Komentarji YBOP-a: To je za širšo javnost, vendar je lahko nekoliko tehnično. Kljub temu gre za enega najboljših in najbolj popolnih člankov, napisanih o odvisnosti.
Eric J. Nestler in Robert C. Malenka
Februar 09, 2004
Zloraba drog povzroča dolgoročne spremembe v nagradnem vezju možganov. Poznavanje celičnih in molekularnih podrobnosti teh prilagoditev bi lahko pripeljalo do novih terapij za kompulzivno vedenje, ki je osnova za zasvojenost.
Bele črte na ogledalu. Igla in žlica. Za mnoge uporabnike lahko pogled na drogo ali z njo povezane pripomočke vzbudi tresenje pričakovanega užitka. Nato s popravkom pride resnična hitenja: toplina, jasnost, vizija, olajšanje, občutek, da si v središču vesolja. Za kratek čas se zdi, da je vse v redu. Toda nekaj se zgodi po večkratni izpostavljenosti zlorabam drog - bodisi heroinu ali kokainu, viskiju ali hitrosti.
Količina, ki je nekoč povzročila evforijo, tudi ne deluje in uporabniki potrebujejo strel ali smrčanje, da se počutijo normalno; brez tega postanejo depresivni in pogosto tudi fizično bolni. Potem začnejo zdravilo uporabljati kompulzivno. Na tej točki so zasvojeni, izgubijo nadzor nad uporabo in trpijo močne hrepenenje tudi po tem, ko vznemirjenje mine in njihova navada začne škodovati njihovemu zdravju, financam in osebnim odnosom.
Nevrobiologi že dolgo vedo, da evforija, ki jo povzročajo zlorabe drog, nastane, ker vse te kemikalije navsezadnje povečajo aktivnost možganskega sistema nagrajevanja: zapleteno vezje živčnih celic ali nevronov, ki so se razvile, da smo se po obroku ali seksu počutili zmedeno. moramo preživeti in prenesti svoje gene. Vsaj na začetku se z uporabo tega sistema počutimo dobro in nas spodbuja, da ponovimo tisto, kar nam je prineslo takšno zadovoljstvo.
Toda nove raziskave kažejo, da kronična uporaba drog povzroča spremembe v strukturi in delovanju sistemskih nevronov, ki trajajo tedne, mesece ali leta po zadnjem popravku. Te prilagoditve perverzno blažijo prijetne učinke kronično zlorabljene snovi, hkrati pa povečujejo hrepenenje, ki zasvojenega ujame v uničujočo spiralo stopnjujoče se uporabe in večje padavine pri delu in doma. Izboljšano razumevanje teh živčnih sprememb bi moralo pomagati zagotoviti boljše ukrepe za zasvojenost, tako da bi lahko ljudje, ki so postali žrtev zdravil, ki ustvarjajo navade, povrnili svoj možgan in življenje.
Droge za umreti
Spoznanje, da različne droge zlorabe v končni fazi vodijo do zasvojenosti preko skupne poti, so se pojavile predvsem iz študij laboratorijskih živali, ki so se začele pred 40 leti. Podgane, miši in nečloveški primati bodo ob sami priložnosti sami upravljali s snovmi, ki jih ljudje zlorabljajo. V teh poskusih so živali povezane z intravensko linijo. Nato se učijo, da pritisnejo en vzvod, da prejmejo infuzijo droge skozi IV, drugi vzvod, da dobijo relativno nezanimivo raztopino soli, in tretji vzvod, ki zahteva hrano za pelete. V nekaj dneh so živali zasvojene: zlahka samoupravljajo kokain, heroin, amfetamin in številne druge običajne droge, ki tvorijo navade.
Še več, sčasoma prikažejo različna vedenja odvisnosti. Posamezne živali bodo uživale droge na račun običajnih dejavnosti, kot sta prehranjevanje in spanje - nekatere celo do te mere, da umrejo zaradi izčrpanosti ali podhranjenosti. Za snovi, ki najbolj povzročajo zasvojenost, na primer kokain, bodo živali večino budnih ur porabile, da bi jih dobile več, četudi to pomeni, da za en zadetek stokrat pritisnete na ročico. In tako kot človeški odvisniki močno hrepenijo, ko naletijo na pripomočke za droge ali kraje, kjer so dosegli zadetek, tudi živali dobijo prednost okolju, ki ga povezujejo z drogo - območju v kletki, v katerem pritisk vzvoda vedno zagotavlja kemično kompenzacijo .
Ko snov odvzamejo, živali kmalu prenehajo delati zaradi kemičnega zadovoljstva. A na užitek se ne pozabi. Podgana, ki je ostala čista - tudi mesece - se bo takoj vrnila k svojemu pritisku na palico, če bo le okusila kokain ali če jo bodo postavili v kletko, ki jo poveže z visoko vsebnostjo mamil. Nekateri psihološki stresi, na primer občasni, nepričakovani šok na nogah, bodo podgane vrgli k drogam. Te iste vrste dražljajev - izpostavljenost majhnim odmerkom drog, znaki, povezani z drogami, ali stres - pri človeku odvisnikih sprožijo hrepenenje in ponovitev bolezni.
Z uporabo te postavitve samouprave in sorodnih tehnik so raziskovalci preslikali možganske predele, ki posredujejo zasvojenost, in odkrili osrednjo vlogo možganskega nagradnega kroga. Droge poveljujejo to vezje in spodbujajo njegovo aktivnost s silo in vztrajnostjo, večjo od katere koli naravne nagrade.
Ključni sestavni del nagradnega vezja je mezolimbični dopaminski sistem: niz živčnih celic, ki izvirajo iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA), blizu dna možganov, in pošiljajo projekcije na ciljne regije spredaj v možganih. predvsem v strukturo globoko pod čelno skorjo, imenovano nucleus accumbens. Ti nevroni VTA komunicirajo tako, da odpeljejo kemični sel (nevrotransmiter) dopamin s terminalov ali konic svojih dolgih projekcij na receptorje na nevronih nucleus accumbens. Pot dopamina od VTA do nucleus accumbens je ključnega pomena za zasvojenost: živali z lezijami v teh možganskih regijah ne kažejo več zanimanja za zlorabe snovi.
Reostat nagrade
Nagradne poti so evolucijsko prastare. Tudi preprost črv Caenorhabditis elegans, ki prebiva v tleh, ima osnovno različico. Pri teh črvih zaradi inaktivacije štirih do osmih ključnih nevronov, ki vsebujejo dopamin, žival pluži naravnost mimo kopice bakterij, svojega najljubšega obroka. Pri sesalcih je nagrajevalni krog bolj zapleten in je integriran z več drugimi možganskimi regijami, ki služijo barvanju izkušenj z čustvi in usmerjanju odziva posameznika na nagrajevanje dražljajev, vključno s hrano, seksom in socialno interakcijo. Amigdala na primer pomaga oceniti, ali je izkušnja prijetna ali odporna - in ali jo je treba ponoviti ali se ji izogniti - in pomaga utrditi povezave med izkušnjo in drugimi znaki; hipokampus sodeluje pri snemanju spominov na izkušnjo, vključno s tem, kje in kdaj ter s kom se je zgodilo; in čelni predeli možganske skorje usklajujejo in obdelujejo vse te informacije ter določajo končno vedenje posameznika. Pot VTA-accumbens medtem deluje kot reostat nagrade: ostalim možganskim centrom "pove", kako koristna je aktivnost. Bolj ko je neka dejavnost koristna, večja je verjetnost, da jo bo organizem dobro zapomnil in ponovil.
Čeprav večina znanja o možganskem nagradnem vezju izhaja iz živali, so študije slikanja možganov, opravljene v zadnjih 10 letih, pokazale, da enakovredne poti nadzorujejo naravne nagrade in nagrade za zdravila pri ljudeh. Z uporabo funkcionalne magnetne resonance (fMRI) ali pozitronske emisijske tomografije (PET) (tehnike, ki merijo spremembe v pretoku krvi, povezane z nevronsko aktivnostjo), so raziskovalci opazovali, kako se jedro akumenskih snovi pri odvisnikih od kokaina zasveti, ko jim ponudijo smrčanje. Ko se istim odvisnikom pokaže videoposnetek nekoga, ki uporablja kokain, ali fotografija belih črt na ogledalu, se akumens podobno odzove skupaj z amigdalo in nekaterimi predeli skorje. In iste regije reagirajo pri kompulzivnih igralcih, ki jim prikazujejo slike igralnih avtomatov, kar kaže na to, da ima pot VTA-accumbens podobno ključno vlogo tudi pri odvisnostih od drog.
Dopamin, prosim
Kako je mogoče, da različne snovi, ki povzročajo zasvojenost - ki nimajo skupnih strukturnih značilnosti in imajo različne učinke na telo - vse sprožijo podobne odzive v možganskem nagradnem vezju? Kako sta lahko kokain, poživilo, ki spodbuja srce, in heroin, pomirjevalo za lajšanje bolečin, na neki način tako nasprotna in kljub temu podobna pri ciljanju na sistem nagrajevanja? Odgovor je, da vsa zloraba drog poleg drugih učinkov povzročajo, da jedro akumens prejema poplavo dopamina in včasih tudi signale, ki posnemajo dopamin.
Ko je živčna celica v VTA vznemirjena, pošlje električno sporočilo, ki teče vzdolž njenega aksona - "avtoceste", ki nosi signal, ki se razteza v nakopičeno jedro. Signal povzroči, da se dopamin sprosti iz konice aksona v majhen prostor - sinaptično špranjo, ki ločuje konico aksona od nevrona v nakopičenem jedru. Od tam se dopamin zapahne na svoj receptor na akumenskem nevronu in odda svoj signal v celico. Za poznejšo zaustavitev signala nevron VTA odstrani dopamin iz sinaptične špranje in ga po potrebi prepakira, da se ponovno uporabi.
Kokain in druge stimulanse začasno onemogočijo transporter protein, ki vrne nevrotransmiter na nevronske terminale VTA, s čimer ostane presežek dopamina, ki deluje na nucleus accumbens.
Heroin in drugi opiati pa se vežejo na nevrone v VTA, ki običajno zaustavijo nevrone VTA, ki proizvajajo dopamin. Opiati sprostijo to celično objemko in s tem osvobodijo celice, ki izločajo dopamin, da vlijejo dodaten dopamin v nakopičeno jedro. Opiati lahko ustvarijo tudi močno sporočilo o nagradi, če delujejo neposredno na nucleus accumbens.
Toda droge delajo več kot le dopamin, ki povzroča evforijo in posreduje začetno nagrado in okrepitev. Sčasoma in s ponavljajočo se izpostavljenostjo sprožijo postopne prilagoditve v nagradnem vezju, ki povzročajo zasvojenost.
Odvisnost je rojena
Za zgodnje faze odvisnosti sta značilni strpnost in odvisnost. Po zasvojenosti z drogami odvisnik potrebuje več snovi, da doseže enak učinek na razpoloženje ali koncentracijo itd. Ta strpnost nato povzroči stopnjevanje uživanja drog, ki povzroča odvisnost - potrebo, ki se pokaže kot boleča čustvena in včasih fizična reakcija, če je dostop do droge prekinjen. Tako strpnost kot odvisnost se pojavita, ker lahko pogosta uporaba drog, ironično, zavira dele možganskega nagradnega kroga.
V središču tega krutega zatiranja je molekula, znana kot CREB (cAMP odgovor element-vezavni protein). CREB je transkripcijski faktor, protein, ki uravnava izražanje ali aktivnost genov in s tem splošno vedenje živčnih celic. Ko se dajejo zdravila za zlorabo, se koncentracija dopamina v nukleusu accumbens dvigne, kar povzroči, da dopamin-odzivne celice povečajo proizvodnjo majhne signalne molekule, ciklične AMP (cAMP), ki nato aktivira CREB. Ko je CREB vklopljen, se veže na določen niz genov in sproži proizvodnjo proteinov, ki jih ti geni kodirajo.
Kronična uporaba drog povzroča trajno aktivacijo CREB, ki poveča izražanje svojih ciljnih genov, od katerih nekateri kodirajo za beljakovine, ki nato ublažijo plačilno vezje. Na primer, CREB nadzira proizvodnjo dynorphina, naravne molekule z opijem.
Dinorfin sintetizira podskupina nevronov v jedru, ki se vrne nazaj in zavira nevrone v VTA. Indukcija dinorfinov s pomočjo CREB s tem zaduši možgansko nagrajevalno vezje in povzroči strpnost, tako da enako stari odmerek zdravila postane manj koristen. Povečanje dinorfinov prispeva tudi k odvisnosti, saj njegovo zaviranje nagradne poti posameznika v odsotnosti zdravila pusti depresivnega in ne more uživati v prej prijetnih dejavnostih.
Toda CREB je le del zgodbe. Ta faktor transkripcije se izklopi v nekaj dneh po prenehanju uživanja drog. Torej CREB ne more računati na dolgotrajnejši oprijem zlorabljenih snovi v možganih - na možganske spremembe, zaradi katerih se odvisniki vrnejo k snovi tudi po letih ali desetletjih abstinence. Tak ponovitev v veliki meri povzroča preobčutljivost, pojav, pri katerem se učinki zdravila povečajo.
Čeprav se lahko sliši protislovno, lahko isto zdravilo povzroči toleranco in preobčutljivost.
Kmalu po zadetku, je aktivnost CREB visoka in tolerančna pravila: za nekaj dni bi uporabnik potreboval večje količine zdravila, da bi se spravil v plačilni krog. Če pa se odvisnik vzdrži, se aktivnost CREB zmanjša. Na tej točki toleranca izgine in nastopi preobčutljivost, ki sproži intenzivno hrepenenje, ki je podlaga za kompulzivno obnašanje odvisnosti od drog. Zgolj okus ali spomin lahko zasvoji zasvojenca. To neusmiljeno hrepenenje traja tudi po daljših vzdržnih glasovanjih. Da bi razumeli korenine senzibilizacije, moramo iskati molekularne spremembe, ki trajajo dlje kot nekaj dni. Eden od kandidatov za krivec je še en faktor prepisa: delta FosB.
Pot do ponovitve
Zdi se, da Delta FosB deluje zelo različno v odvisnosti od CREB. Študije na miših in podganah kažejo, da se v odgovor na kronično zlorabo drog koncentracije delta FosB postopoma in postopoma povečujejo v nucleus accumbens in drugih regijah možganov. Poleg tega, ker je beljakovina izjemno stabilna, ostaja aktivna v teh živčnih celicah več tednov ali mesecev po dajanju zdravila, zato je obstojnost, ki bi ji omogočila ohranjanje sprememb v genski ekspresiji, dolgo po prenehanju jemanja zdravila.
Študije mutiranih miši, ki proizvajajo prekomerne količine delte FosB v nucleus accumbens, kažejo, da dolgotrajna indukcija te molekule povzroči, da živali postanejo preobčutljive za zdravila. Te miši so bile zelo nagnjene k ponovitvi bolezni, potem ko so zdravila umaknili in kasneje dali na razpolago - ugotovitev, ki kaže, da lahko koncentracije delta FosB dobro prispevajo k dolgoročnemu povečanju občutljivosti na človeških poteh nagrajevanja. Zanimivo je, da delta FosB nastaja tudi v nucleus accumbens pri miših kot odgovor na ponavljajoče se nagrade brez zdravil, kot so pretirano obračanje koles in poraba sladkorja. Zato bi lahko imel bolj splošno vlogo pri razvoju kompulzivnega vedenja do širokega spektra nagrajevalnih dražljajev.
Nedavni dokazi namigujejo na mehanizem, kako lahko preobčutljivost vztraja tudi po tem, ko se koncentracije delta FosB normalizirajo. Znano je, da kronična izpostavljenost kokainu in drugim drogam zlorablja signale, ki sprejemajo veje nevronov nucleus accumbens, da vzklijejo dodatne brsti, imenovane dendritične bodice, ki krepijo povezave celic z drugimi nevroni. Pri glodalcih lahko to kajenje traja nekaj mesecev po prenehanju jemanja drog. To odkritje kaže, da je delta FosB morda odgovorna za dodane bodice.
Zelo špekulativna ekstrapolacija iz teh rezultatov vzbuja možnost, da dodatne povezave, ki jih generira aktivnost delta FosB, letno povečajo signalizacijo med povezanimi celicami in da lahko takšno povečano signaliziranje povzroči, da možgani pretirano reagirajo na droge. Dendritične spremembe so lahko na koncu ključna prilagoditev, ki pojasnjuje nepopustljivost zasvojenosti.
Učenje zasvojenosti
Doslej smo se osredotočili na spremembe, ki jih povzročajo zdravila in se nanašajo na dopamin v možganskem sistemu nagrajevanja. Spomnimo pa se, da so druge možganske regije - namreč amigdala, hipokampus in čelna skorja - vpletene v zasvojenost in naprej in nazaj komunicirajo z VTA in nakopičenim jedrom. Vse te regije se s potjo nagrajevanja pogovarjajo s sproščanjem nevrotransmiterja glutamata. Ko zlorabljena zdravila povečajo sproščanje dopamina iz VTA v nucleus accumbens, spremenijo tudi odzivnost VTA in nucleus accumbens na glutamat za nekaj dni.
Poskusi na živalih kažejo, da spremembe v občutljivosti na glutamat v načinu nagrajevanja povečajo tako sproščanje dopamina iz VTA kot odzivnost na dopamin v nucleus accumbens, s čimer se spodbuja aktivnost CREB in delta FosB ter nesrečni učinki teh molekul.
Poleg tega se zdi, da ta spremenjena občutljivost na glutamat krepi nevronske poti, ki povezujejo spomine z izkušnjami, ki jemljejo droge, z visoko nagrado, s čimer hranijo željo po iskanju zdravila.
Mehanizem, s katerim zdravila spreminjajo občutljivost na glutamat v nevronih nagradne poti, še ni z gotovostjo znan, vendar lahko na podlagi tega, kako glutamat vpliva na nevrone v hipokampusu, oblikujemo delujočo hipotezo. Nekatere vrste kratkoročnih dražljajev lahko v mnogih urah povečajo odziv celice na glutamat. Pojav, ki so ga poimenovali dolgotrajno okrepitev, pomaga pri oblikovanju spominov in se zdi, da je posredovan s premeščanjem nekaterih beljakovin, ki vežejo glutamat, iz znotrajceličnih zalog, kjer niso funkcionalne, do membrane živčnih celic, kjer se lahko odzovejo na glutamat. sprostili v sinapso. Zlorabe drog vplivajo na gibanje receptorjev za glutamat na poti nagrajevanja. Nekatere ugotovitve kažejo, da lahko vplivajo tudi na sintezo nekaterih glutamatnih receptorjev.
Skupaj vse spremembe v nagrajevanju, o katerih smo razpravljali v zadnjem času, spodbujajo toleranco, odvisnost, hrepenenje, ponovitev in zapleteno vedenje, ki spremlja zasvojenost.
Številne podrobnosti ostajajo skrivnostne, vendar lahko nekatere stvari povemo z gotovostjo. Med dolgotrajno uporabo drog in kmalu po prenehanju uporabe prevladujejo spremembe koncentracij cikličnega AMP in aktivnosti CREB v nevronih na poti nagrajevanja. Te spremembe povzročajo strpnost in odvisnost, zmanjšujejo občutljivost na zdravilo in povzročajo zasvojenost z depresijo in pomanjkanjem motivacije. Pri daljšem vzdržavanju prevladujejo spremembe aktivnosti delta FosB in signalizacije glutamata. Zdi se, da ta dejanja odvisnika privlačijo za več - s povečanjem občutljivosti na učinke zdravila, če se znova uporabi po izteku, in z vzbujanjem močnih odzivov na spomine na pretekle vzpone in znake, ki te spomine pripeljejo do misli.
Popravki v CREB, delta FosB in glutamatni signalizaciji so osrednjega pomena za zasvojenost, vendar zagotovo niso celotna zgodba. Ko bodo raziskave napredovale, bodo nevroznanstveniki zagotovo odkrili druge pomembne molekularne in celične prilagoditve v nagradnem krogu in sorodnih možganskih področjih, ki bodo osvetlila pravo naravo odvisnosti.
Skupno zdravilo?
Poleg boljšega razumevanja biološke osnove odvisnosti od drog odkritje teh molekularnih sprememb predstavlja nove cilje za biokemično zdravljenje te motnje. In potreba po svežih terapijah je ogromna. Poleg očitne fizične in psihološke škode odvisnosti je stanje glavni vzrok za zdravstvene bolezni. Alkoholiki so nagnjeni k cirozi jeter, kadilci so dovzetni za pljučni rak, odvisniki od heroina pa širijo HIV, ko si delijo igle. Število odvisnosti od zdravja in produktivnosti v ZDA je ocenjeno na več kot 300 milijard dolarjev na leto, zaradi česar je to ena najresnejših težav družbe. Če se opredelitev zasvojenosti razširi na druge oblike kompulzivnega patološkega vedenja, kot sta prenajedanje in igre na srečo, so stroški veliko višji. Terapije, ki bi lahko popravile motnje, zasvojenost z reakcijami na nagrajevanje dražljajev - bodisi kokaina ali sira ali vznemirjenje zmage pri blackjacku - bi družbi prinesle ogromno koristi.
Današnje zdravljenje večine odvisnikov ne ozdravi. Nekatera zdravila preprečujejo, da bi zdravilo prišlo do cilja. Ti ukrepi puščajo uporabnike z "zasvojenimi možgani" in močno hrepenenjem po mamilih. Drugi medicinski posegi posnemajo učinke drog in s tem dovolj dolgo ublažijo hrepenenje, da se odvisnik odpravi navado. Ti kemični nadomestki pa lahko zgolj zamenjajo eno navado z drugo. In čeprav nemedicinska rehabilitacijska zdravljenja - kot so priljubljeni 12-stopenjski programi - mnogim pomagajo, da se spoprimejo z odvisnostmi, se udeleženci še vedno zelo pogosto ponovijo.
Oboroženi z vpogledom v biologijo zasvojenosti bodo raziskovalci nekoč lahko oblikovali zdravila, ki bodo preprečila ali nadomestila dolgoročne učinke zlorabe drog na regije nagrajevanja v možganih. Spojine, ki medsebojno sodelujejo z receptorji, ki se vežejo na glutamat ali dopamin v nucleus accumbens, ali kemikalije, ki preprečujejo CREB ali delta FosB, da bi vplivale na njihove ciljne gene na tem območju, bi lahko oslabile oprijem odvisnika.
Poleg tega se moramo naučiti prepoznati tiste posameznike, ki so najbolj nagnjeni k zasvojenosti. Čeprav so psihološki, socialni in okoljski dejavniki vsekakor pomembni, študije v občutljivih družinah kažejo, da je pri ljudeh približno 50 odstotek tveganja za zasvojenost z drogami genetski. Posebni geni, ki so vpleteni, še niso bili identificirani, če pa je mogoče zgodaj prepoznati dovzetne posameznike, so lahko ukrepi usmerjeni v to ranljivo populacijo.
Ker čustveni in socialni dejavniki delujejo v odvisnosti, ne moremo pričakovati, da bodo zdravila v celoti zdravila sindrom odvisnosti. Lahko pa upamo, da bodo prihodnje terapije zadušile močne biološke sile - odvisnost, hrepenenje -, ki poganjajo zasvojenost, in s tem omogočile, da bodo psihosocialne intervencije učinkovitejše pri obnovi telesa in duha odvisnika.
ERIC J. NESTLER in ROBERT C. MALENKA preučujeta molekularne osnove odvisnosti od drog. Nestler, profesor in predsednik oddelka za psihiatrijo na jugozahodnem medicinskem centru Univerze v Teksasu v Dallasu, je bil izvoljen na Medicinski inštitut v 1998. Malenka, profesorica psihiatrije in vedenjskih znanosti na Medicinski fakulteti Univerze v Stanfordu, se je pridružila fakulteti, potem ko je bila direktorica Centra za nevrobiologijo odvisnosti na Kalifornijski univerzi v San Franciscu. Z Stevenom E. Hymanom, zdaj na Harvardski univerzi, sta Nestler in Malenka napisala učbenik Molekularna osnova nevrofarmakologije (McGraw-Hill, 2001).
;