Zasvojenost: izven kroga dopaminskih nagrad (2011)

DA in akutna nagrada za droge

Vsa zdravila, ki lahko privedejo do zasvojenosti, povečajo DA na NAc, kar dosežemo z njihovo interakcijo z različnimi molekularnimi cilji različnih razredov drog (6) (Tabela 1). Študije PET so pri ljudeh pokazale, da več zdravil [poživila (7, 8), nikotin (9), alkohol (10) in marihuana (11)] povečanje DA v hrbtnem in ventralnem striatumu (kjer se nahaja NAc). V teh študijah je bil uporabljen radiotracer, ki se veže na DA D2 receptorje (D2Rs), vendar le, če jih DA ne zaseda (tj. [¹¹C] rakloprid). Če primerjamo vezavo po placebu in po uporabi zdravila, te študije ocenjujejo zmanjšanje razpoložljivosti D2R, ki ga povzroča zdravilo, sorazmerno zvišanjem DA (12). Večina raziskav poroča, da udeleženci, ki kažejo največje povečanje DA z drogo, poročajo tudi o najbolj intenzivni "visoki" ali "evforiji" (pregledano ref. 13).

Študije PET so pokazale tudi, da je hitrost, s katero zdravilo vstopi in zapusti možgane (farmakokinetični profil), ključnega pomena za njegove okrepitve. Natančneje, PET-raziskave možganske farmakokinetike zdravil, označenih s posutronskimi oddajniki, kažejo, da so najvišje ravni v človeških možganih dosežene v roku 10 min po aplikaciji iv in da je ta hitri vnos zdravil povezan z visokim (13) (Slika 1). Dejansko je za enakovredno raven kokaina, ki doseže možgane (ocenjena kot enakovredna stopnja blokade transporterjev DA), koka kokain v možgane hitro vstopil (kadil in dajal intravensko uporabo), povzročil intenzivnejšo višino kot takrat, ko je v možgane vstopil počasneje ( smrčal) (14). To je v skladu s predkliničnimi študijami, ki kažejo, da hitreje ko zdravilo vstopi v možgane, močnejši so njegovi ojačevalni učinki (15). To verjetno odraža dejstvo, da nenadna in velika povečanja DA, ki jih sprožijo zdravila, posnemajo hitro in veliko povečanje DA, povezano s faznim streljanjem DA, ki so v možganih povezana s prenašanjem informacij o nagradi in tišini (16).

Ogled večje različice:

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Fig. 1.

Farmakokinetika stimulansov v človeških možganih in odnos do "visokega." (A) Aksialne slike možganov porazdelitve [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP in [¹¹C] metamfetamin v različnih obdobjih (minutah) po njegovi uporabi. (B) Krivulja časovne aktivnosti za koncentracijo [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP in [¹¹C] metamfetamin v striatumu ob časovnem poteku za visoko izkušene po iv uporabi teh zdravil. Upoštevajte, da hiter vnos možganov v te droge ustreza časovnemu poteku visokih, kar kaže na to, da je visok povezan s "stopnjo povečanja DA." V nasprotju s tem pa njihov očistek ujema z visokim deležem kokaina in metamfetamina ne pa za MP. Razlika med MP in kokainom lahko odraža razlike v njihovi hitrosti očistka, med MP in metamfetaminom pa lahko odseva njune različne mehanizme delovanja. Konkretno, ker MP in kokain povečujeta DA tako, da blokirata transporterje DA, se povečanje DA konča z aktivacijo avtoreceptorjev, kar zavira sproščanje DA. Za kokain njegova hitra hitrost očistka (20-min razpolovna doba v možganih) povzroči kratkotrajno aktivacijo avtoreceptorjev, medtem ko pri MP njegov počasnejši očistek (60-min. Razpolovni čas) povzroči dolgotrajno inhibicijo sproščanja DA s strani avtoreceptorjev, ki prekine visok, čeprav je zdravilo še vedno v možganih. Nasprotno pa metamfetamin, ki je odstranjevalec DA, ni občutljiv na aktivacijo avtoreceptorjev; zato povečanja DA ne prekinejo s tem mehanizmom, kar predstavlja daljše trajanje visokega. Spremenjeno iz ref. 18. Avtorske pravice (1995) Ameriško zdravniško združenje. Vse pravice pridržane. Ponatisnjeno iz ref. 43. Avtorske pravice (2008), z dovoljenjem družbe Elsevier.

Zvišanje DA-jev, ki jih povzroča droga, se pojavlja pri neopaženih in tudi pri zasvojenih osebah, kar odpira vprašanje, kako se povezujejo z odvisnostjo.

Za začetek je vse več dokazov, da je vloga DA pri okrepitvi bolj zapletena kot samo kodiranje nagrade same po sebi (hedonski užitek) in da dražljaji, ki povzročajo hitro in veliko povečanje DA, sprožijo tudi pogojene odzive in izzovejo spodbudno motivacijo, da jih pridobijo (17). S kondicioniranjem nevtralni dražljaj, ki je povezan z ojačevalcem (tj. Naravnim ojačevalcem, zdravilom), sam v pričakovanju nagrade pridobi sposobnost povečanja DA v striatumu (vključno z NAc), kar je povezano z iskanjem drog (17). Pri živalih, usposobljenih, da pričakujejo naravni ojačevalec (hrana), ko so izpostavljeni pogojeni dražljaji (CS), se nevroni DA nehajo odzivati ​​na primarni ojačevalec in namesto tega se odzovejo na CS (16). V kolikšni meri se podoben postopek zgodi kot odziv na zlorabe zdravil, ni jasno, ker lahko zdravila s svojim farmakološkim delovanjem neposredno aktivirajo DA nevrone (tj. Nikotin) ali povečajo sproščanje DA (tj. Amfetamin) (Tabela 1).

Da bi odgovorili na to, smo primerjali povečanje DA, ki ga povzroča metilfenidat stimulansa (MP) med osebami, odvisnimi od kokaina, in kontrolnimi skupinami. Tako kot kokain tudi MP povečuje DA, tako da blokira prevoznike DA; obe zdravili imata podobno porazdelitev v človeških možganih in imata podobne vedenjske učinke, če jih dajemo iv (18). Pri osebah, ki so odvisne od razstrupljanja s kokainom (n = 20, razstrupljeno 3 – 6 wk), smo pokazali izrazito slabljenje zvišanja DA, ki ga povzroča MP, v striatumu (50% nižje) in povečanja samoporočil, ki so bile visoke, v primerjavi s kontrolami, ki ne zlorabljajo drog (n = 23). Podobne ugotovitve so poročali po dajanju iv amfetamina (še enega spodbujevalnega zdravila) pri nedavno razstrupljenih kokainskih zlorabah (razstrupljenem 2 wk), ki so pokazali tudi zmanjšano sproščanje DA v striatumu in oslabljena samoporočanja o evforiji (19). Ker je bila v teh študijah motnja možnost, da je odvzem drog predstavljal oslabljene odzive DA, smo to raziskavo ponovili pri aktivnih osebah, odvisnih od kokaina (n = 19, netoksificirano) (20). Pri aktivnih uživalcih kokaina se spremembe, ki jih povzroči MP, niso razlikovale od placeba, spremembe DA pa so bile za 80% nižje kot pri kontrolnih skupinah (n = 24); oslabljena so bila tudi samoporočanja visokih (Slika 2). Zaznamovano zatemnitev progastega DA povečuje sekundarno vrednost MP ali amfetamina tudi pri razstrupljenih alkoholikih (pregledano v št. 13). Če se, kot trenutno verjamejo, da DA zaradi zvišanja NAc podlaga za nagrado za droge, zakaj bi osebe, odvisne od kokaina, ki kažejo izrazito slabljenje DA, ki jih povzroča droga, obvezno jemale drogo?

Ogled večje različice:

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Fig. 2.

Spremembe DA, ki jih povzroča iv MP pri kontrolah in pri aktivnih osebah, odvisnih od kokaina. (A) Povprečni nesporni potencial za ponudbe (BP)_ND) slike [¹¹C] rakloprid pri aktivnih osebah, odvisnih od kokaina (n = 19) in v kontrolnikih (n = 24) preizkušen po placebu in po iv MP. (B) Razpoložljivost D2R (BP)_ND) pri kaudatah, kapljicah in ventralnem striatumu po placebu (modro) in po MP (rdeče) pri kontrolnih skupinah in pri osebah, odvisnih od kokaina. MP zmanjšal D2R pri kontrolah, ne pa pri osebah, odvisnih od kokaina. Upoštevajte, da uživalci kokaina kažejo tako zmanjšanje izhodiščne progaste razpoložljive vrednosti D2R (placebo ukrep) kot tudi zmanjšanje sproščanja DA ob dajanju iv MP (merjeno kot zmanjšanje razpoložljivosti D2R od osnovne vrednosti). Čeprav bi se lahko spraševalo, v kolikšni meri nizka prosta D2R razpoložljivost pri osebah, odvisnih od kokaina, omejuje sposobnost zaznavanja nadaljnjega zmanjšanja od MP, pa dejstvo, da preiskovanci, odvisni od kokaina, kažejo zmanjšanje razpoložljivosti D2R, kadar so izpostavljeni kokain (Slika 3) kaže, da so oslabljeni učinki MP na [¹¹C] vezava rakloprida odraža zmanjšano sproščanje DA.

DA in pogoj za opozorilo o drogah

Pojasnilo lahko izhaja iz procesa kondicioniranja, ki je ena od začetnih nevroadaptacij, ki sledi izpostavljenosti drogam in vključuje fazno signalizacijo DA (pretežno D1R) in sinaptične spremembe v NMDA in AMPA receptorjih (moduliran z glutamatom) (21, 22). Verjame se, da ti pogojni odzivi temeljijo na intenzivni želji po drogi (hrepenenju) in kompulzivni uporabi, ki se pojavi, ko so odvisniki izpostavljeni znakom drog.

Da bi ocenili, ali bi pri bolnikih, odvisnih od kokaina, odvisnost od kokaina povečala DA, smo testirali aktivne osebe, odvisne od kokaina (n = 18), ko so si osebe ogledale nevtralni videoposnetek (prizori narave) in kadar so gledale video posnetek kokaina (prizori oseb, ki nabavljajo in kadijo kokain) (23). Znaki kokaina so občutno povečali DA v dorzalnem striatumu in obseg tega povečanja je bil povezan s subjektivno izkušnjo hrepenenja (Slika 3); o podobnih ugotovitvah je poročal drug laboratorij (24). Preiskovanci z največjimi izmeritvami povečanega števila DA pri dorzalnem striatumu so imeli tudi najvišje ocene glede stopnje resnosti zasvojenosti. Ker je hrbtni striatum vpleten v učenje navad, bo ta povezanost odražala krepitev navad, ko kroničnost odvisnosti napreduje. To kaže, da bi bila osnovna motnja odvisnosti lahko pogojeni odzivi, ki jih sproži DA, kar povzroči navade, ki vodijo do kompulzivnega uživanja drog. Ker se zdi, da je pri osebah, odvisnih od kokaina, povečanje DA, ki ga sprožijo pogojni nakazili, večje od tistih, ki jih povzroča spodbujevalno zdravilo, to kaže, da lahko pogojeni odzivi sprožijo signal DA, ki sproži in ohrani motivacijo za jemanje droge. Kolikor zdravilo (tudi ko so njegovi učinki, ki povečujejo DA) napoveduje nagrado, lahko njegovo delovanje (npr. Injiciranje, kajenje) postane pogojena iztočnica in kot tako lahko poveča DA. Čeprav lahko zdravila sprva privedejo do sproščanja DA v striatumu (signalna nagrada), s ponavljajočim se dajanjem in z razvojem navad, se zdi, da se povečanje DA povečuje z droga na CS, kot poročajo za naravne ojačevalce (16). Predklinične študije so pokazale, da glutamatergične projekcije iz predfrontalne skorje v VTA / SN in NAc posredujejo pri teh pogojenih odzivih (5).

Ogled večje različice:

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Fig. 3.

Spremembe DA, ki so jih povzročile pogojene podobe pri aktivnih osebah, odvisnih od kokaina. (A) Povprečni nesporni potencial za ponudbe (BP)_ND) slike [¹¹C] rakloprid pri osebah, odvisnih od kokaina (n = 17) preizkušen med gledanjem nevtralnega videa (prizori narave) in med gledanjem videoposnetka s kokainom (subjekti, ki dajejo kokain). (B) Razpoložljivost D2R (BP)_ND) v caudate, putamen in ventral striatum za nevtralni video (modra) in videoposnetka s kokainom (rdeča). Znaki kokaina so znižali D2R v kaudatah in v moštvu. (C) Korelacije med spremembami v D2R (odražajo povečanje DA) in samodejnimi poročili o hreščanju kokaina, ki jih povzroča video posnetek kokaina. Spremenjeno iz ref. 23.

DA in nadzor zaviranja v odvisnosti

Zmožnost zaviranja prepotentnih odzivov bo verjetno prispevala k sposobnosti posameznika, da se vzdrži uživanja drog, in s tem do njegove ranljivosti za odvisnost (25).

Študije PET kažejo, da pri zasvojenih osebah znatno zmanjšajo razpoložljivost D2R v striatumu, ki trajajo mesece po dolgotrajni razstrupljanju (pregledano v št. 13). Da bi raziskali funkcionalni pomen strijnega zmanjšanja D2R, smo ocenili njihovo povezanost z osnovnimi meritvami presnove glukoze v možganih (označevalec možganske funkcije). Pokazali smo, da je zmanjšanje strijatalnega D2R povezano z zmanjšanim metabolizmom v orbitofrontalni skorji (OFC), prednjem cingulatskem girusu (ACC) in dorsolateralnem prefrontalnem korteksu (DLPFC) (26-28) (Slika 4). Ker so OFC, CG in DLPFC vključeni v pripisovanje tiščanja, zaviralno nadzorovanje / uravnavanje čustev in sprejemanje odločitev, smo predpostavljali, da lahko njihova nepravilna ureditev DA pri odvisnih osebah podkrepi večjo motivacijsko vrednost drog pri njihovem vedenju in izgubo nadzora čez vnos drog (29). Poleg tega, ker so okvare OFC in ACC povezane s kompulzivnim vedenjem in impulzivnostjo, smo domnevali, da bi oslabljena modulacija DA teh regij lahko temeljila na kompulzivnem in impulzivnem vnosu drog, ki ga opazimo pri zasvojenosti (30, 31). Dejansko je bilo pri zlorabah metamfetamina nizko progasti D2R povezan z impulzivnostjo (32), nizka strijska D2R pa je bila povezana z impulzivnostjo in napovedano kompulzivnim dajanjem kokaina pri glodavcih (33).

Ogled večje različice:

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Fig. 4.

Korelacije med razpoložljivo striatalno D2R in presnovo v predfrontalnih možganskih regijah. (A) Aksialne slike možganov za kontrolo in osebe, odvisne od kokaina, za osnovne slike razpoložljivosti D2R v striatumu (dobljeno z [¹¹C] rakloprid) in presnovo možganske glukoze v OFC (dobljeno z [¹⁸F] FDG). (B) Korelacije med strijatalnim D2R in metabolizmom OFC pri osebah, odvisnih od kokaina in metamfetamina. Ponatisnjeno iz ref. 13, Avtorske pravice (2009), z dovoljenjem družbe Elsevier.

Možno je tudi, da se začetna ranljivost za uporabo drog pojavi v predfrontalnih regijah in da večkratna uporaba drog sproži zmanjšanje strijnega D2R. Dejansko smo v študiji, opravljeni pri osebah, ki kljub visokemu tveganju za alkoholizem (pozitivna družinska anamneza v družinski anamnezi) niso bili alkoholiki, pokazali višjo od običajne strijatalne razpoložljivosti D2R, ki je bila povezana z normalno presnovo v OFC, ACC in DLPFC (25). To smo razlagali tako, da namigujejo, da bi lahko normalno predfrontalno delovanje te osebe zaščitilo pred zlorabo alkohola.

DA in motivacija v odvisnosti

DA je vključen tudi v motivacijo (tj. Energičnost, vztrajnost, prizadevanje za prizadevanje za krepitev dražljajev) z urejanjem več ciljnih regij, vključno z NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdalo, dorzalnim striatumom in ventralnim palidumom (34).

Izboljšana motivacija za nabavo drog je znak zasvojenosti. Ljudje, odvisni od drog, bodo šli v skrajno vedenje, da bi pridobili droge, tudi na račun resno škodljivih posledic (2). Iskanje mamil in jemanje mamil postaneta njihova glavna motivacijska motivacija, ki izpodrivata druge dejavnosti (35). Tako je zasvojen subjekt vzburjen in motiviran, ko želi pridobiti drogo, vendar je običajno izpostavljen in apatičen, kadar je izpostavljen dejavnostim, ki niso povezane z drogo. Ta premik so preučevali s primerjanjem vzorcev možganske aktivacije, ki se pojavljajo pri izpostavljenosti pogojnim znakom, in tistim, ki se pojavljajo brez takšnih znakov.

V nasprotju s zmanjšanjem prefrontalne aktivnosti, o katerem poročajo pri razstrupljenih uživalcih kokaina, kadar ga ne spodbujajo z drogami ali drogami (pregledano v št. 13) se ti predfrontalni predeli aktivirajo, ko so zlorabniki kokaina izpostavljeni dražljajem (bodisi drogam ali znakom) (36-39). Podobno so zlorabe kokaina preučevale kmalu po epizodi piranja kokaina, pokazale povečano presnovno aktivnost pri OFC in ACC (tudi hrbtni striatum), ki je bila povezana s hrepenenjem (40).

Poleg tega smo primerjali odziv na iv MP med osebami, odvisnimi od kokaina, in neodvisnimi osebami, smo pokazali, da MP poveča presnovo v ventralnem ACC in medialnem OFC (učinek, povezan s hrepenenjem) samo pri odvisnikih, medtem ko je zmanjšal metabolizem v teh regijah v neprijavljeni subjekti (41). To kaže, da je lahko aktiviranje teh predfrontalnih regij z izpostavljenostjo drogam specifično za zasvojenost in povezano s povečano željo po drogu. Poleg tega smo v naslednji študiji, v kateri smo osebe, odvisne od kokaina, spodbudili k temu, da so ciljno namerno zavirali, kadar so bili izpostavljeni drogam, pokazali, da so osebe, ki so bile uspešne pri zaviranju hrepenenja, zmanjšale metabolizem v medialnem OFC (procesi motivacijske vrednosti ojačevalca) in NAc (napoveduje nagrada) (42).

Te ugotovitve potrjujejo vpletenost OFC, ACC in striatum v okrepljeno motivacijo za nabavo droge v odvisnosti.

Sistemski model zasvojenosti

Kot je povzeto zgoraj, je v nevrobiologiji odvisnosti pomembno več možganskih vezij. Tu smo izpostavili štiri od teh sklopov: nagrajevanje / izrazitost, motivacija / nagon, kondicijo / navade in zaviralno / nadzorno funkcijo (Slika 5). V odvisnosti sodelujeta tudi vezje uravnavanja razpoloženja (prispeva k uravnavanju reaktivnosti na stres) in vezje interocepcije (prispeva k ozaveščanju o hrepenenju po drogah in razpoloženju), vendar je bilo njihovo sodelovanje v človeških možganih veliko manj raziskano. Posledici motenj teh vezij sta povečana motivacijska vrednost zdravila (sekundarna za učeno združenje s kondicioniranjem in navadami) na račun drugih ojačevalcev (sekundarno na zmanjšano občutljivost nagradnega kroga) in oslabljena sposobnost zaviranja namernih dejanj povezana z močno željo po jemanju droge (ki je sekundarno okrnjena izvršilna funkcija), kar ima za posledico kompulzivno jemanje drog v odvisnosti (35).

Ogled večje različice:

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Fig. 5.

Model, ki predlaga mrežo interaktivnih vezij, na katerih temelji zasvojenost: nagrada (nucleus accumbens, VTA in ventral pallidum), kondicioniranje / pomnilnik (amigdala, medial OFC za pripisovanje strmosti, hipokampus in dorzalni striatum za navade), izvršilni nadzor (DLPFC, ACC , spodnja čelna skorja in bočni OFC) ter motivacija / nagon (medialni OFC za atribucijo saliance, ventral ACC, VTA, SN, dorzalni striatum in motorična skorja). Nac, jedra. (A) Ko so ti tokokrogi uravnoteženi, je to posledica ustreznega zaviralnega nadzora in odločanja. (B) Med odvisnostjo, ko povečana pričakovalna vrednost zdravila v nagradnih, motivacijskih in spominskih krogih premaga krmilni tokokrog, je to ugodno zanko pozitivne povratne informacije, ki jo sproži uživanje droge in ki jo ohranja okrepljeno aktiviranje motivacije oz. pogonska in spominska vezja. Ta vezja sodelujejo tudi z vezji, ki sodelujejo pri uravnavanju razpoloženja, vključno s stresno reaktivnostjo (ki vključuje amigdalo in hipotalamus) in interocepcijo (ki vključuje izolo in ACC ter prispeva k ozaveščenosti o hrepenenju). V te nevroadaptacije je vključenih več nevrotransmiterjev, vključno z glutamatom, GABA, norepinefrinom, kortikotropnim sproščajočim faktorjem in opioidnimi receptorji. CRF, kortikotropni sproščajoči faktor; NE, norepinefrin. Spremenjeno z dovoljenjem ref. 35; dovoljenje, posredovano prek Clearance Center, Inc.

Čeprav je verjetno, da spremembe DA temeljijo na nekaterih odkritih vedenjih odvisnosti, je možno, da lahko nekatere spremembe DA odražajo poskuse kompenzacije primanjkljaja v drugih nevrotransmiterjih, zlasti zato, ker DA modulira glutamat (GABA je bil manj raziskan). Kortikostriatalni glutamatergični terminali so odgovorni za učenje uveljavljenega vedenja in za spreminjanje teh vedenj, ko niso več prilagodljivi, in nevroadaptacije v teh projekcijah (in pri amigdalostriatalnem glutamatnem poteku) s ponavljajočo se uporabo drog (vključno z oslabljeno regulacijo sinaptičnega sproščanja glutamata) v večji motivaciji za iskanje drog, ki se pojavlja v odvisnosti (5). Prav tako bodo verjetno oslabljene nevroplastičnosti, ki jih povzroča glutamat, s kronično izpostavljenostjo drogam, pri pomanjkanju predfrontalne funkcije, o katerih poročajo pri odvisnikih, kar ima za posledico oslabitev zaviralnega nadzora in nezmožnost spreminjanja neprimernega vedenja in se učijo o škodljivih posledicah uživanja drog.

Ta model predlaga večplastni terapevtski pristop k odvisnosti za zmanjšanje ojačevalnih lastnosti zdravil, izboljšanje koristnih lastnosti naravnih ojačevalcev, zaviranje pogojenih učnih povezav, povečanje motivacije za dejavnosti, ki niso povezane z drogami, in okrepitev zaviralnega nadzora.