Zasvojenost: Zmanjšana občutljivost za nagrado in povečana občutljivost za pričakovanja se zarotijo, da prevzamejo možgansko krmilno vezje (2010)

Vzroki zasvojenosti s pornografijo so v možganskih nagradah

PRIPOMBE: Pregled vodje Nacionalnega inštituta za zlorabo drog Nore Volkow in njene ekipe. Ta pregled navaja 3 glavne nevrobiološke motnje, ki so vključene v vse odvisnosti. Preprosto rečeno so: a) Desenzibilizacija: odziv zaradi omamljanja zaradi zmanjšanja signalizacije dopamina; b) Preobčutljivost: povečan dopaminski odziv na napotke za zasvojenost, sprožilce ali stres; in c) Hipofrontalnost: oslabljena vezja za samokontrolo zaradi zmanjšanja prostornine in delovanja čelne skorje. Te iste možganske spremembe je Ameriško združenje za medicino odvisnosti (ASAM) razkrilo v svojem nova opredelitev odvisnosti objavljeno avgusta, 2011.


Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Bioessays. 2010 Sep; 32 (9): 748-55.

Nacionalni inštitut za zlorabo drog, NIH, Bethesda, MD 20892, ZDA.

[e-pošta zaščitena]

CELO ŠTUDIJO - zasvojenost: zmanjšana občutljivost za nagrado in povečana občutljivost za pričakovanja se zarotijo, da prevzamejo možgansko krmilno vezje

Minimalizem

Na podlagi rezultatov slikanja možganov predstavljamo model, po katerem se odvisnost pojavi kot neravnovesje pri obdelavi informacij in integraciji med različnimi možganskimi vezji in funkcijami.

Disfunkcije odražajo:

(a) zmanjšana občutljivost vezij za nagrajevanje, \ t

(b) povečana občutljivost pomnilniških tokokrogov na pogojena pričakovanja do drog in opozoril za droge, odzivnost na stres in negativno razpoloženje, \ t

(c) in oslabljeno krmilno vezje.

Čeprav je začetno eksperimentiranje z drogami zlorabe večinoma prostovoljno vedenje, lahko nadaljnja uporaba drog sčasoma poslabša nevronska vezja v možganih, ki so vključena v svobodno voljo, spreminjajo uporabo drog v samodejno kompulzivno vedenje. Sposobnost odvisnih zdravil, da kooptirajo nevrotransmiterske signale med nevroni (vključno z dopaminom, glutamatom in GABA), spremeni funkcijo različnih nevronskih vezij, ki se začnejo motiti na različnih stopnjah krivulje odvisnosti. Ob izpostavljenosti drogam, drogam ali stresu to povzroči neomejeno hiperaktivacijo motivacijskega / pogonskega vezja, ki povzroči kompulzivni vnos zdravila, ki je značilen za odvisnost.

ključne besede: odvisnosti, možganske bolezni, dopamina, nagradnega vezja

Predstavitev

Zadnje 25 let nevroznanstvenih raziskav so pokazale, da je zasvojenost bolezen možganov, ki zagotavlja močan argument za ohranitev enakih standardov zdravstvene oskrbe zasvojenca kot tistih, ki so skupne drugim boleznim z velikim javnim vplivom, kot so diabetes. Raziskave o zasvojenosti so začele razkrivati ​​zaporedje dogodkov in dolgotrajne posledice, ki lahko izhajajo iz stalne zlorabe zasvojenosti. Te študije so pokazale, kako lahko ponavljajoča se uporaba drog usmeri v ključne molekule in možganske kroge ter sčasoma prekine procese višjega reda, ki so osnova čustev, kognicije in vedenja. Naučili smo se, da je odvisnost značilna širitev cikla disfunkcije v možganih. Oslabitev se običajno začne v evolucijsko bolj primitivnih delih možganov, ki procesirajo nagrado, nato pa se premakne na druga področja, ki so odgovorna za kompleksnejše kognitivne funkcije. Tako lahko poleg nagrajenih posameznikov pride do hudih motenj v učenju (spomin, kondicioniranje, navajanje), izvršilna funkcija (zaviranje impulzov, odločanje, zapoznelo zadovoljstvo), kognitivna zavest (interocepcija) in celo čustvena (razpoložljivost in stresna reaktivnost) funkcije.

V glavnem iz rezultatov študij slikanja možganov, ki so uporabljale pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), uvajamo ključne možganske tokokroge, ki jih prizadene kronična zloraba drog in nato predstavimo koherenten model, v skladu s katerim se odvisnost pojavi kot neto rezultat neuravnotežena obdelava informacij v in med temi vezji. Temeljito razumevanje teh postopnih adaptivnih (nevroplastičnih) možganskih procesov ter dejavnikov biološke in okoljske ranljivosti, ki vplivajo na njihovo verjetnost, je ključnega pomena za razvoj učinkovitejših pristopov preprečevanja in zdravljenja v boju proti odvisnosti.

Za zasvojenost so potrebni visoki, vendar kratki izbruhi dopamina

Zasvojenost je v prvi vrsti bolezen možganskega sistema nagrajevanja. Ta sistem uporablja nevrotransmiter dopamin (DA) kot glavno valuto za posredovanje informacij. Brain DA igra ključno vlogo pri obdelavi informacij o pomembnosti [1, 2], ki je v središču njene sposobnosti za urejanje ali vplivanje na nagrado [3, 4], pričakovanje nagrad [5], motivacija, čustva in občutki užitka. Prehodno sproščanje DA v možganskem ventralnem striatumu je nujen, čeprav ne zadosten dogodek v zapletenih procesih, ki povzročajo občutek nagrajevanja: zdi se, da je povečanje DA pozitivno povezano z intenzivnostjo "visoke", ki jo doživljajo subjekti. Kondicionirani odzivi se izzovejo le, če se DA večkrat sprosti kot ti ostri, prehodni sunki, kot odziv na zdravila ali znake, povezane z drogami.

Zanimivo, posredno ali neposredno, vsa odvisna zdravila delujejo tako, da sprožijo pretirano, a prehodno povečanje zunajceličnega DA v ključni regiji nagrajevalnega (limbičnega) sistema.6, 7], natančneje, v nucleus accumbens (Nac), ki se nahaja v ventralnem striatumu. Takšni napadi DA so podobni in v nekaterih primerih močno presegajo fiziološka povečanja, ki jih sprožijo naravno prijetni dražljaji (običajno imenovani naravni ojačevalci ali nagrade). Kot smo pričakovali, so študije slikanja človeških možganov z uporabo pozitronske emisijske tomografije (PET) jasno pokazale, da se DA povečuje zaradi različnih razredov zdravil (npr. stimulansi (Slika 1A), [8, 9], nikotin [10] in alkohol [11]) znotraj ventralnega striatuma, so povezani s subjektivno izkušnjo evforije (ali visoke) med zastrupitvijo [12, 13, 14]. Ker se PET študije lahko izvajajo na budnih človeških osebah, je možno načrtovati tudi razmerje med subjektivnimi poročili o učinkih zdravil in relativnimi spremembami ravni DA. Večina študij je poročala, da tisti, ki kažejo največji DA, narašča po izpostavljenosti zdravilu [amfetamin, nikotin, alkohol, metilfenidat (MPH)] tudi poročajo o najintenzivnejši ali euforiji (Slika 1B).

Slika 1

Stabilizacijsko odvisno povečanje v striatumu je povezano z občutkom »visokega«. A: Podatki o obsegu distribucije (DV) za [11C] racloprid za enega od oseb na začetku in po dajanju 0.025 in 0.1 mg / kg iv ...

Študije na živalih in pri ljudeh so pokazale, da hitrost, s katero zdravilo vstopi, deluje in zapusti možgane (tj njegovega farmakokinetičnega profila) igra ključno vlogo pri določanju njegovih \ t Vsako zlorabljeno zdravilo, katerega farmakokinetiko v možganih so merili s PET (kokain, MPH, metamfetamin in nikotin), kaže enak profil, kadar je dajanje intravensko, \ t tj, najvišje vrednosti v človeških možganih so dosežene v 10 min (Slika 2A) in to hitro prevzemanje je povezano z »visoko« (Slika 2B). Iz tega je razvidno, da mora biti zagotovitev, da zdravilo, ki povzroča zasvojenost, v možgane čim bolj počasno, učinkovit način za zmanjšanje njegovega potenciala krepitve, zato je njegova odgovornost za zlorabo. Oblikovali smo eksperiment, s katerim bi natančno preizkusili to hipotezo s stimulansom MPH, ki, tako kot kokain, poveča DA z upočasnjevanjem njenega transporta nazaj v presinaptični nevron (tj z blokiranjem DA transporterjev), s čimer poveča DA signal. Dejansko smo ugotovili, da je intravenozno dajanje MPH pogosto evforično, peroralno aplicirano MPH, ki tudi poveča DA v striatumu.15], vendar z 6-do 12-krat upočasnjene farmakokinetike, se običajno ne dojema kot \ t16, 17]. Tako neuspeh peroralne MPH - ali amfetamina [18] za to zadevo - inducirati visoko verjetno odraz njihovega počasnega prevzema v možgane [19]. Zato je smiselno predlagati obstoj tesne korelacije med hitrostjo vnosa drog zlorabe v možgane, ki določa hitrost, s katero se DA povečuje v ventralnem striatumu, in njegove okrepitvene učinke.20, 21, 22]. Z drugimi besedami, za zdravilo, ki ima močnejše učinke, mora nenadoma dvigniti DA. Zakaj bi bilo tako?

Slika 2

A: Aksialne možganske slike distribucije11C] metamfetamin v različnih časih (minutah) po dajanju. B: Krivulja časovne aktivnosti za koncentracijo11C] metamfetamin v striatumu ob časovnem poteku za "visoko" ...

Na podlagi velikosti in trajanja nevronskega žganja lahko DA signalizacija poteka v dveh osnovnih oblikah: fazni ali tonični. Za fazno signalizacijo je značilno visoko amplitudno in kratkotrajno sežiganje, medtem ko ima tonična signalizacija tipično nizko amplitudo in daljši ali trajni časovni potek. Razlika je pomembna, ker se izkaže, da je fazna DA signalizacija nujna za zlorabo zdravil, da povzroči "pogojene odzive", kar je ena od prvih nevroadaptacij, ki sledijo izpostavljenosti okrepitvi dražljajev (vključno z zdravilom). Eden od razlikovalnih vidikov, ki povezuje fazno signalizacijo s klimatizacijo, je vključenost D2R in glutamata. n-metil-dreceptorji -aspartinske kisline (NMDA) [\ t23]. Po drugi strani pa tonična DA signalizacija igra vlogo pri modulaciji delovnega spomina in drugih izvršilnih procesov. Nekatere značilnosti, ki razlikujejo ta način signalizacije od faznega tipa, so, da deluje predvsem preko nižjih afinitetnih DA receptorjev (DA D1 receptorjev). Kljub različnim vključenim mehanizmom pa je bila tudi dolgotrajna izpostavljenost zdravilu (in spremembe toničnega signala DA prek teh receptorjev) vpletena v nevroplastične spremembe, ki na koncu povzročijo kondicioniranje.25] s spremembo receptorjev za glutamat NMDA in alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) glutamata [24].

Dokazi kažejo, da nenadna povečana količina DA pri mimičnih faznih žariščih DA celic povzroča nenadna droga. To pomaga razložiti, zakaj lahko kronična uporaba snovi, ki povzroča zasvojenost, povzroči tako močne, pogojne odzive na samo zdravilo, njegovo pričakovanje in številne napotke (ljudi, stvari in kraje), povezane z njegovo uporabo. Medtem ko so akutni okrepitveni učinki drog, ki so odvisni od tako hitrega povečanja DA, verjetno "potrebni" za razvoj odvisnosti, očitno niso "zadostni". Ponavljajoča izpostavljenost zdravilom povzroča spremembe v možganski funkciji DA, ki potrebujejo čas za nastajajo zaradi sekundarnih nevroadaptacij v drugih sistemih nevrotransmiterjev (npr glutamat [26] in morda tudi γ-aminobutirne kisline (GABA)), ki sčasoma vplivajo na dodatne možganske kroge, ki jih modulira DA. Ti tokokrogi so v središču naslednjih odsekov.

Kronična zloraba drog zmanjšuje dopaminske receptorje in proizvodnjo dopamina: »Visoka« je zatrta

Dejstvo, da mora uporaba drog postati kronična, preden se zasvoji, je jasen pokazatelj, da je bolezen v ranljivih posameznikih posledica ponavljajočih se motenj sistema nagrajevanja. Te motnje lahko sčasoma pripeljejo do nevroadaptacij v mnogih drugih vezjih (motivacija / pogon, zaviralni nadzor / izvršilna funkcija in pomnilnik / kondicioniranje), ki jih modulira tudi DA.27]. Med nevro-prilagoditvami, ki so jih dosledno poročali pri zasvojenih osebah, so znatno zmanjšanje ravni receptorjev D2R (visoke afinitete) in količine DA, ki jih sproščajo DA celice [28] (Slika 3). Pomembno je, da so ti primanjkljaji povezani z nižjo regionalno metabolno aktivnostjo na območjih prefrontalnega korteksa (PFC), ki so ključnega pomena za pravilno izvršilno sposobnost (tj sprednji cingularni girus (CG) in orbitofrontalni skorji (OFC)) (Slika 4A). To opažanje nas je pripeljalo do tega, da lahko domnevamo, da je to lahko eden od mehanizmov, ki povezujejo prekinitev DA signalizacije z zdravilom in kompulzivno dajanje zdravila in pomanjkanje nadzora nad vnosom zdravil, ki označuje zasvojenost.29]. Prav tako bi nastalo hipodopaminergično stanje pojasnilo zmanjšano občutljivost zasvojenega posameznika na naravne koristi (npr. Hrano, seks itd.) In ohranjanje uživanja drog kot sredstva za začasno nadomestitev tega primanjkljaja [30]. Pomembna posledica tega znanja je, da bi reševanje teh pomanjkljivosti (s povečanjem striatnih ravni D2R in povečanjem sproščanja DA v striatumu in predfaralnih regijah) lahko ponudilo klinično strategijo za izboljšanje vpliva odvisnosti.31]. Ali obstajajo dokazi, da lahko obrnitev hipodopaminergičnega stanja pozitivno vpliva na vedenje, povezano z zlorabo snovi? Odgovor je pritrdilen. Naše študije kažejo, da lahko s prekomerno proizvodnjo D2R, globoko znotraj sistema nagrajevanja podgan s kokainom ali alkoholom, znatno zmanjšamo samo-dajanje kokaina.31] ali alkohol [32]. Poleg tega pri glodalcih in tudi pri ljudeh, ki zlorabljajo metamfetamine [\ t33], zmanjšana striatna raven D2R je povezana tudi z impulzivnostjo, pri glodalcih pa napoveduje kompulzivne vzorce samo-dajanja zdravil (glej spodaj).

Slika 3

Slike možganov receptorjev DA D2 (D2R) na ravni striatuma pri kontrolnih osebah in snoveh, ki zlorabljajo droge. Slike so bile pridobljene z [11C] racloprid. Spremenjen z dovoljenjem Volkow sod. [30].

Slika 4

A: Podatki, pridobljeni s fluorodeoksiglukozo (FDG) za merjenje presnove možganov pri kontroli in pri uživalcu kokaina. Upoštevajte zmanjšano presnovo v orbitofrontalni skorji (OFC) pri uživalcu kokaina v primerjavi s kontrolo. B: Korelacije med ...

Slikovne študije so tudi pokazale, da je pri ljudeh zasvojenost povezana z zmanjšanjem sproščanja DA v ventralnem striatumu in v drugih regijah striatuma ter v bluntiranih ugodnih odzivih na zdravilo v aktivnih in pri detoksificiranih uporabnikih drog (Slika 5) [34]. To je bila nepričakovana ugotovitev, ker je bilo domnevano, da zasvojenost odraža povečano občutljivost na koristne (in s tem tudi na dopaminergične) odzive na zdravila. Pri osebah, ki zlorabljajo droge, bi lahko zmanjšanje sproščanja DA odražalo bodisi moteno nevrofiziologijo znotraj sheme nagrajevanja (tj v DA nevronih, ki sproščajo DA v striatumu, ali pa prekinjeno povratno regulacijo kroga nagrajevanja s prefrontalno (izvršilno kontrolo) ali amigdalarno (čustveno) potjo (prefrontalna-strijatalna glutamatergična pot). Ker čista dopaminergična disfunkcija v striatumu, kot jo vidimo pri kroničnem uživalcu drog, ne upošteva lastnosti, ki označujejo zasvojenost, kot so impulzivnost, hrepenenje in ponovitev, ki jo sprožijo namigi za droge, je zelo verjetno, da prefrontalne regije (kot tudi amigdala), ker bi njihova motnja omogočila ali vsaj vplivala na te vedenjske lastnosti.

Slika 5

Zvišanje MPH (ocenjeno z zaviranjem specifične vezave rakloprida ali Bmax / Kd) pri kontrolah in pri razstrupljenih alkoholikih. Alkoholiki kažejo zmanjšano sproščanje DA. Spremenjeno z dovoljenjem Volkowa sod. [34].

Znižane ravni dopaminskega receptorja (DR2) zmanjšajo nadzor impulzivnosti s prefrontalnim korteksom

Predpostavljeno je bilo, da je oslabljen nadzor nad kompulzivnim obnašanjem zaradi drog, ki označuje odvisnost, deloma posledica specifičnih disfunkcij v prednjih predelih možganov.35]. Zdaj obstaja veliko dokazov, ki podpirajo to idejo, začenši s študijami na živalih, ki raziskujejo povezavo med D2R in vedenjskim nadzorom. Poskusi na podganah jasno kažejo korelacijo med nizkim D2R in impulzivnostjo.36], ter med impulzivnostjo in samozaposlitvijo drog [37]. Toda kakšna je povezava? Kot smo že omenili, pri bolnikih, ki zlorabljajo droge, manjši strikatni D2R pomembno korelira z nižjim presnovkom glukoze v možganih v ključnih regijah PFC, kot je OFC (povezan z atribucijo izbočenosti in katerih motnje povzročajo kompulzivno vedenje) in pri CG (vključen v inhibitorni nadzor) in spremljanje napak in katerih motnje povzročajo impulzivnost) (Slika 4B) [38, 39]. Poleg tega smo v študiji, ki smo jo izvedli pri posameznikih (povprečna starost SD ± starost, 24 ± 3 let) v družinski anamnezi alkoholizma, ki pa so bili brez samih alkoholikov, odkrili tudi pomembno povezavo med strikalnim D2R in presnovo v čelnih regijah (CG). , OFC in dorsolateralni PFC) in tudi v sprednji inzuli (vključeni v povezovanje, samozavedanje in hrepenenje po drogah) [40] (Slika 6). Zanimivo je, da so ti posamezniki imeli višji striatni D2R od primerljivih kontrol, ki nimajo družinske anamneze alkoholizma, čeprav se niso razlikovali v frontalni presnovi. Tudi pri kontrolnih skupinah striatni D2R ni bil povezan s frontalno presnovo. To nas je pripeljalo do tega, da špekuliramo, da je višji od normalnega striatnega D2R pri preiskovancih z visokim genetskim tveganjem za alkoholizem zaščiten pred alkoholizmom, deloma s krepitvijo dejavnosti v prefrontalnih regijah. V kombinaciji ti podatki nakazujejo, da bi visoke ravni D2R v striatumu lahko zaščitile pred zlorabo drog in zasvojenostjo, tako da bi ohranile nadzor impulzivnih lastnosti, tjz reguliranjem vezij, ki zavirajo vedenjske odzive in nadzorujejo čustva.

Slika 6

Področja v možganih, kjer so bili receptorji DA D2 (D2R) pomembno povezani s presnovo možganov pri osebah z družinsko anamnezo alkoholizma. Spremenjen z dovoljenjem Volkow sod. [40].

Podobno smo tudi domnevali, da so tudi prefrontalne regije vključene v zmanjšanje striatnega sproščanja DA (in okrepitve), opaženega pri zasvojenih osebah, ker uravnavajo sprožitev DA celic v srednjem in DA sproščanju v striatumu. Za testiranje te hipoteze smo ocenili razmerje med osnovno presnovo v PFC in povečanjem striatne DA, ki jo povzroča intravensko dajanje MPH v kontrolah in v detoksificiranih alkoholikih. V skladu s hipotezo, pri alkoholikih nismo odkrili normalne povezave med izhodiščno presfrontalno presnovo in sproščanjem DA v striatumu, kar kaže na to, da izrazito zmanjšanje sproščanja DA v striatumu, ki ga vidimo pri alkoholikih, deloma odraža nepravilno regulacijo možganske dejavnosti s prefrontalnimi regijami možganov34].

Tako smo našli povezavo med zmanjšano izhodiščno aktivnostjo v PFC in zmanjšanim striatnim D2R v subjektih, odvisnih od zdravil, in med osnovno aktivnostjo PFC in sproščanjem DA pri kontrolah, ki niso prisotni pri zasvojenih posameznikih. Ta združenja kažejo na močne povezave med nevroadaptacijami v PFC poteh in spodnjimi disfunkcijami v nagradnem in motivacijskem sistemu DA, verjetno zaradi vpliva PFC na impulzivnost in kompulzivnost. Vendar pa ti ne upoštevajo dodatnih vedenjskih pojavov, kot so učinki drog, povezanih s sprožitvijo hrepenenja, ki bi verjetno vključevali spomin in učna vezja.

Pogojni spomini in stereotipna vedenja nadomeščajo »visoko« kot voznika

Prekomerna stimulacija DA celic v ventralnem striatumu na koncu vzpostavi nove funkcionalne povezave v možganih med dejanjem zadovoljevanja nujnosti in situacijskimi dogodki, ki ga obkrožajo (npr. Okolje, rutina priprave zdravila, itd.), Ki določa nove močna naučena združenja, ki lahko sprožijo vedenje. Navsezadnje lahko samo spomin ali predvidevanje zdravila sprožijo impulzivno vedenje, ki je značilno za zasvojene posameznike. S ponavljajočo se uporabo drog se sprožitev DA celic v striatumu začne spreminjati nevrokemijo, ki je osnova asociativnega učenja. To olajša konsolidacijo maladaptivnih sledi spomina, povezanih z zdravilom, kar pomaga razložiti sposobnost vseh vrst dražljajev, povezanih z zdravili (v pričakovani pričakovanji prejemanja nagrade za zdravilo, kadar je izpostavljena tem dražljajem).41] za sprožitev sprožitve DA celic. In zaradi vloge DA pri motivaciji, ta povečanja DA spodbujajo motivacijo, ki je potrebna za zagotovitev nagrade [42]. Dejansko, ko so podgane večkrat izpostavljene nevtralnemu dražljaju, ki je povezan z zdravilom (pogojeno), lahko povzroči povečanje DA in ponovno vzpostavi samo-dajanje zdravil.43]. Takšni pogojeni odzivi so klinično pomembni pri motnjah uporabe snovi, ker so odgovorni za visoko verjetnost, da se oseba, ki je zasvojena, ponovno pojavi, tudi po daljših obdobjih razstrupljanja. Zdaj, tehnike slikanja možganov nam omogočajo, da preizkusimo, ali lahko izpostavljenost ljudi drogam, ki so povezane z drogami, sproži hrepenenje po drogah, kot je prikazano pri laboratorijskih živalih.

S ponavljajočo se uporabo drog se sprožitev DA celic v striatumu začne spreminjati nevrokemijo, ki je podlaga za asociativno učenje. To olajša konsolidacijo maladaptivnih sledi spomina, povezanih z zdravilom, kar pomaga razložiti sposobnost vseh vrst dražljajev, povezanih z zdravili (v pričakovani pričakovanji prejemanja nagrade za zdravilo, kadar je izpostavljena tem dražljajem).41] za sprožitev sprožitve DA celic. In zaradi vloge DA pri motivaciji, ta povečanja DA spodbujajo motivacijo, ki je potrebna za zagotovitev nagrade [42]. Dejansko, ko so podgane večkrat izpostavljene nevtralnemu dražljaju, ki je povezan z zdravilom (pogojeno), lahko povzroči povečanje DA in ponovno vzpostavi samo-dajanje zdravil.43]. Takšni pogojeni odzivi so klinično pomembni pri motnjah uporabe snovi, ker so odgovorni za visoko verjetnost, da se oseba, ki je zasvojena, ponovno pojavi, tudi po daljših obdobjih razstrupljanja. Zdaj, tehnike slikanja možganov nam omogočajo, da preizkusimo, ali lahko izpostavljenost ljudi drogam, ki so povezane z drogami, sproži hrepenenje po drogah, kot je prikazano pri laboratorijskih živalih.

To vprašanje je bilo raziskano pri aktivnih uživalcih kokaina. Uporaba PET in [11C] raclopride, dve neodvisni študiji sta pokazali, da je izpostavljenost videu kokaina (oseb, ki kadijo kokain), ne pa tudi nevtralnega videa (prizorov narave) povečala striatni DA pri ljudeh, ki so bili odvisni od kokaina (Slika 7) in da je bilo povečanje DA povezano s subjektivnimi poročili o uživanju drog [44, 45]. Višje kot je povečanje DA, ki je posledica izpostavljenosti videu kokainov, bolj je želja po drogah intenzivnejša. Poleg tega je bil obseg povečanja DA povezan tudi z rezultati resnosti zasvojenosti, kar je poudarilo pomembnost pogojenih odzivov pri kliničnem sindromu odvisnosti.

Slika 7

A: povprečne slike DV od [11C] raclopride v skupini aktivnih uživalcev kokaina (n = 17) preizkušeno med pregledovanjem (B) nevtralni videoposnetek (naravni prizori) in med ogledom (C) video posnetke s kokainskimi nameni (subjekti, ki nabavljajo in dajejo kokain). Spremenjeno z ...

Pomembno pa je poudariti, da smo kljub domnevni moči teh neprilagojenih združenj pred kratkim zbrali nove dokaze, ki kažejo, da uživalci kokaina ohranijo določeno zmožnost namernega zaviranja hrepenenja. Zato lahko strategije za krepitev fronto-striatne ureditve ponudijo možne terapevtske koristi [46].

Vse skupaj

Nekatere izmed najbolj škodljivih značilnosti zasvojenosti z drogami so velika želja po jemanju zdravil, ki se lahko ponovno pojavijo tudi po letih abstinence, in hudo ogrožena zmožnost odvisnikov, da zavirajo iskanje drog, ko se kljub izbruhom hrepenenja kljub znanim negativnim posledicam.

Predlagali smo model zasvojenosti [47], ki razlaga večdimenzionalno naravo te bolezni s predlaganjem mreže štirih medsebojno povezanih krogov, katerih kombinirani dis-funkcionalni izhod lahko pojasni veliko stereotipnih vedenjskih značilnosti odvisnosti: (a) nagrada, vključno z več jedri v bazalnih ganglijih, zlasti ventralni striatum, katerega Nac prejme vnos iz ventralnega tegmentalnega območja in posreduje informacijo v ventralni palidum (VP); (b) motivacija / pogon, ki se nahaja v OFC, subkalozalni skorji, hrbtnem striatumu in motorni skorji; (c) spomin in učenje, ki se nahajata v amigdali in hipokampusu; in (d) načrtovanje in nadzor, ki se nahaja v dorsolateralnem prefrontalnem korteksu, sprednji CG in spodnji frontalni korteks. Ti štirje tokokrogi prejmejo neposredne inervacije od nevronov DA, vendar so med seboj povezani tudi z neposrednimi ali posrednimi projekcijami (večinoma glutamatergično).

Štirje tokokrogi v tem modelu delujejo skupaj in njihovo delovanje se spreminja z izkušnjami. Vsak je povezan s pomembnim konceptom, tj. S poudarkom (nagrada), notranjim stanjem (motivacija / pogon), učenimi asociacijami (spomin, kondicioniranje) in reševanje sporov (nadzor). Poleg tega ti tokokrogi vplivajo tudi na vezja, ki so povezana z razpoloženjem (vključno s stresno reaktivnostjo) [48] in z medsebojnim povezovanjem (ki ima za posledico zavest o željnosti in razpoloženju)49]. Predlagali smo, da vzorec aktivnosti v omrežju s štirimi krogi, ki je opisan tukaj, vpliva na to, kako običajen posameznik izbira med konkurenčnimi alternativami. Na te izbire sistematično vplivajo nagradna, spominska / kondicijska, motivacijska in kontrolna vezja, ki jih spreminjajo vezja, ki so podlaga za razpoloženje in zavest (Slika 8A).

Slika 8

Model, ki predlaga mrežo štirih krogov, ki so osnova odvisnosti: nagrada (rdeča: nahaja se v nucleus accumbens ventralnega astriatuma in VP); motivacija (zelena: nahaja se v OFC, subkalozalni skorji, hrbtni striatum in motorni skorji); spomin (zlato: nahaja se ...

Na odziv na dražljaje vpliva trenutna značilnost, tj. Pričakovana nagrada. V zameno se pričakovanje nagrajevanja deloma obdela z nevroni DA, ki projicirajo v ventralni striatum in na katere vplivajo glutamatergične projekcije OFC (ki določajo vrednost privlačnosti kot funkcijo konteksta) in amigdala / hipokampus (ki posreduje pogojene odzive in spominske spomine). Vrednost dražljaja je utežena (v primerjavi) z drugimi alternativnimi dražljaji, vendar se spreminja tudi kot funkcija notranjih potreb posameznika, ki so modulirani z razpoloženjem (vključno s stresno reaktivnostjo) in interoceptivnim zavedanjem. Zlasti izpostavljenost stresu povečuje vrednost zdravil, medtem ko istočasno zmanjšuje prefrontalno regulacijo amigdale.50]. Poleg tega, ker je kronična izpostavljenost zdravilom povezana z večjo senzibilizacijo do odzivov na stres, to pojasnjuje, zakaj lahko stres v kliničnih situacijah tako pogosto sproži ponovni pojav zdravil. Čim močnejša je spodbujevalna vrednost, deloma oblikovana s predhodno naučenimi izkušnjami, večja je aktivacija motivacijskega vezja in močnejši je zagon. Kognitivna odločitev za ukrepanje (ali ne) za pridobitev dražljaja se delno obdeluje s PFC in CG, ki tehtata ravnovesje med takojšnjimi pozitivnimi in zakasnjenimi negativnimi izidi, in s spodnjo frontalno skorjo (Broadmann Area 44), ki zavira prepotenten odziv na dejanja51].

V skladu s tem modelom je v odvisni osebi (Slika 8B), vrednost izpostavljenosti zlorabe drog in z njo povezanih opozoril je okrepljena na račun drugih (naravnih) nagrad, katerih značilnost je izrazito zmanjšana. To bi pojasnilo povečano motivacijo za iskanje zdravila. Vendar pa akutna izpostavljenost zdravilom ponastavi tudi pragovi nagrajevanja, zaradi česar se zmanjša občutljivost vezja za nagrajevanje na ojačevalce.52], ki prav tako pomaga razložiti zmanjševanje vrednosti ojačevalec, ki ne vsebuje zdravil, v odvisni osebi. Drug razlog za povečano značilnost zdravila je pomanjkanje navajanja odgovorov DA na droge zlorabe (tolerance) v primerjavi z običajno navado, ki obstaja za naravne koristi in ki povzroči sitosti.53].

Poleg tega je izpostavljenost pogojevanim dražljajem zadostna za povečanje pragov nagrad [54]; tako bi predvidevali, da bi bila izpostavljena oseba izpostavljena okolju s kondicioniranimi vplivi še dodatno poslabšala njihovo zmanjšano občutljivost na naravne koristi. V odsotnosti konkurence s strani drugih okrepiteljev pogojeno učenje dviguje pridobitev zdravila na raven glavnega motivacijskega gonila za posameznika. Predvidevamo, da posledice drog (ali stres) povzročijo hitro povečanje DA v Nac v ventralnem striatumu in v hrbtnem striatumu, kar spodbuja motivacijo za jemanje zdravila in disfunkcionalnemu PFC ne more ustrezno nasprotovati. Tako bi ob porabi zdravil in zastrupitvi povečanje DA signalov povzročilo ustrezno preobremenitev motivacijskih / pogonskih in spominskih vezij, ki deaktivirajo PFC (prefrontalna inhibicija se pojavi pri intenzivni aktivaciji amigdale) [50], ki blokira moč PFC za nadzor motivacijskega / pogonskega vezja. Brez tega inhibitornega nadzora se vzpostavi pozitivna povratna zanka, ki povzroči kompulzivni vnos zdravila. Ker so interakcije med tokokrogi dvosmerne, aktivacija omrežja med zastrupitvijo še dodatno krepi vrednost odziva droge in kondicioniranje zdravil.

Sklepi

Skratka, predlagamo model, ki upošteva odvisnost, kot sledi: Med odvisnostjo povečana vrednost droge v spominskem vezju spodbuja pričakovanje pričakovanja in povečuje motivacijo za uživanje te droge, premagovanje zaviralnega nadzora, ki ga izvaja že disfunkcionalni PFC. Čeprav je povečanje DA, ki ga povzroča zdravilo, izrazito oslabljeno pri odvisnih od drog, farmakološki učinki zdravila postajajo pogojni odzivi sami po sebi, kar dodatno spodbuja motivacijo za jemanje zdravila in daje prednost zanki pozitivne povratne zveze, ki je zdaj brez zaviranja, zaradi odklopa prefrontalnega krmilnega vezja. Hkrati pa je odvisnost verjetno tudi ponovno umeriti vezja, ki ustvarjajo razpoloženje in zavestno zavest (ki jo predstavljajo temnejši odtenki sive) (Slika 8B) na načine, ki bi, če bi bili eksperimentalno potrjeni, še naprej nagibali ravnotežje stran od inhibitornega nadzora in hrepenenja in kompulzivnega uživanja drog.

Z lahkoto priznavamo, da je to poenostavljen model: zavedamo se, da morajo biti v ta vezja vključena tudi druga področja možganov, da lahko ena regija prispeva k več vezjem in da so lahko tudi druga vezja vključena v odvisnost. Poleg tega, čeprav se ta model osredotoča na DA, je iz predkliničnih raziskav razvidno, da spremembe v glutamatergičnih projekcijah posredujejo veliko prilagoditev, opaženih v odvisnosti, in o katerih smo tukaj razpravljali. Iz predkliničnih študij je razvidno tudi, da so v okrepitvene učinke zdravil, vključno s kanabinoidi in opioidi, vključeni drugi nevrotransmiterji. Žal je do nedavnega omejen dostop do radioaktivnih sledilnikov za slikanje PET omejeval zmogljivosti za raziskovanje vpletenosti drugih nevrotransmiterjev v nagrado za droge in zasvojenost.

Okrajšave

AMPA
α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat
CG
cingular gyrus
CTX
cortex
D2R
receptorja dopamina tipa 2 / 3
DA
dopamin
FDG
fluorodeoksiglukoze
GABA
y-aminobutirne kisline
HPA
hipotalamusna hipofiza
MPH
metilfenidata
Nac
nucleus accumbens
NMDA
n-metil-d-aspartinska kislina
OFC
orbitofrontalni korteks
HIŠNE ŽIVALI
pozitronska emisijska tomografija
PFC
prefrontal korteks
VP
ventralni pallidum

Reference

1. Cink CF, Pagnoni G, Martin ME in sod. Človeški strijski odziv na vidne dražljaje. J Neurosci. 2003;23: 8092-7. [PubMed]
2. Horvitz JC. Mezolimbokortikalni in nigrostriatalni odziv na dopamin na vidne dogodke, ki niso nagrajeni. Nevroznanosti. 2000;96: 651-6. [PubMed]
3. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, et al. Kodiranje vrednosti nagrade se razlikuje od kodiranja negotovosti, povezanega s tveganjem, v sistemih nagrajevanja ljudi. J Neurofiziol. 2007;97: 1621-32. [PMC brez članka] [PubMed]
4. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Nagrajevanje v primarni orbitofrontalni skorji in bazalnih ganglijih. Cereb Cortex. 2000;10: 272-84. [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y in sod. Pričakovanje poveča regionalno presnovo možganov in okrepi učinke stimulansov pri uživalcih kokaina. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
6. Koob GF, Bloom FE. Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost. 1988;242: 715-23. [PubMed]
7. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1988;85: 5274-8. [PMC brez članka] [PubMed]
8. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F in sod. GBR12909 zmanjšuje sproščanje striptičnega dopamina, ki ga povzroča amfetamin, merjeno s [(11) C] raklopridnim neprekinjenim infuzijskim PET skeniranjem. Synapse. 1999;33: 268-73. [PubMed]
9. Hemby SE. Odvisnost od drog in njeno zdravljenje: Nexus nevroznanosti in vedenja. V: Johnson BA, Dworkin SI, uredniki. Nevrobiološka osnova za okrepitev drog. Lippincott-Raven; Philadelphia: 1997.
10. Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, et al. Ventralno strijatalno sproščanje dopamina kot odziv na navadno kajenje proti denicotinizirani cigareti. Nevropsihofarmakologija. 2009;34: 282-9. [PMC brez članka] [PubMed]
11. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, et al. Alkohol spodbuja sproščanje dopamina v človeških jedrih. Synapse. 2003;49: 226-31. [PubMed]
12. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Izpuščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v ventralnem striatumu človeka korelira z evforijo. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Povezava med visoko in zasedenostjo prenašalcev dopamina, ki jo povzroča psihostimulant. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1996;93: 10388-92. [PMC brez članka] [PubMed]
14. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Okrepitveni učinki psihostimulantov pri ljudeh so povezani s povečanjem možganskega dopamina in zasedenost D (2) receptorjev. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 409-15. [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Zasedenost prevoznikov dopamina v človeških možganih, povzročena s terapevtskimi odmerki peroralnega metilfenidata. Am J Psychiatry. 1998;155: 1325-31. [PubMed]
16. Chait LD. Okrepitev in subjektivni učinki metilfenidata pri ljudeh. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-8. [PubMed]
17. Volkow ND, Wang G, Fowler JS et al. Terapevtski odmerki peroralnega metilfenidata znatno povečajo zunajcelični dopamin v človeških možganih. J Neurosci. 2001;21: RC121. [PubMed]
18. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA in sod. Akutno predhodno zdravljenje z d-amfetaminom ne spremeni stimulacije s stimulansom pri ljudeh. Farmakol Biochem Behav. 2007;87: 20-9. [PMC brez članka] [PubMed]
19. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R et al. Ocena farmakokinetike in farmakodinamičnih učinkov, povezanih s potencialom zlorabe edinstvene oralne osmotsko nadzorovane metilfenidatne formulacije s podaljšanim sproščanjem pri ljudeh. J Clin Pharmacol. 2007;47: 1476-88. [PubMed]
20. Balster RL, Schuster CR. Časovni interval okrepitve kokaina: učinek odmerka in trajanje infuzije. J Exp Anal Behav. 1973;20: 119-29. [PMC brez članka] [PubMed]
21. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW et al. Učinki poti uporabe na blokado transporta dopamina, ki jo povzroča kokain, v človeških možganih. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
22. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS et al. Je metilfenidat kot kokain? Študije njihove farmakokinetike in porazdelitve v človeških možganih. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
23. Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ in sod. Motnje NMDAR odpornega rafala dopaminskih nevronov omogoča selektivno oceno faznega od dopamina odvisnega vedenja. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2009;106: 7281-8. [PMC brez članka] [PubMed]
24. Lane DA, Lessard AA, Chan J in sod. Za regijo značilne spremembe v podcelični porazdelitvi AMPA receptorja GluR1 podenota v tegmentacijskem predelu podgane pri podganah po akutni ali kronični uporabi morfija. J Neurosci. 2008;28: 9670-81. [PMC brez članka] [PubMed]
25. Dong Y, Saal D, Thomas M in sod. Kokain povzroča potenciranje sinaptične moči v dopaminskih nevronih: vedenjski korelati pri miših GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci ZDA. 2004;101: 14282-7. [PMC brez članka] [PubMed]
26. Kauer JA, Malenka RC. Sinaptična plastičnost in odvisnost. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-58. [PubMed]
27. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S et al. Odvisnost od dopamina in drog: jedro povezuje lupinsko povezavo. Neurofarmakologija. 2004;47: 227-41. [PubMed]
28. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Vnos kokaina se zmanjša v možganih razstrupljenih uživalcev kokaina. Nevropsihofarmakologija. 1996;14: 159-68. [PubMed]
29. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ in sod. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev dopamina D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ in sod. Vloga dopamina, čelnega korteksa in spominskega vezja pri odvisnosti od drog: vpogled v slikovne študije. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
31. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H et al. Prenos DNK D2R v jedro okoliščine zmanjšuje samokokacijo kokaina pri podganah. Synapse. 2008;62: 481-6. [PMC brez članka] [PubMed]
32. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN in sod. Prenos gena DRD2 v jedro akumulacijskega jedra alkohola, ki ima raje alkohol in neprimerne podgane, zmanjšuje pitje alkohola. Alkohol Clin Exp Res. 2004;28: 720-8. [PubMed]
33. Lee B, London ED, Poldrack RA, et al. Razpoložljivost receptorjev striatalnega dopamina d2 / d3 se zmanjša v odvisnosti od metamfetamina in je povezana z impulzivnostjo. J Neurosci. 2009;29: 14734-40. [PMC brez članka] [PubMed]
34. Volkow ND, Wang GJ, Telang F in sod. Pri detoksificiranih alkoholikih se močno zmanjšuje sproščanje dopamina v striatumu: možna orbito-frontalna udeležba. J Neurosci. 2007;27: 12700-6. [PubMed]
35. Kalivas PW. Sistemi glutamata v odvisnosti od kokaina. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
36. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L in sod. Nucleus accumbens receptorji D2 / 3 napovedujejo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost. 2007;315: 1267-70. [PMC brez članka] [PubMed]
37. Belin D, Mar AC, Dalley JW et al. Velika impulzivnost napoveduje prehod na kompulzivno jemanje kokaina. Znanost. 2008;320: 1352-5. [PMC brez članka] [PubMed]
38. Volkow ND, Chang L, Wang GJ in sod. Zmanjšanje zmanjšanja prenašalcev dopamina s psihomotorno okvaro pri zastrupiteljih metamfetamina. Am J Psychiatry. 2001;158: 377-82. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Povezanost hrepenenja, ki ga povzroča metilfenidat, s spremembami v desnem striato-orbitofrontalnem metabolizmu pri zastrupiteljih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
40. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H et al. Visoka raven receptorjev dopamina D2 pri prizadetih članih alkoholnih družin: možni zaščitni dejavniki. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
41. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminski odgovori so v skladu z osnovnimi predpostavkami teorije formalnega učenja. Narava. 2001;412: 43-8. [PubMed]
42. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Računalniški substrat za spodbudno spodbudo. Trendi Neurosci. 2003;26: 423-8. [PubMed]
43. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML in sod. Podsekunda sproščanja dopamina spodbuja iskanje kokaina. Narava. 2003;422: 614-8. [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Telang F in sod. Znaki kokaina in dopamina v dorzalnem striatumu: mehanizem hrepenenja v odvisnosti od kokaina. J Neurosci. 2006;26: 6583-8. [PubMed]
45. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Povečana zasedenost dopaminskih receptorjev v človeškem striatumu med hrepenenjem po kokainu. Nevropsihofarmakologija. 2006;31: 2716-27. [PubMed]
46. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ in sod. Kognitivni nadzor hrepenenja po drogah zavira možganske regije nagrajevanja kokaina. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC brez članka] [PubMed]
47. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Človeški možgani zasvojeni: vpogledi v slikovne študije. J Clin Invest. 2003;111: 1444-51. [PMC brez članka] [PubMed]
48. Koob GF. Vloga CRF in s CRF povezanih peptidov v temni strani zasvojenosti. Brain Res. 2010;1314: 3-14. [PMC brez članka] [PubMed]
49. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A et al. Nevrocirkurija oslabljenega vpogleda v odvisnost od drog. Trendi Cogn Sci. 2009;13: 372-80. [PMC brez članka] [PubMed]
50. Milost AA. Motnja kortikalno-limbične interakcije kot substrata za komorbidnost. Neurotox Res. 2006;10: 93-101. [PubMed]
51. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ in sod. Kognitivni nadzor hrepenenja po drogah zavira možganske regije nagrajevanja kokaina. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC brez članka] [PubMed]
52. Barr AM, Markou A. Umik psihostimulantov kot vzpodbudno stanje pri živalskih modelih depresije. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 675-706. [PubMed]
53. Di Chiara G. Dopamin pri motnjah motiviranega vedenja s hrano in zdravili: primer homologije? Physiol Behav. 2005;86: 9-10. [PubMed]
54. Kenny PJ, Markou A. Pogojni odvzem nikotina močno zmanjša aktivnost sistemov nagrajevanja možganov. J Neurosci. 2005;25: 6208-12. [PubMed]

55. Fowler JS, Volkow ND, Logan J in sod. Hiter vnos in dolgotrajno vezavo metamfetamina v človeških možganih: primerjava s kokainom. Neuroimage. 2008;43: 756-63. [PMC brez članka] [PubMed