečanja BDNF (Neisewander sod, 2004). Zaradi tega je težko predvideti, kako najbolje usmeriti prenos dopamina. Vendar pa obstajajo odlični predklinični podatki, ki podpirajo uporabo antagonistov D3 za zaviranje iskanja drog (Xi sod, 2006).

Glutamatergiki

 

Glede na zgoraj opisano nevroplastičnost se zdi, da je blokiranje sproščanja sinaptičnega glutamata, povezanega z iskanjem drog, odličen pristop za zmanjšanje motivacije za ponovitev bolezni. Vendar pa zaradi nesprejemljivih stranskih učinkov ni mogoče uporabiti polnih antagonistov ionotropnih glutamatnih receptorjev. V skladu s tem nastajajo različni farmakološki mehanizmi za moduliranje, ne pa za blokiranje glutamatnega prenosa. Nekatere od teh spojin so že vstopile v klinična preskušanja in kažejo skromno učinkovitost. Na primer, acamprosat in topiramat imata šibko delovanje kot antagonisti receptorjev AMPA (Myrick in Anton, 2004; Cubells, 2006). Poročali so, da topiramat zmanjša recidiv pri odvisnikih od kokaina (Kampman sod, 2004). Tudi modafinil in N-acetilcistein, ki deluje za povečanje zunajceličnega glutamata in s tem spodbuja inhibicijo sproščanja sinaptičnega glutamata, ki jo povzroča mGluR, je pokazal učinkovitost pri ponovitvi kokaina ali hrepenenju, ki je posledica pojava napak (Dackis sod, 2005; LaRowe sod, 2007). Tri neodvisne laboratorije so poročale (Dackis, 2004; Malcolm sod, 2006; Hart sod, 2007) da modafinil zmanjša kokain visoko, verjetno s povečanjem zunajceličnega glutamata in aktiviranjem inhibitornega mGluR, kot je opisano zgoraj. Poleg tega je bilo v predkliničnih modelih dokazano, da agonisti mGluR2 / 3 zavirajo iskanje drog (Baptista sod, 2004; Peters in Kalivas, 2006).

GABAergike

 

Predklinični modeli kokaina in heroina kažejo, da je zmanjšano sproščanje GABA v VP, ki ga povzročajo NA aferenti, povezano z iskanjem drog (Caille in Parsons, 2004; Tang sod, 2005). Ob podpori pomembnosti te prilagoditve so zdravila, ki spodbujajo prenos GABA, pokazala obetavne rezultate v predkliničnih in kliničnih študijah, vigabatrin (inhibitor GABA transferaze), gabapentin (mehanizem nejasen) in baclofen (agonist GABAb). Bralec se sklicuje na nedavne preglede uporabe GABAergike pri zdravljenju odvisnosti od drog (O'Brien, 2005; Vocci in Ling, 2005).

Peptidergiki

 

Številni nevropeptidi so kolokalizirani z GABA v projekciji iz NA, vključno z nevrotensinom, snovjo P, dinorfinom in CART (McGinty, 2007). Čeprav je naše znanje o tem, kako ti peptidi prispevajo ali ne regulirajo iskanja zdravil, ki jih posreduje akumbens do projekcije palliduma, relativno slabo, je bilo dokazano, da blokiranje receptorjev enkefalina v VP preprečuje iskanje kokaina na živalskih modelih (Tang sod, 2005), učinek, ki morda prispeva k uporabnosti naltreksona v odvisnosti od etanola (Vocci in Ling, 2005).

Sklepi

Čeprav je prišlo do pomembnega napredka v našem razumevanju nevroplastičnosti, na katerem temelji razvoj odvisnosti, in trajne ranljivosti za ponovitev, smo na zelo začetni stopnji, ko smo sposobni uporabiti to novo znanje za zdravljenje odvisnikov. Čeprav imamo nekatere ugotovljene farmakološke kandidate za regulacijo nevrotransmisije med nevroni v tokokrogu, za katerega se izkaže, da so pomembni, je težko manipulirati z nevroplastičnostjo, ki nastane pri intracelularni signalizaciji, ki je tako kritična za odvisnost. Z uporabo teh novih informacij se pričakuje razvoj spojin, selektivnih za ciljne beljakovine v signalnih poteh, in kar je še pomembneje, pomeni, da dobimo spojine. Kljub temu pa so oblike do sedaj ugotovljene oblike nevroplastičnosti pokazale pot do bodočih terapij, ki bodo na voljo, ko se bo tehnologija dostave razvijala.

Na vrh strani 

Opombe

RAZKRITJE. \ T

Dr O'Brien je bil v zadnjih treh letih svetovalec v laboratorijih Alkermes, Cephalon, Forest in McNeil. Dr Kalivas nima kaj razkriti.

Na vrh strani 

Reference

  1. Oltar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL sod (1997). Anterogradni transport nevrotrofnega faktorja, pridobljenega iz možganov, in njegova vloga v možganih. Narava 389: 856–860. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Diagnostični in statistični priročnik o duševnih motnjah. Tretja izdaja, revidirana (DSM III-R). V: Ameriško psihiatrično združenje: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S sod (2003). Nevroadaptacije pri izmenjavi cistin-glutamata so osnova ponovitve kokaina. Nat Neurosci 6: 743–749. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Prednostni učinki metabotropnega glutamatnega agonista receptorja 2 / 3 LY379268 na pogojeno ponovno vzpostavitev vs primarna ojačitev: primerjava med kokainom in močnim običajnim ojačevalcem. J Neurosci 24: 4723–4727. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivnost striatnih nevronov odraža dinamično kodiranje in kodiranje proceduralnih spominov. Narava 437: 1158–1161. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ sod (2002). Aktivnost CREB v lupini nucleus accumbens nadzoruje preoblikovanje vedenjskih odzivov na čustvene dražljaje. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Člen | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Vloga Cdk5 pri zlorabi drog in plastičnosti. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, glej R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S sod (2007). Infuzija BDNF v medialni prefrontalni korteks zavira vedenje, ki išče kokain. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Dokaz, da transinaptično sproščanje BDNF lahko izboljša iskanje drog. | Člen | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Zasvojenost, dopamin in molekularni mehanizmi spomina. Neuron 25: 515–532. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbujevalna pozornost? Brain Res Rev 28: 309–369. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomija dendritičnih bodic: nastajajoči principi sinaptične patologije pri psihiatričnih in nevroloških boleznih. Biol Psihiatrija 55: 1121–1127. | Člen | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Dodatni proteini za signalne sisteme G proteinov: aktivatorji signalizacije G proteinov in drugi nereceptorski proteini, ki vplivajo na stanje aktivacije proteinov G. Receptorji Kanali 9: 195–204. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Oreksin A v VTA je ključnega pomena za indukcijo sinaptične plastičnosti in vedenjske preobčutljivosti na kokain. Neuron 49: 589–601. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Vedenjska preobčutljivost na kokain je povezana s povečano ekspresijo površine AMPA receptorja v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML sod (2004). Aktivator signalizacije G-beljakovin 3: vratar preobčutljivosti na kokain in iskanja drog. Neuron 42: 269–281. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funkcija BDNF v sinaptični plastičnosti odraslih: hipoteza sinaptične konsolidacije. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravensko samo-dajanje heroina zmanjša izliv GABA v ventralni pallidum: a vivo študija mikrodiale na podganah. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Člen | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Vloga prefrontalne skorje pri ponovni vzpostavitvi kokaina, ki ga povzročajo stres in kokain, pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 168: 66–74. | Člen | PubMed | ChemPort |
  19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Nevronski in psihološki mehanizmi, na katerih temelji apetitno učenje: povezave do odvisnosti od drog. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N sod (1998). Ureditev nagrade za kokain s strani CREB. Znanost 282: 2272–2274. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Odstranjevanje patogenih spominov: nevrobiologija psihoterapije. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA podganjih možganov, se v nucleus accumbens poviša tri tedne po kroničnem samokapiranju kokaina. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronična uporaba etanola ureja izražanje GABAA sprejemnik alfa1 in alfa5 podenote v ventralnem tegmentalnem območju in hipokampusu. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivacija kappa-opioidnega receptorja preprečuje spremembe v nevrotransmisiji mezokortikalnega dopamina, ki se pojavijo med abstinenco od kokaina. Nevroznanost 101: 619–627. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psihiatrija 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M sod (2007). Možganski substrati za kokainsko hrepenenje (GO!), Ki ga povzročajo iztrebki, in njegovo izkrivljanje (STOP), kot se je pokazalo pri učenju strojnega klasifikatorja. Kolegij o problematiki odvisnosti od drog Letno srečanje, Quebec City (povzetek).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Zmanjšanje jedrskega akumenskega jedra, ki ga povzroča antisense, vezavni protein, ki veže protein, oslabi okrepitev kokaina. Nevroznanost 137: 373–383. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatalna prekomerna ekspresija DeltaFosB za celični tip povečuje spodbudo za kokain. J Nevroznanost 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Prenos glutamata v nucleus accumbens posreduje pri ponovitvi odvisnosti od kokaina. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramat za odvisnost od kokaina. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Člen | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Nedavni napredek v farmakoterapiji odvisnosti od kokaina. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Člen | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje modafinila pri odvisnosti od kokaina. Nevropsihofarmakologija 30: 205–211. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Uporaba naloksona za odpravo vedenja, ki išče opiate: potreba po odpravi pogojene ojačitve. Biol Psihiatrija 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA sod (2002). Kokain poveča privzem dopamina in ekspresijo prenosnikov dopamina na površini celic. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinante stresne aktivacije predfrontalnega kortikalnega dopaminskega sistema. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Ločljivi učinki antagonizma receptorjev NMDA in AMPA / KA v jedru in lupini jedra na lupino na vedenje kokaina. Nevropsihofarmakologija 25: 341–360. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT sod (2005). Kokain povzročena plastičnost notranjih lastnosti membrane v piramidnih nevronih predfrontalne skorje: prilagoditve v kalijevih tokovih. J Neurosci 25: 936–940. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akutna in kronična uporaba kokaina različno spreminja mRNA striatalnih opioidov in jedrskih transkripcijskih faktorjev. Sinapsa 18: 35–45. | Člen | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Vpogled v vlogo dopamina pri učenju in spominu. Rev Neurosci (v tisku).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). K modelu ponovitve mamil: ocena veljavnosti postopka ponovne vzpostavitve. Psihofarmakologija (Berl) 189: 1–16. | Člen | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Nevronski sistemi okrepitve za odvisnost od drog: od dejanj do navad do prisile. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Prva jasna artikulacija prehoda iz prefrontalnega glutamata v glutamat kortiko-strijatal, saj odvisnik prehaja iz reguliranega v kompulzivno relaps. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Spremembe mRNA BDNF in trkB po akutnem ali senzibilizirajočem zdravljenju s kokainom in umiku. Brain Res 1071: 218–225. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA sod (2002). Zmanjšana koncentracija sive snovi v otočnih, orbitofrontalnih, cingularnih in temporatnih skorjah bolnikov s kokainom. Biol Psihiatrija 51: 134–142. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, glej RE (2006). Različni nevralni substrati posredujejo kokain pri iskanju abstinence vs izumrtje: kritična vloga za dorzolateralni kaudat-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritično dokazovanje, da izumrtje usposabljanje nalaga bolj obogateno vezje v ponovitev iskanja drog. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ sod (2000). Hrepenenje po kokainu, ki ga povzročajo palice: nevroanatomska specifičnost za uživalce drog in dražljaje drog Am J Psihiatrija 157: 1789–1798. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Zasvojenost z drogami in njena nevrobiološka osnova: dokazi o nevroslikovanju o vpletenosti čelne skorje. Am J Psihiatrija 159: 1642–1652. | Člen | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Zatiranje z etanolom okrepljenega vedenja z naltreksonom z zmanjšanjem zvišanja ravni dializatnega dopamina, ki ga povzroča etanol, v jedru accumbens. J Nevroznanost 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dinamična aktivnost BDNF v nucleus accumbens z uporabo kokaina poveča samo-dajanje in recidiv. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Člen | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Časovno odvisno povečanje ravni beljakovin nevrotrofnega faktorja iz možganov v sistemu mezolimbičnega dopamina po umiku iz kokaina: posledice za inkubacijo hrepenenja po kokainu. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF nadzoruje ekspresijo receptorja dopamina D3 in sproži senzibilizacijo vedenja. Narava 411: 86–89. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Samozdravljenje z dimljenim kokainom se zmanjša z Modafinilom. Nevropsihofarmakologija (vnaprejšnja spletna publikacija, 13 junij 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Izboljšanje gibalne aktivnosti in pogojena nagrada kokainu z možganskim nevrotrofičnim faktorjem. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekularne spremembe v neostriatumu odvisnikov od človeškega kokaina. Sinapsa 13: 357–369. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nevronski mehanizmi zasvojenosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamin: potencialni substrat za sinaptično plastičnost in spominske mehanizme. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Strukturna plastičnost dorzalnega striatuma, ki jo povzroča metamfetamin. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Člen | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulzivnost, ki je posledica frontostriatalne disfunkcije pri zlorabi drog: posledice za nadzor vedenja z dražljaji, povezanimi z nagrajevanjem. Psihofarmakol 146: 373–390. | Člen | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Za normalno negovalno vedenje mater je potreben ciklični protein, ki veže element AMP. Nevroznanost 133: 647–655. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Sinaptična plastičnost in odvisnost od drog. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Ta pregled lepo povzema vlogo VTA pri prehodu med kratkoročno in dolgoročno nevroplastičnostjo. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Vznemirljivo zaviranje pri odvisnosti od psihostimulantov. Trends Neurosci 29: 610–616. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Neobvladljiva motivacija pri zasvojenosti: patologija pri prenosu prefrontalnega akumenskega glutamata. Neuron 45: 647–650. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nevronska osnova zasvojenosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psihiatrija 162: 1403–1413. | Člen | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C sod (2004). Pilotno preskušanje topiramata za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Od alkohola odvisen od drog 75: 233–240. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Razmerja med strukturo in stabilnostjo ter funkcijo dendritičnih bodic. Trendi Neurosci 26: 360–368. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Spomin in zasvojenost: skupna živčna vezja in molekularni mehanizmi. Nevron 44: 161 – 179. Zelo jasna izjava o prekrivanju med normalnim motiviranim učenjem in razvojem odvisnosti. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM sod (1999). Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava 401: 272–276. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastičnost in funkcije čelne skorje orbite. Brain Cogn 55: 104–115. | Člen | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Izkušnje s kokainom nadzorujejo dvosmerno sinaptično plastičnost v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Nagrade in zlorabe drog. V: Kesner R, Martinez J (eds). Nevrobiologija spomina in učenja, 2nd edn. Academic Press: New York. 459 – 483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M sod (2007). Želja kokaina se zmanjša N-acetilcistein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Člen | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Nevrobiologija odvisnosti od nikotina: premostitev vrzeli od molekul do vedenja. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Enkratna izpostavljenost kokainu poveča ekspresijo BDNF in D3 receptorjev: posledice za pripravo zdravil. Neuroreport 16: 175–178. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogeneza in plastičnost dendritične hrbtenice. J Neurobiol 64: 47–57. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Aktinova dejanja pri rasti sinaps, ki jo povzroča LTP. Nevron 38: 361–362. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Enkratna infuzija možgansko pridobljenega nevrotrofičnega faktorja v ventralno tegmentalno območje povzroči dolgotrajno okrepitev kokaina, ki išče po umiku. J Neurosci 24: 1604–1611. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubacija hrepenenja po kokainu po prekinitvi: pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija 47 (dodatek 1): 214 – 226. Dober pregled pomembnosti nevroplastičnosti, ki napreduje med abstinencami in vedenjske posledice progresivne plastičnosti. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekularne nevroadaptacije v akumenu in ventralnem tegmentalnem območju v prvih 90 dneh prisilne abstinence od samokontrole kokaina pri podganah. J Neurochem 85: 1604–1613. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS sod (2000). NAC-1 je beljakovina POZ / BTB v možganih, ki lahko prepreči preobčutljivost kokaina pri podganah. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N sod (2006). Interakcije modafinila in kokaina. Am J Zloraba alkohola 32: 577–587. | Člen | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stimulacija dopaminskih receptorjev D1 poveča hitrost vstavitve receptorja AMPA na površino gojenih nevronov nucleus accumbens po poti, ki je odvisna od protein kinaze A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Dolgotrajno okrepitev vložkov vzbujanja na območja možganov, ki jih nagrajuje nikotin. Nevron 27: 349–357. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Samokontrola kokaina selektivno odpravlja LTD v jedru nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A sod (2007). Izpuščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, je pri odvisnosti od kokaina izrazito prizadet in napoveduje izbiro za samostojno dajanje kokaina. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Člen | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Rast dendritičnih bodic: nadaljevanje zgodbe. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Privzem možganskega cistina: zgodba o dveh prenašalcih. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Ureditev izražanja genov in nagrade za kokain s strani CREB in DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbična in motorna vezja, na katerih temelji ponovna vzpostavitev vedenja pri iskanju kokaina zaradi nožnega udara. J Neurosci 24: 1551–1560. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Vezje, ki posreduje ponovno vzpostavljanje vedenja pri iskanju drog zaradi kokaina. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalno sproščanje glutamata v jedro nucleus accumbens posreduje pri ponovni vzpostavitvi vedenja pri iskanju drog, ki ga povzroča kokain. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Kolokalizacija GABA z drugimi nevroaktivnimi snovmi v bazalnih ganglijih. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M sod (2002). Nenormalna morfologija hrbtenice in izboljšan LTP pri izločljivih miših LIMK-1. Nevron 35: 121–133. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Izmenjava cistina / glutamata uravnava presinaptično zaviranje ekscitatornega prenosa in ranljivost metabotropnega glutamatnega receptorja za iskanje kokaina. J Neurosci 25: 6389–6393. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Spremembe na ravni omrežja v izražanju inducibilnih fos-jun proteinov v striatumu med kroničnim zdravljenjem in odvzemom kokaina. Nevron 17: 147–156. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Nedavni napredek v farmakoterapiji alkoholizma. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Člen | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Stanje pomanjkanja spremeni nevrobiološke substrate, ki posredujejo nagrado opiatov v ventralnem tegmentalnem območju. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET slikanje receptorjev dopamina D2 v modelih opice kokaina: genetska predispozicija vs modulacija okolja. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Člen | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Povečanje vezave na dopaminske receptorje D3 pri podganah, ki so se v različnih časovnih obdobjih po samem dajanju kokaina prejemale kokain: posledice za vedenje pri iskanju kokaina. Nevropsihofarmakologija 29: 1479–1487. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekularna osnova dolgotrajne plastičnosti, na kateri temelji zasvojenost. Nature Rev 2: 119–128. | Člen | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Ali obstaja skupna molekularna pot za zasvojenost? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Odličen pregled molekularne plastičnosti, ki jo povzročajo odvisne droge, s poudarkom na prepoznavanju plastičnosti, ki generalizira med zdravili. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: trajno molekularno stikalo za zasvojenost. Proc Natl Acad Sci ZDA 98: 11042–11046. | Člen | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergična modulacija nevronske razdražljivosti v striatumu in nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Dolgotrajne nevroadaptacije, ki nastanejo zaradi umika iz ponavljajočega se zdravljenja s kokainom: vloga dopaminergičnih receptorjev pri uravnavanju razdražljivosti skorje. J Neurosci 26: 12308–12313. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferacija dendritičnih bodic, ki jo povzroča kokain, v nucleus accumbens je odvisna od aktivnosti ciklin-odvisne kinaze-5. Nevroznanost 116: 19–22. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Eksperimentalna analiza pogojnih dejavnikov pri odvisnosti od mamil. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Napredek raziskav v razumevanju in zdravljenju odvisnosti. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Protivpožarna zdravila za preprečevanje ponovitve bolezni: možen nov razred psihoaktivnih zdravil. Am J Psihiatrija 162: 1423–1431. | Člen | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Kondicioniran odvzem narkotikov v jumanih. Znanost 195: 1000–1002. | Člen | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Kaj je v besedi? Zasvojenost vs odvisnost v DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Člen | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Delni izbris genskega proteina, ki veže element cAMP, spodbuja vedenje uživanja alkohola. J Neurosci 24: 5022–5030. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Metabotropni agonist glutamatnih receptorjev skupine II, LY379268, pri podganah zavira vedenje kokaina in hrane. Psihofarmakologija (Berl) 186: 143–149. | Člen | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Model vezja izražanja vedenjske preobčutljivosti na amfetaminu podobne psihostimulante. Brain ResRev 25: 192–216. | Člen | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbični sistem dopamina: zadnja skupna pot za okrepitev učinka zlorabe drog? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Od BDNF odvisna sinaptična senzibilizacija v dopaminskih nevronih srednjega možgana po odvzemu kokaina. Nat Neurosci 9: 605–607. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Signalizacija med aktinskim citoskeletom in postsinaptično gostoto dendritičnih bodic. Hipokampus 10: 527–541. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH sod (2005). Glutamat povzroča hitro tvorjenje izboklin glave hrbtenice v kulturah rezine hipokampalne rezine. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Člen | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Nevronska osnova za socialno sodelovanje. Neuron 35: 395–405. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfij spremeni strukturo nevronov v nucleus accumbens in neokorteksu podgan. Sinapsa 33: 160–162. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo drogam. Nevrofarmakologija 47 (dodatek 1): 33 – 46. Izjemen pregled sprememb v gostoti hrbtenice, povezane s kronično uporabo odvisnih zdravil. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Napovedni signal nagrajevanja dopaminskih nevronov. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Nevronsko kodiranje osnovnih pogojev nagrajevanja teorije učenja živali, teorije iger, mikroekonomije in vedenjske ekologije. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Glej RE (2002). Nevronski substrati pogojenega recidiva do vedenja pri iskanju drog. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: učinki na kateholamin sisteme in vedenje. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivacija ventromedijske predfrontalne skorje zmanjša izražanje pogojenega strahu in poslabša odpoklic izumrtja. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Člen | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B sod (2005). Vzajemno delovanje komponent novega kompleksa LIM kinaza-praška fosfataza uravnava kofilin. EMBO J 24: 473–486. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Celični mehanizem za usmerjanje novo sintetiziranih mRNA na sinaptična mesta na dendritih. Proc Natl Acad Sci ZDA 98: 7062–7068. | Člen | PubMed | ChemPort |
  126. Sonce W, Rebec GV (2005). Vloga D1 podobnih in D2 podobnih receptorjev predfrontalne skorje pri vedenju kokaina pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 177: 315–323. | Člen | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimulacija dopaminskih receptorjev modulira sinaptično vstavitev receptorja AMPA v nefrone predfrontalne skorje. J Neurosci 25: 7342–7351. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D sod (2003). Regulacija povečanja AMP receptorjev, ki jo povzroči izumrtje, zmanjšuje obnašanje, ki išče kokain. Narava 421: 70 – 75. Prebojna študija je pokazala, da je izumrtje aktivni učni proces, ki povzroča spremembe v prefrontal to accumbens glutamatergičnem prenosu. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY sod (2006). Homerjeve izoforme različno uravnavajo nevroplastičnost, ki jo povzroča kokain. Nevropsihofarmakologija 31: 768–777. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Ponovna vzpostavitev, ki jo povzroča kokain, zahteva endogeno stimulacijo mu-opioidnih receptorjev v ventralnem pallidumu. J Neurosci 25: 4512–4520. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain poveča kolesarjenje z aktinom: učinki v modelu ponovne vzpostavitve iskanja drog. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Prispevek, ki opisuje vlogo povečanega aktinskega kroženja pri regulaciji ekscitatornega prenosa v odvisnosti. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Nagrada možganov, ki jo regulirajo podenote receptorjev AMPA v lupini nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Ponavljajoča se uporaba kokaina spremeni elektrofiziološke lastnosti predfrontalnih kortikalnih nevronov. Nevroznanost 113: 749. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Razvoj zdravil: uspehi in izzivi. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Izjemen pregled trenutnega stanja številnih potencialnih zdravil za zasvojenost. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin pri zlorabi in zasvojenosti z drogami je rezultat slikanja in posledic zdravljenja. Molekularna psihiatrija 9: 557 – 569. Ta članek opisuje izjemno zmanjšanje prenosa dopamina v striatumu, ki spremlja zasvojenost z različnimi zlorabami drog. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ sod (2002). Brain DA D2 receptorji napovedujejo krepitvene učinke poživil na človeka: študija replikacije. Sinapsa 46: 79–82. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS sod (2005). Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, odvisnih od kokaina, ne pa tudi pri kontrolah: pomembnost zasvojenosti. J Neurosci 25: 3932–3939. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR sod (2006). Kokainski znaki in dopamin v hrbtnem striatumu: mehanizem hrepenenja pri odvisnosti od kokaina. J Nevroznanost 26: 6583–6588. | Člen | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Vpliv naltreksona na alkohol, "visok" pri alkoholikih. Am J Psihiatrija 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Za nagrado nikotina sta potrebna mu-opioidni receptor in aktivacija CREB. Neuron 46: 933–943. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, MA Sayette, Fiez JA (2004). Prefrontalni odzivi na droge: nevrokognitivna analiza. Nat Neurosci 7: 211–214. | Člen | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamin, učenje in motivacija. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Člen | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psihomotorični stimulansi in nevronska plastičnost. Nevrofarmakologija 47 (Suppl 1): 61–79. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR sod (2006). Novi antagonist dopaminskih receptorjev D3 NGB 2904 zavira koristne učinke kokaina in ponovno vzpostavitev vedenja pri iskanju drog pri podganah zaradi kokaina. Nevropsihofarmakologija 31: 1393–1405. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulacija signalizacije metabotropnega glutamatnega receptorja skupine II s kroničnim kokainom. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Člen | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator G beljakovinske signalizacije 3 uravnava aktiviranje opiatov protein kinaze A in signalizacijo in ponovitev vedenja iskanja heroina. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Člen | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB sod (2006). Bistvena vloga DeltaFosB v nabiralnem jedru pri delovanju morfija. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Člen | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Celocelična plastičnost pri odvajanju kokaina: zmanjšani natrijevi tokovi v nevronih nucleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Celovita študija: zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti

Peter W Kalivas1 in Charles O'Brien2, 1Departments of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, ZDA 2Department of Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korespondenca: Dr P Kalivas, Departments Nevroznanosti, Medicinska univerza v Južni Karolini, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, ZDA. Tel: +1 843 792 4400; Faks: +1 843 792 4423; E-naslov: [e-pošta zaščitena],;

Minimalizem

Uporaba odvisnih zdravil se lahko spremeni iz nadzorovane družbene uporabe v kompulzivno recidivno motnjo, ki je značilna za odvisnost. Ta prehod na zasvojenost izhaja iz genetskih, razvojnih in socioloških ranljivosti, skupaj s farmakološko inducirano plastičnostjo v možganskih vezjih, ki krepi naučeno vedenje, povezano z drogami, na račun prilagodljivega odzivanja na naravne nagrade. Napredek v zadnjem desetletju je pokazal, da so možganski krogi, ki so najbolj izpostavljeni spremembam, ki jih povzročajo zdravila, ter številne povezane molekularne in morfološke podlage. To naraščajoče znanje je prispevalo k razširjenemu razumevanju o tem, kako droge odvračajo običajno izobraževalno vezje, da bi ustvarile patologijo odvisnosti, kar dokazuje nenamerna aktivacija nagradnih vezij kot odziv na opombe, povezane z zdravilom, in hkratna poročila o hrepenenju po drogah. To novo razumevanje zagotavlja potencialne priložnosti za nove farmakoterapevtske cilje pri zdravljenju odvisnosti. Zdi se, da je plastičnost povezana s pojavom odvisnosti na splošno, pa tudi s spremembami, ki jih povzroča odvisnost od določenega razreda odvisnosti od drog. Te ugotovitve so tudi podlaga za trenutno razumevanje odvisnosti kot kronične, ponavljajoče se bolezni možganov s spremembami, ki trajajo dolgo po zadnji uporabi zdravila. Tukaj opisujemo nevroplastičnost v možganskih tokokrogih in funkcijo celic, ki jo povzročajo odvisne droge, za katere se domneva, da so osnova za nadaljevanje jemanja drog in razpravljajo o tem, kako to znanje poganja raziskovanje in testiranje novih terapij odvisnosti.