Dinamika nevronskih vezij v odvisnosti, nagrajevanju, antirevrednem in čustvenem spominu (2009)

Komentarji: Koob je eden najboljših strokovnjakov na svetu. Njegova raziskava se osredotoča na "protinagrajevanje" kot gonilno silo za ohranjanje odvisnosti in ponovitve bolezni. Proti nagrajevanju se nanaša na mehanizme, zaradi katerih se odvisnik počuti tako bedno, da se izkušnji izogne ​​z nadaljnjo uporabo.

Povezava na celotno študijo

Dr. George F. Koob

Farmakopsihiatrija. 2009 maj; 42 (dodatek 1): S32 – S41.

Objavljeno na spletu 2009 maj 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.

George F. Koob, Odbor za nevrobiologijo motenj odvisnosti, Inštitut Scripps Research, La Jolla v Kaliforniji, ZDA;

Korespondenca: dr. George F. Koob, Odbor za nevrobiologijo motenj odvisnosti, Scrippsov raziskovalni inštitut, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel: 858-784-7062, faks : 858-784-7405, e-pošta: [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Zasvojenost z drogami je konceptualizirana kot kronična, ponavljajoča se kompulzivna uporaba drog s pomembno disregulacijo možganskih hedoničnih sistemov. Kompulzivno uživanje drog spremlja zmanjšana funkcija možganskih substratov za pozitivno okrepitev zdravil in rekrutiranje možganskih substratov, ki posredujejo negativno okrepitev motivacijskega umika. Nevronski substrati za motivacijski umik (»temna stran« odvisnosti) vključujejo pridobivanje elementov podaljšane amigdale in možganskih stresnih sistemov, vključno s faktorjem za sprostitev kortikotropina in noradrenalinom. Te spremembe, skupaj z zmanjšano funkcijo nagrajevanja, domnevno vztrajajo v obliki alostatskega stanja, ki tvori močno motivacijsko ozadje za ponovitev bolezni. Relaps vključuje tudi ključno vlogo za bazolateralno amigdalo pri posredovanju motivacijskih učinkov dražljajev, ki so bili predhodno združeni z iskanjem drog in umikom zaradi drog. Bazolateralna amigdala ima ključno vlogo pri posredovanju čustvenih spominov na splošno. Hipoteza, ki jo tukaj zagovarjamo, je, da možganski stresni sistemi, ki jih aktivirajo motivacijske posledice odvzema drog, ne morejo samo tvoriti osnove za negativno okrepitev, ki poganja iskanje drog, temveč tudi okrepijo asociativne mehanizme, ki ohranjajo čustveno stanje in pripomorejo k alostatskemu stanju odvisnosti.

Konceptualni okvir

Odvisnost od drog, znana tudi kot odvisnost od snovi, je kronično ponavljajoča se motnja, za katero je značilno (1) prisilo, da išče in jemlje zdravilo, (2) izguba nadzora pri omejevanju vnosa in (3) pojav negativnega čustvenega stanja (npr. disforija, anksioznost, razdražljivost), kadar je preprečen dostop do zdravila (tukaj opredeljena kot odvisnost). Čeprav pojav negativnega čustvenega stanja ni uveljavljeno merilo odvisnosti snovi, ki ga določa Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj, 4th izdaja (DSM-IV, [4]), je odraz tistega, kar smo poimenovali umik motivacije. Kot taka je eno merilo v DSM-IV in razširjen simptom zasvojenosti.78]. Klinično, občasno, vendar omejeno uporabo zlorabe drog se razlikuje od kompulzivne uporabe drog in pojav kronične odvisnosti od drog. Pomemben cilj trenutnih nevrobioloških raziskav je razumevanje nevrofarmakoloških in nevroadaptivnih mehanizmov znotraj specifičnih nevrokrogov, ki posredujejo prehod od občasne, nadzorovane uporabe drog in izgube vedenjskega nadzora nad iskanjem drog in uživanjem drog, ki opredeljuje kronično odvisnost. Zasvojenost z drogami je bila zasnovana kot motnja, ki napreduje od impulzivnosti do kompulzivnosti v propadajočem ciklu zasvojenosti, ki je sestavljen iz treh stopenj: zaskrbljenost / predvidevanje, zastrupitev in umik / negativni učinek.41, 44, 45].

Različne teoretske perspektive, ki segajo od eksperimentalne in socialne psihologije do nevrobiologije, se lahko prekrivajo na teh treh stopnjah, ki so konceptualizirane kot hranjenje drug z drugim, postajajo bolj intenzivne in se gibljejo od pozitivne do negativne ojačitve. Pozitivno okrepitev lahko opredelimo kot situacijo, v kateri predstavitev dražljaja poveča verjetnost odziva, negativna ojačitev pa lahko definiramo kot situacijo, v kateri odstranitev dražljaja poveča verjetnost odziva. Na nevrobiologiji odvisnosti so prevladovali nevronski substrati za pozitivne okrepitve lastnosti jemanja drog in iskanja drog. Vendar pa so se novejša dela osredotočila na mehanizme negativne ojačitve, povezane z odstranitvijo negativnega čustvenega stanja, povezanega z abstinenco in dolgotrajno abstinenco odtegnitvene / negativne faze prizadetosti in stopnjo zaskrbljenosti / predvidevanja cikla odvisnosti.34, 37]. Konceptualni okvir temelji na »motivacijskih« vidikih zasvojenosti in poudarku na prehodu iz uporabe drog na zasvojenost, pri katerem se pri dostopu pojavlja negativno čustveno stanje (npr. Disforija, tesnoba, razdražljivost, imenovana »temna stran«). preprečuje in zagotavlja ključno motivacijsko podlago za vzpostavitev odvisnosti in njeno ohranjanje.

Predlagana sta dva nevrobiološka vezja kot ključna za hedonistične vidike motivacije za iskanje zdravil: nevrobiološka vezja, ki sodelujejo pri disregulaciji pozitivnih ojačevalnih lastnosti zdravil zlorabe (ventralne striatno-palidno-talamične zanke) in nevrobioloških vezij, povezanih z zaposlovanjem negativnih ojačevalnih lastnosti drog zlorabe (razširjena amigdala) (\ tSlika 1). Pričujoči pregled bo raziskal nevrobiološke mehanizme zasvojenosti, ki so vključeni v različne faze cikla zasvojenosti, s poudarkom na plastičnosti nevrokombin, povezanih s prehodom z uživanja drog na zasvojenost z drogami, motivacijskimi učinki umika in dolgotrajne abstinence, in vzporednice s čustvenim spominom, ki pomagajo vzdrževati proces odvisnosti.

Slika 1

Nevronska vezja, povezana s tremi fazami cikla zasvojenosti, zdravili, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje, so osredotočena na te faze in cilji, ki so v tem pregledu opredeljeni, so pomembni za te faze. Prenapetost / zastrupitev faza: Krepitev ...

Nevroskopi pozitivne okrepitve, ki je neregulirana z zlorabo drog

Sistem za nagrajevanje možganov je že dolgo domneven, saj je bilo odkritje nagrade za elektrostatično stimulacijo možganov ali intrakranialna samo-stimulacija.64] in odkritje, da bodo živali samozaposlile zdravila brez zgodovine odvisnosti [81]. Nagrada za stimulacijo možganov vključuje široko razširjeno nevrokompresijo v možganih, vendar pa najbolj občutljiva mesta, ki jih definirajo najnižji pragovi nagrajevanja, vključujejo krivuljo medialnega snopa forebrain, ki povezuje ventralno tegmentalno območje z bazalnim prednikom.64]. Čeprav je bil v začetku poudarek na vlogi naraščajočih monoaminskih sistemov v medialnem predelu možganov, pa imajo drugi nedopaminergični sistemi v medialnem predelu možganov ključno vlogo [27]. Medsebojno vplivanje drog zlorabe s hipoteznim sistemom nagrajevanja je bilo poudarjeno z opažanjem, da vsa zloraba drog, ko se aplicirajo akutno, zmanjšajo pragovi za nagrajevanje možganske stimulacije [7].47].

Akutne okrepitvene učinke zdravil, ki jih povzročajo zlorabe, posreduje aktivacija sistemov dopamina, serotonina, opioidnih peptidov in γ-aminobutirne kisline (GABA), bodisi z neposrednim delovanjem v bazalnem predelu možganov (predvsem nucleus accumbens in osrednje jedro amigdale). ) ali s posrednimi ukrepi v ventralnem tegmentalnem območju [32, 35, 42, 61]. Veliko dokazov podpira hipotezo, da se mezolimbični sistem dopamina dramatično aktivira s psihostimulacijskimi zdravili med samoupravljanjem z omejenim dostopom. Čeprav injekcije vseh zdravil za zlorabo povečujejo raven zunajceličnega dopamina v jedru nucleus accumbens, merjeno z vivo mikrodializa [14], se v jedru accumbens za etanol, nikotin in opioide med samoupravo pojavlja bistveno manjše povečanje \ t15, 97]. Poleg tega selektivno uničenje mezolimbičnega dopaminskega sistema ne vpliva na samostojno dajanje opioidov in etanola.16, 60, 66, 69]. Serotoninski sistemi, zlasti tisti, ki vključujejo serotonin 5-HT1B Aktivacija receptorjev v nucleus accumbens je bila tudi vpletena v akutne učinke krepitve psihostimulantov. Receptorji opioidnih peptidov v ventralnem striatumu, ventralnem tegmentalnem območju in amigdali so domnevali, da posredujejo akutne okrepitvene učinke opioidne in etanolne samouprave, v veliki meri na podlagi učinkov opioidnih antagonistov. Opioidni antagonisti, injicirani v nucleus accumbens in osrednje jedro amigdale, so še posebej učinkoviti pri blokiranju opioidne in etanolne samouprave.28, 92]. GABAergični sistemi se aktivirajo pred in postsinaptično v amigdali z etanolom v omamnih odmerkih in GABA antagonisti, ki se injicirajo v amigdalo, blokirajo samo-dajanje etanola (za preglede glej [35, 61]).

Nevronski substrati in nevrofarmakološki mehanizmi za negativne motivacijske učinke odvzema zdravil lahko vključujejo motnje istih nevrokemičnih sistemov in nevrokombin, ki so vpleteni v pozitivne okrepitve učinkov drog, imenovanih nevroopogonitev znotraj sistema. Med zdravljenjem z akutnim odvzemom vseh zdravil, ki povzročajo zlorabo, pride do povišanja praga za nagrajevanje43], in v živalskih modelih prehoda na zasvojenost, povečanje praga za nagrajevanje možganov (tj. zmanjšanje nagrade) začasno predhodi in močno korelira s povečanjem vnosa drog z razširjenim dostopom [1, 31] (Slika 2).

Slika 2Slika 2

(A) Razmerje med povišanjem praga za nagrajevanje intrakranialne samo-stimulacije (ICSS) in stopnjevanjem vnosa kokaina. (levo) Odstotna sprememba od izhodiščnih pragov ICSS. (Prav) Število injekcij kokaina, zasluženih v prvi uri vsakega ...

Med takšnim akutnim umikom se zmanjša aktivnost mezokortikolimbičnega dopaminskega sistema ter zmanjša funkcionalna aktivnost v sistemih opioidnega peptida, GABA in glutamata v nucleus accumbens in amigdali. Ponavljajoče dajanje psihostimulantov povzroči začetno olajšanje nevrotransmisije dopamina in glutamata v nucleus accumbens [91, 96]. Vendar pa kronično dajanje povzroči zmanjšanje dopaminergične in glutamatergične nevrotransmisije v nucleus accumbens med akutnim umikom.29, 97], nasprotni odzivi mehanizmov transdukcije opioidnih receptorjev v nucleus accumbens med odvzemom opioidov [84], spremembe v nevrotransmisiji GABAergic med odvzemom alkohola [25, 71] in diferencialne regionalne spremembe v funkciji nikotinskega acetilholinskega receptorja med odvzemom nikotina.

Človeške slikovne študije odvisnikov med umikom ali dolgotrajno abstinenco so zagotovile rezultate, ki so skladni s študijami na živalih. Dopamin D2 zmanjšajo (domnevamo, da odražajo hipodopaminergično delovanje) in pride do hipoaktivnosti sistema orbitofrontal-infralimbike \ t95]. Predvideva se, da je zmanjšanje funkcije nagrajevanja nevrotransmiterjev pomembno prispevalo k negativnemu motivacijskemu stanju, povezanim z akutno abstinenco zdravil, in lahko sproži dolgoročne biokemične spremembe, ki prispevajo k kliničnemu sindromu dolgotrajne abstinence in ranljivosti za ponovitev bolezni.

Nevroskopi negativnega okrepitve, povezanega s kronično uporabo zlorabe drog

Temna stran odvisnosti [43] je domnevalo, da vključuje dolgoročno, vztrajno plastičnost v delovanju nevronskih vezij, ki posredujejo motivacijske sisteme, ki izhajajo iz zaposlovanja antirewardnih sistemov, ki poganjajo averzivna stanja. Stopnja odtegnitve / negativnega učinka, ki je opredeljena zgoraj, vsebuje ključne motivacijske elemente, kot so kronična razdražljivost, čustvena bolečina, slabo počutje, disforija, aleksimija in izguba motivacije za naravne koristi, pri živalih pa je značilno povečanje praga plačil med odvzemom od vseh glavne droge. Antireward je koncept, ki temelji na hipotezi, da so možganski sistemi nameščeni, da omejujejo nagrado [41, 45].

Nevroanatomska entiteta, imenovana podaljšana amigdala, lahko predstavlja nevroanatomski substrat za negativne učinke na funkcijo nagrajevanja, ki je definirana kot antireward. Podaljšano amigdalo je sestavljeno iz jedrne plasti strie terminalis, osrednjega jedra amigdale in prehodnega območja v medialni subregiji nucleus accumbens (lupina nucleus accumbens). Vsaka od teh regij ima določene podobnosti s citoarhitekturo in vezja. Osrednja delitev podaljšane amigdale prejme številne aferentne od limbičnih struktur, kot so bazolateralna amigdala in hipokampus, in pošilja eferente v medialni del ventralnega palliduma in lateralnega hipotalamusa, s čimer dodatno definira specifična možganska področja, ki povezujejo klasično limbično ( čustvene) strukture z ekstrapiramidnim motornim sistemom [2].

Nevrokemični sistemi v podaljšani amigdali, ki zagotavljajo nevrokemično osnovo za antireward, so lahko obsežni in odražajo kompleksen sistem pufra za vzdrževanje hedonske homeostaze.41]. Nevrokemična žariščna točka za antirewardne nevrotransmiterske sisteme so kortikotropin-sproščujoči faktor (CRF), noradrenalin in dynorphin. CRF, norepinefrin in dynorphin se zaposlujejo med kronično izpostavljenostjo zdravilom, kar povzroči averzivno ali stresno stanje med umikom36, 45].

Različni nevrokemični sistemi, ki sodelujejo pri modulaciji stresa, se lahko ukvarjajo tudi z nevrokontroliranjem možganskih stresnih sistemov v poskusu, da bi premagali kronično prisotnost perturbirajočega zdravila in obnovili normalno funkcijo kljub prisotnosti zdravila - nevroadaptacijo med sistemi. Osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in možganski stresni sistem, ki jih posreduje CRF, so neregulirane s kroničnim dajanjem zdravil za zlorabo, s skupnim odzivom povišanega adrenokortikotropnega hormona in kortikosterona ter podaljšanim amigdalnim CRF med akutnim umikom iz vseh glavnih zdravil zloraba [43, 48]. Akutno odstopanje od zdravil za zlorabo lahko tudi poveča sproščanje noradrenalina v nukleusu strie terminalis in zmanjša funkcionalne ravni nevropeptida Y (NPY) v amigdali.65, 77].

Na primer, z alkoholom ima lahko CRF ključno vlogo pri posredovanju nevroendokrinih, avtonomnih in vedenjskih odzivov na stres in anksioznost, ki povzročajo pretirano pitje med odvisnostjo [40]. Regije podaljšane amigdale (vključno z osrednjim jedrom amigdale) vsebujejo velike količine CRF terminalov, celičnih teles in receptorjev in sestavljajo del "ekstrahipotalamičnega" CRF-stresnega sistema [6].57]. Številne študije so pokazale vključenost razširjene CRF sistema amigdale pri posredovanju vedenjskih odzivov, povezanih s strahom in anksioznostjo [40]. Med odvzemom etanola postanejo ekstrahipotalamski CRF sistemi hiperaktivni, s povečanjem zunajceličnega CRF v osrednjem jedru amigdale in posteljnega jedra stritinalnih terminalov odvisnih podgan.19, 58, 65, 99], in to moteno regulacijo možganskih CRF sistemov domnevno temelji tako na povečanem anksioznem podobnem vedenju kot tudi na povečanem samostojnem dajanju etanola, ki je povezano z odvzemom etanola. Podpira to hipotezo, podtip neselektivni antagonisti receptorja CRF α-spiralni CRF9-41 in d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikularno dajanje) zmanjša obojestransko obnašanje anksioznosti, povzročeno z odvzemom etanola, in samostojno dajanje etanola v odvisnih živalih.5, 93]. Antagonisti receptorjev CRF tudi ublažijo anksiozno podobno vedenje68] kot tudi samo-dajanje etanola v podganjih, odvisnih od etanola [19]. Sistemsko dajanje CRF1 antagonisti imajo podobne učinke na anksiozno podobne odzive, povezane z akutno in dolgotrajno abstinenco in na samo-dajanje etanola med akutnim umikom in dolgotrajno abstinenco [36]. Ti podatki kažejo na pomembno vlogo CRF, predvsem v osrednjem jedru amigdale, pri posredovanju povečane samouprave, povezane z odvisnostjo. Podobni rezultati so bili opaženi s povečanim intravenskim samoupravljanjem, povezanim z razširjenim dostopom do heroina [24], kokain [85] in nikotin [21].

Ti rezultati kažejo ne le na spremembo v delovanju nevrotransmiterjev, povezanih z akutnimi okrepljenimi učinki drog med razvojem odvisnosti, kot so zmanjšanje dopamina, opioidnih peptidov, serotonina in funkcije GABA, ampak tudi novačenje sistema CRF. (Slika 3). Med nevroopogonami med sistemoma, ki so povezane z motivacijskim umikom, so vključeni opioidni sistem dynorphin / κ, aktivacija stresnega sistema za možgane norepinefrina in motnje regulacije NPY možganskega antistresnega sistema.43]. Poleg tega lahko aktivacija možganskih stresnih sistemov prispeva ne samo k negativnemu motivacijskemu stanju, ki je povezano z akutno abstinenco, temveč tudi z občutljivostjo za stresorje, ki jih opazimo med dolgotrajno abstinenco pri ljudeh. Te nevrokemične študije (od nevrobiologije odvisnosti) in nevroanatomske študije (od vedenjske nevroznanosti) kažejo na bogat substrat za integracijo čustvenih dražljajev, povezanih s "temno stranjo odvisnosti", ki je opredeljen kot razvoj averzivnega čustvenega stanja, ki poganja negativna okrepitev odvisnosti.

Slika 3

Nevroskopsko povezovanje je povezano z akutnim pozitivnim okrepitvijo učinkov drog in negativno okrepitvijo odvisnosti ter kako se spreminja pri prehodu z nespremenljivega jemanja drog na odvisno jemanje drog. Ključni elementi nagrade ...

Zasvojenost in Antireward: Strah in bolečina

Še en prepričljiv argument za integracijo razširjene amigdale in čustvenih stanj izhaja iz obsežnih podatkov Le Douxa in njegovih sodelavcev, ki so pokazali konvergenco izraženega pogojevanega odziva strahu v osrednjem jedru amigdale.50]. Študije o nevroskopski povezavi s strahom kažejo, da se slušni dražljaji iz slušne skorje in bolečina iz somatosenzorične skorje konvergirajo na bočni amigdali, ki nato projicira v osrednje jedro amigdale, da izzove različne avtonomne in vedenjske odzive na pogojen strah [50]. Morda je še bolj zanimivo hipoteza, da je osrednje jedro amigdale ključni sestavni del nevrokontroliranja, ki sodeluje pri obdelavi čustvene bolečine.67]. Spino (trigemino) -ponto-amigdaloidna pot, ki projicira od hrbtnega roga do mezencefalnega parabrahijskega območja do osrednjega jedra amigdale, je domnevno vključena v proces čustvene bolečine [7]. V tem okviru bolečina predstavlja prekinitev z homeostatskimi regulativnimi mehanizmi možganov, ki posredujejo nocicepcijo.

Pogoji, pod katerimi opioidi blokirajo bolečino in obnavljajo homeostazo, so bolečine, pri katerih opioid razbremeni bolečino in subjekt vrne v homeostatsko hedonično stanje; zato nasprotni procesi niso potrebni. Če pa se daje preveč opioida, bodisi zaradi prevelikega odmerjanja ali farmakokinetičnih spremenljivk, se bo telo na to motnjo odzvalo z delovanjem nasprotnikovih procesov. Pri osebah, pri katerih opioid sam povzroči prekinitev homeostaze, se lahko pojavi hiperalgezija na opioide. Hiperalgezija je veliko manj verjetna, če opioid dejansko obnavlja homeostazo. Ponavljajoče se delovanje nasprotnikovih procesov brez časa, da bi sistem ponovno vzpostavil homeostazo, ne bo vključeval samo hiperalgezije, ampak tudi spodaj opisan alostatski proces. Takšni postopki se lahko uveljavljajo z zdravljenjem s previsokim odmerkom opioida, zdravljenje z opioidom, ko odmerek preseže potrebo po bolečini zaradi farmakokinetičnih težav, in / ali zdravljenje subjekta, pri katerem v resnici ni bolečine (Koob GF, Shurman) J, Gutstein H, neobjavljeni rezultati).

Umik, dolgotrajna abstinenca in alostaza

Razvoj neugodnega čustvenega stanja, ki poganja negativno okrepitev odvisnosti, je bil opredeljen kot "temna stran" odvisnosti [43, 45] in je domneva, da je motivacijska komponenta umika hedonične dinamike, znane kot nasprotni proces, ko je začetni učinek drog euforija. Negativno čustveno stanje, ki vključuje zgoraj opisano stopnjo umika / negativnega učinka, je sestavljeno iz ključnih motivacijskih elementov, kot so kronična razdražljivost, čustvena bolečina, slabo počutje, disforija, aleksitimija in izguba motivacije za naravne koristi pri ljudeh, in se odraža v živalskih modelih. s povečanjem anksioznega podobnega vedenja, disforičnimi odzivi in ​​nagradnimi pragi med odvzemom od vseh glavnih drog zlorabe. Kot smo že omenili, domnevamo, da sta dva procesa zasnovana na nevrobiološki osnovi za umik motivacije: izguba funkcije v sistemih nagrajevanja (znotraj-sistemske nevroadaptacije) in novačenje možganskega stresa ali antirevardnih sistemov (med-sistemska nevroadaptacija) [38, 41]. Ker se odvisnost in umik razvije, se vzpostavijo možganski stresni sistemi, kot so CRF, norepinefrin in dynorphin, ki proizvajajo averzivne ali stresno podobne države.45]. Istočasno se znotraj motivacijskih krogov ventralne striatum-podaljšane amigdale funkcija nagrajevanja zmanjšuje. Kombinacija zmanjšanja funkcije nevrotransmiterja in nagrajevanja antirewardnih sistemov zagotavlja močan vir negativne ojačitve, ki prispeva k kompulzivnemu vedenju in zasvojenosti z drogami.

Celotna konceptualna tema, ki se tu zagovarja, je, da zasvojenost z drogami predstavlja prekinitev z homeostatskimi mehanizmi regulacije možganov, ki uravnavajo čustveno stanje živali. Vendar pa stališče, da zasvojenost z drogami predstavlja preprost odmik od homeostaze, ne zadostuje za razlago številnih ključnih elementov odvisnosti. Odvisnost od drog, podobna drugim kroničnim fiziološkim motnjam, kot je visok krvni tlak, se sčasoma poslabša, je podvržena pomembnim okoljskim vplivom in pušča preostalo nevroadaptivno sled, ki omogoča hitro »ponovno zasvojenost« celo mesece in leta po razstrupljanju in abstinenci. Relapse ali vrnitev na zlorabo drog po obdobjih abstinence, je ena od glavnih značilnosti odvisnosti snovi od alkohola. Predvideva se, da ima razvoj odvisnosti pomembno vlogo pri vzdrževanju kompulzivne uporabe in ponovitve bolezni po obdobju abstinence.

Pri človeških alkoholikih številni simptomi, ki jih lahko označimo kot negativna čustvena stanja, trajajo dolgo po akutnem fizičnem umiku iz etanola. Ti simptomi, po akutni odtegnitvi, so ponavadi afektivni in subakutni ter pogosto pred ponovitvijo bolezni. Negativna čustvena stanja, vključno z negativnimi čustvi, kot so elementi jeze, frustracije, žalosti, tesnobe in krivde, so vodilni dejavniki ponovnega pojava.53]. To stanje je bilo označeno kot „dolgotrajna abstinenca“ in je bilo opredeljeno pri ljudeh, ki imajo oceno Hamiltonove depresije ≥8 z naslednjimi tremi postavkami, ki jih dosledno zabeležijo subjekti: depresivno razpoloženje, tesnoba in krivda.53]. Poročali so, na primer, da utrujenost in napetost trajajo do 5 tednov po odvzemu.3]. Pokazalo se je, da anksioznost traja do 9 mesecev [73je bilo dokazano, da anksioznost in depresija vztrajata pri do 20-25% alkoholikov do leta 2 po odvzemu.

Delo na živalih z odvisnostjo od alkohola je pokazalo, da lahko predhodna odvisnost zniža "prag odvisnosti", tako da so predhodno odvisne živali ponovno postale odvisne od hude fizične odtegnitvene in anksiozno podobne simptome kot skupine, ki so prvič prejemale alkohol [6, 8]. To podpira hipotezo, da lahko izkušnje z alkoholom in zlasti razvoj odvisnosti privedejo do relativno trajnih sprememb v odzivnosti na alkohol. Vendar se ponovna pogostost pojavlja tudi po tem, ko so se umirili akutni odtegnitveni znaki, kar nakazuje, da lahko nevrofarmakološke spremembe, ki se pojavijo med razvojem odvisnosti, ostanejo tudi čez končne očitne znake umika („dolgotrajen motivacijski sindrom odtegnitve“). Tak dolgotrajen umik ima pomemben motivacijski pomen. Anamneza odvisnosti pri podganah in miših lahko povzroči podaljšano samodejno dajanje etanola v dnevnih sejah 30 min dolgo po akutnem umiku in razstrupljanju.70, 72]. Povečanje samoinjiciranja spremlja tudi povečana vedenjska odzivnost na stresorje in povečana odzivnost na antagoniste receptorjev CRF.46]. Te vztrajne spremembe v samoprijemanju etanola in preostala občutljivost za stresorje lahko poljubno opredelimo kot stanje „dolgotrajne abstinence“. Dolgotrajna abstinenca v podganah sega v obdobje po izginotju akutnega fizičnega umika, ko povišanje vnosa etanola nad osnovno in povečano vedenje odzivnost na stres traja (tedni 2-8 po odvzemu iz kroničnega etanola). Vztrajno zvišanje samoinjiciranja zdravila med dolgotrajno abstinenco naj bi vključevalo alostatično podobno prilagoditev, tako da je bila nastavljena vrednost za nagrado za droge povišana (hedonična toleranca) [42]. Te značilnosti odvisnosti od drog pomenijo več kot le homeostatsko disregulacijo hedonistične funkcije in izvršilne funkcije, temveč dinamični prelom s homeostazo teh sistemov, ki smo jo imenovali alostaza.

Alostaza, prvotno zasnovana, da pojasni obstojnost obolevnosti vzburjenosti in avtonomne funkcije, je definirana kot "stabilnost skozi spremembo" [86]. Alostaza vključuje mehanizem posredovanja napovedi namesto negativnih povratnih mehanizmov homeostaze, z nenehnim ponovnim ovrednotenjem potrebe in stalnim prilagajanjem vseh parametrov na nove nastavljene točke. Tako fiziološki mehanizem, ki omogoča hiter odziv na okoljske izzive, postane gonilo patologije, če ni na voljo dovolj časa ali sredstev za izklop odziva (npr. Interakcija med CRF, norepinefrinom in dynorphinom v bazalnem predelu možganov, ki lahko vodi do do patološke anksioznosti in disforije)33]. Domnevajo, da so alostatski mehanizmi vključeni tudi v vzdrževanje delujočega čustvenega sistema možganov, ki je pomemben za patologijo odvisnosti.42]. Dve komponenti, za katere se domneva, da sta odgovorni za negativno čustveno stanje, povezano z zasvojenostjo, sta zmanjšana funkcija oddajnikov in vezij možganskega nagrajevanja ter zaposlovanje možganskih antireward ali stresnih sistemov (Slika 3). Ponavljajoči se izzivi, kot je primer zlorabe drog, vodijo do poskusov možganov prek molekularnih, celičnih in nevroskopskih sprememb, da ohranijo stabilnost, vendar po ceni. Strošek je poslabšanje negativnega čustvenega stanja med akutnim in dolgotrajnim umikom in ustreza definiciji alostatične obremenitve [54]. Za okvir za zasvojenost z drogami, ki je bil izdelan tukaj, se za preostalo negativno čustveno stanje šteje alostatično stanje [42]. Zanimiva hipoteza, ki jo je treba razložiti spodaj, je, da lahko isti čustveni sistemi, ki se ukvarjajo z odzivom na boj ali beg, sodelujejo tudi pri utrjevanju spominov, povezanih z zasvojenostjo.

Zasvojenost, Antireward in čustveni spomin

Veliko dokazov kaže, da lahko droge in še posebej psihostimulantna zdravila izboljšajo kognitivno učinkovitost. Takšni učinki lahko vključujejo ukrepe na zaznavanje, pozornost, vzburjenje in motivacijo, pa tudi na učenje in spomin. Kljub temu pa lahko, če je za nevrobiologijo zasvojenosti pomembnejše, zlorabe drog spremenijo spomin na pozitivne in negativne učinke okrepitve drog. Še bolj zanimivo je, ali ima spomin na delovanje zdravil kakšen edinstven nevralni substrat, ki takšnim spominom daje posebno dodatno značilnost. Hipoteza, ki jo je treba upoštevati tukaj, je, da se nevralni substrati za temno stran odvisnosti prepletajo z živčnimi substrati »čustvenega« spomina.

Veliko dokazov iz študij na ljudeh in na živalih podpira hipotezo, da lahko zlorabljene droge posredujejo pozitivne pozitivne okrepitvene lastnosti in pogojene negativne okrepitvene lastnosti. Živalski modeli hrepenenja po drogah in relapsa se še naprej razvijajo in izpopolnjujejo, vendar so do danes v veliki meri odsevali sekundarne vire ojačitve, kot so npr.52, 87]. Pogojno ojačevalec lahko definiramo kot katerikoli nevtralni dražljaj, ki pridobi ojačitvene lastnosti s pomočjo asociacij s primarnim ojačevalcem. Pri pogojeni paradigmi ojačanja, ki vključuje samo-dajanje zdravil, se osebe usposabljajo v operantni škatli z dvema vzvodoma, pri katerih odzivi na eni vzvodu povzročijo predstavitev kratkega dražljaja, ki mu sledi injekcija zdravila (aktivni vzvod), in odzivi na drugi vzvod med poskusom nimajo posledic (neaktivni vzvod;12, 82]). Posledično sposobnost predhodno nevtralnega dražljaja, ki je povezan z zdravilom, da vzdržuje odziv v odsotnosti injekcij zdravila, je merilo okrepitve vrednosti dražljaja. Razporedi ojačitev drugega reda se lahko uporabijo tudi kot merilo pogojenih ojačitvenih lastnosti zdravil [22]. Delo pri primatih in podganah kaže na to, da je mogoče zanesljivo odzivanje na kokain določiti z urnikom drugega reda.79]. Nenadzorovano dajanje zdravil ali predhodno nevtralni dražljaji, združeni z dajanjem zdravil, lahko prav tako povzročijo iskanje drog po izumrtju (ponovni vzpostavitvi). Droge ali znaki, ki so bili seznanjeni s samo-dajanjem zdravila ali predvidevajo samo-dajanje zdravil, lahko služijo kot diskriminatorni dražljaji, če se po izumrtju uporabijo brez konzistence in bodo povzročili ponovno vzpostavitev obnašanja, ki iščejo droge.13, 82, 88]. Pogojna paradigma za preferenco kraja zagotavlja tudi merilo pogojene ojačitve, ki je konceptualno podobna ukrepom, ki jih zagotavljajo operantske paradigme. V zvezi s paradigmo preferenc kraja je bilo napisanih več obsežnih pregledov [10, 89, 90, 94].

Neuralni substrati za takšne pogojene pozitivne okrepitvene učinke drog, zlasti neuralnih substratov za ponovno vzpostavitev, vključujejo aktiviranje glutamatergičnih poti od frontalnega korteksa do nucleus accumbens in od bazolateralne amigdale do osrednjega jedra amigdale in nucleus accumbens ( za preglede glej [17, 30, 83].

Klinično so opazili umik opiatov. Nekdanji odvisniki od opioidov pogosto poročajo o simptomih, podobnih opioidni abstinenci, ko se vračajo v okolje, povezano z izkušnjami z drogami [62]. V eksperimentalni študiji nekdanjih odvisnikov od heroina, ki so se vzdrževali na metadonu, so bile injekcije opioidnih antagonistov večkrat seznanjene z vonjem tonov in poprove mete.63]. Poznejša predstavitev samo tona in vonja je izzvala tako subjektivne učinke nelagodja kot tudi objektivne fizične znake umika. Podobne učinke so opazili pri modelih primatov in glodalcev. Primate in glodalce, ki so imeli dovoljenje za samostojno dajanje opioidov intravensko. 23-24 h na dan so izzvali z opioidnim antagonistom in predhodno nevtralnim dražljajem. Opioidni antagonist je povzročil kompenzacijsko povečanje odziva na opioid. Po ponavljajočih se parih je sama predstavitev pogojenih dražljajev povzročila pogojno povečanje odziva na opioid, podobno kot pri opioidnem antagonistu.23, 31]. Pogojne negativne okrepitve učinkov zdravil za zlorabo so preučevali le v kontekstu opioidnih zdravil v živalskih modelih, vendar vključujejo bazolateralno amigdalo.80] in morda asociativni mehanizmi, podobni pogojeni pozitivni okrepitvi drog zlorabe. Vendar pa lahko čustvena komponenta k pogojenemu umiku regrutira tudi možganske stike, ki so vpletene v negativne okrepitvene lastnosti odvzema drog in dolgotrajno abstinenco. Ta »čustveni spomin« lahko dejansko prispeva k hipotetizaciji alostatskega stanja, da ohrani dolgotrajni umik.

Nevronski substrati za čustveni spomin so bili obširno raziskani in se prekrivajo z nekaterimi nevralnimi substrati za pogojeno pozitivno in negativno ojačitev, povezano z zlorabo drog. Nevronski substrati za čustveni spomin tvorijo tudi zanimiv nevrofarmakološki vzporednik z živčnimi substrati, ki so povezani z negativnimi čustvenimi stanji, povezanimi z abstinenco v odvisnosti od drog. Čustvene izkušnje so pogosto povezane z trajnimi in živimi spomini, ki so bili opisani tudi kot »bliskovni spomini« [11]. Ključna regija možganov, ki posreduje utrditev takšnih čustvenih spominov, je bazolateralna amigdala in konvergenca stresnih hormonov in drugih sistemov neuromodulatornih noradrenergičnih sistemov, ki jih vsebujejo.55, 56]. V seriji elegantnih študij, ki so jih izvedli McGaugh, Roosendal in sodelavci, je bilo dokazano, da bazolateralna amigdala posreduje učinke pomnilnika, ki modulirajo nadledvične stresne hormone, s ključno vlogo za noradrenergično aktivacijo. Bazolateralni sistem modulira konsolidacijo različnih vrst informacij. V študijah pri ljudeh je stopnja aktivacije amgidale s čustveno vzburjenostjo zelo povezana s poznejšim odpoklicem.9]. Poleg tega, kot je navedeno zgoraj, ima bazolateralna amigdala ključno vlogo pri posredovanju pogojene pozitivne in pogojene negativne ojačitve, povezane z zlorabami zdravil.

Vloga noradrenergičnih mehanizmov pri krepitvi konsolidacije spomina je bila ugotovljena v seriji študij z injekcijami noradrenergičnih agonistov in antagonistov v bazolateralno amigdalo. Norepinefrin ali noradrenergični agonisti, ki so bili neposredno injicirani v bazolateral amigdalo takoj po treningu, so olajšali spomin na čustveno vzburjevalne naloge, kot je izogibanje zaviranju.18], kontekstualno kondicioniranje strahu [49], prostorska naloga za vodni labirint [26] in naloga za prepoznavanje objektov [74]. Injekcije β-noradrenergičnih antagonistov po končanem treningu so imele nasproten učinek slabšanja konsolidacije spomina na čustveno vznemirljive naloge.20, 26, 59]. Nadledvični hormoni so tudi olajšali konsolidacijo čustveno vznemirljivih nalog prek interakcij z noradrenergičnimi mehanizmi v bazolateralnem amigdali.75]. Posebej značilno za to diplomsko nalogo je aktiviranje CRF v bazolateralnem amigdalu z inhibicijo CRF-vezavnega proteina, ki je povzročilo olajšanje konsolidacije spomina, ki je odvisno od noradrenergike.76]. Ti rezultati kažejo, da lahko CRF igra selektivno vlogo pri utrjevanju dolgotrajnih spominov na čustveno vznemirljive izkušnje.76].

Vključevanje možganskih stresnih sistemov na dveh ravneh amigdale lahko zagotovi prepričljivo podlago za pretežek prizadevanje za iskanje zdravil pri odvisnih posameznikih. Bazolateralna amigdala ima veliko projekcijo na osrednje jedro amigale. Klasično, pri pripravi strahu so asociativni procesi lokalizirani na bazolateralno amigdalo in izraz strahu je lokaliziran na izhod amigdale: osrednje jedro amigdale. Tako lahko aktivacija sistemov CRF in norepinefrina v osrednjem jedru amigdale in bazolateralne amigdale vpliva na dve ločeni domeni, ki se lahko združita, da bi okrepili vsako domeno: negativno čustveno stanje akutnega umika in dolgotrajne abstinence ter utrditev spominov na čustveno vzburjenje. izkušnje (Slika 4). Na primer, osrednje jedro amigdale je dobro dokumentirano, da se odda v možganske regije, ki so vpletene v čustveno izražanje, kot sta hipotalamus in možgansko steblo. Po drugi strani pa je bazolateralna amigdala hipotetična, da posreduje utrditev spominov na čustveno vznemirljive izkušnje preko nucleus accumbens, kaudatnega jedra, hipokampusa in entorginalne skorje.56]. V pripravljenosti na strah sta domnevali, da se med učenjem ukvarjata dva konkurenčna modela obdelave informacij znotraj amigdale. V serijskem modelu informacije o pogojenih dražljajih in brezpogojnih dražljajih vstopajo in so povezane z BLA, ta informacija pa se nato prenese na osrednje jedro amigdale za izraz strahu. Alternativno, vzporedni model predlaga, da bazolateralna amigdala in osrednje jedro amigdale opravljata asociativne funkcije.98]. Tako se lahko domneva, da se hormonski, noradrenergični in CRF sistemi sprožijo zaradi neželenih posledic odvzema zdravila, da tvorijo osnovo za negativno okrepitev, ki poganja iskanje drog in okrepitev asociativnih mehanizmov, ki ohranjajo čustveno stanje, ki pomaga pri spodbujanju alostatskega stanja odvisnosti .

Slika 4

Shematski diagram, ki povzema hipoteze o odvisnosti med motivacijsko odvisnostjo in čustvenim spominom. Znano je, da emocionalna stanja sprožajo ponovitev, mehanizem pa je lahko vzporedno delovanje, v katerem je negativno čustveno stanje droge ...

Priznanja

Avtor bi se rad zahvalil Michaelu Arendsu za pomoč pri pripravi tega rokopisa. Raziskave so podprli nacionalni inštituti za zdravstvo AA06420 in AA08459 iz Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizma, DA10072, DA04043 in DA04398 iz Nacionalnega inštituta za zlorabo drog in DK26741 iz Nacionalnega inštituta za diabetes in bolezni prebavil in ledvic. Raziskavo je podprl tudi Pearsonov center za raziskovanje alkoholizma in odvisnosti. To je številka publikacije 19965 iz raziskovalnega inštituta Scripps.

Reference

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Nevrobiološki dokazi za hedonsko alostazo, povezano z naraščajočo uporabo kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
2. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amigdala in razširjena amigdala. V: Paxinos G, urednik. Živčni sistem podgane. San Diego: Academic Press; 1995. strani 495 – 578.
3. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Študije o trajanju poznega obdobja okrevanja po kronični zlorabi etanola: presečna študija biokemičnih in psihiatričnih kazalcev. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
4. Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj. 4. Washington DC: Ameriški psihiatrični tisk; 2000. revizija besedila.
5. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonist CRF obrne "anksiogeni" odziv na umik etanola pri podganah. Psihofarmakologija. 1991;103: 227-232. [PubMed]
6. Becker HC. Pozitivna povezava med številom predhodnih epizod umika etanola in resnostjo poznejših epileptičnih napadov. Psihofarmakologija. 1994;116: 26-32. [PubMed]
7. Bester H, Menendez L, Besson JM, Bernard JF. Spino (trigemino) parabrachiohypothalamic pot: elektrofiziološki dokazi za vpletenost v bolečinske procese. J Neurofiziol. 1995;73: 568-585. [PubMed]
8. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Pred začetkom večkratnega umika etanola se poveča stresu podobno anksiozno vedenje: inhibicija s CRF1- in antagonisti receptorjev benzodiazepina in 5-HT1aagonist receptorja. Nevropsihofarmakologija. 2005;30: 1662-1669. [PMC brez članka] [PubMed]
9. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, Alkire MT, Tang C, Keator D, Wu J, McGaugh JL. Aktivnost amigdale pri kodiranju korelira z dolgoročnim, prostim priklicem čustvenih informacij. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1996;93: 8016-8021. [PMC brez članka] [PubMed]
10. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Pogojna prednostna izbira mesta kot merilo nagrajevanja zaradi drog. V: Liebman JM, Cooper SJ, uredniki. Nevrofarmakološka osnova nagrajevanja. Vol. 1. New York: Oxford University Press; 1989. strani 264 – 319. naslov serije: Teme iz eksperimentalne psihofarmakologije.
11. Conway MA. Bliskovni spomini. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1995.
12. Davis WM, Smith SG. Vloga kondicioniranih ojačevalcev pri zagonu, vzdrževanju in izumrtju vedenja, ki iščejo droge. Pavlovian J Biol Sci. 1976;11: 222-236.
13. Davis WM, Smith SG. Pogojena okrepitev kot merilo koristnih lastnosti zdravil. V: Bozarth MA, urednik. Metode ocenjevanja okrepitvenih lastnosti zlorabljenih zdravil. New York: Springer-Verlag; 1987. strani 199 – 210.
14. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin in odvisnost od drog: povezava lupine nucleus accumbens. Neurofarmakologija. 2004;47(dodatek 1): 227 – 241. [PubMed]
15. Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. Aktivnost dopamina v jedru se pojavlja v fazah porabe za samo dajanje etanola. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27: 1573-1582. [PubMed]
16. Dworkin SI, Guerin GF, Co C, Goeders NE, Smith JE. Pomanjkanje učinka 6-hidroksidopaminskih lezij jedra se obnese na intravensko samo dajanje morfija. Farmakol Biochem Behav. 1988;30: 1051-1057. [PubMed]
17. Everitt BJ, Wolf ME. Psihomotorična stimulativna stimulacija: perspektiva nevronskih sistemov. J Neurosci. 2002;22: 3312-3320. napaka: 22 (16): 1a. [PubMed]
18. Trajekt B, Roozendaal B, McGaugh JL. Vključevanje adrenoceptorjev alpha1 v bazolateralno amigdalo v modulaciji pomnilniškega pomnilnika. Eur J Pharmacol. 1999;372: 9-16. [PubMed]
19. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Faktor sproščanja kortikotropina v osrednjem jedru amigdale posreduje okrepljeno samo-dajanje etanola pri odstranjenih podganah, odvisnih od etanola. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
20. Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Oblikovanje spomina: dokazi za specifičen nevrokemični sistem v amigdali. Znanost. 1977;198: 423-425. [PubMed]
21. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. Aktivacija sistema CRF-CRF1 posreduje povečanje nikotina pri podganah, odvisnih od odtegnitve, zaradi umika. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2007;104: 17198-17203. [PMC brez članka] [PubMed]
22. Goldberg SR, Gardner ML. Načrti drugega reda: razširjena zaporedja vedenja, ki jih nadzorujejo kratki okoljski dražljaji, povezani s samo-dajanjem zdravil. V: Thompson T, Johanson CE, uredniki. Vedenjska farmakologija odvisnosti od drog pri ljudeh. Vol. 37. MD Rockville: Nacionalni inštitut za zlorabo drog; 1981. strani 241 – 270. naslov serije: NIDA raziskovalna monografija.
23. Goldberg SR, Kelleher RT. Obnašanje nadzirajo z načrtovanimi injekcijami kokaina v opice veverice in rezus. J Exp Anal Behav. 1976;25: 93-104. [PMC brez članka] [PubMed]
24. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonisti receptorja-1, ki sproščajo kortikotropin, zmanjšajo samo-dajanje heroina pri podganah z dolgim, a ne kratkim dostopom. Addict Biol. 2009 v tisku.
25. Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Vloga GABAA receptorji za akutne in kronične učinke etanola. Psihofarmakologija. 1998;139: 2-19. [PubMed]
26. Hatfield T, McGaugh, JL Norepinefrin, infuziran v bazolateralno amigdalo, ki sledi naknadnemu treniranju, povečuje zadrževanje pri nalog prostorskega vodnega labirinta. Neurobiol Learn Mem. 1999;71: 232-239. [PubMed]
27. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Dolgotrajno nagrajevanje spodnjega možganskega snopa prednjih možganov pri podganah: nevrokemične in vedenjske posledice. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
28. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centralno dajanje opiatnega antagonista zmanjša samo-dajanje peroralnega etanola pri podganah. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
29. Kalivas PW, McFarland K, Bowers S, Szumlinski K, Xi ZX, Baker D. Prenos glutamatov in odvisnost od kokaina. V: Moghaddam B, Wolf ME, uredniki. Glutamat in motnje kognicije in motivacije. Vol. 1003. New York: New York Academy of Sciences; 2003. strani 169 – 175. naslov serije: Anali Newyorške akademije znanosti.
30. Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 166-180. [PubMed]
31. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Pogojni umik povzroča uživanje heroina in zmanjšuje občutljivost za nagrajevanje. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
32. Koob GF. Droge zlorabe: anatomija, farmakologija in funkcija poti nagrajevanja. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
33. Koob GF. Faktor sproščanja kortikotropina, noradrenalin in stres. Biol Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
34. Koob GF. Alostatični pogled na motivacijo: implikacije za psihopatologijo. V: Bevins RA, Bardo MT, uredniki. Motivacijski dejavniki v etiologiji zlorabe drog. Vol. 50. Lincoln NE: Univerza v Nebraski Press; 2004. strani 1 – 18. naslov serije: Nebraski simpozij o motivaciji.
35. Koob GF. Nevrobiologija odvisnosti: nevroadaptacijski pogled, pomemben za diagnozo. Odvisnost. 2006;101(dodatek 1): 23 – 30. [PubMed]
36. Koob GF. Vloga možganskih stresnih sistemov v odvisnosti. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC brez članka] [PubMed]
37. Koob GF. Nevrobiološki substrati za temno stran kompulzivnosti v odvisnosti. Neurofarmakologija. 2009;56(dodatek 1): 18 – 31. [PMC brez članka] [PubMed]
38. Koob GF, Bloom FE. Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost. 1988;242: 715-723. [PubMed]
39. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Nagrada, motivacija in odvisnost. V: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N, uredniki. Temeljna nevroznanost. 3. Amsterdam: Academic Press; 2008. strani 987 – 1016.
40. Koob GF, Heinrichs SC. Vloga faktorja, ki sprošča kortikotropin in urokortiina, pri vedenjskih odzivih na stresorje. Brain Res. 1999;848: 141-152. [PubMed]
41. Koob GF, Le Moal M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost. 1997;278: 52-58. [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Zasvojenost z drogami, disregulacija nagrade in alostaza. Nevropsihofarmakologija. 2001;24: 97-129. [PubMed]
43. Koob GF, Le Moal M. Plastičnost nagradne nevroskopi in "temna stran" odvisnosti od drog. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
44. Koob GF, Le Moal M. Nevrobiološki mehanizmi za nasprotnikove motivacijske procese v odvisnosti. Phil Trans Royal Družba B Biol Sci. 2008a;363: 3113-3123.
45. Koob GF, Le Moal M. Zasvojenost in sistem proti možganom. Ann Rev Psychol. 2008b;59: 29-53. [PubMed]
46. Koob GF, Zorrilla EP. Antagonisti faktorja 1, ki sprošča kortikotropin. Odkrivanje drog danes Ther Strat. 2009 Objavil.
47. Kornetsky C, Esposito RU. Evforična zdravila: učinki na možganske poti nagrajevanja. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
48. Kreek MJ, Koob GF. Odvisnost od drog: stres in disregulacija poti nagrajevanja možganov. Od alkohola odvisni. 1998;51: 23-47. [PubMed]
49. LaLumiere RT, Buen TV, McGaugh JL. Post-treninge intra-bazolateralnih infuzij amigdale norepinefrina krepijo utrditev spomina za kondicijsko strahovanje. J Neurosci. 2003;23: 6754-6758. [PubMed]
50. Le Doux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Različne projekcije osrednjega amigdaloidnega jedra posredujejo avtonomni in vedenjski korelati pogojenega strahu. J Neurosci. 1988;8: 2517-2529. [PubMed]
51. Markou A, Koob GF. Intrakranialni pragovi samo-stimulacije kot merilo nagrade. V: Sahgal A, urednik. Vedenjska nevroznanost: praktičen pristop. Vol. 2. Oxford: IRL Press; 1993. strani 93 – 115.
52. Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Živalski modeli hrepenenja po drogah Psihofarmakologija. 1993;112: 163-182. [PubMed]
53. Mason BJ, Light JM, Escher T, Drobes DJ. Vpliv pozitivnih in negativnih afektivnih dražljajev in napitkov na ukrepe hrepenenja pri alkoholikih, ki ne iščejo zdravljenja. Psihofarmakologija. 2008;200: 141-150. [PMC brez članka] [PubMed]
54. McEwen BS. Alostaza in alostatska obremenitev: Posledice za nevropsihoparmakologijo. Nevropsihofarmakologija. 2000;22: 108-124. [PubMed]
55. McGaugh JL Utrditev pomnilnika in amigdala: sistemska perspektiva. Trendi Neurosci. 2002;25: 456. [PubMed]
56. McGaugh JL Amigdala modulira utrditev spominov na čustveno vzburjajoča doživetja. Ann Rev Neurosci. 2004;27: 1-28. [PubMed]
57. Merchenthaler I, Vigh S, Petrusz P, Schally AV. Imunocitokemična lokalizacija faktorja, ki sprošča kortikotropin (CRF), v možganih podgane. Am J Anat. 1982;165: 385-396. [PubMed]
58. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Povečanje ravni zunajcelične kortikotropin sproščajočega faktorja imunoreaktivnosti v amigdali budnih podgan med zadrževalnim stresom in izločanjem etanola kot merjeno z mikrodializo. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
59. Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokada noradrenergičnih receptorjev v bazolateralni amigdali ovira spomin na okus. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
60. Myers RD. Anatomsko „vezje“ v možganskem pitju alkohola, ki ga odkrijejo THP-reaktivna mesta v limbičnem sistemu. Alkohol. 1990;7: 449-459. [PubMed]
61. Nestler EJ. Ali obstaja skupna molekularna pot za zasvojenost? Nat Neurosci. 2005;8: 1445-1449. [PubMed]
62. O'Brien CP. Eksperimentalna analiza kondicijskih dejavnikov pri odvisnosti od ljudi. Pharmacol Rev. 1975;27: 533-543. [PubMed]
63. O'Brien CP, Testa J, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Pogojen odvzem narkotikov pri ljudeh. Znanost. 1977;195: 1000-1002. [PubMed]
64. Olds J, Milner P. Pozitivna ojačitev, ki jo proizvaja električna stimulacija septalne površine in drugih predelov možganov podgan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
65. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Zvišani nivoji zunajceličnega CRF v jedru postelje strie terminalis med umikom etanola in zmanjšanjem s kasnejšim vnosom etanola. Farmakol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
66. Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE, Koob GF. Uničenje dopamina v jedru se selektivno zmanjšuje kokain, ne pa tudi dajanje heroina pri podganah. Psihofarmakologija. 1984;84: 167-173. [PubMed]
67. Cena DD. Centralni nevronski mehanizmi, ki medsebojno povezujejo senzorične in afektivne dimenzije bolečine. Mol Interv. 2002;2: 392-403. [PubMed]
68. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroindikacija antagonista faktorja, ki sprosti kortikotropin, v osrednje jedro amigdale obrne anksiogene podobne učinke umika etanola. Brain Res. 1993a;605: 25-32. [PubMed]
69. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. Učinki 6-hidroksidopaminskih lezij jedrnega jedra in mezolimbičnega dopaminskega sistema na peroralno samo-dajanje etanola pri podganah. Brain Res. 1993b;623: 16-24. [PubMed]
70. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Dolgotrajno povečanje proste porabe etanola in transkripcijske regulacije v možganih podgan po intermitentni izpostavljenosti alkoholu. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
71. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Povečano sproščanje GABA v centralni amigdali podgan, odvisnih od etanola. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
72. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Prekomerno pitje etanola po zgodovini odvisnosti: živalski model alostaze. Nevropsihofarmakologija. 2000;22: 581-594. [PubMed]
73. Roelofs SM. Hiperventilacija, anksioznost, hrepenenje po alkoholu: subakutni sindrom odtegnitve alkohola. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
74. Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. Noradrenergična aktivacija bazolateralne amigdale modulira konsolidacijo pomnilnika za prepoznavanje predmetov. Neurobiol Learn Mem. 2008a;90: 576-579. [PMC brez članka] [PubMed]
75. Roozendaal B, Quirarte GL, McGaugh JL. Glukokortikoidi medsebojno vplivajo na bazolateralni amigdala β-adrenoceptor-cAMP / cAMP / PKA in vplivajo na konsolidacijo spomina. Eur J Neurosci. 2002;15: 553-560. [PubMed]
76. Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Faktor sproščanja kortikotropina v bazolateralni amigdali poveča utrditev spomina prek interakcije s potjo β-adrenoceptor-cAMP: odvisnost od aktivacije glukokortikoidnih receptorjev. J Neurosci. 2008b;28: 6642-6651. [PMC brez članka] [PubMed]
77. Roy A, Pandey SC. Zmanjšana celična ekspresija nevropeptidnega proteina Y v strukturah možganov podgane med odvzemom etanola po kronični izpostavljenosti etanolu. Alkohol Clin Exp Res. 2002;26: 796-803. [PubMed]
78. Russell MAH. Kaj je odvisnost? V: Edwards G, urednik. Droge in odvisnost od drog. Lexington MA: Lexington Books; 1976. strani 182 – 187.
79. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Sheme drugega reda same uporabe zdravila pri živalih. Psihofarmakologija. 2002;163: 327-344. [PubMed]
80. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondicioniranje in odvzem opiata: Amigdala povezuje nevtralne dražljaje z agonijo premagovanja odvisnosti od drog. Narava. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
81. Schuster CR, Thompson T. Samoopravljanje in vedenjska odvisnost od drog. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1969;9: 483-502.
82. Schuster CR, Woods JH. Pogojeni okrepitveni učinki dražljajev, povezanih z okrepitvijo z morfijem. Int JAddict. 1968;3: 223-230.
83. Glej RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Odvisnost od drog, ponovitev in amigdala. V: Shinnick-Gallagher P, Pitkanen A, Shekhar A, Cahill L, uredniki. Amigdala v možganski funkciji: osnovni in klinični pristopi. Vol. 985. New York: New York Academy of Sciences; 2003. strani 294 – 307. naslov serije: Anali Newyorške akademije znanosti.
84. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionalno in celično preslikavanje transkripcije s pomočjo cAMP odziva med odvzemom morfina, oborjenega z naltreksonom. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
85. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 antagonisti receptorja pri podganah oslabijo povečano samo-dajanje kokaina. Psihofarmakologija. 2008;196: 473-482. [PMC brez članka] [PubMed]
86. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nova paradigma za razlago vzburjevalne patologije. V: Fisher S, Reason J, uredniki. Priročnik življenjskega stresa, spoznav in zdravja. Chichester: John Wiley; 1988. strani 629 – 649.
87. Stewart J. Pogojno nadzorovanje stimulacije izražanja senzibilizacije vedenjsko aktivacijskih učinkov opiatov in stimulansov. V: Gormezano I, Wasserman EA, uredniki. Učenje in spomin: vedenjski in biološki substrati. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1992. strani 129 – 151.
88. Stewart J, de Wit H. Ponovna obnova obnašanja drog kot metoda za oceno spodbujevalnih motivacijskih lastnosti drog. V: Bozarth MA, urednik. Metode ocenjevanja okrepitvenih lastnosti zlorabljenih zdravil. New York: Springer-Verlag; 1987. strani 211 – 227.
89. Stewart J, Eikelboom R. Pogojeni učinki drog. V: Iversen LI, Iversen SD, Snyder SH, uredniki. Nove smeri v vedenjski farmakologiji. Vol. 19. New York: Plenum Press; 1987. strani 1 – 57. naslov serije: Priročnik psihofarmakologije.
90. Swerdlow NR, Gilbert D, Koob GF. Pogojni učinki drog na prostorsko prednost: kritična ocena. V: Boulton AA, Baker GB, Greenshaw AJ, uredniki. Psihofarmakologija. Vol. 13. Clifton NJ: Humana Press; 1989. strani 399 – 446. naslov serije: Nevrometodi.
91. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkratna izpostavljenost kokainu in vivo povzroči dolgotrajno potenciranje dopaminskih nevronov. Narava. 2001;411: 583-387. [PubMed]
92. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blokada opioatnih receptorjev nucleus accumbens zmanjša intravenozno nagrado heroina pri podganah. Psihofarmakologija. 1985;86: 37-42. [PubMed]
93. Valdez GR, Koob GF. Alostaza in disregulacija sistema faktorjev, ki sproščajo kortikotropin in nevropeptida Y: posledice za razvoj alkoholizma. Farmakol Biochem Behav. 2004;79: 671-689. [PubMed]
94. van der Kooy D. Kondicioniranje: enostavna in učinkovita metoda za oceno motivacijskih lastnosti zdravil. V: Bozarth MA, urednik. Metode ocenjevanja okrepitvenih lastnosti zlorabljenih zdravil. New York: Springer-Verlag; 1987. strani 229 – 240.
95. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Zasvojeni človeški možgani: spoznanja iz slikovnih študij. J Clin Invest. 2003;111: 1444-1451. [PMC brez članka] [PubMed]
96. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss DN, Stemp G, Gardner EL. Antagonizem receptorja dopamina D3 zavira pri podganah zaviranje možganov, ki iščejo kokain in kokain. J Neurosci. 2002;22: 9595-9603. [PubMed]
97. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Bazalne ravni zunajceličnega dopamina v jedru nucleus accumbens se zmanjšajo med odvzemom kokaina po samodejni uporabi z neomejenim dostopom. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
98. Zimmerman JM, Rabinak CA, McLachlan IG, Maren S. Osrednje jedro amigdale je bistveno za pridobitev in izražanje pogojnega strahu po pretreniranosti. Preberite Mem. 2007;14: 634-644. [PMC brez članka] [PubMed]
99. Zorrilla EP, Koob GF. Terapevtski potencial CRF1 antagonisti za tesnobo. Expert Opin Investig drog. 2004;13: 799-828.