Slikovna vloga dopamina v zlorabi drog in zasvojenosti (2009)

Komentarji: Eden najnovejših in najboljših pregledov vloge dopamina pri zasvojenosti. Volkow je eden premiernih strokovnjakov za zasvojenost in sedanji vodja NIDA.

Nevrofarmakologija. 2009; 56 (dodatek 1): 3 – 8.

Objavljeno na spletu 2008 junij 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Balerin F. Telang

Podatki o avtorju ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►

Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurofarmakologija

Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Pojdi na:

Minimalizem

Dopamin je vpleten v okrepitev zdravil, vendar je njegova vloga pri zasvojenosti manj jasna. Tu opisujemo študije slikanja PET, ki raziskujejo sodelovanje dopamina pri zlorabi drog v človeških možganih. Pri ljudeh so okrepljevalni učinki zdravil povezani z velikimi in hitrimi povečanji zunajceličnega dopamina, ki posnema tiste, ki jih povzroča fiziološko žganje dopaminskih celic, vendar so bolj intenzivni in dolgotrajni. Ker dopaminske celice požarijo kot odziv na izrazite dražljaje, se suprafiziološka aktivacija z zdravili izkaže kot zelo izrazita (pozornost, vzburjenje, pogojno učenje in motivacija) in z večkratno uporabo drog lahko zvišajo pragove, potrebne za aktivacijo in signalizacijo dopaminskih celic. Slikovne študije dejansko kažejo, da so uživalci drog opazno zmanjšali receptorje za dopamin D2 in v sproščanju dopamina. To zmanjšanje funkcije dopamina je povezano z zmanjšano regionalno aktivnostjo v orbitofrontalni skorji (vpletenost v atribucijo razpoznavnosti, njena motnja povzroči kompulzivno vedenje), cingularni girus (vključen v zaviralni nadzor, njegova motnja povzroči impulzivnost) in dorsolateral prefrontal cortex (vključen v izvršilno oblast) njena motnja povzroči oslabljeno regulacijo namernih dejanj). Vzporedno s kondicioniranjem, ki jih sprožijo droge, pride do povečanega dopaminskega signala, kadar je izpostavljen pogojem, ki nato poganja motivacijo za pridobivanje zdravila delno z aktiviranjem prefrontalnih in striatnih regij. Ti izsledki kažejo na pomanjkanje dopaminske aktivnosti, ki je napolnjena s prefrontalno in striatno deregulacijo, pri izgubi nadzora in kompulzivnem vnosu drog, ki nastane, ko odvisna oseba vzame droge ali je izpostavljena pogojem. Zmanjšana funkcija dopamina pri zasvojencih zmanjšuje tudi njihovo občutljivost na naravne ojačevalce. Terapevtske intervencije, katerih cilj je obnoviti možganski dopaminergični ton in aktivnost kortikalnih projekcijskih območij, bi lahko izboljšale prefrontalno funkcijo, povečale zaviralni nadzor in vplivale na impulzivnost in kompulzivno dajanje drog, hkrati pa pomagale motivirati zasvojenca, da se vključi v vedenje, ki ni povezano z zdravilom.

ključne besede: Pozitronska emisijska tomografija, orbitofrontalna skorja, cingularna gyrus, dorzolateralna prefrontalna skorja, receptorji dopamin D2, nagrada, predispozicija, izbočenost, Raclopride, fluoro-deoksiglukoza

Pojdi na:

1. Predstavitev

Droge zlorabe sprožijo veliko povečanje zunajceličnega dopamina (DA) v limbičnih regijah (vključno z nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara in Imperato, 1988; Koob in Bloom, 1988), ki so povezani z njihovimi učinki krepitve. Ti učinki posnemajo, vendar presegajo DA, ki se povečuje sekundarno v primerjavi s faznim žganjem DA celic, ki igrajo fiziološko vlogo pri kodiranju razpoznavnosti in nagrajevanja (Schultz et al., 2000). Čeprav so nekatere študije na živalih postavile pod vprašaj obseg, v katerem so povečanja DA v NAc, povezana z nagrado (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), študije slikanja pri ljudeh so pokazale, da je povečanje DA v striatumu, ki ga povzroča zdravilo (vključno z ventralnim striatumom, kjer se nahaja NAc), povezano s subjektivnimi deskriptorji nagrajevanja (visoko, evforija) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Kljub temu je tudi očitno, da hitrost streljanja DA celic ne kodira samo nagrado (Tobler et al., 2007) in pričakovano plačilo (Volkow et al., 2003b) pa tudi značilnost dogodka ali dražljaja (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Značilnost dogodka je odvisna od njegove nepričakovane, novosti, pogojenih pričakovanj ali okrepitve (pozitivne in negativne) (Volkow et al., 2003, 2006b). Vžiganje DA celic, hkrati z uporabo zdravila, bo tudi olajšalo konsolidacijo spominskih sledi, povezanih z zdravilom. To pa bo sprožilo sprožanje DA celic v prihodnji izpostavljenosti dražljajem, povezanih z zdravilom (v pričakovanju plačila) (Waelti et al., 2001). Zaradi vloge DA pri motivaciji se povečanje DA, povezano z namenom uporabe droge ali samim zdravilom, verjetno tudi modulira motivacijo za pridobitev nagrade (McClure et al., 2003).

Povečanje znanja o večkratni vlogi DA pri okrepitvi je privedlo do bolj zapletenih modelov zasvojenosti z drogami. Trenutno se verjame, da se droge krepijo ne samo zato, ker so prijetno, temveč zato, ker se s povečanjem DA obravnavajo kot pomembne spodbude, ki bodo same po sebi motivirale nabavo več drog (ne glede na to, ali se zdravilo zavestno dojema kot prijetno ali ne ).

Tehnike slikanja možganov so veliko prispevale k temu novemu razumevanju. Omogočili so merjenje nevrokemičnih in presnovnih procesov v živih možganih (Volkow et al., 1997a) raziskati naravo sprememb DA, ki jih povzročajo zlorabe drog, in njihov vedenjski pomen ter preučevati plastične spremembe v aktivnosti možganskega DA in njegove funkcionalne posledice pri odvisnih od drog. Ta dokument vsebuje posodobljen pregled pomembnih ugotovitev.

Pojdi na:

2. Dopamin se poveča v človeških možganih in v ojačanju

Uporaba pozitronske emisijske tomografije (PET) in specifičnih radioligandov D2 DA receptorjev (npr.11C] racloprid,18F]N-metilspiroperidol) se je izkazal za neprecenljivega za preučevanje razmerij med sposobnostjo zdravila za moduliranje DA in njegovimi okrepitvami (tj. evforičnimi, visoko inducirajočimi učinkovinami) v človeških možganih. Ta pristop se je učinkovito uporabljal za oceno učinkov stimulativnih zdravil (tj. Metilfenidata, amfetamina, kokaina) in nikotina (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Tako intravenozno dajanje metilfenidata (0.5 mg / kg), ki podobno kokainu, poveča DA z blokiranjem DA transporterjev (DAT) kot tudi amfetamina (0.3 mg / kg), ki podobno metamfetaminu, poveča DA z sproščanjem iz DAT, poveča koncentracijo zunajceličnega DA v striatumu in takšna povečanja so povezana s samo-poročili o »visokih« in »evforijah« (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Zanimivo je, da peroralno apliciran metilfenidat (0.75 – 1 mg / kg) prav tako poveča DA, vendar se običajno ne zaznava kot ojačanje (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Ker intravensko dajanje povzroča hitre spremembe DA, jemanje peroralnega odmerka DA počasno, neupoštevanje „visokega“ pri peroralnem metilfenidatu ali amfetaminu (Stoops et al., 2007) - verjetno odraža počasnejšo farmakokinetiko (Parasrampuria et al., 2007). Hitrost, s katero droge zlorabe vstopajo v možgane, je bila priznana kot ključni parameter, ki vpliva na njegove okrepitvene učinke (Balster in Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Ni presenetljivo, da se povečanje DA v ventralnem striatumu, inducirano po kajenju, ki ima podobno zelo hitro stopnjo absorpcije možganov, prav tako povezujejo z njegovimi učinki krepitve (Brody et al., 2004).

Ta povezava med hitrim privzemom možganov (kar vodi do hitrih sprememb DA) in ojačevalnimi lastnostmi določenega zdravila nakazuje na vključenost faznega sproščanja DA. Hitri izbruhi (> 30 Hz), ki nastanejo pri faznem sproščanju, povzročijo nenadna nihanja ravni DA, ki prispevajo k poudarjanju vidnosti dražljaja (Grace, 2000). Tak mehanizem je v nasprotju s toničnim žganjem DA celic (s počasnejšimi frekvencami okoli 5 Hz), ki je odgovoren za vzdrževanje izhodiščnih ravni DA, ki določajo prag odzivnosti sistema DA. Zato smo predlagali, da lahko zlorabljene droge sprožijo spremembe koncentracije DA, ki posnemajo, vendar močno presegajo koncentracije, ki jih povzroča fiziološko fazno žganje DA celic. Po drugi strani pa je oralno dajanje stimulativnih zdravil, ki je način, ki se uporablja v terapevtske namene, verjetno povzročilo počasne DA spremembe, ki so podobne tistim, ki so povezane s sprožitvijo tonične DA celice (Volkow in Swanson, 2003). Ker stimulativne droge blokirajo DAT, ki so glavni mehanizem za odstranitev DA (Williams in Galli, 2006), lahko - tudi če so podane ustno - povečajo okrepitev vrednosti drugih okrepiteljev (naravne ali nagrade za droge) (Volkow et al., 2001b). Podobno tudi nikotin, ki olajša žganje DA celic, prav tako poveča ojačitveno vrednost dražljajev, s katerimi je seznanjen. V slednjem primeru je kombinacija nikotina z naravnim nagrajevanjem neločljivo povezana z njenimi učinki krepitve.

Pojdi na:

3. Vloga dopamina pri dolgoročnih učinkih zlorabe drog v človeških možganih: vpletenost v odvisnosti

Sinaptično povečanje DA se pojavi med zastrupitvijo z drogami tako pri zasvojencih kot pri osebah, ki niso zasvojene z drogami (Di Chiara in Imperato, 1988; Koob in Bloom, 1988). Vendar pa le manjšina izpostavljenih oseb - dejanski delež, ki je odvisen od vrste uporabljene droge - vedno razvije kompulzivni pogon za nadaljevanje jemanja zdravila (Schuh et al., 1996). To kaže, da akutno povečanje DA, povzročeno z drogami, samo po sebi ne more razložiti razvoja zasvojenosti. Ker zasvojenost z drogami zahteva kronično dajanje zdravil, je verjetno, da bo - pri ranljivih posameznikih - zakoreninjena v ponavljajočih se motnjah sistema DA, sprožanju nevro-prilagoditev v nagrajevanju / motivaciji / motivaciji / pogonu, zaviralni kontroli / izvršilni funkciji in spominu / pogojih. vezja, ki so modulirana z dopaminergičnimi potmi (Volkow et al., 2003a).

V skladu s to miselnostjo je vse več dokazov, da izpostavljenost stimulansom, nikotinu ali opiatom povzroča vztrajne prilagodljive spremembe v strukturi dendritov in dendritičnih hrbtenic na celicah na ključnih področjih možganov z vlogami v motivaciji, nagradi, presoji in zaviralni nadzor obnašanja (\ tRobinson in Kolb, 2004). Na primer, kronične prilagoditve signalizacije DA receptorja lahko sprožijo odzive kompenzacijskega glutamatnega receptorja, ki lahko vplivajo na sinaptično plastičnost (Wolf et al., 2003). Dejstvo, da DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), pa tudi glutamat, GABA in drugi nevrotransmiterji so vsi zelo vsestranski modulatorji sinaptične plastičnosti, potegujejo neposredno pot, ki povezuje učinke zdravil zlorabe s prilagodljivimi spremembami, ne samo v nagradnem centru, ampak tudi v mnogih drugih vezjih, s krepitvijo, oblikovanjem in odpravo sinaps.

Za odkrivanje in merjenje teh vrst sprememb v mreži DA v človeških možganih so bili uporabljeni večkratni radiološki merilniki.Tabela 1). Uporaba [18F]N-metilspiroperidol ali11C] raclopride mi in drugi (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) so pokazali, da osebe, ki so zasvojene z najrazličnejšimi zdravili (kokain, heroin, alkohol in metamfetamin), kažejo znatno zmanjšanje razpoložljivosti D2 DA receptorjev v striatumu (vključno z ventralnim striatumom), ki traja več mesecev po podaljšani razstrupljanju (Volkow et al., 2007a). Podobne ugotovitve so nedavno poročali tudi pri osebah, odvisnih od nikotina (Fehr et al., 2008).

Tabela 1

Tabela 1

Povzetek ugotovitev PET, v katerih so primerjali različne cilje, vključene v nevrotransmisijo DA, med osebami, ki zlorabljajo snovi, in kontrolnimi osebami, za katere so bile ugotovljene statistično pomembne razlike med skupinami

V zvezi s tem je prav tako pomembno poudariti, da striatna povečanja DA, ki jih povzroča intravenski metilfenidat ali intravenski amfetamin (ocenjeno z [11C] raclopride) pri uživalcih kokaina in alkoholiki so vsaj 50% nižji kot pri kontrolnih osebah (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Ker so povečanja DA, ki jih inducira metilfenidat, odvisna od sproščanja DA - funkcije žganja DA celic - je smiselno domnevati, da ta razlika verjetno odraža zmanjšano aktivnost celic DA v teh uživalcih drog.

Pomembno je vedeti, da so rezultati študij PET, opravljenih z11C] racloprid, ki je občutljiv na konkurenco z endogenim DA, je le odraz praznih D2 DA receptorjev, ki so na voljo, da se vežejo na sledilo. Tako je vsako zmanjšanje razpoložljivosti D2 DA receptorjev, merjeno z11C] racloprid lahko odraža bodisi zmanjšanje ravni D2 DA receptorjev in / ali povečanje sproščanja DA (tekmovanje za vezavo z [11C] racloprid za D2 receptorje) v striatumu (vključno z NAc). Vendar dejstvo, da so uživalci kokaina pri dajanju iv MP pokazali zmanjšano zmanjšanje specifične vezave (kar kaže na zmanjšano sproščanje DA), kaže na to, da pri uživalcih kokaina obstaja tako zmanjšanje ravni receptorjev D2 kot tudi zmanjšanje sproščanja DA v striatumu. Vsak bi prispeval k zmanjšanju občutljivosti pri zasvojenih osebah na naravne ojačitve (Volkow et al., 2002b). Ker so zdravila veliko močnejša pri spodbujanju krogov nagrajevanja, ki jih urejajo DA, kot pri naravnih ojačevalcih, bi lahko zdravila še vedno aktivirala depresivne kroge nagrajevanja. Po drugi strani bi zmanjšana občutljivost povzročila manjše zanimanje za okoljske dražljaje, kar bi lahko povzročilo, da bi subjekti iskali stimulacijo drog kot sredstvo za začasno aktiviranje teh nagradnih vezij. Sčasoma lahko kronična narava tega obnašanja pojasni prehod od jemanja drog, da bi se počutili "visoko", da jih vzamemo samo zato, da bi se počutili normalno.

Kakšne so presnovne in funkcionalne korelacije tako dolgotrajnih motenj, ki jih povzroča zdravilo v dopaminergičnem ravnovesju? Uporaba radioaktivnega sledilnika PET [18F] fluoro-deoksiglukoza (FDG), ki meri regionalno presnovo glukoze v možganih, mi in drugi smo pokazali zmanjšano aktivnost v orbitofrontalnem korteksu (OFC), cingularnem girusu (CG) in dorsolateralnem prefrontalnem korteksu (DLPFC) pri odvisnih osebah (alkoholiki, uživalci kokaina, marihuana) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Poleg tega pri kokainu (Volkow in Fowler, 2000) in metamfetamina (Volkowet al., 2001a) odvisnih oseb in alkoholikov (Volkow et al., 2007d), smo pokazali, da je zmanjšana aktivnost OFC, CG in DLPFC povezana z zmanjšano razpoložljivostjo D2 DA receptorjev v striatumu (glej Slika 1 kokain in metamfetamin). Ker so OFC, CG in DLPFC vključeni v inhibitorni nadzor (Goldstein in Volkow, 2002) in s čustveno obdelavo (Phan et al., 2002), predpostavili smo, da bi lahko njihova nenormalna regulacija z DA pri zasvojencih povzročila izgubo nadzora nad vnosom drog in njihovo slabo čustveno samoregulacijo. Pri alkoholikih se je pokazalo, da je zmanjšanje razpoložljivosti D2 DA receptorjev v ventralnem striatumu povezano z resnostjo alkohola in z večjo sproženo aktivacijo medialne prefrontalne skorje in sprednje CG, kot je ocenjeno s fMRI (Heinz et al., 2004). Poleg tega, ker poškodbe OFC povzročajo perseverativno vedenje (Rolls, 2000) - in pri ljudeh so okvare OFC in CG povezane z obsesivno kompulzivnim vedenjem (Saxena et al., 2002) - prav tako smo domnevali, da bi lahko okvara DA v teh regijah temeljila na kompulzivnem vnosu drog, ki je značilen za odvisnost (Volkow et al., 2005).

Slika 1

Slika 1

(A) Normalizirana količinska razdelitev [11C] racloprida se veže v striatumu uživalcev kokaina in metamfetamina ter subjektov, ki ne zlorabljajo droge. (B) Korelacija razpoložljivosti DA receptorjev (Bmax/Kd) v striatumu z merami presnove ...

Vendar pa bi se lahko združitev razložila tudi kot pokazatelj, da bi lahko poslabšana aktivnost v prefrontalnih regijah povzročila tveganje za zlorabo drog in da bi le takrat ponovna uporaba drog lahko povzročila znižanje D2 DA receptorjev.

DA tudi modulira aktivnost hipokampusa, amigdale in dorzalnega striatuma, ki sta vpleteni v spomin, kondicioniranje in oblikovanje navad (Volkow et al., 2002a). Poleg tega so bile prilagoditve v teh regijah dokumentirane v predkliničnih modelih zlorabe drog (Kauer in Malenka, 2007). Vse bolj se priznava pomembnost in verjetna vključenost mehanizmov spomina in učenja v odvisnosti od drog (Vanderschuren in Everitt, 2005). Učinki zlorabe drog na spominske sisteme nakazujejo načine, kako lahko nevtralni dražljaji pridobijo okrepitvene lastnosti in motivacijsko poudarjenost, to je s kondicioniranim učenjem. V raziskavah o recidivu je bilo zelo pomembno razumeti, zakaj so osebe, zasvojene z drogami, izpostavljene močni želji po zdravilu, kadar so izpostavljene mestom, kjer so jemale zdravilo, osebam, s katerimi se je predhodno uporabljala droga, in pripomočkom, ki se uporabljajo za dajanje zdravila. zdravila. To je klinično pomembno, saj je izpostavljenost pogojem (dražljaji, ki so bili močno povezani z izkušnjo z zdravilom) ključnega pomena za ponovitev bolezni. Ker se DA ukvarja z napovedovanjem nagrad (Schultz, 2002), DA je bilo predvideno, da je osnova za pogojene odzive, ki sprožijo hrepenenje. Predklinične študije podpirajo to hipotezo: ko se nevtralni dražljaji združijo z zdravilom, bodo živali - s ponavljajočimi se povezavami - zmožne povečati DA v NAc in dorzalni striatum, kadar so izpostavljeni zdaj kondicioniranim znakom. Predvidljivo je bilo ugotovljeno, da so ti nevrokemični odzivi povezani z vedenjem, ki iščejo droge (Vanderschuren in Everitt, 2005).

Študije PET pri ljudeh11C] raclopride je pred kratkim potrdil to hipotezo s tem, da je pokazal, da je v zdravilih, ki zlorabljajo kokain (video kokainski video posnetkov subjektov, ki jemljejo kokain), znatno povečan DA v dorzalnem striatumu in da so ta povečanja povezana tudi s kokainsko željo (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) na način, ki je odvisen od cilja (Volkow et al., 2008). Ker je dorzalni striatum vpleten v učenje navad, je ta povezava verjetno odraz krepitve navad, saj se razvije kronična odvisnost. To nakazuje, da so DA-sproženi pogojeni odzivi, ki tvorijo, prve navade in nato kompulzivno uživanje drog, lahko odražajo temeljno nevrobiološko motnjo v odvisnosti. Verjetno je, da ti pogojni odzivi vključujejo prilagoditve v glutamatergijskih poteh, ki uravnavajo sproščanje DA (Vanderschuren in Everitt, 2005).

Da bi ocenili, ali je odziv DA, ki ga povzroči cue, odraz primarnega ali sekundarnega odziva na znak, je nedavna slikovna študija pri osebah, odvisnih od kokaina, ocenila učinke povečanja DA (doseženega z oralnim dajanjem metilfenidata), z in brez napotila, v poskusu da bi ugotovili, ali se DA povečuje sama, lahko povzroči hrepenenje. Rezultati študije so pokazali jasno disociacijo med zvišanjem DA in peroralno povezanega apetita, ki ga povzroča metilfenidat (\ tVolkow et al., 2008), ki kažejo na to, da povečanje DA, ki ga povzročajo cue, niso primarni efektorji, temveč odražajo spodbujevalno stimulacijo DA celic (cortico-striatal glutamatergične poti, ki regulirajo sproščanje DA; Kalivas in Volkow, 2005). To opažanje še dodatno osvetljuje subtilne učinke stopnje sprožitve DA na vezje za odvisnost, ker je neuspeh povečanj DA, ki ga povzroči metilfenidat, da bi spodbudil hrepenenje v tej paradigmi, mogoče razložiti s počasno naravo povečanja DA. Po drugi strani lahko hitre spremembe DA, ki jih sproži fazno žganje DA celic, kot sekundarni odziv na aktiviranje padajočih poti, temeljijo na uspešni indukciji apetita z izpostavljenostjo iztočnici. Treba je poudariti, da Martinez et al. so poročali o negativni korelaciji med povečanjem DA, ki ga je povzročil intravenski amfetamin pri uživalcih kokaina, in njihovi izbiri kokaina nad denarjem, ko so jih testirali na ločeni paradigmi (Martinez et al., 2007). To pomeni, da so subjekti, ki so pokazali nižji DA, ko je dobil amfetamin, bolj verjetno izbrali kokain nad denarno okrepitvijo. Ker so v svojih študijah poročali tudi o zmanjšanem povečanju DA pri uživalcih kokaina v primerjavi s kontrolami, bi to lahko pomenilo, da so tisti, ki zlorabljajo kokain z najhujšim zmanjšanjem možganske dopaminergične aktivnosti, tisti, ki bolj verjetno izberejo kokain pred drugimi ojačevalci.

Pojdi na:

4. DA in ranljivost za zlorabo drog

Razumevanje, zakaj so nekateri posamezniki bolj dovzetni za odvisnost od drog kot drugi, ostaja eno najzahtevnejših vprašanj pri raziskavah zlorabe drog. V kontrolnih kontrolah, ki ne zlorabljajo droge, smo pokazali, da je razpoložljivost D2 DA receptorjev v striatumu modulirala njihove subjektivne odzive na stimulansno drog metilfenidat. Subjekti, ki so opisali izkušnjo kot prijetno, so imeli bistveno nižje ravni receptorjev v primerjavi s tistimi, ki opisujejo metilfenidat kot neprijeten (Volkow et al., 1999, 2002c). To nakazuje, da razmerje med ravnmi DA in okrepljenimi odzivi sledi obrnjeni u-oblikovani krivulji: premalo je suboptimalno za ojačitev, medtem ko lahko preveč postane averzivno. Tako lahko visoke ravni D2 DA receptorjev zaščitijo pred samozdravljenjem zdravil. Podpora temu zagotavljajo predklinične študije, ki so pokazale, da so višje ravni D2 DA receptorjev v NAc znatno zmanjšale vnos alkohola pri živalih, ki so bile predhodno usposobljene za samo-dajanje alkohola (Thanos et al., 2001) in tendenco makomov cynomolgus, ki so nastanjeni v skupini, k samokontroli kokaina (Morgan et al., 2002), in s kliničnimi študijami, ki kažejo, da osebe, ki kljub temu, da imajo alkoholizem z gosto družinsko anamnezo, niso bile alkoholiki, so imele bistveno višje D2 DA receptorje v striatumu kot posamezniki brez takšne družinske zgodovine (Volkow et al., 2006a). Višji so D2 DA receptorji pri teh preiskovancih, višja je njihova presnova v OFC in CG. Tako lahko predpostavimo, da lahko visoke ravni D2 DA receptorjev zaščitijo pred alkoholizmom z modulacijo frontalnih vezij, ki sodelujejo pri atribuciji razpoznavnosti in zaviralni kontroli.

Na drugi strani spektra smo našli dokaze o zmanjšani aktivnosti dopamina v specifičnih regijah možganov odraslih z ADHD v primerjavi s kontrolami. Pomanjkljivosti so bile opažene na ravni obeh D2 DA receptorjev in sproščanja DA v kaudatu (Volkow et al., 2007b) in v ventralnem striatumu (Volkow et al., 2007c). In v skladu s trenutnim modelom, je bil depresivni fenotip DA povezan z višjimi ocenami na podlagi samo-poročil o metilni fenidat (Volkow et al., 2007b). Zanimivo je, če imajo posamezniki z ADHD visoko stopnjo tveganja za zlorabo snovi, če se ne zdravijo (Elkins et al., 2007).

Nazadnje, večkrat so opazili razlike med spoloma pri zasvojenostnih motnjah, zato bi bilo smiselno vprašati, ali bi slikovne študije lahko utemeljile predklinične dokaze, ki kažejo, da so takšne razlike delno posledica razlik v striatnem sistemu DA in / ali izhajajo iz razlik v aktivnosti prefrontalne regije (Koch et al., 2007). Nedavne študije so dejansko dokumentirale spolno dimorfne vzorce sproščanja amfetamina, povzročenega z striatnim obolenjem dihal (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) ki bi lahko različno vplivale na ranljivost snovi pri moških in ženskah; čeprav podatki na tej točki ne dopuščajo jasnega zaključka, ali moški ali ženske kažejo večje odgovore DA. Prav tako je verjetno, da bodo vzorci občutljivi na eksperimentalne pogoje, kot so kontekst, starost in stopnja menstrualnega cikla.

V kombinaciji, ta opazovanja zagotavljajo kritičen vpogled v prispevek sistema striatnega DA k ranljivosti odvisnosti, pojav pogostih psihiatričnih komorbidnih združevanj in na opažene spolno dimorfne vzorce zlorabe snovi.

Pojdi na:

5. Posledice zdravljenja

Slikovne študije so potrdile vlogo DA pri krepitvi učinkov drog zlorab pri ljudeh in razširile tradicionalna stališča o vpletenosti DA v odvisnost od drog. Te ugotovitve kažejo na večkratne strategije za zdravljenje odvisnosti od drog, ki naj bi poskušale (a) zmanjšati vrednost nagrajevanja izbrane droge in povečati vrednost nagrajevanja, ki ne spodbuja zdravil; (b) oslabilo pogojeno obnašanje drog in motivacijsko gonilo za jemanje zdravila; in (c) krepitev čelnega zaviranja in izvršilnega nadzora. V tem pregledu ni obravnavano kritično vključevanje vezij, ki uravnavajo čustva in odziv na stres (Koob in Le Moal, 1997), kakor tudi odgovorne za interoceptivno dojemanje potreb in želja (Grey in Critchley, 2007), ki so tudi potencialni cilji za terapevtske posege.

Pojdi na:

Reference

  1. Balster RL, Schuster CR. Časovno določen interval okrepitve kokaina: učinek odmerka in trajanje infuzije. J. Exp. Anal. Behav. 1973, 20: 119 – 129. [PMC brez članka] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Hedonični odziv na kajenje cigaret je sorazmeren s sproščanjem dopamina v človeškem striatumu, merjeno s pozitronsko emisijsko tomografijo in [11C] raclopridom. Synapse. 2004, 54: 65 – 71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Sproščanje ventralnega striatuma dopamina, ki ga povzroči kajenje. Am. J. Psihiatrija. 2004, 161: 1211 – 1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Krepitev in subjektivni učinki metilfenidata pri ljudeh. Behav. Pharmacol. 1994, 5: 281 – 288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturne in presnovne spremembe možganov v striatumu, povezane z zlorabo metamfetamina. Odvisnost. 2007, 102 Suppl. 1: 16 – 32. [PubMed]
  6. Dan JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asocijativno učenje posreduje dinamične premike signalizacije dopamina v nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 2007, 10: 1020 – 1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl. Acad. Sci. 1988: 85: 5274 – 5278. [PMC brez članka] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetaminsko inducirano sproščanje dopamina v človeškem ventralnem striatumu je povezano z evforijo. Biol. Psihiatrija. 2001, 49: 81 – 96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Možni učinki motnje pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti, motnje vedenja in spola pri uporabi in zlorabi adolescentnih substanc. Arch. Psihiatrija. 2007, 64: 1145 – 1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Razlike v aktivaciji orbitofronta med odločanjem med uporabniki opiatov, ki vzdržujejo metadon, uporabniki heroina in zdravimi prostovoljci. Psihofarmakologija (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC brez članka] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Povezava z nizko striatno dopaminsko D2 receptorsko razpoložljivostjo z nikotinsko odvisnostjo, podobno kot pri drugih zlorabah drog. Am. J. Psihiatrija. 2008, 165: 507 – 514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamin oksidaza in kajenje cigaret. Nevrotoksikologija. 2003, 24: 75 – 82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Presnova možganov pri osebah, ki so neodvisne od učinkovanja: učinki vzdrževanja metadona. Mt. Sinai J. Med. 2000, 67: 381 – 387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka osnova: dokazi o nevrodegeneraciji vpletenosti čelne skorje. Am. J. Psihiatrija. 2002, 159: 1642 – 1652. [PMC brez članka] [PubMed]
  15. Grace AA. Tonični / fazni model regulacije dopaminskega sistema in njegove posledice za razumevanje alkohola in psihostimulantne želje. Odvisnost. 2000, 95 Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
  16. Siva MA, Critchley HD. neteroceptivne osnove za hrepenenje. Neuron. 2007, 54: 183 – 186. [PMC brez članka] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelacija med dopaminskimi D (2) receptorji v ventralnem striatumu in centralno obdelavo alkoholnih namigov in hrepenenja. Am. J. Psihiatrija. 2004, 161: 1783 – 1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Povezava hrepenenja po alkoholu z zmogljivostjo sinteze dopamina pri strijatih in razpoložljivostjo receptorjev D2 / 3: kombinirana študija [18F] DOPA in [18F] DMFP PET pri detoksificiranih alkoholnih bolnikih. Am. J. Psihiatrija. 2005, 162: 1515 – 1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Nevrobiološka osnova za okrepitev drog. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatal D2 vezava na dopamin receptorje in vivo pri bolnikih z odvisnostjo od alkohola. Psihofarmakologija (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mezolimbokortični in nigrostriatalni dopaminski odzivi na pomembne dogodke, ki niso povezani z nagrajevanjem. Nevroznanost. 2000, 96: 651 – 656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am. J. Psihiatrija. 2005, 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, RC Malenka. Sinaptična plastičnost in zasvojenost. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8: 844 – 858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Razlike med spoloma v kognitivni kontroli čustev: študija fMRI. Neuropsychologia. 2007, 45: 2744 – 2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost. 1988, 242: 715 – 723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost. 1997, 278: 52 – 58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Prenemperji dopamina povečajo človeške možgane po odvzemu alkohola. Mol. Psihiatrija. 1999, 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Ponavljajoča se izpostavljenost kokainu in vivo olajša indukcijo LTP pri nevronih dopamina na srednjih možganih. Narava. 2005, 437: 1027 – 1031. [PMC brez članka] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Zmanjšanje uporabe glukoze v človeških možganih zaradi kokaina. Študija z uporabo pozitronske emisijske tomografije in [fluor 18] -fluorodeoksiglukoze. Arch. Psihiatrija. 1990, 47: 567 – 574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Zvišani striatni dopaminski transporterji med akutno kokainsko abstinenco, merjeno z [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psihiatrija. 1998, 155: 832 – 834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Odvisnost od kokaina in razpoložljivost D2 receptorjev v funkcionalnih delih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain. Nevropsihofarmakologija. 2004, 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Odvisnost od alkohola je povezana z zatopljenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biol. Psihiatrija. 2005, 58: 779 – 786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Sproščanje dopamina, povzročeno z amfetaminom: izrazito zavito v odvisnosti od kokaina in napovedovanje izbire za samo-dajanje kokaina. Am. J. Psihiatrija. 2007, 164: 622 – 629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Računalniški substrat za spodbujevalno poudarjanje. Trendi Neurosci. 2003, 26: 423 – 428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Vpliv nikotina na striatno sproščanje dopamina pri človeku: Študija [11C] raclopride PET. Synapse. 2007, 61: 637 – 645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Družbena prevlada pri opicah: receptorji za dopamin D2 in samouporaba kokaina. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169 – 174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Spolne razlike v sproščanju dopamina pri striatnih bolnikih pri zdravih odraslih. Biol. Psihiatrija. 2006, 59: 966 – 974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Ocena farmakokinetike in farmakodinamičnih učinkov, povezanih z možnostjo zlorabe edinstvene formulacije metilfenidata s podaljšanim sproščanjem, oralno osmotsko nadzorovane, pri ljudeh. J. Clin. Pharmacol. 2007, 47: 1476 – 1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkcionalna nevroanatomija čustev: meta-analiza študij aktivacije čustev v PET in fMRI. Neuroimage. 2002, 16: 331 – 348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Razlike v spolu pri premestitvi amfetamina pri [(18) F] fallypride v striatnih in ekstrastriatalnih regijah: študija PET. Am. J. Psihiatrija. 2006, 163: 1639 – 1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo drogam. Nevrofarmakologija. 2004, 47 Suppl. 1: 33 – 46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Orbitofrontalna skorja in nagrada. Cereb Cortex. 2000, 10: 284 – 294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Odzivi striatnih nevronov v obnašanju opice. 3. Učinki ionoforetično uporabljenega dopamina na normalno odzivnost. Nevroznanost. 1984, 12: 1201 – 1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Diferencialne možganske presnovne spremembe z zdravljenjem s paroksetinom pri obsesivno-kompulzivnih motnjah v primerjavi z veliko depresijo. Arch. Psihiatrija. 2002, 59: 250 – 261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET študija konkurence med intravenskim kokainom in [11C] raclopridom pri dopaminskih receptorjih pri ljudeh. Am. J. Psihiatrija. 1997, 154: 1209 – 1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakološke determinante odvisnosti od tobaka. Am. J. Ther. 1996, 3: 335 – 341. [PubMed]
  47. Schultz W. Formalen z dopaminom in nagrado. Neuron. 2002, 36: 241 – 263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Obdelava nagrade v orbitofrontalni korteksu primatov in bazalnih ganglijih. Cereb. Cortex. 2000, 10: 272 – 284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Razpoložljivost receptorjev za glukozo v mozgu in D (2) / D (3) pri mladih odraslih s kanabisno odvisnostjo, izmerjeno s pozitronsko emisijsko tomografijo. Psihofarmakologija (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Predhodna obdelava z akutnim d-amfetaminom pri človeku ne spremeni samo-dajanja stimulansov. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007, 87: 20 – 29. [PMC brez članka] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Izboljšano sproščanje dopamina s nikotinom v kadilcih cigaret: dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana pilotna študija. Int. J. Neuropsihofarmakol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Prekomerna ekspresija receptorjev za dopamin D2 zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J. Neurochem. 2001, 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Kodiranje vrednosti nagrajevanja se razlikuje od kodiranja negotovosti v odnosu do tveganj v sistemih človekovega nagrajevanja. J. Neurophysiol. 2007, 97: 1621 – 1632. [PMC brez članka] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Vedenjski in živčni mehanizmi kompulzivnega iskanja drog. EUR. J. Pharmacol. 2005, 526: 77 – 88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 oslabi sproščanje aminokislinskega induciranega striatnega dopamina, merjeno z [(11) C] raclopridom z neprekinjeno PET skeniranjem. Synapse. 1999, 33: 268 – 273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Odvisnost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318 – 325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Spremenljivke, ki vplivajo na klinično uporabo in zlorabo metilfenidata pri zdravljenju ADHD. Am. J. Psihiatrija. 2003, 160: 1909 – 1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993, 14: 169 – 177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Je metilfenidat kot kokain? Študije o njihovi farmakokinetiki in porazdelitvi v človeških možganih. Arch. Psihiatrija. 1995, 52: 456 – 463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Povezava med zasedenostjo »visokega« in dopaminskega transporterja, povzročenega s psihostimulantom. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 1996a, 93: 10388 – 10392. [PMC brez članka] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Pridobivanje kokaina se zmanjša v možganih detoksificiranih uživalcev kokaina. Nevropsihofarmakologija. 1996b, 14: 159 – 168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Zmanjšanje dopaminskih receptorjev, ne pa tudi dopaminskih transporterjev pri alkoholikih. Alkoholni klin. Exp. Res. 1996c, 20: 1594 – 1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging živih možganov: slikanje z magnetno resonanco in pozitronska emisijska tomografija. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 1997a, 94: 2787 – 2788. [PMC brez članka] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Zmanjšan dopaminergični odziv pri striatah pri detoksificiranih osebah, odvisnih od kokaina. Narava. 1997b, 386: 830 – 833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Napovedovanje krepitve odzivov na psihostimulante pri ljudeh z možganskimi dopaminskimi receptorji D2. Am. J. Psihiatrija. 1999, 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Učinki načina dajanja na blokado dopamina, ki jo povzroča kokain, v človeških možganih. Life Sci. 2000, 67: 1507 – 1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Nizka raven možganskih receptorjev za dopamin D2 v uživalcih metamfetamina: povezanost s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am. J. Psihiatrija. 2001a, 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapevtski odmerki peroralnega metilfenidata znatno povečajo zunajcelični dopamin v človeških možganih. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Vloga dopamina, čelne skorje in spominskih vezij pri zasvojenosti z drogami: vpogled v slikovne študije. Neurobiol. Naučite se. Mem. 2002a, 78: 610 – 624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Vloga dopamina pri okrepitvi zdravil in odvisnosti pri ljudeh: rezultati slikarskih študij. Behav. Pharmacol. 2002b, 13: 355 – 366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Brain DA D2 receptorji napovedujejo učinke stimulacije stimulansov pri ljudeh: študija replikacije. Synapse. 2002c, 46: 79 – 82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Učinki razstrupljanja alkohola na receptorje dopamin D2 pri alkoholikih: predhodna študija. Psychiatry Res. 2002d, 116: 163 – 172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Zasvojeni človeški možgani: spoznanja iz slikovnih študij. J. Clin. Invest. 2003a, 111: 1444 – 1451. [PMC brez članka] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Pričakovanja povečujejo regionalno presnovo možganov in krepijo učinke stimulansov pri uživalcih kokaina. J. Neurosci. 2003b, 23: 11461 – 11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, ki so odvisni od kokaina, vendar ne pri kontrolah: pomembnost za zasvojenost. J. Neurosci. 2005, 25: 3932 – 3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Visoke vsebnosti receptorjev dopamin D2 v nespremenjenih članih alkoholnih družin: možni zaščitni dejavniki. Arch. Psihiatrija. 2006a, 63: 999 – 1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Učinki pričakovanj na presnovne odzive možganov na metilfenidat in njegov placebo pri osebah, ki ne zlorabljajo zdravil. Neuroimage. 2006b, 32: 1782 – 1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainski znaki in dopamin v hrbtnem striatumu: mehanizem hrepenenja po odvisnosti od kokaina. J. Neurosci. 2006c, 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin pri zlorabi drog in zasvojenosti: rezultati slikovnih študij in posledic zdravljenja. Arch. Neurol. 2007a, 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Depresivna aktivnost dopamina pri kaudatu in predhodni dokazi o limbični vpletenosti pri odraslih z motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostjo. Arch. Psihiatrija. 2007b, 64: 932 – 940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Prenosni nivoji dopaminskih možganov v zdravljenju in odrasli z ADHD. Neuroimage. 2007c, 34: 1182 – 1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Globoko zmanjšanje sproščanja dopamina pri striatumu pri detoksificiranih alkoholikih: možna orbitofrontalna vpletenost. J. Neurosci. 2007d, 27: 12700 – 12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Povečanje dopamina v striatumu ne povzroča hrepenenja pri uživalcih kokaina, če niso povezani s kokainskimi namigi. Neuroimage. 2008, 39: 1266 – 1273. [PMC brez članka] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminski odgovori ustrezajo osnovnim predpostavkam formalne teorije učenja. Narava. 2001, 412: 43 – 48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Razpoložljivost receptorjev dopamina D2 pri preiskovancih, odvisnih od opiatov, pred in po odvzemu, ki ga je povzročil nalokson. Nevropsihofarmakologija. 1997, 16: 174 – 182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Transporter dopamina: buden mejni nadzor za psihostimulativno delovanje. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215 – 232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Nevronski odzivi v ventralnem striatumu makaka, ki se obnaša. Behav. Brain Res. 1993, 55: 243 – 252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mehanizmi, s katerimi dopaminski receptorji lahko vplivajo na sinaptično plastičnost. Ann .. NY Acad. Sci. 2003, 1003: 241 – 249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Povečana zasedenost dopaminskih receptorjev v človeškem striatumu med kokainsko željo. Nevropsihofarmakologija. 2006, 31: 2716 – 2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Zmanjšanje prevzema strinatih 6-FDOPA s povečanjem trajanja odvzema kokaina. Nevropsihofarmakologija. 1997, 17: 402 – 409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Zmanjšana razpoložljivost dopaminskega transporterja pri moških kadilcih - študija SPECT z dvojnim izotopom. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psihiatrija. 2008, 32: 274 – 279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Človeški striatni odziv na pomembne neusklajene dražljaje. J. Neurosci. 2003, 23: 8092 – 8097. [PubMed]