PRIPOMBE: Ta uvodnik sem izbral, ker je razmeroma lahko razumljiv in dobro strukturiran. Določa vse osnove in razpravlja o posameznih zdravilih. Ne pozabite, da vse odvisnosti, pa naj gre za pornografijo, droge ali igre na srečo, vključujejo iste osnovne mehanizme in živčne poti.
Celovita študija: Nevrobiologija odvisnosti in posledice za zdravljenje
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych in
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Avtorske povezave
- Anne Lingford-Hughes, enota za psihofarmakologijo, Fakulteta za medicinske znanosti, Univerza v Bristolu, Bristol BS8 1TD, Velika Britanija. Tel: 0117 925 3066; faks: 0117 927 7057; E-naslov: [e-pošta zaščitena]
AL-H. je član britanskega foruma o alkoholu, ki od Merck-Lipha (proizvajalci akamprosata) prejme nepovratna sredstva in je prejel honorarje številnih farmacevtskih podjetij za udeležbo na konferencah, za predavanja in za svetovanje. DN je prejel honorarje Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha in Reckitt & Coleman za predavanja in svetovanje.
Zloraba drog in alkohola povzroča veliko škodo na ravni posameznika in družbe. Naše razumevanje nevrofarmakologije teh motenj se povečuje z uporabo pristopov, kot sta nevroznanje slike in ciljanje genov ter razpoložljivost specifičnih receptorskih agonistov in antagonistov. Naš cilj je opisati nekatere zanimive nove ugotovitve, ki bodo verjetno prispevale k napredku pri zdravljenju.
DOPAMINERGIJSKA POT
Nagrada
V zadnjih 20 letih je bilo izjemno zanimivo za mezolimbični dopaminergični sistem; večina zdravil zlorabe (razen benzodiazepinov) tu poveča dopamin. Splošno sprejeto je, da so povišane ravni dopamina v nucleus accumbens ključnega pomena pri posredovanju učinkov nagrajevanja ali pozitivne okrepitve zdravil zlorabe (Koob & Le Moal, 2001). Dokazi so še vedno v podporo temu. Na primer, alkohol in morfij pri miših brez D niso več zadovoljiva2 receptor (D2 miši za izločanje; Maldonado sod, 1997; Risinger sod, 2000). Pri ljudeh, Volkow sod (1999) so v seriji študij nevrogramiranja, ki so uporabljale kokain ali metilfenidat, pokazale, da so povečane ravni dopamina v možganih povezane z evforijo in užitkom. Zanimivo je, da nizke ravni dopamina D2 receptorji so bili povezani z užitkom po metilfenidatu pri posameznikih, ki še niso bili zdravljeni, medtem ko so bile visoke receptorske ravni povezane z neprijetnimi občutki. Ta študija nam daje vpogled v vlogo nevrobiologije pri pojasnjevanju, zakaj je uživanje drog pri nekaterih ljudeh prijetno in se lahko ponovi, za druge pa je neprijetno in se ne ponavlja.
Predvidevanje
Vloga odvisnosti od dopamina je zdaj priznana kot kritična tudi v pričakovanju in umiku. V elegantni seriji eksperimentov, Schultz (2001) so ugotovili, da je bila pri primatih, ki so bili usposobljeni za povezovanje iztočnice s prijetno izkušnjo (hrana), opažena povečana dopaminergična aktivnost kot odziv na iztočnico in ne na hrano. Če živilo ni bilo predstavljeno, je dopaminergična funkcija padla. Zdi se, da je zmanjšana dopaminergična funkcija povezana z negativnim učinkom (npr. Disforijo). Tako lahko posameznik z odvisnostjo vidi "napotilo" (npr. Javno hišo, zrcalo ali iglo) in če njihova izbrana droga ni na voljo, se lahko počuti disforično, kar bo verjetno povečalo pogon za pridobitev zdravila.
Odstop
Zmanjšana dopaminergična funkcija je bila opažena pri odtegnitvi in zgodnji abstinenci pri številnih zlorabah zdravil. Neuroimaging študije o odvisnosti od kokaina, opiatov in alkohola so pokazale zmanjšano raven dopamina D2 ki se lahko v določeni meri okrepi med abstinenco, vendar se je pokazalo, da vztrajajo več mesecev (Volkow sod, 1999). Zgodnje faze abstinence so povezane s povišanimi stopnjami hrepenenja, iskanjem drog in tveganjem za ponovitev bolezni in verjetno je, da ima hipodopaminergična funkcija vlogo posrednika. Najverjetneje se sproščanje dopamina, ki ga proizvaja zdravilo izbire, olajša umik, čeprav to še ni bilo raziskano.
Farmakoterapija (Tabela 1)
Molekularne tarče zdravil za zlorabo in farmakološki pristopi (sedanji in teoretični), usmerjeni na te
Zaradi prevlade dopaminergičnega sistema nagrajevanja v odvisnosti je bil to cilj farmakoterapije, vendar z različnimi rezultati. Ena od strategij, na primer, je bila blokiranje vezave kokaina na mesto transporterja dopamina (Nutt, 1993). Pri odvisnosti od kokaina je prišlo do razvoja dopaminergičnih delnih agonistov pri D3 receptor, kot je BP-897, trenutno obetajo. Pri podganah BP-897 zavira vedenje, ki išče kokain kot odziv na znake (Pilla sod, 1999). Kot delni agonist to zdravilo stimulira D3 dovolj, da ohrani umik, vendar ne dovolj, da bi povzročil „visoko“ ali da bi bil nagrajen. Trenutno je v preizkusih v fazi 1.
Eno zdravilo, ki vpliva na dopaminergični sistem in ima dokazano učinkovitost pri zdravljenju odvisnosti od nikotina, je bupropion (Jorenby sod, 1999). Natančen mehanizem, na katerem temelji ta učinek, je treba še vedno v celoti opredeliti; vendar pa je bilo dokazano, da bupropion zvišuje raven dopamina in noradrenalina z delovanjem kot zaviralec absorpcije (Ascher sod, 1995).
Povezani sistemi, vključeni v nagrado
Naše razumevanje drugih nevrotransmiterskih sistemov, ki sodelujejo pri nagrajevanju in ki lahko spreminjajo dopaminergično aktivnost, zagotavlja nadaljnje cilje za farmakoterapijo.
Opioidi
Opioidni sistem ima tri receptorske podvrste: mu, kapa in delta. Videti je, da je mu podtip ključnega pomena pri odvisnosti od opiatov: za miši, ki nimajo tega receptorja, morfij ni več koristen ali okrepljen (Kieffer, 1999). Poleg tega pri teh živalih ni opaziti sindroma odtegnitve morfija. Neuroimaging študije kažejo, da so spremembe v nivojih mu opiatnih receptorjev lahko bistvene za odvisnost. Uporaba [11C] -karfentanil pozitronska emisijska tomografija (PET) za označevanje opiatnih receptorjev v možganih, Zubieta sod (2000) so odkrili povečano receptorsko raven v prednjem cingulatu pri nedavno abstinentnih ljudeh, ki so bili odvisni od kokaina ali opiatov. To lahko odraža povišane koncentracije mi opiatnih receptorjev ali zmanjšano endogeno raven opioidov. V obeh primerih lahko pride do hrepenenja.
Očitne so tudi vloge za kappa in delta opiatne receptorje v odvisnosti. Za razliko od mu receptorjev, stimulacija kappa receptorjev zmanjša delovanje dopamina v nucleus accumbens. To lahko povzroči disforijo. Pri živalskih modelih lahko delta antagonisti zmanjšajo samo-dajanje alkohola, kar kaže, da ima ta receptor tudi ključno vlogo pri ojačanju.
Naltrekson je antagonist opiatov z dolgotrajnim delovanjem. Njegova uporaba pri odvisnosti od opiatov temelji na njegovi sposobnosti, da antagonizira učinke opiatov. Vendar se pri alkoholizmu pričakuje, da je učinkovitost naltreksona posledica njene sposobnosti, da blokira delovanje endorfinov, ki se sproščajo z alkoholom in ki posredujejo užitek (Herz, 1997).
Glutamat
Glutamat je glavni možganski vzbujevalni nevrotransmiter, za katerega obstajajo trije receptorji - ionski kanali N-metil-D-aspartat (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol-4-propionat (AMPA) in kainat - in tudi druga receptorska družina, ki je vezana na G-proteine in druga (metabotropna) ) kurirski sistem. Glutamatergični nevroni iz prefrontalnega korteksa in amigdala projektirajo na mezolimbično nagrajevanje, iz katerega izhajajo vzajemne dopaminergične projekcije (Louk sod, 2000). Obstajajo dokazi, da glutamatergična projekcija iz prefrontalnega korteksa v nucleus accumbens igra vlogo pri ponovni vzpostavitvi stimulativnega iskanja.
NMDA receptor je vključen v nikotinsko, etanolno, benzodiazepinsko in kanabinoidno odvisnost (Wolf, 1998). Na primer, antagonisti NMDA zavirajo preobčutljivost (tj. Povečane odzive) na stimulanse, kot so kokain in amfetamin, ter razvoj odvisnosti od opioidov. Vsi antagonisti NMDA niso klinično koristni zaradi njihovih psihomimetičnih lastnosti (prim. Ketamin, fenciklidin). Vendar pa je memantin nekonkurenčni antagonist receptorja NMDA, ki se uporablja za zdravljenje nevroloških motenj, za katere je bilo v zadnjem času dokazano, da zmanjšuje obarjanje naloksona pri ljudeh, ki so odvisni od opiatov (Bisaga sod, 2001).
Obstajajo nedavni dokazi, ki kažejo na pomembno vlogo drugih glutamatnih receptorjev, kot je metabotropni receptor, ki je lahko neodvisen od dopaminergičnega sistema. Pri miših brez mGlu5 podtipa metabotropnega glutamatergičnega receptorja kokain še vedno poveča dopamin v nucleus accumbens; vendar se miši ne kokainu samo-dajajo ali kažejo povečano lokomotorno aktivnost (Chiamulera sod, 2001).
Kanabinoidi
Opioidi in kanabinoidi imajo nekatere farmakološke lastnosti, ki proizvajajo učinke, kot so sedacija, hipotermija in anti-nocicepcija. Poleg tega se vedno bolj priznava, da so interakcije med opiati in kanabinoidi pomembne pri zasvojenosti z drogami, čeprav jih je treba natančno opredeliti. Najmočnejši kanabinoid v kanabisu je Δ 9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Dokazano je, da kanabinoidi povečujejo sintezo in / ali sproščanje opioidov (Manzanares sod, 1999). To lahko pojasni, zakaj opiatni antagonisti blokirajo nekatere učinke konoplje in povzročijo umik v Δ9Podgane, odvisne od THC, ali obratno, zakaj lahko marihuana zmanjša umik opiatov.
Obstajata dva kanabinoidna receptorja: CB1 v možganih, za katere je endogena spojina anandamid, in CB2 na imunske celice. CB1 receptorji so široko porazdeljeni po možganih, zlasti v možganski skorji, hipokampusu, cerebelumu, talamusu in bazalnih ganglijih (Ameri, 1999). Pri miših brez CB1 odzivi na morfij in kanabinoide, vendar ne na kokain, zmanjšajo (\ tLedent sod, 1999; Martin sod, 2000). To pomeni, da CB1 Receptor je odvisen od ne le kanabinoidov, temveč tudi od opiatov. Kot rezultat, CB1 Agonisti imajo lahko klinično korist pri zdravljenju odvisnosti od opiatov.
Razvoj CB1 antagonist receptorjev, SR141716A (Rinaldi-Carmona sod, 1995), ne le pospešeno raziskovanje kanabinoidov, temveč tudi omogočeno zdravljenje. Ta antagonist blokira fiziološke in psihološke učinke prekajene marihuane in je zato lahko kanabis, kar je naltrekson za heroin.
UMIK ALKOHOLA: VLOGA GLUTAMATA
Nevrobiologija alkoholizma vključuje veliko različnih nevrotransmiterjev, a ključni so gama-aminobutirna kislina (GABA) -generični sistem in glutamatergični sistem (Nutt, 1999). Pri odvzemu alkohola je prisotna povečana glutamatergična funkcija NMDA, za katero se domneva, da je vpletena v epileptične napade in celično smrt zaradi povečanega Ca.2+ pritok skozi njen kanal in nizko Mg2+. Hipokampus se zdi kritično mesto za tako glutamatergično hiperaktivnost. Acamprosat, derivat tavrina, se vse pogosteje uporablja za vzdrževanje abstinence od alkohola, saj je bilo dokazano, da je dvakratna stopnja abstinence. Kako akamprosat doseže svoj terapevtski učinek še ni popolnoma opisan; antagonizira NMDA receptor (po možnosti preko poliaminskega mesta). Acamprosate prav tako zmanjša nivo glutamata in je lahko nevro-zaščiten (Dahchour in De Witte, 2000). Če se taka nevrološka zaščita pojavi pri ljudeh, bi to imelo pomembne posledice za zdravljenje alkoholizma; trenutno nekateri delavci zagovarjajo začetek akamprosata z razstrupljanjem.
OPIOIDNO ZAVAROVANJE: KAJ SO VKLJUČENI DRUGI NEUROTRANSMITTER SISTEMI?
Kot je opisano zgoraj, imata mu opiatni receptor ključno vlogo pri nagradi za opiate, vendar pa mnogi mehanizmi, ki so osnova opiatne tolerance, odvisnosti in umika, ostajajo nedosegljivi. Ker se opiatni receptor ne more spremeniti s kronično izpostavljenostjo opiatom, so lahko spremembe "nizvodno" receptorja bolj kritične. Npradrenergična prekomerna aktivnost je opažena pri umiku opiatov in se lahko zdravi z α2 agonisti, kot so lofeksidin ali klonidin (Strang sod, 1999).
Pri zdravljenju odvisnosti od opiatov je metadon najpogosteje predpisano zdravilo, čeprav se uporaba buprenorfina povečuje. Metadon (kot heroin) je poln agonist na mu receptorju, buprenorfin pa je delni agonist. Delni agonisti dajejo nižje ravni odziva pri maksimalni zasedenosti receptorjev. Tudi, ko delni agonist zavzame receptorje, je za poln agonist (npr. Heroin) na voljo manj. Delni agonist torej deluje kot antagonist. Posledično bo buprenorfin stimuliral mu opioidni receptor, vendar ne maksimalno (zato obstaja manjše tveganje za depresijo dihanja pri prevelikem odmerjanju), prav tako pa bo preprečen učinek heroina, ki ga jemlje "na vrh". Poleg tega njegova daljša razpolovna doba omogoča manj kot dnevno doziranje, kar je prednost pri nadzorovani porabi.
ECSTASY: SISTEM 5-HT IN NEUROTOKSIKOST
Ekstazi (3,4-metilendioksimetamfetamin ali MDMA) in njegovi derivati MDA (Adam) in MDEA (Eva) imajo tako stimulativne kot halucinogene lastnosti. Akutno, MDMA poveča nivoje 5-hidroksitriptamina (5-HT ali serotonin) in, v manjši meri, ravni dopamina, s spodbujanjem sproščanja in zaviranja prevzema.
Študije na živalih so pokazale, da so ekstazi in njegovi derivati nevrotoksični za serotonergične nevrone (MDA> MDMA> MDEA), vendar je sporno, ali in v kolikšni meri se enako pojavlja pri človeku (Boot sod, 2000). Neuroimaging študije, ki uporabljajo PET in eno fotonsko emisijsko tomografijo (SPET) za merjenje ravni transporterjev 5-HT pri osebah, ki so redni uporabniki težkega ekstazija, poročajo o zmanjšani ravni. Vendar pa metodološka vprašanja o sledilcu, prispevek pretoka krvi in izbira predmetov nujno omejujejo te zaključke (Semple sod, 1999; Reneman sod, 2001). Obstajajo nekateri dokazi za kognitivne motnje pri posameznikih, ki uporabljajo ekstazi, ki lahko trajajo po obdobju kronične uporabe, in ni jasno, kako reverzibilne so s časom. Na živalskih modelih se je pokazalo, da je fluoksetin nevro-protektiven, očitno tako, da blokira vnos ekstazija v nevrone 5-HT, vendar ni znano, ali se ta zaščitni učinek pojavlja pri ljudeh.
GABAERGIJSKI SISTEM: CILJ ZA SEDATIVE
Najbolj zlorabljena skupina zdravil, ki delujejo na ta sistem, so benzodiazepini. Ti modulirajo GABA-benzodiazepinski receptor, s čimer povečajo delovanje GABA in tako povzročijo večjo inhibitorno aktivnost v možganih (Nutt & Malizia, 2001). V nasprotju z drugimi zdravili zlorabe benzodiazepini ne povečajo sproščanja dopamina v mezolimbičnem sistemu. Zloraba teh zdravil je verjetno posledica razvoja tolerance, ki vodi do umika, če se ta zdravila ne uporabljajo. Odvisnost benzodiazepina v okviru zasvojenosti z drogami, kjer se jemljejo velike odmerke benzodiazepinov, se razlikuje od odvisnosti v okviru dolgotrajne uporabe predpisanega benzodiazepina za anksioznost.
Gama-hidroksibutirat (GHB) je maščobna kislina s kratkimi verigami, ki med drugimi učinki povečuje GABAergično funkcijo. GHB zavira aktivnost centralnega živčnega sistema in je sedativ, vendar je tudi evforigen, verjetno povezan z zvišanjem dopamina (Nicholson & Balster, 2001). Vse bolj se uporablja kot „rekreativno klubsko drog“ in vedno več je zaskrbljenosti glede njegove varnosti, zlasti v kombinaciji z alkoholom, da bi ženske postale ranljive za spolne zlorabe.
ZAKLJUČEK
To je razburljiv čas v odvisnosti, ko postane nevrobiologija bolezni zasvojenosti jasnejša. Takšna opredelitev ne zagotavlja le boljšega razumevanja, zakaj ljudje postanejo odvisni in kaj se zgodi z možgani po obdobju zlorabe snovi, temveč omogoča tudi boljše razumevanje sedanjih farmakoterapij in, upamo, razvoj novih zdravil.
- Prejeto Januar 22, 2002.
- Prejeta revizija Lahko 22, 2002.
- sprejeto Lahko 29, 2002.
Reference
Členi, ki navajajo ta člen
;