Nevrobiološki procesi v nagrajevanju in odvisnosti od drog (2004)

PRIPOMBE: Preprosto dobro narejen dokument o mehanizmih zasvojenosti.

Celotna študija: Nevrobiološki procesi pri nagrajevanju in odvisnosti od drog

Bryon Adinoff, dr. Med

Psihiatrija Harv Rev. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Minimalizem

Nevrofiziološki procesi so osnova nenadzorovanega, kompulzivnega vedenja, ki določa stanje zasvojenosti. Te "trdožične" spremembe v možganih veljajo za ključne za prehod od priložnostne do zasvojenosti z uživanjem drog. Ta pregled predkliničnih in kliničnih (predvsem nevrografijskih) študij bo opisal, kako se je razvijala razmejitev med užitkom, nagrajevanjem in odvisnostjo, ko je napredovalo naše razumevanje bioloških mehanizmov, na katerih temeljijo ti procesi. Čeprav je mezolimbični dopaminergični izliv, povezan z nagrajevanjem zdravil, prej veljal za biološki ekvivalent užitka, se dopaminergična aktivacija pojavi ob nepričakovanih in novih dražljajih (bodisi prijetnih bodisi averzivnih) in kaže, da določa motivacijsko stanje želje ali pričakovanja. Vztrajno sproščanje dopamina med kronično uporabo drog postopoma novači limbična možganska območja in prefrontalno skorjo, vdelava drog v amigdalo (prek glutaminergičnih mehanizmov) in vključuje amigdalo, sprednji cingulat, orbitofrontalno skorjo in dorsolateralno predfrontalno skorjo v obsesivnem cravlu droge. Možgani, odvisni od abstinentov, se nato pripravijo, da se vrnejo k uživanju drog, kadar jih sproži ena sama uporaba drog, kontekstualni nabor drog, hrepenenje ali stres, pri čemer vsak postopek definira razmeroma izrazita možganska regija ali nevronska pot. Kompulzivno prizadevanje za uživanje drog dopolnjujejo primanjkljaji pri nadzorovanju impulzov in odločanju, ki jih posredujeta tudi orbitofrontalna skorja in sprednji cingulat. V tem okviru se predlagajo prihodnji cilji farmakološkega zdravljenja.

ključne besede: amigdala, kokain, znaki, dopamin, impulzivno vedenje, jedra jedra, motnje, povezane s snovmi, ventralno tegmentalno območje

Nagrade so prijetne. Zasvojenosti bolijo. Nagrado doživljamo kot odziv na diskretne dražljaje, ki zagotavljajo užitek in vzburjenje. Zasvojenosti vključujejo vztrajno, kompulzivno in nenadzorovano vedenje, ki je hkrati neprilagojeno in uničevalno. Kljub tem očitnim razlikam je bilo prej mišljeno, da imata nagrada in odvisnost skupne nevrobiološke podlage. Ta poenoten model je doživel dramatično revizijo, zato se nagrajevanje in odvisnost zdaj konceptualizirata kot različni nevrokemični procesi, ki vključujejo različna, čeprav prekrivajoča se nevroanatomska vezja. V tem pregledu bom začel z zgodovinsko perspektivo mezolimbičnega dopamina in nagrajevanja, ki mu bosta sledili dve teoriji odvisnosti (tj. Izčrpavanje dopamina in preobčutljivost), ki sta že nekaj let vodili razvoj zdravil. Nato so predstavljene novejše razlage vloge dopamina pri nagrajevanju in odvisnosti, kar odraža naše sedanje razumevanje dopamina kot mediatorja pričakovanja, želja in novosti. Nato bosta obravnavana dva splošna mehanizma, ki sodelujejo pri ponovitvi drog: kompulzivna pogonska stanja, ki jih obravnavamo kot štiri možganske regije / poti, pri čemer vsaka posreduje izrazit sprožilec recidiva (tj. Nanašanje, nabiranje drog, hrepenenje in stres); in zaviralno diskontrolo, ki lahko poslabša nagon mamil. Vloga teh oddelkov bo prišlo do mezokortikolimimskih dopaminergičnih in glutaminergičnih poti, znotrajceličnih mehanizmov in ustreznih možganskih regij pri kompulzivnem zaviranju drog in zaviralnem diskontrolu.

Nekaj opozorila je upravičenih. Prvič, pogosto bom uporabljal izraz "odvisnost"¹ (z uporabo terminologije, ki jo priporočajo Ameriška akademija za bolečino, Ameriško društvo za bolečino in Ameriško društvo za odvisnost), ne pa "odvisnosti"² sklicevati se na kompleks vedenj, ki vključujejo umik, toleranco, izgubo nadzora, kompulzivno uporabo in nadaljnjo uporabo kljub škodljivim posledicam. Drugič, o odvisnosti bomo razpravljali posebej, saj se nanaša na zlorabe snovi, predvsem kokain. Vendar pa se nevrobiologija, možganske strukture ter vedenjski in kognitivni procesi, ki sodelujejo pri zasvojeni uporabi snovi, najverjetneje nanašajo na nesnovne zasvojenosti, kot so tiste, ki vključujejo spolnost in igre na srečo. Tretjič, vsak pregled nevrobioloških procesov v odvisnosti mora biti po svojem pristopu selektiven in na žalost izpustiti pomemben napredek na tem področju. Nazadnje se bo ta pregled osredotočil na biološke procese, ki so vključeni v vrnitev k uživanju snovi po obdobju abstinence - procese, ki postavljajo, verjamem, najzanimivejša in vznemirjajoča vprašanja pri razumevanju narave odvisnosti. Tako teorije odvisnosti, ki vključujejo "nasprotnika" ali postopke umika, ne bodo obravnavane.³^-⁵

PREBERITE IN MESOLIMBIČNI DOPAMIN

Olds in Milner⁶ začelo naše sodobno razumevanje mehanizmov nagrajevanja možganov v 1954. V tem seminarskem delu so glodalci dobili možnost izvajanja električne stimulacije na različnih možganskih območjih. Ugotovljeno je bilo, da specifična področja možganov sprožajo vztrajno samo-stimulacijo, pogosto izključujejo kakršno koli drugo vedenje. Potrjevanje rezultatov Oldsa in Milnerja, Heath pri ljudeh⁷^,⁸ dokazali, da bodo preiskovanci podobno samoumevno dajali električne dražljaje na določena področja užitka v možganih (za etični komentar glej Baumeisterjev 2000 članek).⁹ V naslednjih desetletjih so bile možganske strukture, nevronske poti in ustrezni nevrotransmiterji, vključeni v izkušnjo nagrajevanja in okrepitve, še izpopolnjeni (glej pregled Gardnerja).¹⁰ Zlasti mezolimbična pot je bila pri ocenjevanju nagrade opredeljena kot ključna sestavina. Ta pot izvira iz dopaminergičnih celičnih teles v ventralnem tegmentalnem območju (VTA), jedru, bogato z dopaminom, ki se nahaja v ventralnem delu (ali tegmentumu, kar pomeni "pokrivanje") srednjega možganov. Ti dopaminergični aksoni štrlijo in se v ventralnem striatumu končajo predvsem v nukleus accumbens (NAc), vendar segajo tudi v amigdalo, posteljno jedro stria terminalis (BNST), lateralno septalno območje in lateralni hipotalamus. VTA je v neposredni bližini substantia nigra, še enega jedra, bogatega z dopaminom. Medtem ko se substantia nigra projektira predvsem na dorzalnem striatumu (preko meostriatalne poti) in posreduje motorično aktivnost, mezolimbična pot posreduje v nagradi.¹¹

Izkušnjo nagrajevanja spremlja aktiviranje mezolimbične dopaminergične poti. Naravne nagrade, kot sta hrana ali seks - pa tudi večina snovi, ki jih ljudje zlorabljajo, vključno z alkoholom, amfetaminom, kofeinom, kokainom, marihuano, nikotinom, opiati in fenciklidinom¹⁰^,¹²^-¹⁷- povečajo zunajcelične koncentracije mezolimbičnega dopamina (DA). Stimulatorji kokain in amfetamin neposredno ojačajo mezolimbični dopaminergični signal na postsinaptični receptor DA s pomočjo različnih sinaptičnih mehanizmov. Kokain zviša sinaptične koncentracije dopaminergikov, tako da blokira presinaptični transporter dopamina (DAT).¹⁸ DAT je odgovoren za ponovno absorpcijo sinaptičnega DA nazaj v presinaptični nevron, zasedenost DAT-a s kokainom pa preprečuje ponovni vnos DA. Amfetamin povečuje sinaptični DA predvsem s povečanjem sproščanja DA iz sinaptičnih veziklov.¹⁹ Kofein in amfetamin povečujeta absolutno koncentracijo DA v sinapsi in časovni interval, ki ga DA ostane na mestu postsinaptičnega receptorja. Zaradi neposrednega učinka na dopaminergično aktivnost se poživila (zlasti kokain) štejejo za prototipska zdravila in so zato postala središče bioloških in terapij zdravljenja (glejte naslednja poglavja). Čeprav nestimulativna zdravila posredno medsebojno delujejo z mezolimbskimi potmi skozi različne receptorske sisteme, imajo te spojine skupno farmakološko lastnost stimuliranja mezolimbičnega DA - predvsem v NAc.¹⁰ Ta nestimulativna zdravila se vežejo z receptorji ionskih kanalov, vezanih na beljakovine, ali z ligandi. Zdravila, ki se vežejo na receptorje, vezane na protein (in njihova vezavna mesta), vključujejo tetrahidrokanabinol (THC) (agonist kanabinoidnih receptorjev); opiati, kot sta heroin ali morfij (agonisti na opioidnih receptorjih, aktiviranje dopamina z VTA GABAergično razkužitvijo);²⁰ in kofein (antagonist na strijatalnih A2 receptorjih strijatalnih adenozinov). Zdravila, ki se vežejo na receptorje ionskih kanalčkov z ligandom, vključujejo alkohol (alostatski olajševalec na GABAergičnih receptorjih in inhibitor glutamatnih receptorjev N-metil-D-aspartata [NMDA]); fenciklidin (PCP) (blokira receptorje glutamat NMDA); in nikotinske izdelke, kot so cigarete (agonisti na nikotinskih holinergičnih receptorjih).

Anatomska razlika med nagrajevanjem in odvzemom zdravil je še dodatno potrdila pomembnost mezolimbične poti pri samo-dajanju zdravil. V klasični študiji Bozarth in Wise je dr.²¹ morfina so dajali bodisi v VTA bodisi v periventrikularno sivo (PVG) območje podgan v času 72 ur (PVG je možgansko matično območje, ki vsebuje veliko koncentracijo opioidnih receptorjev). Po dajanju naloksona z opioidnim antagonistom so podgane, infuzirane z PVG morfijem, pokazale znake umika, medtem ko podgane, infuzirane z VTA morfijem, niso. Poleg tega bi lahko podgane usposobili za samopodajanje morfija v VTA, ne pa na PVG. Ta študija je pokazala jasno ločitev med biološkimi procesi, ki so bili vključeni v odvzem do nagrade, ter nadalje podpirala vlogo VTA pri nagrajevanju zdravil.

Številne predklinične študije so neposredno preučile učinke povečanja ali zmanjševanja DA v NAc na samo-dajanje zdravil.²²^-²⁴ Z in vivo tehniko „mikrodialize“ lahko med poskusnimi manipulacijami v realnem času ocenimo minljive spremembe koncentracije zunajceličnega nevrotransmiterja. S to tehniko Pettit in pravičnost²⁵ ugotovili povezavo med količino kokaina, ki jo glodalci sami dajejo, in zunajceličnim DA, sproščenim v NAc. Nasprotno, oslabitev samo-dajanja stimulansov sledi bodisi dajanju antagonistov DA (npr. Haloperidol)²⁶^,²⁷ ali nevrotoksične lezije dopaminergičnih celic v NAc.²⁸ Funkcionalne študije nevro-slikanja so še dodatno potrdile pomembnost mezloimbne poti in sproščanja DA za visoke, ki jih povzroča kokain. Z uporabo funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco (fMRI), Breiter in sodelavci²⁹ dajal kokain osebam, odvisnikom od kokaina, med skeniranjem njihovih možganov. V naslednjih nekaj minutah so preiskovanci lahko ločili "hitenje", o katerem so poročali v prvi minuti ali dveh po uživanju kokaina, in "hrepenenje", ki so ga doživeli po razpadu naglice. Ker tehnike fMRI omogočajo merjenje regionalne možganske aktivacije na vsakih nekaj sekund, smo med izkušnjami "hitenja" in "hrepenenja" dobili različne slike možganske aktivnosti. Med hitenjem, vendar ne hrepenenjem, smo v VTA opazili povečano aktivacijo možganov, kar je skladno z aktivacijo mezolimbične poti. V študiji z uporabo pozitronsko-emisijske tomografije (PET), Volkow in sodelavci³⁰ osebam, ki so med slikanjem dajale kokain, in poročale, da je bila stopnja zasedenosti DAT ali blokada DAT pomembno povezana z velikostjo samoporočanja. Dodatne študije Volkowa in njegovih kolegov³¹ nadalje nakazujejo, da je bilo sproščanje DA (ocenjeno glede na zasedenost D2 receptorjev) boljši napovedovalec visoke intenzivnosti kot blokada DAT. Splošna domneva, ki je vodila raziskave zasvojenosti za večino zadnjih dveh desetletij, je bila, da so zasvojenski učinki primarnih zlorab odvisni od dopaminergične aktivacije mezolimbične poti.

PREHOD OD NAVODILA ZA DODAMINO: FOKUS NA DOPAMINU

Hipoteza zasvojenosti z zmanjšanjem dopamina

Visoka ali hitra mezoimbična aktivacija je nakazovala, da je nevrotransmiter DA sam odgovoren za prijetne občutke, povezane z nagradami. Nagon za nadaljevanje dajanja drog (to je zasvojenost z vedenjem) je veljal za posledico nenehne potrebe po pridobivanju zvišanih koncentracij DA - in posledičnega užitka - na mezolimbični poti in z njimi povezanih možganskih regijah. Ta hipoteza je nadalje napovedovala, da bo uporaba kokaina zaradi prekomerne pijače povzročila primanjkljaj DA-ja,³^,³²^,³³ kar ima za posledico zlom kokaina (tj. anhedonija, depresija) in biološko povpraševanje (tj. hrepenenje) po več kokaina, ki bi napolnil izčrpane zaloge DA. Zdravilo, ki ga povzroča izčrpavanje DA, je bilo različno označeno kot "hipoteza o izčrpanju dopamina"³² ali "splošni model anhedonije".³⁴ Dokazi o povišanih strijatalnih DAT receptorjih³⁵ (kar kaže na povečanje regulacije kot odziv na obstojno zapolnitev DAT s kokainom) in zmanjšan DA D2 receptorje³⁶^,³⁷ (kar kaže na znižanje regulacije kot odziv na vztrajno povišane koncentracije DA na mestu postinaptičnega mesta) s slikarskimi študijami PET je dodatno podprlo disregulacijo dopaminergičnega sistema. Atenuirane progaste koncentracije D2 so bile hipoteze, da se zmanjša ojačitev naravnih nagrad in poveča potreba po zvišanjih snovi v dopaminergičnem izlivu. Na primer, povečanje D2 receptorjev zmanjša samozdravljenje alkohola pri glodalcih,³⁸ ker primati z nižjimi D2 receptorji kažejo višjo stopnjo samo-dajanja kokaina.³⁹ Preiskovanci, ki so odvisni od kokaina, so pokazali tudi znatno zmanjšano aktivnost dopaminergičnih celic (kar dokazujejo zmanjšane spremembe strijatalnega [11C] rakloprida vezave) po infuziji metilfenidata glede na kontrolne skupine, pa tudi zmanjšana poročila o občutku "visoke." Izvencelične koncentracije DA v NAc so bile poročali so tudi, da so v podganah obratno povezani s kokainsko samoupravo, tako da so nizke ravni DA povzročile zmerno do visoko stopnjo samo-dajanja, visoke ravni DA pa so povzročile zmerne do nizke stopnje samo-dajanja.⁴⁰

Do danes poskusi zdravljenja odvisnosti od kokaina z aktiviranjem dopaminergičnih receptorjev - in s tem povečanje dopaminergičnega tona - niso bili uspešni. Številni dopaminergični agonisti (npr. Pergolid,⁴¹ amantadin,⁴²^,⁴³ bromokriptin,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidat,⁴⁶ in mazindol)⁴⁷ ni zmanjšala stopnje ponovitve pri osebah, odvisnih od kokaina. Še posebej zmedeno je bila predklinična študija, ki je raziskovala ventralno strijatalno sproščanje DA in samo dajanje kokaina pri miših, ki jim primanjkuje DAT. Rocha in sodelavci⁴⁸ preučevali gensko spremenjene miši, pri katerih DAT receptor ni bil izražen (DAT - / - knockout miši). Ker te miši niso imele DAT receptorja za vezavo kokaina, davanje kokaina ni povzročilo zunajceličnega povečanja ventralnega striatalnega DA. Nepričakovano pa so miške DAT - / - same dajale podobne količine kokaina kot miši divjega tipa (miši z nedotaknjenimi DAT receptorji). Ta ugotovitev je pokazala, da niti DAT niti povečanje sinaptičnega DA nista bistvena za samo dajanje kokaina. Dodatne študije Rocha in sodelavcev⁴⁸ (poročanje v istem članku) je nakazovalo, da so lahko okrepitvene lastnosti kokaina bile posredovane zaradi zasedenosti kokaina v serotonergičnem prevozniku ponovnega prevzema. Druge preiskave, ki sta jih pregledala Spanagel in Weiss,⁴⁹ prav tako je predlagal, da mezoimbični DA nevrotransmisija, razen stimulansov, nima ključne vloge pri okrepitvi, ki ga vzdržuje zloraba drog.

Preobčutljivost in zasvojenost

Hipoteza o preobčutljivosti je predstavljala kontrastno stališče o pomembnosti dopamina za proces zasvojenosti. Ta hipoteza je predvidevala, da bo večkratno jemanje zdravil "preobčutljivo" sistem DA na zdravilo in z njim povezane napotke.⁵⁰^-⁵² Ta pojav je temeljil na opažanjih, da vmesna, ponavljajoča se uporaba električnih dražljajev na limbičnih možganskih območjih sproži progresivno vzbujajoč lokus nevronov. Senzibilizirani lokus nato vztrajno poveča svojo občutljivost za nadaljnjo uporabo izvirnega dražljaja ali z njim povezanih znakov.⁵³^,⁵⁴ Preobčutljivost, ki jo povzroča kokain, je Grode prvič opazil v 1912,⁵⁵ čemur so sledile predklinične študije, ki kažejo tako napredujoč razvoj verjetnosti generaliziranih napadov po vsakodnevnem dajanju kokaina⁵¹ povečana občutljivost dopaminergičnih receptorjev na psihomotorne stimulanse.⁵⁶^-⁵⁸ Kazenska preobčutljivost, ki jo povzroča kokain, je bila predlagana kot vzročna zveza med kronično uporabo kokaina in zasegi, ki jih povzročajo kokain,⁵⁹ napadi panike,⁶⁰^,⁶¹ psihoza,⁶² in hrepenenje⁵⁰ Senzibilizacijska hipoteza odvisnosti (zlasti v zvezi s kokainom) je zato predvidevala, da se bo ponovitev uporabe drog zmanjšala kot odziv na zdravila, ki se uporabljajo za zatiranje hiperrekscitabilnosti nevronov (npr. Karbamazepin za epilepsijo temporalnega režnja) ali na dopaminergične antagoniste, ki antagonizirajo preobčutljivi dopaminergični odziv . Dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije karbamazepina so pokazale omejeno učinkovitost pri zdravljenju kokainske odvisnosti,⁶³^-⁶⁵ vendar pa dopaminergični antagonisti (npr. flupentiksol, risperidon in ekopipam) niso bili učinkoviti pri zmanjševanju relapsa pri uživanju kokaina.⁶⁶

Farmakološki posegi, ki bi jih vodili hipotezi o izčrpavanju DA ali občutljivosti, niso ustvarili koristnih zdravil za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Ta klinična preskušanja kažejo, da so bile motnje v prenosu dopaminergike bolj subtilne kot zgolj povečanje ali zmanjšanje zunajceličnega sproščanja ali dopaminergične občutljivosti. Zato je bila upravičena ponovna ocena vloge dopamina pri odvisnostnih motnjah.

IKONTIVNA SALIENCA, UČENJE IN NOVOST: PRIPOROČILO MESOLIMBIČNEGA DOPAMINA

Poleg razočaralnega kliničnega odziva na dopaminergične agoniste in antagoniste se je sprememba paradigme v vlogi DA v procesu zasvojenosti zgodila s spoznanjem, da (1) DA sam po sebi ne povzroča "užitka" (2) mezolimbični iztok DA se poveča ne le kot odziv na nagrado, ampak tudi v pričakovanju morebitne nagrade in med averzivnimi stanji, vključno s šokom stopala, zadrževalnim stresom in jemanjem anksiogenih zdravil,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) povečanje zunajceličnega povečanja števila DA je pri glodalcih, ki samo dajejo kokain, zmanjšano v primerjavi z "zvitimi" odpadki (glodalci, ki pasivno prejemajo enako količino kokaina, kot ga imajo drugi glodalci)⁶⁷ razkrivajo, da samoporaba kokaina povzroča manj mezolimbičnega izliva DA v primerjavi s pasivnim dajanjem kokaina in (4) DA igra kritično in prekrivajočo se vlogo pri razlagi dražljajev in pridobivanju vedenj, okrepljenih z naravnimi nagradami in dražljaji zaradi drog .

Tako so bile prvotne predpostavke o vlogi električne stimulacije možganov pri določanju poti za nagrado očitno preveč poenostavljene. Berridge⁶⁸ pronicljivo opozoril, da je zgodnje Heathjevo delo⁷^,⁸ (glej zgoraj) so poročali, da so bolniki prisilno dajali električne dražljaje. Namesto da bi podprli "užitek" iz izkušnje, so ti pacienti opisali željo po večji stimulaciji in drugih hedonističnih prizadevanjih. Izkazalo se je, da je bila pot "užitka", opredeljena predvsem na študijah na živalih (ki so nenaklonjene deljenju svojih resničnih stanj razpoloženja), morda napačno označene. Namesto tega Berridge in sodelavci²³ in drugi⁶⁹ so predlagali, da mezolimbična pot določa spodbudna vidnost, or želeti, potencialne nagrade - ne prijetne izkušnje same nagrade. Spodbujanje te poti bi torej povzročilo motivacijsko stanje "želeti" (an pričakovanja užitek), vendar ne bi posredoval hedonskega, afektivnega stanja ali »všečkov«.⁷⁰ Razlikovanje med "všečkami" in "željo" je bilo ključno, saj je ločevalo kuphorigensko moč snovi od odvisnosti. V resnici so prejšnje študije razkrile, da bi bilo mogoče vzdrževanje drog vzdrževati pri odvisnikih, če subjektivnega užitka ni bilo, to pomeni, da všečnost drog ni pogoj za iskanje drog in vedenje drog.⁷¹ Di Chiara¹⁵ teoretizirala o nekoliko podobni, čeprav izraziti vlogi NAc, ki trdi, da mezolimbična dopaminergična aktivacija vpliva motivacijsko učenje, ne izrazitost (glej naslednje poglavje). Schulz in sodelavci⁷² dokazali, da nevroni DA streljajo le kot odziv na nove nagrade, ne glede na hedonsko vrednost dražljaja; aktiviranje signala je bilo odvisno od predvidljivosti nagrade. Tako nepričakovan, nov, viden in vznemirljiv dražljaj sproži močan dopaminergični signal, ne glede na motivacijsko valenco dražljaja.⁷³ Z vsako ponavljajočo se predstavitvijo dražljaja se izcedek DA zmanjša, dokler dražljaj ne povzroči več nevronskega odziva. Ta vloga DA je skladna s študijami PET, ki kažejo, da je sproščanje DA kot odziv na metilfenidat pri osebah, odvisnih od kokaina, oslabljeno glede na nedovoljene kontrole.⁷⁴ Domnevno je spodbuda s kokainom v primerjavi z prostovoljci, odvisnimi od kokaina, bolj nov spodbuda za neobavljene osebe. Salamone in sodelavci so se trudili premostiti različne vloge mesolimbičnega odziva DA³⁴ so predlagali, da je NAc DA „senzimotorni integrator“, „da je vključen v motorične in senzimotorne procese višjega reda, ki so pomembni za aktivacijske vidike motivacije, dodeljevanja odziva in odzivnosti na pogojene dražljaje“ - kar avtorji priznavajo, „morda ne odvijte jezik tako tekoče kot beseda "nagrada". "

Vloga mezolimbične poti, zlasti NAc, je zato bolj zapletena (in bolj sporna), kot je prej veljalo. Kljub temu se lahko uporabi skupna značilnost zgornjih konstruktov, ki nakazujejo, da mesolimbični dopaminski sistem posreduje razlago ali učenje potencialnih pozitivnih in negativnih ojačevalcev in da se zdi, da signalizacija DA spodbuja ciljno usmerjena vedenja ne glede na vrsto ojačevalca. Natančneje, mezolimbični sistem oceni vidnost ali vrednost potencialnega ojačevalca. Za to oceno morajo druge možganske in limbične regije možganov sočasno sodelovati z vezjem za nagrajevanje možganov. Razumevanje vloge zasvojevalnega procesa zato zahteva tudi vključitev možganskih regij, nevronsko povezanih z VTA in NAc. Kot smo že omenili, VTA zagotavlja dopaminergično innervacijo ne le NAc, temveč tudi amigdalo in BNST. Poleg tega VTA projicira DA iz tretjega dopaminergičnega trakta, mezokortikalne poti, ki inervira predfrontalna kortikalna področja, ki vključujejo orbitofrontalno skorjo (OFC) in sprednji cingulat.¹¹ Skupaj z glutaminergičnimi in drugimi vzajemnimi nevrotransmiterskimi povezavami je NAc integriran z OFC, sprednjim cingulatom, otočnim korteksom in hipokampusom. Zaradi pomembnosti teh regij pri razumevanju odvisnih procesov, o katerih smo govorili spodaj, je v besedilnem polju naveden kratek opis in diagram teh področij možganov in Slika 1.

Možganske regije, ki ustrezajo odvisnostim (glej besedilno polje za opis regij). Desna plošča predstavlja MRI sagitalnih možganov (iz SPM96) na Talairachovih koordinatah x = 4 – 16; na levi plošči, pri x = 34 – 46. Vsaka Talaraichova koordinata ...

Kako nas torej novo razumevanje mezolimbične poti dopamina in vključevanje drugih limbičnih in prefrontalnih kortikalnih regij usmerja v naše razumevanje zasvojenostnega procesa? Napredovanje od začetne uporabe drog do zasvojenosti se lahko razvije, če večkratna aktivacija mezolimbične poti, povezane z vztrajno uporabo drog, poveča spodbujevalno vrednost ali izrazitost. Ko se kontekstualni nakazili povezujejo in krepijo s ponavljajočim se dajanjem drog, postopek, ki je sprva pod nadzorom mezolimbičnega sistema DA, postopoma vključuje nevrocirkurijo, ki je vključena v čustveni spomin, obsesivne misli, odziv na stres, odločanje in vedenjsko zaviranje v izkušnje z drogo. Ti nevroadaptivni odzivi ostajajo vpleteni tudi v odsotnosti stalne uporabe drog in se šteje, da so glavni dejavnik ponovitve drog. Naslednja dva poglavja bosta obravnavala možganske mehanizme, ki so vključeni v vrnitev k uživanju drog, vključno s kompulzivnim zaužitjem drog in zaviralnim diskontrolom, ki so jih opazili pri osebah, odvisnih od drog, ter o povezavi vožnje z drogami in zaviralnega diskontrole do dopaminergične disregulacije.

Območja možganov vpletena v odvisnost

Amygdala:Amigdalarna aktivnost je povezana z utrjevanjem spomina za čustveno vzburjajoče dogodke. Amigdala je vključena v dodeljevanje nagrajevalne vrednosti dražljajem in v prilagajanju strahu novim dražljajem. Na primer, glodalci, ki favorizirajo določeno kletko, ki se identificira z dajanjem drog, bodo izgubili to pogojeno spodbudo, če je amigdala odpravljena.

Sprednji cingulat: Sprednji cingulat, vpleten v človeške motnje čustev in pozornosti, sodeluje pri čustvenem samokontroli, osredotočenem reševanju težav, odkrivanju napak, spremljanju uspešnosti in prilagodljivemu odzivanju na spreminjajoče se pogoje.⁷⁵ Ima vlogo pri odkrivanju konfliktov obdelave, zlasti kadar se izvajajo nizkofrekvenčni odzivi,⁷⁶ vendar nanjo vplivata tako motivacija kot afektivno stanje.

Posteljno jedro stria terminalis (BNST): Vključen v avtonomne in vedenjske reakcije na strašne dražljaje, vključno s stresnim odzivom, BNST velja za del razširjene amigdale in deli z jedrom občutljivo na stimulacijo dopamina. Pri podganah je BNST vpleten v ponovno vzpostavitev kokaina, ki išče šok.⁷⁷

Dorsolateralna prefrontalna skorja (DLPFC): DLPFC je ključnega pomena za nadzor in urejanje kognitivnih dejavnosti, vključno z zaporedjem dogodkov, načrtovanjem, s težavami pri vzdrževanju / vzdrževanju več informacij "na spletu" ali pri kratkoročnem shranjevanju (tj. "Delovnem spominu"). in izbor ciljev.

Hipokampus: Hipokampus je bil ključen za pridobivanje novih dejanskih informacij in oblikovanje novih spominov o osebno doživetih dogodkih (tj. Epizodičnem spominu), ki so bili vpleteni v izgubo spomina pri Alzheimerjevi bolezni. Poškodba hipokampusa povzroči anterogradno amnezijo in v manjši meri retrogradno amnezijo.

Insular Cortex: Pomembno za predelavo bolečine izolski korteks prejema visceralne, vohalne, gustatorne in druge somatosenzorične vhode. Verjetno ima pomembno vlogo pri povezovanju interoceptivnih signalov z informacijami iz drugih modalitet in pogosto kaže na aktiviranje v študijah nevrografiranja, ki povzročajo akutno anksioznost.

Orbitofrontalna skorja (OFC): Poleg tega, da je vpleten v motnje impulzivnosti in odločanja, je OFC vključen v situacije, ki so nepredvidljive ali negotove, in modulira ojačitveno vrednost dražljajev v okviru nedavnih izkušenj. Oceni in dešifrira verjetno vrednost ali vedenjski pomen razpoložljivih možnosti ukrepanja in se zato aktivira, če ni na voljo dovolj informacij za določitev ustreznega ukrepanja. Nedavni dokazi kažejo, da je medialni OFC (ventromedial cortex) s povezavami s hipokampusom in cingulatom vključen v oceno poznavanja ali "pravilnosti" situacije in pri vključevanju pričakovanih rezultatov. Bočni OFC s povezavami na amigdalo in izolo je povezan z zatiranjem predhodno nagrajenih odzivov in je potreben za spremembo vedenja (tj. Za zagotavljanje signalov "stop").⁷⁸

OBVEZNI VOŽNJI NA SPROSTITEV

Kompulzivno uživanje drog je mogoče konceptualizirati (prirejeno iz Koob & Moal)³ ki izhajajo iz štirih prekrivajočih se možganskih področij ali poti, pri čemer vsaka nazorno označuje uporabo drog. Štiri regije / mreže sovpadajo s skupnimi spodbudami za ponovitev: (1) polnjenje (tj. Ena sama pijača, ki obarva pivo),⁷⁹ (2) opozorilne droge, (3) hrepenenje in (4) stres. V razdelkih o pripravkih in vzorcih drog so opisani tudi medcelični mehanizmi, ki sodelujejo v odvisniških procesih.

Primer: Jedro nabira in dopamin

Predklinične študije primerjanja potrjujejo klinična opažanja - da je eno samo dajanje drog najmočnejši spodbuda za obnovitev uporabe drog. Zdi se, da ima dopamin kritično vlogo pri pripravi pripravkov, saj ponovno vzpostavljanje vedenja z opiati in stimulansi povzroča uporaba direktno delujočih dopaminergičnih agonistov, učinek začetka heroina, amfetamina in kokaina pa blokirajo antagonisti DA.⁵⁸ (Ponovna vzpostavitev se nanaša na ponovno uvajanje drog na živalih po izumrtju prejšnjega dajanja drog. Glej pregled Shaham in njegovih sodelavcev).⁸⁰ Učinek zunajceličnega sproščanja DA v NAc na vedenje uporabe drog pa je zapleten zaradi heterogenih odzivov podtipov receptorjev DA. Dopaminergični receptorji so sestavljeni iz dveh širokih družin (D1 in D2) in petih podtipov (podoben D1: D1, D5; podoben D2: D2, D3, D4).⁸¹ Čeprav imata agonista D1 in D2 ojačitvene lastnosti, imata receptorja različen učinek na ponovno uvedbo zdravila. Stimulacija receptorjev D2 v NAc povzroči relaps, sprožen z zdravili, medtem ko zdravila, ki stimulirajo receptorje D1, blokirajo relaps, ki ga sproži zdravilo (glejte Self & Nestler⁵⁸ v pregled). Razlike med receptorjem, ki so podobni D1 in D2, je mogoče najlažje razumeti s pomočjo aprecijacije postreceptorskih motenj, ki jih povzroči sproščanje nevrotransmiterja, ki ga povzroči zdravilo, na drugem messengerju. D2 receptorji zavirajo znotrajcelično adenilil ciklazo s povezovanjem z zaviralnimi proteini G, ki zmanjšujejo proizvodnjo cAMP, medtem ko receptorji D1 spodbujajo tvorbo cAMP z aktiviranjem membranskih G proteinov, ki stimulirajo adenilil ciklazo. Kronična izpostavljenost kokainu, heroinu, morfiju in etanolu povzroči povišanje druge poti glasnika poti NAc cAMP, kar ima za posledico povečanje adenilil ciklaze in posledično proteinske kinaze. Tako se zdi, da lahko razmeroma obstojno zmanjšanje medceličnega cAMP, ki ga povzroči D2, po kronični uporabi zdravila povzroči povečano samo dajanje zdravil, medtem ko se tem učinkom lahko nasprotuje stimulacija D1 receptorjev.

Ligandi receptorjev D2 se niso izkazali za koristne pri zdravljenju odvisnosti od stimulansov; Agonisti receptorjev D2 se na živalskih modelih krepijo, antagonisti receptorjev D2 pa v študijah na ljudeh niso učinkoviti. Ker pa se zdi, da so agonisti D2 še posebej močni pri indukciji prajmiranja, so bila raziskana zdravila, ki ciljajo na D2 podobna receptorja D3 in D4. Medtem ko so receptorji D1 in D2 bolj difuzno koncentrirani po možganih, so receptorji D3 prednostno izraženi v mezolimbičnem sistemu, zlasti v NAc, D4 receptorji pa imajo največjo gostoto v predfrontalni skorji (PFC) in suprachiasmatic jedru hipotalamusa .¹¹ Predklinične študije razkrivajo, da antagonisti receptorjev D3 blokirajo tako krepitev kokaina kot tudi ponovno vzpostavitev kokaina zaradi vedenja, ki išče kokain;⁸²^,⁸³ delno selektivni ligand receptorjev D3 je zdaj v ocenjevanju na ljudeh.⁸⁴ V vznemirljivi študiji na ljudeh, ki je ocenjevala interakcijo med genetskimi dejavniki in uporabo drog, so zdravim osebam z različnimi polimorfizmi spremenljivega števila taksi-ponovitev (VNTR) D4 dajali osnovni odmerek alkohola in nato presodili za hrepenenje. Skupine z različnimi polimorfizmi D4 VNTR so pokazale diferencialni odziv na antagonist D4,⁸⁵ predpostavlja razvojni pomen farmakogenetike za obveščanje o ciljni uporabi zdravil, ki temeljijo na posameznikovem genotipu.

Namigi zdravil: Jedro nabira in amigdala

V kliničnih okoljih se rutinsko opaža moč navez, povezanih z drogami, da spodbudijo uporabo drog, kar opozarja, da se zasvojeni bolniki izogibajo "ljudem, krajem in stvarem", ki so povezane z njihovo uporabo. (Čeprav lahko takšne znake vzbudijo hrepenenje, je ta pojav obravnavan v naslednjem razdelku). Di Chiara¹⁵ meni, da večkratna uporaba zdravil krepi tako odzivnost kot odziv na stimulacijo in s tem spodbudi mezolimbično pot in interno poveže povezavo med snovjo in z njo povezanimi oblikami zdravil. Vtis izkušenj z uživanjem snovi v tandemu s spremljajočimi pogojenimi okoljskimi dražljaji ustvarja "spomin na zasvojenost"⁸⁶ ali "nevronski duh" (Glenn Horwitz, osebna komunikacija). Ta nevronski duh ostane vtisnjen v mezolimbično vezje, zlasti amigdalo⁸⁷—Pogosto zunaj zavednega. Po stimulaciji mezolimbične poti bodisi s pomočjo pogojenih drog⁸⁸ ali z nanašanjem drog se vezje aktivira, kar sproži željo ali željo po dodatni drogi.

Amigdala je vpletena v pridobivanje, shranjevanje in izražanje čustvenih spominov. Študije nepovratnega slikanja PET in fMRI o kokainu⁸⁹^-⁹² in osebe, odvisne od nikotina⁹³ kažejo, da izpostavljenost izrezu dražljajem, povezanim z drogami, povzroči aktiviranje amigdalarne regije. Kadar se živali usposobijo za povezavo določenega "kraja" z dajanjem drog (tj. Preferencialno prednostno mesto), se ponavadi vrnejo v okolje, povezano s prejemanjem zdravila. Po odstranitvi amigdale živali to povezavo »pozabijo«.⁹⁴^-⁹⁵ Okrepitveni učinek zdravila pa ostaja, saj se samo-dajanje zdravil nadaljuje z amigdalarno ablacijo. S stimulacijo dopaminergičnih nevronov olajša nastajanje povezav med izrazitimi dražljaji in notranje nagrajujočimi (ali averzivnimi) dogodki.⁴⁹ Vendar se zdi, da je glutamat tudi glavni posrednik vedenjske plastičnosti, ki jo povzroči iztočnica, s pomočjo glutamatergičnih povezav, ki štrlijo iz amigdale v NAc.⁹⁶ Povečanje sproščanja glutamata po večkratnem dajanju kokaina prav tako vsaj deloma posreduje pri preobčutljivosti zaradi kokaina.⁹⁷^,⁹⁸

Sorazmerno novo področje raziskovanja medceličnih mehanizmov, ki spremljajo večkratno uporabo drog, pomeni, da mnenomske povezave, ki so podvržene izrezu, povzročene s pomočjo dolgotrajne celične in molekularne prilagoditve. Zunajcelično sproščanje nevrotransmiterjev lahko povzroči te spremembe pri medceličnih procesih s povečanjem ali zmanjšanjem sinteze beljakovin, vključno z beljakovinami, transkripcijami in skeli (ali strukturnimi) proteini. Messengerji (npr. G) proteini so bili obravnavani v prejšnjem razdelku. Transkripcijski faktorji uravnavajo transkripcijo genov mRNA tako, da se vežejo na regulativne regije specifičnih genov. Dva faktorja transkripcije, ki sta najbolj povezana s kroničnim dajanjem zdravil, sta ΔFosB in CREB (protein, ki veže elemente cAMP) (glejte Nestler⁹⁹ in Chao & Nestler¹⁰⁰ za preglede). ΔFosB je član družine Fos neposrednih dejavnikov zgodnje transkripcije genov. Po akutni izpostavljenosti kofeinu amfetamin, etanol, nikotin, opiati in PCP se večina in verjetno vsi člani te družine hitro inducirajo. ΔFosB je med temi proteini edinstven po tem, da je zelo stabilen in vztraja znotraj celic več tednov ali mesecev.¹⁰¹ Zaradi večkratnega jemanja zdravil se torej kopiči ΔFosB, predvsem v strijatalnih GABAergičnih srednjih špičastih nevronih, ki vsebujejo dinorfin in snov P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB zmanjšuje izražanje dinorfina v teh striatalnih projekcijskih nevronih. Kopiranje ΔFoxB, povzročenega z drogami, poveča občutljivost za koristne učinke kokaina in morfija,¹⁰³^,¹⁰⁴ morda zaradi povratnega učinka strijatalnega dinnorfina na kappa-opioidne receptorje na dopaminergične nevrone VTA. Ker se edinstveno stabilen ΔFosB nabira tudi v amigdali in PFC, se domneva, da je lahko ΔFosB "molekularno stikalo", ki ohranja povezavo med izkušnjo nagrajevanja z drogami in napisi, povezanimi z drogami, dolgo po prenehanju uporabe drog. ¹⁰⁵

Obsesivni pogon za droge: Striato-Thalamo-Orbitofrontal vezje

Pot, ki sodeluje v kompulzivnem nagonu snovi, je striato-talamo-orbitofrontalno vezje. To vezje je tesno povezano z drugimi predfrontalnimi in limbičnimi območji, vključno s sprednjim cingulatom, insulo, dorsolateralno predfrontalno skorjo (DLPFC) in amigdalo. Innervacija vključuje mezokortikalno dopaminergično pot, ki štrli v regije PFC, ki vključujejo OFC in sprednji cingulat,¹¹ in glutamatni nevroni, ki projicirajo vzajemno med PFC in amigdalo, pa tudi od PFC do NAc in VTA.⁹⁶ Ta striatotalamo-orbitofrontalni vezje je bil vpleten v obsesivno-kompulzivno motnjo (OCD), sindrom, ki ima skupne značilnosti z motnjami zasvojenosti; torej droga in alkohol vključujeta pomanjkanje nadzora nad vsiljivimi mislimi in kompulzivnim vedenjem, usmerjenim v pridobivanje in dajanje snovi.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Obsesivno-kompulzivno naravo uživanja snovi lahko empirično ocenimo s lestvico obsesivnega kompulzivnega pitja,¹⁰⁶ napovedno merilo izida zdravljenja.¹⁰⁸ Računalniška tomografija s fotonsko emisijo (SPECT) in PET slikanje kažeta povečano aktivacijo OFC, sprednjega cingulata in striatuma pri OCD, ta možganska aktivnost pa se normalizira po uspešnem farmakološkem ali psihosocialnem zdravljenju.¹⁰⁹^-¹¹¹ Podobno je pri bolnikih, odvisnih od kokaina, povečana aktivacija OFC-ja med uživanjem kokaina.¹¹² in oba prokaina¹¹³ in metilfenidat¹¹⁴ dajanje, kar kaže na to, da je OFC preobčutljiv za različne psihološke in farmakološke izzive. Poleg tega drugi PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ in fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ študije med hrepenenjem po kokainu, metilfenidatu in alkoholu so pokazale aktivacijo sprednjega cingulata, DLPFC, insule in amigdale. Garavan in sodelavci,¹¹⁷ vendar so med gledanjem filmov, ki prikazujejo posameznike, ki so kadili crack kokain ali se ukvarjali s spolno aktivnostjo, primerjali regionalno možgansko aktivacijo s fMRI pri osebah, odvisnih od kokaina, in neobavljenih. Znaki kokaina so aktivirali podobne nevroanatomske podlage kot naravni (spolni) dražljaji pri osebah, odvisnih od kokaina, kar kaže, da aktiviranje teh kortikalnih in limbičnih regij morda ni povezano z namenskim vezjem, ki je značilno za podaljške drog. Posebej zanimivo pa je bilo ugotovitev, da medtem ko so preiskovanci, odvisni od kokaina, močneje reagirali na napotke kokaina kot kontrolne skupine (kot je bilo pričakovano), je skupina, odvisna od kokaina, pokazala oslabljen možganski signal kot odgovor na spolne dražljaje glede na skupina, ki ni zasvojena V skladu s kliničnimi opazovanji ta študija nakazuje, da vztrajno uživanje drog "želi" samo odziv na znake, povezane z drogami, in ne kot odgovor na naravne znake. Zato se zdi, da kronična uporaba drog sooblikuje nevronsko vezje višjega reda, tako da se izvršilno delovanje odziva predvsem na dražljaje, povezane z drogami in da postopki načrtovanja, odločanja in pozornosti vse podpirajo pridobivanje in zaužitje zdravil.

Receptni stres, ki ga povzroča stres: limbična-hipotalamična-hipofiza-nadledvična os

Stres je pogost dejavnik ponovitve pri bolnikih z odvisnostmi,¹¹⁸ in občasni stres je močan induktor za ponovno vzpostavitev uporabe snovi na živalskih modelih.⁵⁸^,¹¹⁹ Predklinične študije, ki preučujejo te pojave, so odkrile, da so stresorji (vključno s poraznim stresom, občasnim šokom, ločitvijo matere, prenatalnim stresom, socialno izolacijo, ščepanjem repa, nestabilnim socialnim okoljem in prikrajšanjem ali omejitvijo hrane) vsi pomembni modulatorji vedenja, ki iščejo droge, čeprav učinek na katerokoli specifično stresorje je specifičen za stresor, postopek in zdravilo. Vendar je vmesni šok na nogah najpogostejši povzročitelj stresa pri obnovi zdravil (glejte Lu in sod.¹¹⁹ v pregled). Stresno vezje vključuje stresne sisteme hipotalamično-hipofizno-nadledvični (HPA) in ekstrahipotalamični kortikotropin-sproščajoči faktor (CRF), vključno z amigdalo in BNST.³ Zunanji stresorji spodbujajo vrnitev k uporabi drog prek BNST⁷⁷ in amigdala,⁵⁸ področja, ki so še posebej občutljiva na anksiogene učinke nevropeptida CRF. Dajanje antagonistov CRF blokira ponovna uvedba drog po šoku stopala,¹²⁰ razkrivajo, da je CRF posrednik v tem procesu ponovitve. Norepinefrin (štrleči iz locus coeruleus)¹²¹^,¹²² in glutamat (štrli iz amigdale)¹²³ sodelujejo tudi pri ponovni uvedbi uživanja drog zaradi stresa. Kot je opisano z drogami, povezanimi z drogami in hrepenenjem, ponovna vzpostavitev, ki jo povzroči šok stopala, vključuje tudi glutaminergične projekcije od PFC in amigdale do NAc.¹²³

Stres je v interakciji z mezolimbičnim DA skozi periferno sproščanje glukokortikoidov. Po aktivaciji osi HPA, ki jo povzroči stres, glukokortikoidi prečkajo krvno-možgansko pregrado v centralni živčni sistem in se vežejo na VTA (in druge) glukokortikoidne receptorje.¹²⁴^,¹²⁵ Glukokortikoidi imajo permisivni učinek na mezolimbični DA,¹²⁶^,¹²⁷ tako stres kot zlorabe snovi (npr. amfetamin, kokain, etanol, morfin in nikotin) povzročajo podobno vzbujanje dopaminergičnih celic srednjega mozga.¹²⁸ Tako sproščanje tako ekstrahipotalamičnega CRF kot glukokortikoidov, ki ga povzroča stres, spodbudi nevronske poti, ki sodelujejo v kompulzivnem nagonu za uporabo snovi. Nasprotno, abstinentno odvisen od alkohola. subjekti dokazujejo. oslabljena odzivnost osi HPA kot odgovor na farmakološke in psihosocialne stresorje.¹²⁹^-¹³¹ Ta vzorec „inverznega U“, v katerem sta lahko tako pomanjkanje kot presežek glukokortikoidov škodljiv, opazimo v številnih fizioloških funkcijah.¹³² Ker predhodne študije kažejo, da oslabitev delovanja osi HPA napoveduje ponovitev po zdravljenju,¹³³^,¹³⁴ zdravila pri zvišanju tonusa HPA so lahko koristna pri zdravljenju oseb, odvisnih od alkohola. Na primer, opioidni antagonisti naltrekson in nalmefen blokirajo zaviralni učinek endogenih endorfinov na paraventrikularni hormon, ki sprošča kortikotropin (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ s tem se poveča kortikotropin in kortizol. Opioidni antagonisti lahko posledično zmanjšajo ponovitev z olajšanjem zatiranja osi HPA, povezanega z alkoholom, kar ima za posledico normalizacijo odziva osi HPA na stres.

Če povzamemo, štiri prekrivajoče se mreže dopaminergičnih in glutaminergičnih projekcij združujejo možganske regije, ki posredujejo čustveni spomin, željo po drogah in odziv na stres s primarnim skladiščem zdravljenja - to sta VTA in NAc. Zunajcelični sinaptični dogodki sprožijo medcelične spremembe, ki so lahko osnova za obstoj zdravila, povezanega z drogo, dolgo po prenehanju uporabe drog. Divergentne oborine recidiva drog in z njimi povezane zunajcelične in medcelične motnje kažejo, da morajo farmakološki posegi za ponovitev zdravila posegati v več krogov nevronov, po možnosti usmerjene na posebne poti za posamezna stanja pogona.

INHIBITORNI DYSCONTROL OBVEZNEGA DRŽAVNEGA DRŽAVA

Kompulzivna uporaba drog ne more v celoti upoštevati ponavljajočega se recidiva. Kljub nenehni želji po alkoholu ali drogah velik odstotek odvisnikov vzdržuje življenjsko dobo abstinence. Ponovno povzročeno drsenje, hrepenenje, ki ga povzročajo iztočnice, obsesivne misli in vrnitev k uživanju drog po travmatičnih dogodkih lahko preprečijo močan zaviralni nadzor nad kompulzivnim pogonskim stanjem. Pomanjkanje zaviralne zadrževanja (tj. Impulzivnost) pa lahko zagotovi okno, skozi katero se lahko izrazi težnja po drogah. Tudi če ne pride do kompulzivnega uživanja drog, lahko relativna odsotnost zaviralnega nadzora privede do spontane uporabe drog (gl Slika 2). Relativno odsotnost zaviralne zadrževanja pri zasvojenih osebah opazimo pri standardiziranih in eksperimentalnih nevrokognitivnih ukrepih impulzivnosti in odločanju,¹³⁷^-¹⁴² razkrivanje primanjkljaja sposobnosti odvisnih oseb tako zavirajo prevladujoče (ali močno naravnane) odzive¹³⁷ in izbrati večje zapoznele nagrade za manj neposredne.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

V kompulzivnem nagonu k uživanju drog je opisan ponovitev odziva na odmerek osnovnega odmerka, droge, hrepenenje ali stres. Ti sprožilci za vrnitev k uživanju drog so posredovani s prekrivajočimi se možganskimi regijami / vezji: mezolimbični (priming), mezolimbični in ...

OFC je kritično vključen v ocenjevanje pomembnosti možnih nagrad in kazni (tj. Visoke v primerjavi z nizkimi denarnimi nagradami, takojšnjim nasproti zapoznelim dobičkom, podobnim ali drugačnim predmetom) in sodeluje tako v impulzivnosti kot pri odločanju. Na primer, bolniki z lezijami OFC sprejemajo neodgovorne in impulzivne odločitve, vendar se njihove intelektualne sposobnosti - kot so spomin, učenje, jezik in pozornost - pogosto ohranijo. Na splošno se zdi, da se vedenje vztrajno nadaljuje z odzivi na dražljaje, ki se več ne obrestujejo; razveljavitev nepredvidljivih ojačitev ne obrača vedenjskih odzivov.¹⁴³ Na primer, osebe z lezijami OFC slabo opravljajo nalogo o igrah na srečo,¹⁴⁴ ki simulira izkušnje iz resničnega življenja, ki vključujejo negotovost, nagrado in kazen. Več preiskovalcev je dokazalo, da preiskovanci, odvisni od drog in alkohola, opravljajo to nalogo slabo.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Druga ključna regija, ki je vključena v zaviralno zadrževanje, je prednji cingulat, ki spremlja delovanje, zaznava konflikte in ocenjuje čustveno samokontrolo. Uspešnost naloge za igre na srečo je zelo povezana s počivaškim rCBF sprednjega cingulata.¹⁴⁷

Volkow in sodelavci so s pomočjo tehnik slikanja dokazali močno povezavo med strijatalnim D2 receptorjem in porabo energije OFC in sprednjega cingulata v kokainu oz.³⁶ in zasvojeni z metamfetaminom¹⁴⁸ bolniki. Nižje je število D2 receptorjev, nižja je aktivnost OFC in sprednjega cingulata. Zmanjšanje bazalnega regionalnega možganskega krvnega pretoka OFC (rCBF) pri osebah, odvisnih od kokaina, v primerjavi s kontrolami je bilo potrjeno v našem laboratoriju z uporabo tehnik slikanja SPECT (glejte Slika 3).¹¹³ Povezava med številom D2 receptorjev in OFC ter aktivnostjo sprednjega cingulata, ki sta jih poročala Volkow in sodelavci³⁶^,¹⁴⁸ lahko kaže na nevrobiološko povezavo med stanjem nagonskega nagona in zaviralnim primanjkljajem, povezanim z odvisnostjo od drog. Tako lahko podobna sprememba mezokortikalne poti hkrati povzroči oslabljeno zaviralno kontrolo (zaradi zmanjšanja mezokortikalnega vnosa v PFC) nad povečano željo po stimulaciji, ki jo povzroči z zdravili (zaradi oslabljenega odziva na naravne ojačevalce, povezane z zmanjšanjem striatalne D2 receptorji).

Zmanjšan pretok krvi v medialni in lateralni orbitofrontalni skorji lahko prispeva k primanjkljaju inhibicijskega nadzora, opaženem pri zasvojenih osebah. Slika prikazuje zmanjšan rCBF (p <0.01, modro) v orbitofrontalni skorji 37 ...

Možganske regije, ki so vključene v zaviralne procese, zlasti OFC in sprednji cingulat, so bile zato v središču številnih študij nevrografiranja pri osebah z motnjami uporabe snovi. Kot že omenjeno, obe študiji PET in SPECT kažeta, da abstinentni kokain oz.³⁶^,¹¹³ alkohol-,¹⁴⁹ in zasvojeni z metamfetaminom¹⁵⁰ preiskovanci kažejo zmanjšano bazalno aktivnost v OFC. Med nalogo Stroop Interference, ki ocenjuje sposobnost zaviranja prevladujočega odziva (tj. Zaviranje odziva), je pri osebah, odvisnih od kokaina in alkohola, moten odnos med izvajanjem nalog in aktivacijo OFC.¹⁶¹ Aktivacija OFC, kot jo oceni fMRI, je izključena tudi pri odločanju pri osebah, odvisnih od metamfetamina.¹⁵² Sprednji cingulat kaže zmanjšano aktivacijo pri odvisnikih med zaviranjem odziva,¹⁵³ dajanje prokaina,¹¹³^,¹⁵⁴ in scenarijsko vodena stresna indukcija.¹⁵⁵ Moteno delovanje OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ in sprednji cingulat, zlasti kot odziv na kognitivne naloge, ki vključujejo bodisi zaviralne procese bodisi odločanje, nakazuje, da so lahko ta področja možganov vpletena v zmožnost odvisnika, da ustrezno zadrži nagon k ponovitvi.

OFC in sprednji cingulat imata tudi vidno vlogo pri prej opisanih obsesivnih mislih in hrepenenju. Medtem ko imajo te možganske regije med indukcijo hrepenenja povečano regionalno možgansko aktivacijo (v primerjavi z nadzorom), med drugimi aktivirajočimi nalogami na splošno kažejo zmanjšano aktivacijo (v primerjavi s kontrolo) (glejte zgoraj). Te ugotovitve kažejo, da mezokortikolimbična pot ne vključuje ustreznih kognitivnih ali čustvenih dražljajev, ki niso povezani z zdravilom, ampak je hiperreaktivna na naloge, povezane z drogami.

PRIHODNE SMERNICE: RAZVOJ ZDRAVIL

Ta pregled je opisal postopno razjasnitev nevrobioloških mehanizmov, na katerih temelji nekontrolirana uporaba drog, s poudarkom na značilni vlogi dopamina pri nagrajevanju in odvisnosti. Končni cilj teh prizadevanj je usmerjanje razvoja zdravil za odvisniške motnje. Omenjenih je bilo več možnih tarč z osredotočenim posegom na dopaminergične receptorje. Pregled poudarja pomen mezolimbične poti za razvoj zasvojenosti - ki je zato lahko optimalno mesto za intervencijo zgodaj v procesu zasvojenosti. Pri posameznikih z visokim tveganjem (tj. Tistih, ki imajo močan genetski ali okoljski dejavniki tveganja za nastanek motnje uporabe snovi) se lahko zdravila, ki vplivajo na mezloimbično pot za zmanjšanje spodbujevalnega učinka zdravil, celo izkažejo kot koristna kot preventivni ukrep. Nasprotno pa je v primeru ponavljajoče se uporabe drog - ki vključuje predfrontalne regije - mezokortikalna pot primernejša tarča zdravljenja. Pregled ugotavlja sorazmerno pomembnost različnih vrst sprožilcev, in ker so razviti mehanizmi za izoliranje določenega stila ponovitve posameznega pacienta, se lahko usmerjeni posegi (tako psihosocialni kot farmakološki) usmerijo v sprožilni nevrotransmitorski sistem in nevronski krog. Na primer, zasvojeni bolniki, ki poročajo o intenzivnem odzivu na določene znake, se lahko najbolje odzovejo na motnje v amigdalarno-mezolimbični povezavi, medtem ko bolnik, ki je identificiran kot impulzivni relapser¹⁵⁸ lahko zahteva izboljšano učinkovitost delovanja orbitofrontalnega ali sprednjega cingulata - po možnosti z intenziviranjem dopaminergičnega vnosa. Izoliranje genotipov bi moralo privesti do farmakogenetskega pristopa k razvoju zdravil, ki bi nudilo posebno zdravljenje z zdravili, ki bi ustrezalo ugotovljenemu genetskemu polimorfizmu. Končno, posledično spremenjene strukturne spremembe z drogami,¹⁵⁹ prenašalci in transkripcijski proteini ponujajo vznemirljiv poudarek za bodoče tarče zdravil. Poleg že obravnavanih možnih zdravil dopaminergična zdravila, ki jih trenutno ocenjujemo, vključujejo vanokserin,¹⁶⁰^,¹⁶¹ dolgotrajno nekonkurenčen inhibitor presinaptičnega DAT in disulfiram, ki zavira dopamin-B-hidroksilazo.¹⁶²

Drugi receptorski sistemi neposredno prehajajo na dopaminergične nevrone in nudijo odlične možnosti za farmakološke posege. Kot je bilo že omenjeno na začetku pregleda, ima večina zdravil za zlorabo visoko afinitetno vezavo z receptorji za beljakovine ali ionske kanale, ki aktivirajo dopaminergični izpust. Farmakološke manipulacije teh receptorskih sistemov so dokazale neko koristnost pri zdravljenju z zdravili, zato je v razvoju več novih pristopov. Naltrekson, na primer, zmanjšuje hrepenenje po alkoholu¹⁶³^,¹⁶⁴ z blokiranjem mu-opioidnih receptorjev, ki zavirajo GABAergične nevrone. Ti nevroni pa tonično zavirajo dopaminergične nevrone VTA.¹⁶⁵ Antagonizem mu-opioidnih receptorjev tako povzroči razkroj GABAergičnih nevronov, kar povzroči neto zmanjšanje sproščanja VTA DA. Zdi se, da antagonisti opioidov slabo vplivajo na hrepenenje po drugih snoveh, vključno s heroinom. Baclofen, GABA_B receptorski agonist, ki zavira sproščanje dopamina, v predkliničnih študijah zmanjša samostojno dajanje stimulansov¹⁶⁶ in je že zgodaj obljubil zmanjšanje uporabe kokaina v študijah na ljudeh.¹⁶⁷ O vigabatrinu, selektivnem, ireverzibilnem zaviralcu transaminaze GABA, so poročali tudi o zgodnjih predlogih o klinični učinkovitosti pri osebah, odvisnih od kokaina.¹⁶⁸ Enadolin, ki se veže na kappa-opioidne receptorje in zavira sproščanje DA, v predkliničnih študijah zmanjšuje nevrokemične in vedenjske učinke kokaina in se ocenjuje na preskušanjih na ljudeh.¹⁶⁹ Topiramat omogoča lažje delovanje GABA prek ne-benzodiazepinskega mesta na GABA_A receptor in antagonizira delovanje glutamata na alfa-amino-3-hidroksi-5-metiloksazozol-4-propionsko kislino (AMPA) in kianatne receptorje. Ta spojina je pokazala učinkovitost pri obeh alkoholnih¹⁷⁰ in od kokaina¹⁷¹ subjekti. Glukokortikoidni antagonisti ali agonisti se lahko izkažejo za koristne s spreminjanjem permisivnih učinkov sproščanja mezolimbičnega DA, zlasti v stresnih obdobjih. Metyrapone, ki blokira sintezo kortizola, se trenutno ocenjuje glede odvisnosti od kokaina v kliničnih preskušanjih faze I, čeprav zaviranje aktivnosti osi HPA s ketokonazolom ni bilo učinkovito pri zmanjšanju uporabe kokaina.¹⁷² Kot smo že omenili, pa se lahko zdijo koristnejša zdravila, ki aktivirajo, ne zavirajo delovanja osi HPA. 5HT3 receptorjev je v izobilju na osrednjih območjih DA, kot sta NAc in striatum, in zdijo, da posredujejo vzbujajoč učinek spojin, ki delujejo pred nevroni DA.¹⁷³ Spreminjanje prenosa 5HT3 z antagonistom ondansetrona 5HT3 zavira preobčutljivost s kokainom,¹⁷⁴ zmanjšuje porabo alkohola pri osebah, odvisnih od alkohola zgodaj,¹⁷⁵ in se ocenjuje v kliničnih preskušanjih odvisnosti od kokaina v fazi II.¹⁷⁶ Kanabinoidi aktivirajo mezolimbični DA preko receptorja CB1, antagonist rimonabanta antagonista receptorja CB1 pa zmanjšuje ponovno uporabo kokaina.¹⁷⁷ Medtem ko DA povečuje apetitno vedenje, holinergični agonisti zavirajo apetitno vedenje in povečajo izogibanje vedenju.¹⁷⁸ Okrepitev vedenja je bila zato predvidena kot ravnovesje med NAc DA in holinergičnim sistemom¹⁷⁹- vsaj deloma jih vodijo holinergični internevroni znotraj NAc. Predklinične študije so pokazale zaviralni učinek holinergičnih agonistov na samo dajanje kokaina.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogain, naravni indolni alkaloid, se veže na kappa-opioid, NMDA glutamat in nikotinske receptorje in blokira izražanje NAc DA pri živalih, ki so občutljive na kokain.¹⁸² V živalskih modelih se je pokazalo, da ibogain zmanjšuje kokain, etanol, morfin in nikotin,¹⁸³ obširni anekdotični dokazi kažejo, da ima ta droga učinkovitost pri odvisnosti od kokaina in heroina.¹⁸⁴ Nacionalni inštitut za preskušanje učinkovitosti kliničnih raziskav zlorabe drog cilja na te nove pristope.¹⁷⁶

Izkušnje z drugimi kroničnimi zdravstvenimi in psihiatričnimi motnjami, kot so depresija, epilepsija, hipertenzija in shizofrenija, kažejo, da bo za uspešno zdravljenje številnih zasvojenih posameznikov potreben koktajl farmakoloških posegov. Zdravila, usmerjena v več receptorskih sistemov in zasnovana za posameznikove značilne značilnosti ponovitve, genotip in resnost odvisnosti, so lahko optimalna intervencija, ko napreduje razvoj zdravil.

Opombe

Pripravo tega rokopisa je podprl Nacionalni inštitut za podporo drogam št. DA11434 in Nacionalni inštitut za zlorabo in uživanje alkohola št. AA1570.

Reference

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Pojasnitev in standardizacija terminologije zlorabe snovi. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj. 4. Washington, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Zasvojenost z drogami, disregulacija nagrade in alostaza. Nevropsihofarmakologija. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Odvzem alkohola in vnetje limb. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motivacija za uporabo drog: psihobiološka analiza nagonov. V: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, uredniki. Nebraški simpozij o motivaciji, 1986: alkohol in zasvojenost. Lincoln: Univerza v Nebraski Press; 1986.

6. Olds J, Milner P. Pozitivna ojačitev, ki jo proizvaja električna stimulacija septalne površine in drugih predelov možganov podgan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG Električna samo-stimulacija možganov pri človeku. Am J Psychiatry. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG Užitek in možganska aktivnost pri človeku. Globoki in površinski elektroencefalogrami med orgazmom. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Program za spodbujanje električnega možganov Tulane je zgodovinska študija primera medicinske etike. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Mehanizmi nagrajevanja možganov. V: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, uredniki. Zloraba snovi: obsežen učbenik. Baltimore, dr.med .: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogenost mezotelencefalnih dopaminskih vlaken: fiziologija in farmakologija. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Nagrajevalni učinek fenciklidina in sorodnih zdravil v jedru in nastanku lupine in čelne skorje. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Interakcije med adenosinom in dopaminom: razvoj koncepta in nekaj pripomb o terapevtskih možnostih. Nevrologija. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Wise RA. Nevrobiologija odvisnosti. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Motivacijsko učno hipotezo o vlogi mezolimbičnega dopamina pri kompulzivni uporabi drog. Psihofarmakol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkohol in dopamin. Svet za zdravje z alkoholom. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulzivnost, ki je posledica frontostriatalne disfunkcije v zlorabi drog: posledice za nadzor obnašanja s stimulacijami, povezanimi z nagradami. Psihofarmakologija (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokainski receptorji za prenašalce dopamina so povezani s samo-aplikacijo kokaina. Znanost. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanski GK. d-amfetamin-inducirana depresija centralnih dopaminskih nevronov: dokazi za posredovanje obeh avtooreceptorjev in povratna pot striato-nigrala. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, Severna RA. Opioidi vzbujajo dopaminske nevrone s hiperpolarizacijo lokalnih intervrovronov. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomsko različna področja opiatnih receptorjev posredujejo nagrado in fizično odvisnost. Znanost. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Kaj smo se naučili o odvisnosti od živalskih modelov samoupravljanja z drogami. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Nevroznanost naravnih nagrad: pomembnost odvisnosti od odvisnosti. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Vpliv odmerka na vedenje same kokaine in ravni dopamina v jedru. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonizem kokaina, ki ga dajemo selektivni antagonisti dopamina D (l) in D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Vpliv haloperidola na (+) - amfetamin samo dajanje. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Učinki izločanja mezolimbičnega dopamina na odzivanje, ki ga vzdržujeta kokain in hrana. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC brez članka] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM et al. Akutni učinki kokaina na človeške možganske aktivnosti in čustva. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW et al. Povezava med subjektivnimi učinki kokaina in zasedenostjo prevoznikov dopamina. Narava. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Slikovna endogena konkurenca dopamina z [11C] raklopridom v človeških možganih. Synapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Novi koncepti v odvisnosti od kokaina: hipoteza o izčrpanju dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Vloga dopamina, čelnega korteksa in spominskega vezja pri odvisnosti od drog: vpogled v slikovne študije. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamona J, bratranci M, Snyder B. Vedenjske funkcije nukleusov priskrbijo dopamin: empirični in konceptualni problemi s hipotezo o anhedoniji. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH in sod. Povišani strijatalni prenašalci dopamina med akutno abstinenco kokaina, merjeno z [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ in sod. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ in sod. Nizka raven receptorjev možganskega dopamina d (2) pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P et al. Prekomerna ekspresija dopaminskih receptorjev D2 zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD in sod. Družbena prevlada pri opicah: dopaminski receptorji D2 in samouprava kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Nevrokemična nagnjenost k samo-dajanju kokaina pri podganah: posamezne razlike v dopaminu in njegovih presnovkih. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Dvojno slepo ambulantno preskušanje pergolida zaradi odvisnosti od kokaina s placebom. Od alkohola odvisni. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, PC Kintaudi, Charuvastra C, Ling W. Presejalno preskušanje amantadina kot zdravila za odvisnost od kokaina. Od alkohola odvisni. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopaminski agonisti za odvisnost od kokaina. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Dvojno slepa primerjava bromokriptina in placeba pri odvzemu kokaina. Am J Zloraba alkohola. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M et al. Bromokriptin za odvisnost od kokaina. Nadzorovano klinično preskušanje. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Nadomestno zdravilo za odvisnost od kokaina: metilfenidat. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Mazindol zdravljenje odvisnosti od kokaina. Od alkohola odvisni. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR in sod. Kokain pri samodejni uporabi dokominskih prenašalnih miši. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Dopaminska hipoteza o nagradi: preteklost in trenutno stanje. Trendi Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Možna nevrofiziološka osnova hrepenenja po kokainu. Psihiatrija Ann Clin. 1990;2: 79-83.

51. Objava RM, Weiss SR. Psihomotorni stimulans v primerjavi z lokalnimi anestetičnimi učinki kokaina: vloga vedenjske preobčutljivosti in vnetja. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Nevronske osnove za hrepenenje po drogah: teorija o zasvojenosti, ki spodbuja senzibilizacijo. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Trajna sprememba možganske funkcije, ki je posledica vsakodnevne električne stimulacije. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasično kondicioniranje vnetih napadov. Epilepsija. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP in sod. Preobčutljivost na kokain v nigrostriatalnem dopaminskem sistemu. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Vloga za preobčutljivost pri hrepenenju in ponovnem pojavu odvisnosti od kokaina. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Povrnitev na iskanje drog: nevronski in molekularni mehanizmi. Od alkohola odvisni. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Dolgotrajni nevrološki zapleti kronične, običajne zlorabe kokaina. Nevrotoksikologija. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Kronična zloraba kokaina: dokazi o škodljivih učinkih na zdravje in delovanje. Psychiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Zdravljenje panične motnje, ki jo povzroča kokain. Am J Psychiatry. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokain povzroča paranojo in nagnjenost k psihozi. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Naključna dvojno slepa študija karbamazepina pri zdravljenju zlorabe kokaina. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ in sod. Karbamazepin pri zdravljenju odvisnosti od kokaina: podtipizacija zaradi afektivne motnje. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepin za odvisnost od kokaina. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Farmakološka zdravljenja odvisnosti od heroina in kokaina. Am J Addict. 2003;12(Suppl 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Razlike v koncentracijah zunajceličnega dopamina v nucleus accumbens med odzivno odvisno kokainsko aplikacijo in na odziv neodvisno od podgan. Psihofarmakologija (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Užitki možganov. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Hrepenenje po drogah in odvisnost: vključevanje psiholoških in nevropsihoparmakoloških pristopov. Psihiatrija Biol Prog Neuropsychopharmacol. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Razdeljevanje nagrad. Trendi Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW in sod. Okrepitveni in subjektivni učinki morfija pri odvisnikih: študija odmerjanja in odziva. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Obdelava nagrade v orbitofrontalni skorji primata in bazalnih ganglijih. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Mezolimbokortični in nigrostriatalni dopaminski odzivi na pomembne dogodke, ki niso povezani z nagrajevanjem. Nevroznanosti. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Zmanjšana striptična dopaminergična odzivnost pri osebah, ki so odvisne od razstrupljanja kokaina. Narava. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Sprednja cingulatna skorja. Razvoj vmesnika med čustvom in spoznanjem. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Spodnji možganski korteks in odzivni konflikt: učinki pogostosti, inhibicije in napak. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Vloga za posteljno jedro stria terminalis, ne pa amigdale, pri učinkih dejavnika, ki sprošča kortikotropin, na ponovno vzpostavitev iskanja kokaina, ki ga povzroča stres. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Disociativne funkcije v medialni in lateralni orbitofrontalni skorji: dokazi iz študij človeških nevrografij. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Prva pijača: psihobiološki vidiki hrepenenja. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihofarmakologija (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Čuden PG. Molekularna biologija dopaminskih receptorjev. V: Stone TW, urednik. CNS nevrotransmiterji in nevromodulatorji: dopamin. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. strani 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC in sod. Blokada mesolimbičnih receptorjev dopamina D (3) zavira pri podganah, ki jih povzroča stres. Psihofarmakologija (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Antagonizem receptorja dopamina D3 zavira pri podganah zaviranje možganov, ki iščejo kokain in kokain. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektivni ligand receptorja D3 dopamina s terapevtskim potencialom za zdravljenje odvisnosti od kokaina. CNS zdravila Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM et al. Olanzapin zmanjšuje hrepenenje po alkoholu: polimorfizem DRD4 VNTR zaradi interakcije s farmakoterapijo. Nevropsihofarmakologija. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Nevrobiologija spomina odvisnosti. J Nevronski transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Glej RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Odvisnost od drog, ponovitev in amigdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Pogojni dejavniki pri zlorabi drog: ali lahko pojasnijo prisilo? Psihofarmakol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcionalno slikanje nevronskih odzivov na pričakovano življenjsko dobo in izkušnje z denarnimi dobički in izgubami. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [PMC brez članka] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK in sod. Nevronska aktivnost, povezana s hrepenenjem po drogah pri odvisnosti od kokaina. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB in sod. Aktiviranje spominskih vezij med hrepenenjem po kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivacija v mezolimbičnih in vizualno prostranskih nevronskih vezjih, ki nastanejo pri kajenju: dokazi o funkcionalnem slikanju z magnetno resonanco. Am J Psychiatry. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, beli NM. Bočno jedro amigdale posreduje izražanje preferirane lokacije, ki jo proizvaja amfetamin. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, glej RE. Lezije bazolateralne amigdale odpravijo sposobnost nagnjenih drog, da se ponovno odzovejo med odtegnitvijo kokaina, ki ga dajemo sami. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Glutamatni sistemi v odvisnosti od kokaina. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Ponavljajoča se uporaba kokaina spremeni zunajcelični glutamat v ventralnem tegmentalnem območju. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Zvišane ravni GluR1 v srednjem možganu: sprožilec preobčutljivosti za zlorabe drog? Trendi Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Skupni molekularni in celični substrati odvisnosti in spomina. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Molekularna nevrobiologija odvisnosti od drog. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronični antigeni, povezani s Fos: stabilne variante deltaFosB, inducirane v možganih s kroničnim zdravljenjem. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Spremembe na ravni omrežja v izražanju inducibilnih beljakovin Fos-Jun v striatumu med kroničnim zdravljenjem in odvzemom kokaina. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: molekularno stikalo, na katerem temelji dolgoročna nevronska plastičnost. Curr Mnenje Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr in sod. Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki je v osnovi zasvojenosti. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Lestvica obsesivnega kompulzivnega pitja: samoocenjeni instrument za količinsko določitev misli o alkoholu in vedenju pitja. Alkohol Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Tri-potni psihobiološki model hrepenenja po alkoholu. Alkoholni alkohol. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Faktorska struktura in napovedna veljavnost lestvice obsesivnega kompulzivnega pitja. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Nevroanatomski vidiki odziva na kognitivno-vedenjsko terapijo pri obsesivno-kompulzivni motnji. Razvijajoča se perspektiva na možgane in vedenje. Br J Psihiatrija Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S in sod. [18F] FDG PET študija obsesivno-kompulzivne motnje. Klinična / metabolična korelacijska študija po zdravljenju. Br J Psihiatrija. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regionalni cerebralni krvni pretok 133xenona in cerebralni vnos 99mTc-HMPAO pri bolnikih z obsesivno-kompulzivno motnjo pred in med zdravljenjem. Biol Psychiatry. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS in sod. Regionalna presnovna aktivacija možganov med hrepenenjem je povzročila odpoklic prejšnjih izkušenj z drogami. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Deful MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbična odzivnost na prokain pri osebah, odvisnih od kokaina. Am J Psychiatry. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Povezanost z metilfenidatom, ki ga povzroča hrepenenje, s spremembami v presnovi v desnem bralcu in orbitofrontu pri uživalcih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ in sod. Funkcijsko slikanje z magnetno resonanco aktivacije človeških možganov med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroči iztočnica. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M et al. Subkortikalni korelati hrepenenja pri nedavno abstinentnih alkoholnih bolnikih. Am J Psychiatry. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A in sod. Cue-inducirano hrepenenje po kokainu: nevroanatomska specifičnost za uporabnike drog in dražljaje. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Kako stres povečuje tveganje zlorabe drog in ponovitve bolezni? Psihofarmakologija (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Vpliv okoljskih stresorjev na okrepitev z opiati in psihostimulansi, ponovna postavitev in diskriminacija pri podganah: pregled. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektivni, nepeptidni antagonist faktorja kortikotropina, ki sprošča faktor 1, zmanjšuje povzročitev stresa do iskanja drog pri podganah, ki jih usposablja kokain in heroin. Psihofarmakologija (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Agonisti adrenergičnih receptorjev alfa-2 blokirajo ponovno vzpostavitev iskanja kokaina, ki ga povzroča stres. Nevropsihofarmakologija. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokira ponovno vzpostavitev heroina, ki išče podgane: učinek, neodvisen od noradrenergičnih nevronov locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbična in motorna vezja, ki temeljijo na ponovni vzpostavitvi kokaina, je povzročila stopničen udar. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptor avtoradiografski dokazi o visoki gostoti vezavnih mest na 125I-neuropeptid Y v jedru trakta solitarius običajnega samca podgane. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizacija v dopaminskih nevronih. V: Bloom FE, Kupfer DJ, uredniki. Psihofarmakologija: četrta generacija napredka. New York: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Dopaminergična hiper-odzivnost lupine jedra jedra je odvisna od hormonov. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Dopaminski odzivi na morfij so odvisni od glukokortikoidnih receptorjev. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1998;95: 7742-7. [PMC brez članka] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, RC Malenka. Droge zlorabe in stresa sprožijo skupno sinaptično prilagoditev v dopaminskih nevronih. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Motnje odziva na stres: vloga osi HPA med odvzemom alkohola in abstinenco. Svet za zdravje z alkoholom. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Odklon stresnega kortizola pri moških, ki zlorabljajo alkoholne pijače in polisormalne snovi. Alkohol Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Vpliv kajenja cigaret na izločanje ACTH / kortizola v alkoholu po kratko- in srednjeročni abstinenci. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. McEwen-ovo modulacija endokrine anamneze: delni pregled. Stres. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Samodporaba alkohola, hrepenenje in aktivnost na osi HPA: intriganten odnos. Psihofarmakologija (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U in sod. Moten odziv na stres na kortizol v serumu je napovedovalec zgodnjega recidiva. Alkoholni alkohol. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone pri osebah, odvisnih od alkohola, zmanjšujejo hrepenenje in samo-dajanje alkohola ter aktivirajo hipotalamo-hipofizo-adrenokortikalno os. Psihofarmakologija (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M in sod. Nalmefen povzroča večjo aktivacijo hipotalamično-hipofizno-adrenalne osi kot nalokson pri običajnih prostovoljcih: posledice za zdravljenje alkoholizma. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Moten zaviralni nadzor vedenja pri kroničnih uživalcih kokaina. Od alkohola odvisni. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Skrajšana časovna obdobja in neobčutljivost na prihodnje posledice pri heroinskih odvisnikih. Odvisnost. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Odločitve in vztrajna uporaba prepovedanih drog: eksperimentalna študija porazdeljene izbire in odvisnosti. Od alkohola odvisni. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES in sod. Povečana impulzivnost pri osebah, odvisnih od kokaina, neodvisna od antisocialne osebnostne motnje in agresije. Od alkohola odvisni. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A et al. Disociativni primanjkljaji pri odločanju o kroničnih zlorabah amfetaminov, uživalcih opiatov, bolnikih z žariščno poškodbo prefrontalne skorje in običajnih prostovoljcev, ki so izčrpani s triptofanom: dokazi za monoaminergične mehanizme. Nevropsijska-farmakologija. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Zlorabniki drog kažejo oslabljeno delovanje v laboratorijskem testu odločanja. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Vplivi orbitalnih frontalnih in sprednjih cingulatskih lezij na objektni in prostorski spomin pri rezijanskih opicah. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Ločenost delovnega spomina od odločanja znotraj človeškega prefrontalnega korteksa. J Nevroznanost. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Primanjkljaji pri sprejemanju odločitev, povezani z disfunkcionalnim predromatnim korteksom ventromedialne žleze, so odkrili pri uživalcih alkohola in stimulantov. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Odločanje pri mladostnikih z motnjami vedenja in odraslih z zlorabo substanc. Am J Psychiatry. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Derous MD, Sr, Cooper DB in sod. Počitek regionalnega možganskega krvnega pretoka in opravljanje nalog za igre na srečo pri osebah, odvisnih od kokaina, in pri zdravih primerjalnih osebah. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Učinki metilfenidata na regionalni metabolizem glukoze v možganih pri ljudeh: odnos do receptorjev dopamina D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ in sod. Zmanjšana možganska presnova pri nevrološko nedotaknjenih zdravih alkoholikih. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Vplivi metilfenidata na regionalni metabolizem glukoze v možganih pri ljudeh: odnos do receptorjev dopamina D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Zasvojenost spremeni orbitofrontalno funkcijo girusov: vključenost v zaviranje odziva. Nevroport. 2001;12: 2595-9. [PMC brez članka] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Dokazi o vedenjski in funkcionalni nevrografiji za prefrontalno disfunkcijo pri preiskovancih, odvisnih od metamfetamina. Nevropsihofarmakologija. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate hipoaktivnost uporabnikov kokaina med opravili GO-NOGO, kot je razkrila funkcija, povezana s funkcijo magnetne resonance. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Derous MD, Best SE, et al. Regionalni možganski pretok krvi pri osebah, odvisnih od kokaina, po limbični aktivaciji. Od alkohola odvisni. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Sondiranje sklopov za nagrajevanje stresa za razumevanje hrepenenja po kokainu in ponovitve. Dokument, predstavljen na letnem zasedanju 2003 Ameriškega kolegija za nevropsihoparmakologijo; San Juan, Portoriko. December 2003; [Izvleček št. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontalna skorja in zloraba mamil: funkcionalno slikanje. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Odvisnost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Impulzivni vprašalnik o relapsu: razvoj in potrjevanje. Od alkohola odvisni. 2002;66(suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samokontrola kokaina spreminja morfologijo dendritov in dendritičnih bodic v nucleus accumbens in neokorteksu. Synapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Pregled učinkov dopaminergičnih učinkovin na ljudi, živali in vedenje, ki išče droge, ter njegove posledice za razvoj zdravil. Osredotočite se na GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Nacionalni inštitut za zlorabo drog Vanoxerine. Curr mnenje raziskujte droge. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA in sod. Učinkovitost zdravljenja z disulfiramom in kognitivnim vedenjem v ambulantah, odvisnih od kokaina: randomizirano preskušanje s placebom. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrekson pri zdravljenju odvisnosti od alkohola. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone in terapije z veščinami obvladovanja odvisnosti od alkohola. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrekson v budnih, prosto gibajočih se podganah obrne sproščanje dopamina, ki ga povzroči etanol. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Potencialna vloga agonistov GABA (B) pri zdravljenju psihostimulantne zasvojenosti. Alkoholni alkohol. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ in sod. Naključno s placebom nadzorovano preskušanje baklofena za odvisnost od kokaina: predhodni učinki za posameznike s kroničnimi vzorci uživanja kokaina. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Zdravljenje odvisnosti od kokaina: od predkliničnih do izkušenj s kliničnim preskušanjem gama-vinil GABA. Synapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line in butorphanol: ocena kappa-agonistov o farmakodinamiki kokaina in samoupravi kokaina pri ljudeh. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Peroralni topiramat za zdravljenje odvisnosti od alkohola: randomizirano kontrolirano preskušanje. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG idr. Pilotno preskušanje topiramata za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Od alkohola odvisni. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazol povečuje uporabo kokaina in opioidov pri bolnikih, ki vzdržujejo metadon. Od alkohola odvisni. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Vpliv antagonista receptorja 5-HT3, ondansetrona, na nagrado za stimulacijo možganov in njegovo interakcijo z neposrednimi in posrednimi stimulansi centralnega dopaminergičnega prenosa. J Sekt nevronskih transm. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Dolgotrajna blokada izražanja preobčutljivosti na kokain z ondansetronom, antagonistom 5-HT (3) receptorja. Eur J Farmakologija. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA in sod. Ondansetron za zmanjšanje pitja med biološko predisponiranimi alkoholnimi bolniki. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Sredstva za razvoj za upravljanje zlorabe kokaina. Droge. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR in sod. Kanabinoidni mehanizem pri iskanju kokaina. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Averzivna hipotalamična stimulacija sprošča acetilholin v jedru, a stimulacija-beg ga zmanjša. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Nore-pinefrine mikroinjekcije v hipotalamičnem paraventrikularnem jedru povečajo zunajcelični dopamin in zmanjšajo acetilholin v jedru jedra: pomembnost za prehrano. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X in sod. Vključenost holinergičnih nevronskih sistemov v intravensko samoupravo kokaina. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB et al. Agonisti muskarinskih receptorjev zmanjšujejo stopnjo samo-dajanja kokaina pri miših, ki so naivni. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Interakcije iboge s psihomotornimi stimulansi: panaceja v paradoksu? Toksikon. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mehanizmi protiadiktivnega delovanja ibogaina. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Razvoj zdravil z ibogainom kot farmakoterapija za odvisnost od drog. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]