PRIPOMBE: Še en pregled odvisnosti, ki opisuje mehanizme zasvojenosti dveh vodilnih svetovnih strokovnjakov. Upoštevajte, da je Nora Volkow vodja NIDA in izjavila, da vedenjske odvisnosti vključujejo enake temeljne mehanizme in spremembe v možganih kot odvisnosti od drog.
CELO ŠTUDIJO - Nevropsifofarmakologija. Januar 2010; 35 (1): 217–238.
Objavljeno na spletu 2009 avgust 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Minimalizem
Zasvojenost z drogami je kronično ponavljajoča se motnja, za katero je značilna (1) prisila k iskanju in jemanju zdravila, (2) izguba nadzora nad omejevanjem vnosa in (3) pojav negativnega čustvenega stanja (npr. Disforija, tesnoba, razdražljivost), ki odraža motivacijski odtegnitveni sindrom, kadar je dostop do zdravila onemogočen. Zasvojenost z mamili je bila pojmovana kot motnja, ki vključuje elemente impulzivnosti in kompulzivnosti, ki ustvarjajo sestavljeni cikel odvisnosti, sestavljen iz treh stopenj: "popivanje / zastrupitev", "umik / negativni učinek" in "preokupacija / pričakovanje" (hrepenenje). Študije slikanja živali in ljudi so razkrile ločena vezja, ki posredujejo tri stopnje cikla odvisnosti s ključnimi elementi ventralnega tegmentalnega območja in ventralnim striatumom kot žariščem za stopnjo popivanja / zastrupitve, ključno vlogo razširjene amigdale pri umiku / stopnja negativnega vpliva in ključna vloga v fazi preokupacije / pričakovanja za široko razširjeno mrežo, ki vključuje orbitofrontalno skorjo - hrbtni striatum, prefrontalno skorjo, bazolateralno amigdalo, hipokampus in otoke, ki sodelujejo pri hrepenenju in cingularnem girusu, dorsolateralni prefrontalni in slabše čelne skorje pri motenem zaviralnem nadzoru. Prehod na zasvojenost vključuje nevroplastičnost vseh teh struktur, ki se lahko začne s spremembami v mezolimbičnem dopaminskem sistemu in kaskado nevroadaptacij iz ventralnega striatuma v hrbtni striatum in orbitofrontalno skorjo ter sčasoma disregulacijo predfrontalne skorje, cingulastnega girusa in podaljšane amigdale. . Omejitev nevrocirkuitrije evolucijskih faz sindroma zasvojenosti je hevristična podlaga za iskanje molekularnih, genetskih in nevrofarmakoloških nevroadaptacij, ki so ključne za ranljivost pri razvoju in vzdrževanju odvisnosti.
KONCEPTUALNI OKVIR
Definicije odvisnosti: uporaba drog, zloraba in cikel odvisnosti od odvisnosti
Zasvojenost z drogami je kronično ponavljajoča se motnja, za katero je značilno (1) prisilo, da išče in jemlje zdravilo, (2) izguba nadzora pri omejevanju vnosa in (3) pojav negativnega čustvenega stanja (npr. Disforija, anksioznost, razdražljivost), ki odraža motivacijski sindrom odtegnitve, kadar je dostop do zdravila preprečen (opredeljen kot odvisnost od snovi s Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj [DSM] Ameriškega psihiatričnega združenja; Koob in Le Moal, 1997; Tabela 1). Občasno, vendar omejena uporaba zlorabe drog je klinično drugačna od naraščajoče uporabe drog, izgube nadzora nad omejevanjem vnosa drog in nastanka kroničnega kompulzivnega iskanja drog, ki je značilno za odvisnost. Kritičnost razlikovanja med uživanjem drog, zlorabo in odvisnostjo je bila osvetljena s podatki, ki kažejo, da se bo približno 15.6% (29 milijonov) odraslega prebivalstva ZDA nadaljevalo z nezdravstveno ali nezakonito uporabo drog v določenem času svojega življenja. , pri čemer se približno 2.9% (5.4 milijonov) nanaša na odvisnost od prepovedanih drog (Grant in Dawson, 1998; Grant sod, 2004). Za alkohol so bili 51% (120 milijonov) ljudi, starejših od 12, trenutni uporabniki, od teh trenutnih uporabnikov pa je 7.7% (18 milijonov) izpolnilo kriterije za zlorabo snovi ali odvisnost od alkohola. Za nikotin, v 2007, je približno 28.6% (70.9 milijonov) Američanov, starejših od 12 ali starejših, sedanji (pretekli mesec) uporabniki tobačnega izdelka, od teh trenutnih uporabnikov pa je bilo 24.2% (60.1 milijonov) trenutnih kadilcev cigaret; 5.4% (13.3 milijonov) dimljenih cigar; 3.2% (8.1 milijonov) je uporabljal brezdimni tobak; in 0.8% (2.0 milijonov) prekajenega tobaka v ceveh (Uprava za zlorabo drog in storitve duševnega zdravja, 2008).
Čeprav se je večina začetne študije o nevrobiologiji zasvojenosti z drogami osredotočila na akutni učinek zlorabe drog (podobno kot primerjava uporabe drog z uporabo drog), se zdaj osredotoča na kronično dajanje in akutne ter dolgoročne nevroadaptivne spremembe. v možganih, ki povzročijo ponovitev bolezni. Namen trenutnih raziskav o nevrobioloških zlorabah drog je razumeti genetske / epigenetske, celične in molekularne mehanizme, ki posredujejo prehod od občasne, nadzorovane uporabe drog do izgube vedenjskega nadzora nad iskanjem drog in jemanjem drog ter kroničnim ponovnim pojavom po dolgotrajni abstinenci, ki je značilnost odvisnosti.
Psihiatrično-motivacijski okvir, ki zagotavlja vir pozitivne in negativne okrepitve za jemanje drog, je konceptualizacija, da ima odvisnost od drog impulzne motnje in kompulzivne motnje (Tabela 1). Za motnje nadzora impulzov je značilen naraščajoč občutek napetosti ali vzburjenosti pred impulzivnim dejanjem in užitkom, zadovoljstvom ali olajšanjem v času izvršitve dejanja. Motnje nadzora impulzov so v veliki meri povezane z mehanizmi pozitivne ojačitve (Ameriško psihiatrično združenje, 1994). Nasprotno pa so kompulzivne motnje značilne za anksioznost in stres pred izvajanjem kompulzivnega ponavljajočega se vedenja in olajšanja stresa z izvajanjem kompulzivnega vedenja. Kompulzivne motnje so v veliki meri povezane z negativnimi ojačevalnimi mehanizmi in samodejnostjo.
Zmanjšanje ciklov impulzivnosti in kompulzivnosti prinaša kompozitni cikel odvisnosti, ki ga sestavljajo tri stopnje - binge / zastrupitev, umik / negativni učinek, zaskrbljenost / predvidevanje, v katerem impulzivnost pogosto prevladuje v zgodnjih fazah in impulzivnost v kombinaciji z obveznostjo prevladuje v poznejših fazah. Ko se posameznik premika iz impulzivnosti v kompulzivnost, pride do premika od pozitivne okrepitve, ki motivirano vedenje vodi k negativni okrepitvi in avtomatizaciji motiviranega vedenja (Koob, 2004; Tabela 1). Te tri faze so pojmovane kot medsebojne interakcije, postajajo bolj intenzivne in na koncu vodijo do patološkega stanja, znanega kot zasvojenost (Koob in Le Moal, 1997; Tabela 2). Prehod od občasne uporabe drog k zasvojenosti vključuje nevroplastičnost pri vseh teh elementih in se lahko začne z začetno uporabo drog v ranljivih posameznikih ali posameznikih v posebej ranljivih razvojnih obdobjih (npr. Adolescenci; Koob sod, 2008b). Pričujoči pregled se osredotoča na možgansko nevrokompresijo, ki je vključena v vsako stopnjo cikla odvisnosti, kako se spreminja z naraščajočim sodelovanjem z zlorabami drog in kako deluje v povezavi s patološkim stanjem, znanim kot zasvojenost.
Viri okrepitve: motivacija, nasprotni proces, spodbujevalna pomembnost
Spremembe v motivaciji za droge in naravne nagrade so ključna sestavina odvisnosti (Tabela 1). Zgodnje delo Wikler (1952) poudaril funkcijo sprememb pogonskih stanj, povezanih z odvisnostjo (v nadaljevanju "odvisnost". Preiskovanci so spremembe umika opisali kot "lakoto" ali primarno potrebo in učinke morfina na takšno stanje, kot sta "sitost" ali zadovoljevanje primarne potrebe (Wikler, 1952). Čeprav je Wikler trdil, da je pozitivna okrepitev ohranjena tudi pri močno odvisnih osebah (npr. Vznemirjenje z intravensko injekcijo opioidov), je zasvojenost ustvarila nov vir zadoščenja, ki je bil negativen.Tabela 1).
Koncept motivacije je bila pri prehodu v odvisnost neločljivo povezana s hedonističnimi, afektivnimi ali čustvenimi stanji s pomočjo Salomonove teorije motivacijskega procesa. Solomon in Corbit (1974) Predpostavili smo, da se hedonična, afektivna ali čustvena stanja, ko jih enkrat sprožimo, samodejno modulirajo s centralnim živčnim sistemom z mehanizmi, ki zmanjšujejo intenzivnost hedonističnih občutkov. Pozitivni hedonični odzivi pri uporabi drog se pojavijo kmalu po predstavitvi dražljaja, tesno povezani z intenzivnostjo, kakovostjo in trajanjem ojačevala ter kažejo toleranco in afektivno ali hedonistično odtegnitev (abstinenco). Nasprotno pa negativni hedonični odzivi sledijo pozitivnim hedoničnim odzivom, so počasni v nastopu, počasi se gradijo do asimptote, počasi propadajo in se povečujejo s ponavljajočo izpostavljenostjo. Vloga nasprotnikovih procesov se začne zgodaj pri jemanju drog, odraža spremembe v nagradah za možgane in stresne sisteme, kasneje pa predstavlja eno od glavnih motivacij za prisilnost v jemanju drog v obliki motivacijskega sindroma odtegnitve.
Pri tej formulaciji je manifestacija odtegnitvenega sindroma po odstranitvi kronične uporabe zdravila, bodisi akutna ali dolgotrajna, opredeljena v smislu motivacijskih vidikov odvisnosti, kot je pojav negativnega čustvenega stanja (npr. Disforija, anksioznost, razdražljivost) pri dostopu preprečuje (\ tKoob in Le Moal, 2001), namesto na fizičnih znakih odvisnosti, ki so običajno kratkotrajni. Nekateri so trdili, da lahko razvoj takega negativnega afektivnega stanja opredeli odvisnost od odvisnosti (Russell, 1976; Baker sod, 1987) in da tako negativno afektivno stanje prispeva k kompulzivnosti prek mehanizmov negativne ojačitve (Koob in Le Moal, 2005).
Druga konceptualizacija motivacijskih sprememb, povezanih z zasvojenostjo, izhaja iz zgodnjega dela o pogojeni okrepitvi, motivacijske motivacije, vedenjske senzibilizacije in maladaptivnega učenja-spodbude-odziva, vse pa je vključeno v motivacijsko konceptualizacijo motivacijske motivacije. Droge so domnevno prisvojile sisteme v možganih, ki so namenjeni usmerjanju živali na dražljaje s poudarkom na ohranjanju vrste. Hipoteza o spodbujevalni razsežnosti ima pomembno hevristično vrednost kot skupni element zasvojenosti z drogami, ker zoži osredotočenost na iskanje drog na račun naravnih nagrad. Klinično opazovanje, da imajo posamezniki z motnjami uporabe snovi nenavaden poudarek na iskanju drog do izključitve naravnih nagrad, se prilagaja pogledu motivacije spodbud.
Povečanje spodbujevalne izpostavljenosti, ki jo proizvajajo psihostimulantna zdravila, je zgodaj začelo z olajševanjem pogojene okrepitve in iskanja drog (Robbins, 1976; Hill, 1970). Tukaj je iskanje drog nadzorovano z zaporedjem diskriminatornih dražljajev, povezanih z zdravili, ki lahko delujejo tudi kot pogojene ojačevalce, kadar so predstavljeni kot posledica instrumentalnih odzivov (Everitt sod, 2008). Mnogi so trdili, da s pomočjo asociativnega učenja okrepljeno stanje spodbujevalne usmerjenosti postaja usmerjeno predvsem v dražljaje, povezane z drogami, kar vodi do stopnjevanja prisile za iskanje in jemanje drog (Hyman sod, 2006; Kalivas in Volkow, 2005). Osnovna aktivacija nevronskih struktur, ki sodelujejo pri ohranjanju spodbujevalne države, je še vedno prisotna, zaradi česar so odvisniki dovzetni za dolgotrajno ponovitev bolezni.
Drug pogled na spodbujevalno opaznost je vključeval vedenjsko preobčutljivost, ki se običajno meri kot povečani odziv lokomotorja na večkratno uporabo zdravila. Paradigma vedenjske preobčutljivosti je dala velik zagon raziskovanju ne samo nevrocirkuitrije odvisnosti, temveč tudi modela nevroplastičnosti, ki se lahko pojavi med prehodom iz uporabe drog v odvisnost. Tu se je domnevalo, da se bo premik v spodbudnem stanju, ki ga opisujejo kot "željo", povezano z kompulzivno uporabo, v nasprotju s "všečnostjo", povezano z hedonskimi odzivi, postopoma povečeval s ponavljajočo se izpostavljenostjo zlorabam drog (Robinson in Berridge, 1993).
Prehod na zasvojenost: vzorci jemanja zdravil, modeli živali
Različna zdravila proizvajajo različne vzorce nevroadaptacij s kronično izpostavljenostjo zdravilom. Na primer, osebe, ki so odvisne od opioidov, izpolnjujejo večino kriterijev DSM za odvisnost, vključno z dramatično toleranco in odtegnitvijo (klasični simptomi, povezani s fizično odvisnostjo), in večino simptomov, povezanih z motivacijskim umikom. Razvija se vzorec intravenskega ali prekajenega uživanja drog, vključno z zastrupitvijo, toleranco, povečanjem vnosa in globoko disforijo, fizičnim nelagodjem in somatskimi znaki umika med abstinenco. Pojavi se intenzivna zaskrbljenost zaradi pridobivanja opioidov (hrepenenje), ki je pogosto pred somatskimi znaki umika in je povezana ne le z dražljaji, povezanimi s pridobivanjem zdravila, temveč tudi z dražljaji, povezanimi z umikom in zavračanjem motivacijskega stanja. Vzpostavi se vzorec, v katerem je treba zdravilo pridobiti, da se prepreči huda disforija in nelagodje abstinence. Druge zlorabe zdravil sledijo podobnemu vzorcu, lahko pa vključujejo večjo stopnjo prenajedanja / zastrupitve (psihostimulansi) ali manj zastrupitve / zastrupitve in več faz umika / negativnega učinka in življenja / predvidevanja (nikotin in kanabinoidi).
Velik del nedavnega napredka pri razumevanju nevrobiologije zasvojenosti izhaja iz študije o živalskih modelih zasvojenosti s posebnimi drogami, kot so stimulansi, opioidi, alkohol, nikotin in Δ9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC). Čeprav noben živalski model zasvojenosti popolnoma ne posnema človekovega stanja, živalski modeli omogočajo raziskovanje določenih elementov procesa odvisnosti od drog. Takšne elemente je mogoče opredeliti z modeli različnih stopenj cikla odvisnosti (glej zgoraj; Tabela 2).
Postopno povečanje pogostosti in intenzivnosti uživanja drog je eden glavnih vedenjskih pojavov, ki je značilen za razvoj zasvojenosti in je v veljavi z merili DSM: „Snov se pogosto jemlje v večjih količinah in v daljšem obdobju, kot je bilo predvideno“ (Ameriško psihiatrično združenje, 1994). Za raziskavo učinkov ponovnega dajanja zdravila na nevroplastičnost v zgoraj opisanih nevrokemičnih vezjih smo uporabili dva živalska modela, od katerih eden vključuje zdravilo, ki ga dajo eksperimentatorji, in drugo, ki vključuje samo-dano zdravilo. Vedenjska senzibilizacija je običajno vključevala večkratno dajanje zdravila, običajno psihostimulanta, v specifičnem okoljskem kontekstu in odvisno merilo je bilo običajno lokomotorna aktivnost. Tu so živali, ki so prejele zdravilo, pokazale veliko bolj dramatično povečanje lokomotorne aktivnosti do izzivnega odmerka zdravila (preobčutljivost) kot kontrole, ki so prejele samo ponavljajoče se ukrepe injekcij vozil.
V živalskih modelih dolgotrajnejšega dostopa do samo-dajanja drog je mogoče najti okvir, morda z večjo verodostojnostjo, s katero bi modelirali prehod od uporabe drog k odvisnosti od drog. V tem primeru je podaljšan dostop do zdravil zaradi intravenoznega dajanja drog povezan z naraščajočim vnosom več dni (Koob, 2009a). Tako povečano samo-dajanje so opazili tudi pri alkoholu, pri katerem podgane med akutnim in dolgotrajnim umikom iz odvisnosti inducirajo prekomerno ali kronično izpostavljenost hlapom.Gilpin in Koob, 2008). Živali, ki so odvisne od alkohola, zanesljivo dobijo koncentracijo alkohola v krvi v 100-150
%, ki so enakovredne ravni, ki jih zlorablja zmerna do težka uživalca alkohola. Spremembe v okrepitvi in spodbujevalnih učinkih zdravila so bile opažene po podaljšanem dostopu in indukciji odvisnosti ter vključujejo povečano odzivnost na progresivno razmerje (Koob, 2009a), povečano zdravljenje zaradi ponovne vzpostavitve po izumrtju, zmanjšana latenca za ciljni čas v modelu vzletno-pristajalne steze za nagrado za droge (Deroche-Gamonet sod, 2004), in povečana odpornost na kaznovanje, v katerem bo žival vzdržala višjo škodljivo kaznovanje za pridobivanje drog (Vanderschuren in Everitt, 2004). Vprašanje, ali izboljšano uživanje drog z razširjenim dostopom odraža občutek nagrajevanja (ali spodbujevalne motivacije) ali države s primanjkljajem nagrade, ali oboje, ostaja v razpravi (Vezina, 2004).
NEUROKIRIKIRANJE ZADOVOLJSTVA: NEUROPSIČNOFARMAKOLOŠKI DOKAZI IZ ŠTUDIJ ŽIVALI
Faza popivanja / zastrupitve
Naše razumevanje nevrobioloških substratov za krepitev učinkov zdravil zlorabe lahko sledimo zgodnjemu delu na identifikaciji sistema nagrajevanja v možganih z odkritjem nagrade za električno stimulacijo možganov ali intrakranialno samo-stimulacijo z Olds and Milner (1954). Nagrada za stimulacijo možganov vključuje široko razširjeno nevrokompresijo v možganih, toda najbolj občutljiva mesta, ki jih definirajo najnižji pragi, vključujejo pot sredinskega prednjega možganskega snopa, ki povezuje ventralno tegmentalno območje (VTA) z bazalnim prednjim možganom (Olds in Milner, 1954). V primeru akutne uporabe vseh drog zlorabe se zmanjša nagradni prag za stimulacijo možganov (tj. Povečana nagrada; Kornetsky in Esposito, 1979) in kadar se daje kronično povečanje nagradnih pragov med umikom (tj. zmanjšana nagrada; glej spodaj). Čeprav je bil velik poudarek na začetku osredotočen na vlogo naraščajočega monoaminskega sistema v medialnem predelu možganov pri nagrajevanju, je prvi noradrenalin (Stein, 1962) in nato dopamin (Crow, 1973; Wise, 1978), drugi nondopaminergični sistemi v medialnem predelu možganov imajo očitno ključno vlogo pri posredovanju nagrajevanja možganske stimulacije (Hernandez sod, 2006). Dejansko veliko dela kaže na to, da ima aktiviranje sistema dopamina na srednjih možganih več vlog, da daje spodbudo pomembnosti dražljajem v okolju (Robinson in Berridge, 1993) za spodbujanje uspešnosti ciljno usmerjenega vedenja (Salamone sod, 2007) ali aktivacija na splošno (Le Moal in Simon, 1991). V zadnjem času je bila postavljena hipoteza, da je časovni potek dopaminskega signaliziranja ključni dejavnik, pri čemer najhitrejši čas pretežno ima prednostno vlogo pri nagrajevanju in vrednotenju napovedanih izidov obnašanja in stalne aktivacije sproščanja dopamina, ki ima prednostno vlogo v omogočanje vpliva na posebne sisteme, povezane z vedenjem (Schultz, 2007). Delo na področju akutnih okrepitve učinkov drog zlorabe podpira to hipotezo, pri kateri je mezolimbični sistem dopamina kritičen za akutne učinke psihostimulacijskih zdravil, vendar ima bolj učinkovito funkcijo za vse droge.
Znano je, da so akutne nagrajevalne lastnosti psihostimulacijskih zdravil odvisne od aktivacije mezolimbičnega dopaminskega sistema, vendar pa aktivacija tega sistema ni nujno kritična za akutne okrepitve drugih zdravil zlorabe (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko sod, 2005). Nevrotoksin-selektivne lezije mezokortikolimbičnega dopaminskega sistema blokirajo okrepitvene učinke kokaina in -amphetamina (McGregor in Roberts, 1993). Nasprotno pa nevrokemično specifične lezije dopamina v jedru nucleus accumbens z 6-hidroksidopaminom niso uspele blokirati samo-dajanja heroina ali etanola, kar je podprlo to hipotezo (Koob in Le Moal, 2006).
Uporaba tehnike intrakranialne samouprave (Tabela 1) in intrakranialno kondicioniranje (Tabela 1) Pokazalo se je, da so opioidi in alkohol neposredno vneseni v VTA. Tudi opioidi pri vnosu v VTA proizvajajo pogojno prednost. Opioidi, fenciklidin in psihostimulansi so neposredno vneseni v nucleus accumbens, psihostimulansi pa proizvajajo pogojeno mesto, kadar se injicirajo v nucleus accumbens. Kokain in fenciklidin se neposredno vnašata v čelni korteks (McBride sod, 1999). Mezolimbični sistem dopamina se aktivira z akutnim dajanjem opioidov, etanola, nikotina in Δ9-THC (Di Chiara in Imperato, 1988).
Intravensko samo-dajanje nikotina blokiramo z nevrotoksin-specifičnimi lezijami mezokortikolimbičnega dopaminskega sistema in domnevamo, da je nevrofarmakološko delovanje posledica nikotinskega receptorskega aktiviranja sproščanja dopamina predvsem v VTA in tudi presinaptično v nucleus accumbens (Watkins sod, 2000). Vendar se zdi, da je nagrada za nikotin, merjena s preferencialno prednostjo kraja, neodvisna od mezokortikolimbičnega dopaminskega sistema (Laviolette sod, 2002). Drugi substrati, vključeni v nikotinsko nagrado, vključujejo holinergične vnose v jedro pedunculopontine (Yeomans in Baptista, 1997). V VTA, aktiviranje βZdi se, da je podenota nikotinskih receptorjev 2 kritična za nikotinsko aktivacijo dopaminskih nevronov (Mameli-Engvall sod, 2006). Nevrofarmakološke študije kanabinoidov so vključevale kanabinoidne in opioidne mehanizme. Opioid in kanabinoid CB1 antagonisti blokirajo intravensko samo-dajanje A9-THC pri veveričjih opicah (Justinova sod, 2003). Podobno kot pri drugih drogah, Δ9Dajanje-THC aktivira sproščanje dopamina v lupini nucleus accumbens (Tanda sod, 1997).
Tako vsa zlorabljena zdravila aktivirajo mezolimbični sistem dopamina, vendar veliko dokazov nakazuje, da se ojačitev, ki je neodvisna od dopamina, pojavi na ravni nucleus accumbens, kar nakazuje na več vnosov za aktiviranje kritičnega okrepitvenega vezja v teh regijah možganov (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Osrednje jedro amigdale (CeA) ima tudi ključno funkcijo pri akutnih okrepitvah delovanja drog zlorabe. Mikroinjekcije dopamina D1 antagonisti receptorjev v CeA bloki kokainske samouprave (Caine sod, 1995; McGregor in Roberts, 1993). Najbolj občutljivo mesto za γ-Aminobutirna kislina (GABA) in opioidni antagonizem pri samostojnem dajanju peroralnega alkohola pri neodvisnih podganah je bila CeA (Hyytia in Koob, 1995; Heyser sod, 1999). Lezije CeA blokirajo oralno samo-dajanje alkohola (Moller sod, 1997). Antagonisti serotonin-3, vbrizgani v peroralno etanolno samo-dajanje v bloku CeA, pri neodvisnih podganah, kar je domnevalo, da bi lahko vključevalo sposobnost antagonistov receptorjev serotonina-3 za blokiranje sproščanja dopamina, ki ga povzroča zdravilo (Dyr in Kostowski, 1995).
Največji učinek iz nucleus accumbens je na ventralno pallidum / substantia innominata. V skladu z nucleus accumbens kot ključnim substratom za nagrado za zdravila, so lezije ventralnega paliduma še posebej učinkovite pri blokiranju motivacije za delo za intravenski kokain in intravenski heroin (Hubner in Koob, 1990; Robledo in Koob, 1993). Poleg tega blokada dopamina in GABAA receptorji v ventralni palidi blokirajo okrepljevalne učinke alkohola (Melendez sod, 2004; mladi sod, 2003). Torej, elementi ventralne palide lahko niso samo kritični za nadaljnjo obdelavo signala za nagrado za zdravilo, temveč so lahko tudi neposredno modulirani z zlorabami zdravil.
Zdi se, da dorzalni striatum nima pomembne vloge pri akutnih učinkih okrepitve zlorabe drog, vendar se zdi, da se zaposluje med razvojem kompulzivnega iskanja drog (Everitt sod, 2008). 6-Hidroksidopaminske lezije hrbtnega striatuma ne preprečujejo kokainsko-inducirane lokomotorne aktivnosti ali kokainske samouprave (Roberts, 1992), vendar blokirajo stereotipno vedenje, ki ga povzroča amfetamin (Kelly in Iversen, 1976; Creese in Iversen, 1974). Uporaba razporeda drugega reda (Tabela 1), lezije nukleusa accumbens in bazolateralne amigdale blokirale pridobivanje kokaina (Whitelaw sod, 1996). Podobno je bilo, ko je bilo jedro nucleus accumbens selektivno poškodovano na eni strani možganov in v kombinaciji z blokado dopaminskih receptorjev v kontralateralnem dorzalnem striatumu, pri živalih takoj po pridobitvi niso opazili nobenega učinka, vendar so pri podganah opazili močno zmanjšanje iskanja kokaina s stabilnim odzivanje na urnik drugega reda (Belin in Everitt, 2008). Ti rezultati kažejo, da ima lahko hrbtni striatum manjšo vlogo pri akutnih učinkih krepitve psihostimulantov, vendar ima ključno vlogo pri prehodu na kompulzivno uporabo (Everitt sod, 2008).
Podatki z mišicami za izločanje prav tako zagotavljajo ključni vpogled v vlogo dopamina pri nagrajevanju učinkov drog. Gensko spremenjene miši, homozigotne s pomanjkanjem dopamina D1 receptor ne kokain (Caine sod, 2007). Čeprav je začetno poročilo, da so izločki dopaminskih transporterjev (DAT) še naprej uporabljali kokain (Rocha sod, 1998) je dvomil v funkcijo DAT pri ojačevalnih učinkih kokaina, nedavna študija je pokazala, da transgene živali, ki so izrazile DAT, ki niso vezale kokaina, vendar so bile funkcionalne kot nosilci ponovnega privzema dopamina, niso pokazale nagrade za kokain, merjene s pogojenimi prednostnimi mesti (Chen sod, 2006a). Ti rezultati podpirajo hipotezo o ključni vlogi DAT pri okrepitvenih učinkih kokaina.
Na podlagi te sinteze je bil predlagan zgodnji nevrobiološki krog za nagrado za zdravilo (Koob, 1992), ki je bila izdelana in razširjena (Koob in Nestler, 1997; Slika 1). Izhodiščna točka za nagradni krog je bil medialni snop forebrain, sestavljen iz mieliniziranih vlaken, ki dvosmerno povezujejo vohalni tuberkulozo in nucleus accumbens s hipotalamusom in VTA (Nauta in Haymaker, 1969) in vključno z vzpenjajočimi se monoaminskimi potmi, kot je mezokortikolimbični sistem dopamina.
Domnevali smo, da je začetno delovanje nagrade za zdravilo odvisno od sproščanja dopamina v nucleus accumbens za kokain, amfetamin in nikotin; aktiviranje receptorjev opioidnega peptida v VTA (aktivacija dopamina) in nucleus accumbens (neodvisno od aktivacije dopamina) za opiate; in GABAA sistemi v nucleus accumbens in amigdali za alkohol. Nucleus accumbens se nahaja strateško, da prejme pomembne limbične informacije iz amigdale, frontalnega korteksa in hipokampusa, ki se lahko prek svojih povezav z ekstrapiramidnim motornim sistemom pretvori v motivacijsko delovanje. Tako je bila za nukleus accumbens določena zgodnja ključna vloga za akutne ojačitvene učinke zdravil, s podporno vlogo za CeA in ventralno palidum (Številke 1 in in2a2a).
Stopnja umika / negativni vpliv
Nevroanatomska entiteta je imenovana podaljšana amigdala (Heimer in Alheid, 1991) lahko predstavljajo skupen anatomski substrat, ki integrira možganske vzburjevalne in stresne sisteme s hedoničnimi procesnimi sistemi za ustvarjanje negativnih čustvenih stanj, ki spodbujajo negativne okrepitvene mehanizme, povezane z razvojem odvisnosti. Podaljšano amigdalo je sestavljeno iz ceA, posteljnega jedra stria terminalis (BNST) in prehodnega območja v medialni (lupini) podregiji nucleus accumbens (Slika 2b). Vsaka od teh regij ima podobnosti s citoarhitekturo in vezja (Heimer in Alheid, 1991). Podaljšana amigdala prejme številne aferentne od limbičnih struktur, kot so bazolateralna amigdala in hipokampus, in pošlje eferente v medialni del ventralne palide in veliko projekcijo na lateralni hipotalamus, s čimer dodatno definira specifična možganska področja, ki so vmesna klasična limbična (čustvena) \ t strukture z izhodom ekstrapiramidnega motornega sistema (Alheid sod, 1995). Podaljšana amigdala že dolgo domneva, da ima ključno vlogo ne le pri pripravi strahu (Le Doux, 2000), ampak tudi v čustveni komponenti obdelave bolečine (Neugebauer sod, 2004).
Nevroadaptacije kronične izpostavljenosti zdravilu znotraj sistema vključujejo zmanjšanje delovanja nevrotransmiterskih sistemov v nevrokomponentah, ki so vključene v akutne okrepitve učinkov drog zlorabe. Pomembna hipoteza je, da so dopaminski sistemi ogroženi v ključnih fazah cikla zasvojenosti, kot je umik, in vodijo v zmanjšano motivacijo za dražljaje, povezane z nenaravni, in povečano občutljivost za zlorabljeno zdravilo (Melis sod, 2005; spodaj). Odtegnitev psihostimulanta pri ljudeh je povezana z utrujenostjo, zmanjšanim razpoloženjem in psihomotorično retardacijo, pri živalih pa je povezana z zmanjšano motivacijo za delo za naravne koristi (Barr in Phillips, 1999) in zmanjšana lokomotorna aktivnost (Pulvirenti in Koob, 1993), vedenjske učinke, ki lahko vključujejo zmanjšano dopaminergično funkcijo. Živali med amfetaminskim umikom kažejo, da so se odzvale na progresivno razmerje za sladko raztopino, in ta zmanjšan odziv je bil obrnjen z delnim agonistom dopamina tergurida (Orsini sod, 2001), kar kaže, da nizek ton dopamina prispeva k motivacijskim pomanjkljivostim, povezanim s psihostimulantnim umikom. Med akutno prekinitvijo zdravljenja z vsemi glavnimi zlorabami drog v študijah na živalih pride do zmanjšanja aktivnosti mezolimbičnega dopaminskega sistema in zmanjšanja serotonergične nevrotransmisije v nucleus accumbens.Rossetti sod, 1992; Bela sod, 1992, 1996).
Druga komponenta faze odtegnitvenega / negativnega vpliva je med-sistemska nevroadaptacija, pri kateri so lahko tudi različni nevrokemični sistemi, vključeni v modulacijo stresa, vključeni v nevroskopsko povezavo možganskega stresa in averzivnih sistemov, da bi premagali kronično prisotnost motnje zdravilo za ponovno vzpostavitev normalne funkcije kljub prisotnosti zdravila. Tako os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza kot tudi možganski stres / zaviralni sistem, ki ju posreduje kortikotropin-sproščujoči faktor (CRF), se aktivirajo med prenehanjem kronične uporabe vseh glavnih zdravil z potencialom zlorabe, s skupnim odzivom povišanega adrenokortikotropnega hormona, kortikosterona, in amygdala CRF med akutnim umikom (\ tKoob, 2008; Koob in Kreek, 2007). Akutni umik iz vseh drog zlorablja tudi averzivno ali anksiozno stanje, v katerem imajo CRF in drugi sistemi, povezani s stresom (vključno z noradrenergičnimi potmi) ključne vloge.
Učinke odvrnitve dražljaja odtegnitve drog je mogoče izmeriti z uporabo odpornosti na mesto (Ročni sod, 1988odmerek opioidnega delnega agonista buprenorfina je odvisno zmanjšal odpornost na mesto, ki ga je povzročil umik opioidov. Sistemsko dajanje CRF1 antagonist receptorja in direktno intracerebralno dajanje peptida CRF1CRF2 antagonist je tudi zmanjšal zaviranje umikanja zaradi opcijeStinus sod, 2005; Heinrichs sod, 1995). Funkcionalni noradrenergični antagonisti, aplicirani neposredno v BNST, so blokirali odvrnitev od mesta, ki je povzročila umik opioidov, kar je pomenilo pomen noradrenergične stimulacije v odgovorih na stres, ki sledijo akutnemu umiku zdravila (Delfs sod, 2000). Med klasična zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje fizičnega umika pri uživalcih heroina in alkoholikih, spadajo α-adrenergičnih zdravil (npr. klonidin), ki zavirajo sproščanje noradrenergičnega zdravila in zmanjšajo nekatere simptome odvzema alkohola in heroina.
Drug kandidat za neželene učinke odvzema zdravil je dynorphin. Veliko dokazov kaže, da se dynorphin v nukleusu accumbens poveča kot odziv na dopaminergično aktivacijo in da lahko prekomerna aktivnost dynorphin sistemov zmanjša dopaminergično funkcijo. κ-Opioidni agonisti so neželeni in umik kokaina, opioida in etanola je povezan s povečanim dinorfinom v nucleus accumbens in / ali amigdali (Koob, 2008). Izjema je salvidorin A, ki je a κ- agonist, ki ga je človek zlorabil, vendar lahko odraža njegove halucinogene učinke in ne ugodnih lastnosti (Gonzalez sod, 2006).
Še en skupen medsistemski odziv na akutno odtegnitev in dolgotrajno abstinenco od vseh glavnih drog zlorabe je manifestacija anksioznih odzivov. Na primer, umik iz ponavljajoče uporabe kokaina povzroči anksiogeni podoben odziv v povišanem plus labirintu in obrambnem pokopalskem testu, pri čemer sta oba antagonista CRF obrnjena. Podobno tudi umik etanola povzroča anksiozno vedenje, ki se obrne z intracerebroventrikularnim dajanjem CRF.1CRF2 peptidergičnih antagonistov, sistemsko dajanje majhnih molekul CRF1 antagonista in mikroinjekcijo peptidergičnega CRF1CRF2 antagonist v amigdalo (Funk sod, 2006; Koob, 2008). Antagonisti CRF, injicirani intracerebroventrikularno ali sistemsko, prav tako blokirajo potencirane anksiozno podobne odzive na stresorje, ki so jih opazili med dolgotrajno abstinenco od kroničnega etanola, in učinki antagonistov CRF so bili lokalizirani na CeA (Koob, 2008). Povzročen umik iz nikotina povzroči anksiozno podobne odzive, ki jih prav tako obrnejo antagonisti CRF (Tucci sod, 2003; George sod, 2007).
Tako je akutno odtegnitev povezana z notranjimi spremembami sistema, kar se odraža v zmanjšanju dopaminergične aktivnosti v mezolimbičnem dopaminskem sistemu in pri medsektorskem rekrutiranju nevrotransmiterskih sistemov, ki povzročajo učinke, podobne CRF in dynorphinu. Drugi nevrotransmiterski sistemi, za katere je znano, da sodelujejo pri čustveni disregulaciji motivacijskih učinkov umika zdravila, so noradrenalin, snov P, vazopresin, nevropeptid Y (NPY), endokanabinoidi in nociceptin (Koob, 2008).
Stopnja zaskrbljenosti / pričakovanja (Craving)
Stopnja zaskrbljenosti / predvidevanja ali hrepenenja v ciklu zasvojenosti je bila dolgo hipoteza, da je ključni element ponovitve pri ljudeh in opredeljuje odvisnost kot kronično ponavljajočo se motnjo. Čeprav je pogosto povezana s konstruktom hrepenenja, hrepenenja po sebi je bilo klinično težko izmeriti (Tiffany sod, 2000) in pogosto ni dobro povezana s ponovitvijo bolezni. Kljub temu ostaja stopnja cikla zasvojenosti, v kateri posameznik po abstinenci ponovno vzpostavi iskanje obnašanja zaradi drog, še vedno izziv za nevrobiološke mehanizme in razvoj zdravil za zdravljenje. Živalske modele hrepenenja lahko razdelimo na dve področji: iskanje drog, povzročeno z zdravilom, ali dražljaji, ki so povezani z jemanjem zdravila, in iskanje drog, ki jih povzroči akutni stresor ali rezidualno negativno čustveno stanje, pogosto stanje stresa, imenovano dolgotrajna abstinenca (Glejte Prehod na zasvojenost: vzorci uživanja drog, oddelek živalskih modelov).
Številni dokazi iz študij na živalih kažejo, da je ponovna vzpostavitev zdravil, ki jo povzroči zdravilo, lokalizirana v medialnem prefrontalnem korteksu / kroglu nucleus accumbens / ventralni palidum, ki ga posreduje nevrotransmiter glutamat (McFarland in Kalivas, 2001). V nasprotju s tem se zdi, da je ponovna vzpostavitev cue-induciranega delovanja bazolateralnega amigdala kot kritičnega substrata z možnim mehanizmom posredovanja prek prefrontalnega sistema skorje, ki je vključen v ponovno vzpostavitev zdravila (Everitt in Wolf, 2002; Bela sod, 2001). Povezava predhodno nevtralnih dražljajev, povezanih s prenehanjem odtegnitve opioidov (pogojnim umikom), je prav tako kritično odvisna od bazolateralnega amigdala (Schulteis sod, 2000) in takšne spodbude imajo lahko motivacijski pomen (Kenny sod, 2006). Spremembe nevrokompresivnosti, povezane z vnovično vzpostavitvijo zdravila in iztrebljanja po izumrtju, so bile povezane z glutamatergično potjo od prefrontalnega korteksa do jedra nucleus accumbens, projekcije dopamina iz VTA v medialni prefrontalni korteks in projekcije GABA iz nucleus accumbens do ventralne palide (Kalivas in O'Brien, 2008).
Nasprotno pa se zdi, da je ponovna vzpostavitev z drogami povezanega odziva v živalskih modelih, ki jo povzroča stres, odvisna od aktivacije tako CRF kot noradrenalina v elementih podaljšane amigdale (CeA in BNST; za preglede glej Shaham sod, 2003; Shalev sod, 2002). Dolgotrajna abstinenca, ki je v veliki meri opisana v modelih odvisnosti od alkohola, se zdi, da vključuje preveč aktivne glutamatergične in CRF sisteme, verjetno v podaljšani amigdali, čeprav je to še vedno treba raziskati (de Witte sod, 2005; Valdez sod, 2002).
Človeški subjekti z odvisnostjo od kokaina kažejo slabo delovanje pri nalogah, ki vključujejo pozornost, kognitivno fleksibilnost in odloženo nagrajevanje, ki jih posredujejo medialne in orbitalne prefrontalne skorje, pa tudi prostorske, verbalne in prepoznavne motnje spomina, ki jih posreduje hipokampus, in ti primanjkljaji lahko napovedujejo slabe rezultate zdravljenja (Aharonovich sod, 2006; Bolla sod, 2003). Vzporedne študije na živalih orbitofrontalnega, prefrontalnega korteksa in hipokampusa v odvisnosti od živalskih modelov so začele kazati nekatere pomanjkljivosti, ki se odražajo v študijah pri ljudeh. Kokain, ki je bil pod nadzorom eksperimenta in je imel učinek obrnjenega učenja (orbitalna frontalna naloga) pri podganah in opicah (Jentsch sod, 2002; Schoenbaum sod, 2004; Calu sod, 2007). Morda še bolj prepričljive, dovoljene živali, ki imajo razširjen dostop do kokaina, vendar nimajo omejenega dostopa, so pokazale primanjkljaje v delovnem spominu (nalogo, ki je odvisna od prefrontalnega korteksa), nalogo trajne pozornosti (naloga, ki je odvisna od prefrontalnega korteksa) in nalogo prepoznavanja objekta. (naloga, ki je odvisna od hipokampusa; Briand sod, 2008a, 2008b; George sod, 2008). V eni študiji (Briand sod, 2008a), so bili ti primanjkljaji povezani z znatnim zmanjšanjem dopamina D2 receptorska mRNA v medialni in orbitalni prefrontalni korteksi, opazovanje, ki je skladno tudi s študijami slikanja pri ljudeh. Študije na živalih, ki uporabljajo modele kompulzivnega dajanja stimulansov, kažejo na pomanjkljivosti, povezane z zasvojenostjo s kokainom pri človeku (glej Študije človeka: slikanje in nevropsihofarmakologija).
ČLOVEŠKE ŠTUDIJE: IMAGING IN NEUROPSYCHOFARMACOLOGY
Kot je navedeno zgoraj, dokazi iz predkliničnih in kliničnih študij kažejo, da zasvojenost predstavlja zaporedne nevroadaptacije. Posledica tega je, da se začetno impulzivno delovanje spremeni v kompulzivno in postane (na koncu) kronično in se ponavlja. Delo iz slikarskih študij je zagotovilo dokaze, da ta prehod vključuje reprogramiranje nevronskih vezij, ki procesirajo (1) nagrado in motivacijo; (2) spomin, kondicioniranje in navajanje; (3) izvršilna funkcija in zaviralni nadzor; (4) povezovanje in samozavedanje; in (5) stresno reaktivnost. Na prehod močno vplivajo genetski, razvojni in okoljski dejavniki ter njihove dinamične interakcije, ki bodo določile potek in resnost odvisnosti.
Podobno kot v predkliničnih raziskavah so bile tri stopnje v ponavljajočem se obdobju odvisnosti pri ljudeh (zastrupitev, umik in hrepenenje / ponovitev) koristne. V naslednjih oddelkih so opisane te faze in nekatera pomembna nevronska vezja, ki so v njihovi osnovi.
Faza popivanja / zastrupitve
Večina primerov zasvojenosti se začne z zlorabo snovi, ki se iščejo zaradi hedonskih lastnosti. Vendar pa eksperimentiranje z drogami izhaja tudi iz okrepitve učinka usklajevanja z družbenimi skupinami (pritiski vrstnikov) z morebitnim poznejšim prenosom motivacije na jemanje zdravila za njegove okrepitvene učinke. Pogosto je prva uporaba zdravila lahko povezana z njenimi terapevtskimi lastnostmi (kot so opiatni analgetiki za bolečino ali stimulansi za motnjo hiperaktivnosti s primanjkljajem pozornosti). Kot kažejo predklinične študije, je ključni element okrepitve učinkov zdravil splošno sprejet, da vključuje njihovo sposobnost sprožanja velikega povečanja ekstracelularnega dopamina v limbičnih regijah (vključno z nucleus accumbens). Čeprav je akutno samo-dajanje zdravil dober živalski model za zastrupitev z zdravili, je uporaba živalskih modelov za oceno subjektivnih korelacij med povečevanjem dopamina, povzročenega z zdravilom, težka. Študije slikanja možganov pri ljudeh so bile ključnega pomena pri dokazovanju, da je povečanje dopamina v striatumu (vključno z ventralnim striatumom, kjer se nahaja jedro nucleus accumbens), ki ga povzroča zdravilo, povezano s subjektivnimi deskriptorji nagrajevanja (npr. Užitek, visoka, evforija; Volkow sod, 1996b). Poleg tega so te študije pokazale, da so hitre spremembe dopamina povezane s subjektivno percepcijo nagrajevanja, medtem ko počasna in stabilna povečanja dopamina ne povzročajo teh subjektivnih odzivov (Grace, 2000; Volkow in Swanson, 2003).
Farmakokinetične lastnosti zdravil, ki vplivajo na hitrost dostave v možgane in trajanje njihovega delovanja, so ključni elementi njihovega potenciala zasvojenosti. Farmakokinetične lastnosti določajo odmerke, načine uporabe in pogostnost uporabe drog v določeni epizodi prenajedanja. Primerjava farmakokinetike kokaina in metamfetamina v možganih na primer kaže, da obe hitro dosežeta možgane (čeprav je kokain nekoliko hitrejši od metamfetamina), vendar se kokain izloči iz možganov veliko hitreje kot metamfetamin (Slika 3). Ta razlika pomaga razložiti, zakaj je kokain vzet vsak 30 – 60min med popivanjem, medtem ko se metamfetamin jemlje vsakih nekaj ur (Fowler sod, 2008). Pomembnost farmakokinetike prav tako pomaga razložiti, zakaj se večina zlorabljenih zdravil (z izjemo alkohola) injicira, kadi ali hudiča. Ti načini omogočajo hitrejšo dostavo zdravila v možgane kot pri peroralni uporabi (Volkow sod, 2000). Farmakokinetika prav tako pomaga razložiti, zakaj stimulativna zdravila, kot sta metilfenidat ali amfetamin, ki prav tako povečujejo dopamin, običajno ne veljajo za okrepitev, če se jemljejo peroralno, kot je predpisano terapevtsko (Chait, 1994; Volkow sod, 2001b).
Klinične študije so tudi pokazale, da pričakovanje učinkov zdravila pomembno vpliva na koristne odzive na zdravila, tako da je vedenjski in regionalni odziv možganske aktivacije možganov na zdravilo bolj intenziven, kadar se pričakuje koristno zdravilo v primerjavi z kadar je isto zdravilo prejeto nepričakovano (Volkow sod, 2003). Odvisnost učinkov nagrajevanja zdravila od konteksta in pričakovanj kaže na pomen drugih nevrotransmiterjev, kot je glutamat, ki modulira reaktivnost dopaminskih celic in sproščanje dopamina v nakopičenem jedru, za koristne učinke zlorabe drog (Kalivas in Volkow, 2005).
Stopnja umika / negativni vpliv
Odziv, ki sledi stopnji zastrupitve z drogami, se med zdravili občutno razlikuje in je odvisen od kroničnosti in pogostosti zlorabe drog. Pri nekaterih drogah, kot so opiati, alkohol in sedativni hipnotiki, lahko prekinitev zdravljenja pri kroničnih uživalcih drog sproži intenziven akutni fizični odtegnitveni sindrom, ki je lahko, če se ne upravlja pravilno in ko je huda, včasih usoden. Vse droge so povezane z motivacijskim sindromom odtegnitve, za katerega je značilna disforija, razdražljivost, čustvena stiska in motnje spanja, ki trajajo tudi po daljšem umiku. Nevrobiologija akutnega umika se razlikuje od dolgotrajnega ali motivacijskega umika in oba prispevata k ponovitvi bolezni. Med akutnim umikom je bilo opravljenih le nekaj slikovnih študij. Ena taka študija, ki je merila spremembe dopamina med odvzemom heroina, ni uspela dokazati, da je zmanjšanje dopamina v nucleus accumbens, o katerem so predhodno poročali z mikrodializo v možganih glodalcev (Wang sod, 1997). Iz te študije ni jasno, ali rezultati odražajo pomanjkanje vpletenosti striatnega dopamina med akutnim umikom pri uživalcih heroina ali omejeno občutljivost tehnologije pozitronske emisijske tomografije (PET).
Mehanizmi, na katerih temelji akutna odprava, so verjetno specifični za zdravilo in odražajo prilagoditve molekularnih ciljev teh zdravil. V prvih nekaj dneh odtegnitve kokaina se na primer pojavi povečana občutljivost možganov na učinke zdravil, ki povečujejo GABA, kar lahko odraža regulacijo tega nevrotransmiterja s kronično uporabo kokaina (Volkow sod, 1998). Podobno so tudi študije slikanja možganov pokazale zmanjšanje endogenih opioidov med odvzemom kokaina, kar lahko prispeva k razdražljivosti, slabosti in disforiji, ki se pojavijo v tej fazi motivacijskega umika (Zubieta sod, 1996).
Med dolgotrajnim umikom, ko so se znaki in simptomi akutnega odtegnitve umirili, so slikovne študije dokumentirale hipofunkcijo pri dopaminskih poteh, kar se je pokazalo z zmanjšanjem D2 izražanje receptorjev in zmanjšanje sproščanja dopamina, ki lahko prispeva k anhedoniji (tj. zmanjšani občutljivosti na nagrajene dražljaje) in amotivaciji, o kateri poročajo osebe, zasvojene z drogami, med dolgotrajnim umikom (Volkow sod, 1997b, 2007; Martinez sod, 2004, 2005). Zmanjšana reaktivnost dopamina na ojačevalne dražljaje je prisotna tudi po podaljšanem odvzemu alkohola, ko se je akutni fizični umik zmanjšal. V nasprotju z zmanjšano občutljivostjo na nagrade (vključno z nagradami za zdravila) so slikovne študije poročale, da se med razstrupljanjem pojavi tudi večja občutljivost na pogoje. Abstinenca zaradi kajenja lahko na primer dramatično okrepi nevralne odzive na znake, povezane s kajenjem (McClernon sod, 2009). Ti pogojeni odzivi ohranjajo cikel abstinence in relapsa, ki označuje motnje uporabe snovi (Childress sod, 1988).
Poleg tega so slikovne študije, ki ocenjujejo označevalce delovanja možganov, pokazale, da so uživalci drog, testirani med dolgotrajno razstrupljanje, dokazali, da je delovanje frontalnih regij moteno, vključno z dorzolateralnimi prefrontalnimi območji, cingularnim girusom in orbitofrontalnim korteksom. impulzivnosti in prispevajo k ponovitvi (glejte naslednji razdelek za razpravo).
Stopnja zaskrbljenosti / pričakovanja (Craving)
Povečana občutljivost na pogojene znake, ki vključujejo čustvena stanja, sproži latentno fazo skrbi / pričakovanja (hrepenenje), za katero je značilno povečanje hrepenenja po drogah. Dejansko je stres močan sprožilec ponovitve obnašanja pri jemanju drog z aktiviranjem možganskih vezij, ki sodelujejo pri obdelavi plačil in v pozornosti in mnemoničnem predsodku za opomnike o uporabi drog (Duncan sod, 2007). Ta pojav kroničnih relapsov je na splošno priznan kot eden izmed najbolj zahtevnih problemov v boju proti odvisnosti od drog. Zasvojeni bolniki se lahko vrnejo v kompulzivno jemanje zdravila dlje časa po akutnih simptomih odtegnitve (Langleben sod, 2008). Postopna reorganizacija nagradnih in spominskih tokov, ki jo povzroča kronična zloraba drog, je domnevno ključna za postavitev teh odzivov. V predkliničnih raziskavah so dopamin in glutamat ugotovili, da prispevajo k nevroplastičnim spremembam, ki so povezane s kondicioniranimi odzivi. Poleg tega plastične spremembe v CRF in glukokortikoidnih receptorjih verjetno sodelujejo pri povečani občutljivosti na stresorje. Pri ljudeh je pomanjkanje ustreznih radioterapevtov za ocenjevanje glutamatne nevrotransmisije in pomanjkanje ligandov za CRF ali glukokortikoidne receptorje omejilo študije hrepenenja večinoma do dopaminskega sistema.
DINAMIKA NEUROKIRIKIRANJA V PREHODU DO ZAVAROVANJA
Zgoraj opisana nevroskopska povezava je osnova za nevroplastičnost, ki je povezana z razvojem odvisnosti. V nadaljevanju so povzete nevroadaptivne spremembe, ki so vključene v vezja, ki predstavljajo zgoraj opisane stopnje cikla zasvojenosti. Predpostavlja se, da se zaporedoma ukvarja pet krogov, vključno z (1) mezolimbičnim dopaminskim sistemom, (2) ventralnim striatumom, (3) ventralnim striatumom / dorzalnim striatumom / talamusnim tokokrogom, (4) dorsolateralnim frontalnim korteksom / spodnjimi frontalnimi korteksi / hipokampusi, in (5) podaljšano amigdalo (Slika 4). Relativna teža in smer teh nevroadaptivnih sprememb je prikazana v vezni shemi zasvojenega stanja (Slika 5).
Mezolimbični dopaminski sistem: spodbujevalne poti vzporednosti, atribucija razpoznavnosti
Ena od glavnih hipotez, ki usmerjajo nevroplastičnost, povezano z odvisnostjo, je osredotočena na mezolimbični sistem dopamina. Hipoteza je, da zlorabe drog, zlasti kokaina in amfetamina, povečajo sproščanje dopamina na daljši in neregulirani način kot naravni dražljaji, kar povzroči spremembe v sinaptični plastičnosti tako v dopaminskem sistemu kot v dopaminskih receptorjih.Wolf, 2002). Te spremembe na koncu odvzamejo običajne mehanizme učenja za preusmeritev nevrokontroliranja v združenja ali obliko učenja navad, ki se sooča z velikimi škodljivimi posledicami (sestavni del prisile; Everitt in Wolf, 2002; Hyman sod, 2006).
Živalski modeli vedenjske senzibilizacije so se osredotočili predvsem na povečane učinke psihomotoričnih stimulansov pri živalih, ki imajo v preteklosti izpostavljenost stimulansom. Takšne študije so pokazale bogato nevroplastičnost, povezano z mezolimbičnimi dopaminskimi sistemi in njeno končno projekcijo v ventralni striatum (kjer se nahaja nucleus accumbens). Droge zlorabe povzročajo kratkotrajne in dolgoročne spremembe žganja dopaminskih nevronov v VTA (Bonci sod, 2003). Študije so pokazale, da je vnetje žariščnih dopaminskih nevronov v VTA povezano z usmerjevalnim odzivom na senzorični dražljaj (Freeman sod, 1985). Samski vivo izpostavljenost kokainu ali amfetaminu povzroča dolgoročno povečanje (LTP) ekscitatorne nevrotransmisije, ki jo povzroča AMPA, v dopaminskih nevronih (Brez luknje sod, 2001). Predvideva se povečanje sinaptičnih odzivov AMPA, da se poveča pojavnost burst streljanja (Jones in Bonci, 2005). V podganah, ki so aktivno podvržene kokainu, ne pa tudi pri pasivno injiciranih podganah, so v VTA povzročili obstojno LTP, ki je trajalo 3 mesecev abstinence.Chen sod, 2008). Podobne učinke indukcije prenosa LTP glutamata na dopaminske nevrone so opazili pri morfinu in nikotinu (Saal sod, 2003).
Vendar pa bolj kronično ponavljajoče se dajanje psihostimulantov ni povzročilo preobčutljivosti mezolimbične aktivnosti dopamina, kot je izmerjeno z vivo mikrodializa (Maisonneuve sod, 1995). Poleg tega razširjeni dostop do kokaina ne povzroča senzibilizacije lokomotorja (Ben-Shahar sod, 2004), vendar proizvaja občutljiv odziv na stereotipno vedenje (Ferrario sod, 2005). Poleg tega so ljudje, ki zlorabljajo kokain, pokazali oslabljene dopaminske odzive, ko so bili izpostavljeni stimulansom, kar je v nasprotju s tistim, ki ga predvideva povečana senzibilizacija mezolimbične aktivnosti dopamina (Volkow sod, 1997b; Martinez sod, 2007).
Ventral Striatum: Spodbujevalne poti za poudarjanje, atribucija razpoznavnosti
Druga plastičnost, povezana z vedenjsko senzibilizacijo, je trajno povečanje ekscitatornih sinapsov nucleus accumbens, ki se opazi po večkratni izpostavljenosti zdravilu, ki ji sledi podaljšano obdobje brez zdravil (Kourrich sod, 2007). Ponovna uporaba kokaina poveča nevrotransmisijo glutamata le pri podganah, ki so pokazale vedenjsko \ tPierce sod, 1996). Poleg tega so miši, občutljive na kokain, pokazale povečanje LTP v rezinah nucleus accumbens med odvzemom, kar verjetno odraža povečano aktivnost glutamatergične aktivnosti (Yao sod, 2004). Zvišano površinsko-celično razmerje receptorjev za glutamat-1 (GluR1) je bilo opaženo 21 dni po zadnjem injiciranju kokaina, kar kaže na počasi razvijajočo se prerazporeditev receptorjev AMPA na površino nevronov nucleus accumbens, zlasti pri tistih, ki nimajo GluR2 (Boudreau in Wolf, 2005; Conrad sod, 2008). Povečanje receptorjev AMPA na celični površini je odvisno od aktivacije dopamina D1 receptorje in kasnejše signaliziranje protein kinaze A (Chao sod, 2002). Funkcionalno, čezmerna ekspresija GluR1 v nucleus accumbens je olajšala izumrtje odgovorov, ki iščejo kokain (Sutton sod, 2003) in povišani pragovi za nagrajevanje možganske stimulacije, ki odražajo zmanjšano nagrajevanje in morda zmanjšano motivirano vedenje (Todtenkopf sod, 2006). Vendar pa je enkratna ponovna izpostavljenost kokainu med podaljšanim odvzemom povzročila sinaptično depresijo, ki lahko odraža povečano sproščanje glutamata med ponovnim \ tKourrich sod, 2007). Zanimivo je, da povečanje izražanja AMPA receptorja, opaženega pri kokainu, pri podganah, občutljivih na amfetamin, ni, kar vodi do hipoteze o različnih funkcionalnih učinkih projekcij glutamata na nucleus accumbens med kokainom. vs umik amfetamina (Nelson sod, 2009).
V skladu z rezultati spremenjene glutamatne nevrotransmisije pri podganah, občutljivih na kokain, študije mikrodialize in mikroinjekcije so pokazale, da se po kroničnem kokainu pojavi zmanjšano bazalno sproščanje glutamata, vendar je pri podganah ponovna uvedba ugasnjenega iskanja drog izzvalo sinaptično sproščanje glutamata (Kalivas in O'Brien, 2008; McFarland sod, 2003). Ta disregulacija glutamata je bila domnevno posledica zmanjšane funkcije izmenjevalca cistin-glutamat (Baker sod, 2003) in desenzibilizacijo metabotropnega receptorja za glutamat mGlu2 / 3. Predpostavlja se, da nižje bazalne ravni glutamata, skupaj s povečanim sproščanjem sinaptičnega glutamata, od aktiviranja preferenčnih aortentov korteksa do nucleus accumbens, povzročijo prizadevanje za iskanje drog (Kalivas, 2004).
Ti dolgotrajni sinaptični učinki povzročajo tako zmanjšanje glutamatne nevrotransmisije med kroničnim dajanjem zdravila kot vztrajno povečanje učinkovitosti glutamatergične sinaptične nevrotransmisije med ponovno vzpostavitvijo po umiku. Te dinamične spremembe lahko spodbudijo celično ekscitacijo, za katero se domneva, da je pomemben substrat za senzibilizacijo in učenje, povezano z drogami v odvisni državi (Kauer in Malenka, 2007; Wolf sod, 2004).
Kot je že bilo predlagano na živalskih modelih, je velikost sproščanja dopamina v striatah (zlasti v njegovem ventralnem vidiku) pri ljudeh pozitivno povezana s hedoničnim odzivom na večino zlorab drog, vključno z amfetaminom (Drevets sod, 2001), kokain (Volkow sod, 1997a), metilfenidat (Volkow sod, 2002) in nikotin (Sharma in Brody, 2009). Odvisno od drog, hitro in suprafiziološko povečanje dopamina je verjetno, da posnemajo dopaminske spremembe, ki jih povzroča fazno sproščanje dopaminskih celic, ki se pojavi kot odziv na pomembne dražljaje, kar kategorizira izkušnje z zdravilom kot tisto, ki je zelo izrazita, izkustveni izid, ki opozarja in spodbuja vzburjenje, pogojeno učenje in motivacijo (Volkow sod, 2004b). Na podlagi ugotovitev pri laboratorijskih živalih se domneva, da je pogosta izpostavljenost teh odzivov zdravil pri uživalcih drog posledica ponovnega umerjanja pragovov, ki aktivirajo dopamin (nagrajevanje) za naravne ojačevalnike.
Tako lahko zamislimo razvoj spremembe v žganju v mezolimbičnih dopaminskih nevronih, ki se začne z enim dajanjem zdravila, razvije se v LTP najprej v VTA, potem pa v nucleus accumbens, in preko povratnih zank naknadno vključi hrbtni striatum. Poleg tega lahko sledijo dolgotrajne spremembe CeA in medialne prefrontalne skorje ter v kombinaciji z motnjami v delovanju možganskih stresnih sistemov (glej spodaj) lahko močno spodbudijo obnašanje drog, ki iščejo droge celo mesece po prekinitvi zdravljenja (Slika 4 in and55).
Ventralni striatum / hrbtni striatum / talamus: prostovoljno do običajnega iskanja drog
Hipoteza, da ima dorzalno striatno vezje ključno vlogo pri razvoju običajne kompulzivne uporabe kokaina, je podprta s podatki, ki kažejo na pomembnost za dorzalni striatum v učenju navade spodbude in odziva (Yin sod, 2005) in mikrodializne študije, ki kažejo, da je podaljšano iskanje kokaina povečalo sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu, ne pa tudi \ tIto sod, 2002). Odklop ventralnega striatuma od hrbtnega striatuma pri podganah, ki so si sami dajali kokain po urniku drugega reda, je pokazal le primanjkljaj pri živalih z dobro uveljavljenim „prisilnim“ vnosom, ne pa tudi pri živalih, ki so pred kratkim dobile urnik drugega reda (Belin in Everitt, 2008). Zato je hipoteza, da zasvojenost z drogami predstavlja spremembe v asociativnih strukturah, da postanejo avtomatične ali običajne in vključujejo postopno vključevanje dorzalnih striatnih mehanizmov.
Študije na živalih so močno predlagale, da lahko s ponavljajočo izpostavljenostjo zdravilom nevtralni dražljaji, ki so povezani z zdravilom, sčasoma pridobijo sposobnost povečanja dopamina sami. Študije slikanja možganov so to potrdile pri zasvojenih ljudeh (Volkow sod, 2008a; Heinz sod, 2004). Te študije so pokazale, da so z zdravilom povezane okužbe povzročile povečanje dopamina v dorzalnem striatumu (kaudat in putamen), kar je vplivalo na samoprijavo o hrepenenju. Dejstvo, da je obseg povečanja dopamina, ki ga sprožijo znaki, povezan s stopnjo resnosti odvisnosti, poudarja pomen teh pogojenih dopaminskih odzivov v procesu zasvojenosti z drogami pri ljudeh.
Klinične študije so tudi pokazale, da počasno povečanje dopamina, ki ga povzroča akutno dajanje peroralnega metilfenidata, ne povzroča hrepenenja pri uživalcih kokaina, razen če so povezani s kazalci, povezanimi z drogami (Volkow sod, 2008a). To najverjetneje odraža dejstvo, da hrepenenje izhaja iz hitrega povečanja dopamina, doseženega s faznim odpiranjem dopamina, v nasprotju s počasnejšimi povečanji dopamina, doseženo s pekočim vnetjem dopamina in v poskusu s peroralnim metilfenidatom. Pravzaprav intravenozno dajanje metilfenidata, ki ima za posledico hitro povečevanje dopamina, povzroči intenzivno hrepenenje.
Tudi študije slikanja možganov so pokazale, da pri subjektih, odvisnih od drog, ti procesi vključujejo orbitofrontalni korteks, regijo možganov, ki je vpletena v pripisovanje razpoznavnosti in motivacijo, katere motnje povzročajo kompulzivnost in je možganska regija s težkimi projekcijami hrbtnega striatuma . Vključen je tudi cingularni girus in je možganska regija, ki je vpletena v zaviralni nadzor in reševanje konfliktov, pri čemer motnje povzročijo impulzivnost (Volkow sod, 2004b). Poleg tega je pri osebah, odvisnih od odvisnosti od kokaina, vendar ne v tistih, ki niso bile okužene, intravensko dajanje metilfenidata, za katerega poroča o zlorabi kokaina, podobno kot pri kokainu, aktiviralo orbitalne in medialne prefrontalne skorje, ta aktivacija pa je bila povezana s kokainsko željo (Volkow sod, 2005). Podobno je pri preiskovancih, ki so odvisni od marihuane, vendar ne pri osebah, ki niso bile okužene, akutno dajanje Δ9-THC je aktiviral obitofrontal korteks (Volkow sod, 1996a). Aktivacijo obitofrontal korteksa in cingularnega girusa sprožijo tudi pogojeni znaki, ki napovedujejo nagrado in sprožijo hrepenenje (McClernon sod, 2009). Zanimivo je, da so to regije, ki uravnavajo sproščanje in sproščanje dopaminskih celic, za katere se domneva, da so potrebne za povečane spodbujevalne motivacijske vrednosti zdravil pri zasvojenih posameznikih (kar odraža hipotezo na podlagi študij na živalih; Volkow sod, 1999). V kombinaciji ta opažanja močno kažejo, da povečanje dopamina, povezano s kondicioniranimi znaki, ni primarni odziv, temveč rezultat povratne stimulacije dopaminskih celic, najverjetneje glutamatergičnih aferentov iz prefrontalnega korteksa in / ali amigdale. Na podlagi teh ugotovitev naj bi bila aktivacija obitofrontalne skorje, ob hkratnem povečanju dopamina, ki ga proizvaja zdravilo, prispevala k kompulzivni porabi drog, ki je značilna za prenašanje drog pri zasvojenih posameznikih (Volkow sod, 2007).
Študije človeških živčnih slik kažejo, da so prefrontalni korteks (orbitofrontalna, medialna prefrontalna, vnaprej / cingularna) in bazolateralna amigdala kritični pri uživanju, ki jo povzroča droga in cue pri ljudeh (Franklin sod, 2007). V prefrontalnih regijah (npr. Cingularni girus in obitofrontalni korteks) so bile te spremembe povezane z zmanjšanjem striatnega dopamina D.2 razpoložljivosti receptorjev, opaženih pri zasvojenih osebah (Heinz sod, 2004; Volkow sod, 1993, 2001a, 2007). Ta združenja lahko odražajo motnje v prednjih predelih možganov, ki so posledica sprememb v striatni aktivnosti dopamina, ali pa lahko odražajo primarno motnjo v čelnih regijah, ki uravnavajo aktivnost dopaminskih celic. Nedavna študija PET je namreč zagotovila dokaze, da prefrontalne regije možganov uravnavajo vrednost nagrad z moduliranjem povečanja dopamina v ventralnem striatumu, regulativnem mehanizmu, ki postane disfunkcionalen pri zasvojenih posameznikih (Volkow sod, 2007).
Torej, sočasna dopaminska in glutamatna nevrotransmisija v hrbtnem striatumu, ki je vpletena v učenje navad in iniciacijo delovanja, je vključena v cue / kontekstno odvisno hrepenenje. Dorzalni striatum je lahko temeljna sestavina odvisnosti (Volkow sod, 2006). Raziskave na področju novih strategij za zaviranje odzivov na dopamin in glutamat, ki so pogojene z izločanjem, so v središču sedanjih prizadevanj za razvoj zdravil.
Talamus ni bil tako obsežno raziskan v kontekstu odvisnosti. Vendar je zaradi svoje integrativne funkcije pri regulaciji vzburjenja in modulacije pozornosti ta regija vse bolj vpletena v proces zasvojenosti. Na primer, intravensko dajanje stimulansov pri uživalcih kokaina, vendar ne pri kontrolah, povečana nevrotransmisija dopamina v talamusu, učinek, povezan s hrepenenjem (Volkow sod, 1997a). V primerjavi s kontrolami pa uživalci kokaina kažejo hipoaktivacijo talamusa, kar lahko odraža noradrenergične in / ali dopaminergične pomanjkljivosti pri opravljanju kognitivne naloge (Tomasi sod, 2007b). Podobno so poročali, da talamus kaže oslabljeno aktivacijo pri opravljanju vizualne kognitivne naloge pri kadilcih, izpostavljenih nikotinu (Sharma in Brody, 2009). Ti rezultati kažejo, da lahko abnormalnosti talamičkov pri uživalcih kokaina prispevajo ne le k okrepitvam čutne obdelave in pozornosti, temveč tudi hrepenenju. Zanimivo je, da so spremembe v prenosu dopamina v talamusu in striatumu vpletene v poslabšanje kognitivnih zmogljivosti (npr. Vizualna pozornost in delovni spomin), ki neizogibno sledijo obdobju pomanjkanja spanja (Volkow sod, 2008b). Zato je upravičeno več raziskav, ki temeljijo na razpoložljivih predhodnih podatkih.
Dorzolateralna frontalna skorja, sprednji sprednji korteks, hipokampus: kognitivni nadzor, zapoznelo zadovoljstvo in spomin
Zasvojenost povzroča tudi motnje v kortikalno reguliranih kognitivnih in čustvenih procesih, ki povzročajo precenjevanje ojačevalcev zdravil na račun podcenjevanja naravnih ojačevalcev in primanjkljajev v zaviralnem nadzoru odzivov zdravil (Goldstein in Volkow, 2002). Zaradi tega se domneva, da je prefrontalni sistem, ki ni dovolj uspešen, ključnega pomena za proces zasvojenosti.
Ena od komponent v takem sistemu je impulzna kontrola, ki je med najbolj robustnimi kognitivnimi dejavniki tveganja za motnje uporabe snovi. Kokain ima neposreden učinek na nevrobiološki nadzor. Po intravenski injekciji kokaina so uporabniki kokaina dejansko pokazali izboljšanje pri zaviranju motoričnega odziva in hkratni povečani aktivaciji v desnem dorzolateralnem in spodnjem sprednjemu korteksu (Garavan sod, 2008). Ker se ta območja štejejo za pomembna pri nadzoru impulzov, ta ugotovitev kaže, da bi nekateri akutni učinki kokaina lahko dejansko posredovali prehodni preobrat kronične hipofunkcije v vezju za nadzor impulzov.
Druga pomembna funkcija, ki se nahaja v frontokortikalnih področjih, je zmožnost izbire med majhnimi in takojšnjimi nagradami v primerjavi z velikimi, vendar odloženimi nagradami, ki jih je mogoče izmeriti z zamudno diskontno nalogo. Nedavna študija je pokazala, da so tako dorzolateralne kot inferolateralne volumne sive snovi obrnjene korelacije s prednostjo za takojšnje zadovoljstvo pri odločanju (Bjork sod, 2009). Ta ugotovitev kaže, da lahko nepravilnosti v frontokortikalnih regijah temeljijo na nezmožnosti zadrževanja zadovoljstva, kar je značilno za zasvojenost in druge psihiatrične motnje.
Neuralni substrati spomina in pogojeno učenje so med glavnimi vezji, ki se odzivajo na nenormalne nevadaptacije kot odziv na kronično izpostavljenost zdravilu (Volkow sod, 2004a). Predlagano je bilo, da so različni pomnilniški sistemi vključeni v zasvojenost z drogami, vključno s pogojno spodbujevalnim učenjem (preko nucleus accumbens in amigdale), učenjem navade (prek repa in putamena) in deklarativnim spominom (preko hipokampusa; Bela, 1996), ki je v središču tega razdelka.
V zadnjem desetletju so številne provokativne študije na živalih pokazale, da lahko zasvojenost z zdravili moti nevrogenezo pri odraslih hipokampusih (Canales, 2007). Pokazalo se je, da poškodbe ventralnega subikuluma hipokampusa vplivajo na samo-dajanje kokaina pri podganah (Caine sod, 2001). Takšna opazovanja so zagotovila vpogled v možno vpletenost disreguliranega hipokampusa pri zasvojenosti ljudi. Ta hipoteza je razširitev obstoječega znanja, saj se hipokampus na splošno obravnava kot pomemben v kontekstualni pripravljenosti, in sicer pri obdelavi kontekstualnih znakov, do katerih je mogoče dostopati do spominov in jih pridobiti. Dejstvo je, da je deklarativni spomin že dolgo priznan, da je vključen v učenje in povezovanje afektivnih stanj ali okoliščin z izkušnjami pri jemanju drog. Študije s PET in funkcionalno slikanje z magnetno resonanco so pokazale, da hrepenenje, ki ga povzročajo cue, in akutna zastrupitev sprožita hipokampus in amigdalo (Volkow sod, 2004a). Na primer, želja, ki jo imajo uporabniki kokaina med izpostavljenostjo dražljajem, povezanim z drogami, spremlja povečanje pretoka krvi v porazdeljeni regiji, ki je vpletena v več oblik spomina, vključno z amigdalo (Childress sod, 1999; Grant sod, 1996; Kilts sod, 2001) in hipokampus (Kilts sod, 2001).
Zato lahko novi pristopi k prekinitvi ponovnega utrjevanja pomnilnika pomagajo spodkopati močne povezave med kontekstom in drogami (Lee, 2008; Lee sod, 2005). Zanimivo je, β-blokerji so že pokazali obetajočo sposobnost zaviranja pogojenih odzivov na naravne ojačevalce in averzivne dražljaje (Miranda sod, 2003). Poleg tega rezultati iz novejše študije kažejo, da so lahko tudi zdravilni povzročeni kondicionirani odzivi občutljivi na β-blokada (Milton sod, 2008). Podobno se zdi upravičeno tudi nadaljnje raziskave o zdravilih, ki povečujejo GABA. Zdi se, da GABAergična stimulacija, ki lahko ublaži pavlovsko kondicioniranje, moti odziv na zlorabo zdravil pri živalih (Volkow sod, 2004a) in je lahko koristna strategija za zdravljenje odvisnosti pri ljudeh (Dewey sod, 1998).
Razširjena amigdala: negativne ojačitvene poti
Kompulzivno uživanje drog, ki ga opredeljuje povečan vnos zdravila z razširjenim dostopom, spremlja kronična motnja v homeostazi nagrajevanja možganov z uporabo mejnih pragov za stimulacijo možganske stimulacije. Različna izpostavljenost samozdravljenju z drogami ima dramatične učinke na pragove nagrajevanja, ki postopoma povečujejo (tj. Zmanjšujejo nagrado) pri podaljšanem dostopu, vendar ne pri omejenem dostopu, podgane med zaporednimi sejami samouprave (Ahmed sod, 2002; Kenny sod, 2006; Wee sod, neobjavljeni rezultati). Živali z razširjenim dostopom do kokaina so bolj občutljive na blokado samouprave z antagonisti in delnimi agonisti dopamina (Ahmed in Koob, 2004; Wee sod, 2007) in delno agonist opioidov buprenorfin odmerek odvisno zmanjšal heroin samo-dajanje v podaljšan dostop, opioidno odvisne podgane (\ tChen sod, 2006b), ki kažejo, da lahko obrnjeni primanjkljaji nagrajevanja ogrozijo motivacijske motnje odvisnosti od drog. Ta mehanizem bi lahko temeljil na koristnosti zdravljenja z metadonom in buprenorfinom pri odvisnosti od heroina.
Kot je navedeno zgoraj, antagonisti CRF blokirajo anksiogene in neželene učinke odvzema zdravila in odtegnitev od vseh drog, ki so aktivirali CRF v CeA. Ta opažanja so vodila do hipoteze, da je aktivacija CRF, zlasti ekstrahipotalamskega CRF v CeA, prispevala k motivacijskem stanju, ki je poganjala kompulzivnost z negativne perspektive ojačanja (Koob in Le Moal, 2008). Tako bi lahko napovedali, da lahko blokada možganskih stresnih sistemov v živalskih modelih razširjenega dostopa do zdravil blokira motivacijo za pretirano uživanje drog. Antagonisti CRF so selektivno blokirali povečano samo-dajanje zdravil, povezanih z razširjenim dostopom do intravenskega samo-dajanja kokaina, nikotina (Koob, 2008), heroin (Greenwell sod, 2009) in alkohol (Koob, 2008). Posebej dramatičen primer motivacijskih učinkov CRF v podaljšani amigdali v odvisnosti lahko opazimo v živalskih modelih samo-dajanja etanola v odvisnih živalih, pri katerih je CRF \ t1/2 peptidni antagonist, ki je bil injiciran v amigdalo, blokiral povečanje samo-dajanja etanola med odvzemom (Funk sod, 2006; Koob, 2008).
Čeprav so manj razviti, dokazi kažejo, da so sistemi noradrenalina v podaljšani amigdali v negativnem motivacijskem stanju in povečani samoupravi, povezani z odvisnostjo (Koob, 2009b). V skladu z vlogo dynorphin-κ opioidnega sistema pri neželenih učinkih odvzema drog, a κ-opioidni antagonist je blokiral prekomerno pitje, povezano z odvzemom etanola pri odvisnih podganah, in selektivno blokiral povečano učinkovitost progresivnega razmerja pri podganah z razširjenim dostopom do kokaina (Koob, 2009b; Wee sod, 2009).
Neuropeptid Y ima dramatične anksiolitične lastnosti, ki so lokalizirane na amigdali in je domnevno imelo učinke, ki so nasprotni CRF-ju v negativnem motivacijskem stanju umika zaradi drog (\ tHeilig sod, 1994; Heilig in Koob, 2007). NPY je intracerebroventrikularno blokiral povečan vnos zdravil, povezan z odvisnostjo od etanola (Thorsell sod, 2005a, 2005b). Injekcija NPY v CeA (Gilpin sod, 2008) in izražanje NPY z virusnimi vektorji v CeA je tudi blokiralo povečan vnos zdravil, povezan z odvisnostjo od etanola (Thorsell sod, 2007).
Tako povečanje CRF v ceA, ki se pojavi pri akutnem odtegnitvi od zdravil, je motivacijsko pomembno ne le za anksiozne učinke akutnega umika, ampak tudi za povečan vnos zdravil, povezan z odvisnostjo. Akutni umik lahko tudi poveča sproščanje noradrenalina v BNST in dynorphin v nucleus accumbens, kar lahko prispeva k negativnemu čustvenemu stanju, povezanim z odvisnostjo. Zmanjšana aktivnost NPY v CeA lahko prispeva tudi k stanju, podobnemu anksioznosti, ki je povezano z odvisnostjo od etanola. Aktivacija možganskih stresnih sistemov (CRF, norepinefrin, dynorphin) v kombinaciji z inaktivacijo možganskih antistresnih sistemov (NPY) v podaljšani amigdali lahko izzove močne emocionalne disregulacije z motivacijskim pomenom za odvisnost. Predpostavljeno je bilo, da je več drugih nevrotransmiterskih sistemov modulirano podaljšano amigdalo iz domene stresne indukcije (vazopresin, snov P, oreksin) in antistresne domene (nociceptin, endokannabinoidi, za pregled, glej Koob, 2008). Takšna disregulacija je lahko pomemben prispevek k procesom nasprotnika med sistemi, ki pomagajo ohranjati odvisnost, in tudi postavlja temelje za daljše spremembe stanja v čustvenosti, kot je dolgotrajna abstinenca.
Raziskave o negativnih mehanizmih okrepitve pri zasvojenosti ljudi so bile zelo omejene. Pri kokainu so na primer pokazali, da se amigdala in lateralna orbitofrontalna skorja aktivirata z nepričakovanimi, vendar ne pričakovanimi infuzijami kokaina pri aktivnih uživalcih kokaina (Kufahl sod, 2008), vendar je bila abstinenca kokaina povezana z velikimi zmanjšanji aktivnosti projekcijskih območij dopamina, vključno z amigdalami (Tomasi sod, 2007a). V navideznem kontrastu je bilo kajenje abstinenca povezano s povečanim pretokom možganske krvi v podaljšani amigdali, med drugimi regijami (Wang sod, 2007, ker je nosni nikotinski sprej zmanjšal regionalni cerebralni krvni pretok v desni amigdali in levi anteriorni časovni skorji običajnih kadilcev, izpostavljenih 12h prikrajšanju za kajenje (Zubieta sod, 2001).
Amigdala je lahko enako pomembna za obdelavo pozitivnih nagrad (Murray, 2007) in pričakovano plačilo (Holland in Gallagher, 2004), podobno obdelavi negativnih nagrad. Zlasti zanimivo v kontekstu raziskovanja slikanja možganov je razumevanje funkcije amigdale pri ustvarjanju tesnobe in negativnih čustev, ki jih pogosto opazimo med abstinenco.
Nedavno poročilo je poudarilo pomen v odvisnosti od interoceptivnega vezja, ki je najverjetneje povezan z razširjeno amigdalo in ventralnim striatumom. Študija je pokazala, da so kadilci s poškodovanimi insulami (vendar ne kadilci z zunajsumarnimi lezijami) lahko prenehali kaditi in brez občutka hrepenenja ali ponovitve (Naqvi sod, 2007). Insula, zlasti njene bolj sprednje regije, je vzajemno povezana z več limbičnimi regijami (npr. Ventromedialno prefrontalno skorjo, amigdalo in ventralno striatum) in ima interoceptivno funkcijo, ki združuje avtonomne in visceralne informacije z emocijami in motivacijo ter zagotavlja zavestno ozaveščenosti o teh pozivih (Naqvi in Bechara, 2009). Študije možganskih poškodb kažejo, da so ventromedialni prefrontalni korteks in insula potrebne sestavine porazdeljenih vezij, ki podpirajo čustveno odločanje (Clark sod, 2008). V skladu s to hipotezo številne slikovne študije kažejo diferencialno aktivacijo v insuli med hrepenenjem (Naqvi in Bechara, 2009). Reaktivnost te možganske regije je bila predlagana, da služi kot biomarker, ki pomaga predvideti relaps.
MOLEKULARNI CILJI ZA NEUROPLASTIČNOST: PREKINJENJE / INTOKSIKACIJA, UMIK / NEGATIVNI VPLIV IN PREDOKUPACIJA / PREDVIDBA (CRAVING)
Poudarek tega pregleda je na nevroskopski povezavi z zasvojenostjo. Vendar pa so vzporedno z nevroplastičnostjo nevroskopskega nabora molekularne spremembe, ki se pojavljajo v teh istih strukturah. Kronična izpostavljenost opiatom in kokainu vodi do aktivacije vezivnega proteina (CREB) cikličnega adenozin-monofosfatnega odziva v jedru nucleus accumbens in CeA (Shaw-Lutchman sod, 2002; Edwards sod, 2007). CREB lahko fosforiliramo s protein-kinazo A in s protein-kinazo, ki jo uravnavajo rastni faktorji, in jo postavimo na točko konvergence za več znotrajceličnih prenosnih poti, ki lahko uravnavajo gensko ekspresijo. Aktivacija CREB v nucleus accumbens s psihostimulacijskimi zdravili je povezana z motivacijskimi simptomi psihostimulantnega umika, kot je disforija, po možnosti z indukcijo dinorfina opioidnega peptida, ki se veže na κ-opioidni receptorji in je domnevno predstavljal mehanizem motivacijske tolerance in odvisnosti (Nestler, 2005). Ponavljajoča se aktivacija CREB spodbuja ekspresijo dynorphina v nucleus accumbens, kar zmanjšuje dopaminergično aktivnost, ki lahko prispeva k negativnim čustvenim stanjem. Ekstracelularna signalno-regulirana kinaza je še en ključni element znotrajceličnega signaliziranja, ki je ključna sestavina v plastičnosti, ki je povezana s ponavljajočim se dajanjem kokaina, zlasti vedenjsko senzibilizacijo, kokainsko nagrado in časovno odvisno povečanje kokaina po umiku (tj. Učinek inkubacije; Lu sod, 2006; Li sod, 2008).
Druga molekularna tarča za uravnavanje plastičnosti, ki vodi v zasvojenost, je disregulacija izmenjave cistin-glutamat, za katero se domneva, da spodbuja patološko glutamatno signalizacijo, povezano z več komponentami cikla odvisnosti. V tem primeru večkratna uporaba kokaina zmanjša izmenjavo cistin-glutamat, kar povzroči zmanjšanje bazalnega in povečanega kokainskega glutamata v nucleus accumbens, ki traja vsaj 3 tednov po zadnjem zdravljenju s kokainom (Baker sod, 2003). Najbolj prepričljivo je opazovanje, s katerim zdravimo N-acetilcistein z aktiviranjem izmenjave cistin-glutamata, preprečevanjem eskalacije in vedenjske senzibilizacije zaradi kokaina, ponovno vzpostavi sposobnost induciranja LTP in dolgotrajne depresije v nucleus accumbens ter zatopljeno vrnitev v žival in pogojeno reaktivnost na droge pri ljudeh (Moussawi sod, 2009; LaRowe sod, 2007; Madayag sod, 2007).
CREB in drugi intracelularni kurirji lahko aktivirajo transkripcijske faktorje, ki lahko spremenijo gensko ekspresijo in povzročijo dolgoročne spremembe v izražanju beljakovin in posledično nevronske funkcije. Čeprav lahko akutno dajanje zdravil zaradi zlorabe povzroči hitro (v nekaj urah) aktivacijo članov družine Fos beljakovin, kot je npr.fos, FosB, Fra-1 in Fra-2 v nucleus accumbens, za druge transkripcijske faktorje, izoforme ΔFosB, visoko stabilne oblike FosB, se je pokazalo, da se kopičijo v daljših časovnih obdobjih (dneh) s ponavljajočim dajanjem zdravila (Nestler, 2005). Živali z aktiviranim ΔFosB imajo pretirano občutljivost na koristne učinke zlorabe drog in ΔFosB je lahko trajno molekularno „stikalo“, ki pomaga sprožiti in vzdrževati stanje odvisnosti (McClung sod, 2004). Ali (in kako) taki transkripcijski faktorji vplivajo na funkcijo možganskih stresnih sistemov, kot so CRF in zgoraj opisani, je še treba določiti.
POVZETEK IN SKLEPI
Če povzamemo, več regij možganov in vezij motimo v odvisnosti od drog in verjetno prispevajo različno k kompleksnemu fenotipu, opaženim pri zasvojenih posameznikih (Slika 5). Čeprav so nekatere od teh funkcionalnih nepravilnosti lahko prisotne v večji ali manjši meri v vseh razredih odvisnosti od drog, so lahko nekatere spremembe specifične za določene vrste zdravil. Na primer, dolgotrajna zmanjšanja DAT v striatumu so opažena pri metamfetaminu, vendar ne v odvisnosti od alkohola ali kokaina. Nasprotno pa se zmanjša dopamin D2 receptorje v striatumu opazimo pri osebah, zasvojenih z vsemi preiskovanimi drogami, pri akutnem umiku za vse vrste zdravil pa so pri živalskih modelih opazili povečano aktivacijo možganskih stresnih sistemov, kot je CRF. Pomembno je, da so nevronske nepravilnosti, ki se kažejo pri zasvojenem posamezniku in jih je mogoče odkriti s slikovnimi in / ali nevropsihofarmakološkimi študijami, odraz ne le dane kronične poti izpostavljenosti drogam, temveč tudi posamezne konstelacije genetskih, razvojnih in okoljskih značilnosti.
Prihodnje raziskave
Zgoraj opisani napredek kaže pot v prihodnje usmeritve za raziskovanje nevrokompresije zasvojenosti v istem konceptualnem okviru prenašanja / zastrupitve, umika / negativnega vpliva in skrbi / predvidevanja. Bogati viri modernih nevroznanosti, ki se uporabljajo za nevrobiologijo zasvojenosti, ponujajo priložnost, da ne samo razumete nevrokompresijo procesa zasvojenosti, temveč tudi zagotovite ključe za razumevanje ranljivosti in zagotavljanje zdravljenja te pogubne bolezni.
V fazi prenapetosti / zastrupitve cikla odvisnosti, kako se nevroplastičnost, ki se začne s spremembo v žganju v mezolimbičnih nevronovih dopamina med začetno izpostavljenostjo drog, prevede v delovanje dorzalnega striatuma, prekinitev delovanja čelnega sistema in regrutiranje možganskih stresnih sistemov in rezultatov v preostalih močnih prizadevanjih za iskanje drog obnašanja še mesecev po umiku je treba še ugotoviti. Na primer, kakšno je razmerje med ranljivostjo do impulzivnosti in kasnejšo kompulzivnostjo v nevroplastičnosti zgoraj opisanih vezij? Tovrstne prihodnje študije lahko vključujejo molekularno genetske pristope, ki segajo od selektivne vzreje do upregulacije ali knockdowna molekularnih mehanizmov znotraj specifičnih možganskih vezij s tehnologijo RNA s kratkimi ostrimi.
V fazi umika / negativnega vpliva je treba delovanje možganskih stresnih sistemov, kot je CRF, v živalskih modelih razširiti na druge interaktivne možganske stresne sisteme in raziskati v študijah pri ljudeh. Številne druge nevrotransmiterske sisteme, ki medsebojno delujejo z možganskim stresnim sistemom, so zdaj le raziskani, kot so dynorphin, NPY, snov P, nociceptin in oreksin. Na tej stopnji so praktično neraziskane človeške slikovne študije te komponente cikla zasvojenosti in človeške slike možganskih nevrotransmiterjev, ki so vpleteni v motivacijske vidike umika drog. Razvoj novih radioaktivnih ligandov za človeške slikovne študije, ki se vežejo na receptorje zgoraj navedenih nevrotransmiterskih sistemov, bi bil odličen zagon za to področje.
V fazi zaskrbljenosti / predvidevanja študije človeških živčnih slik kažejo, da so prefrontalni korteks (orbitofrontalna, medialna prefrontalna, vnaprej / cingularna) in bazolateralna amigdala kritični v hrepenenju, ki ga povzroča zdravilo. Treba je še ugotoviti, ali takšna združenja odražajo motnje v regijah prednjih možganov, ki so posledica sprememb v striatni aktivnosti dopamina ali alternativno odražajo primarno motnjo v frontalnih regijah, ki uravnavajo aktivnost dopaminskih celic. Novi pristopi k proučevanju ponovnega utrjevanja spomina lahko pomagajo razjasniti močne povezave med kontekstom in drogami. Pomembnost v odvisnosti od interoceptivnega kroga, ki vključuje insula in druge regije, ki je najverjetneje v stiku z razširjeno amigdalo in ventralno striatum, še ni določena. Reaktivnost teh možganskih vezij lahko služi kot biomarker, ki pomaga napovedati ponovitev bolezni in pomaga napovedati učinkovitost zdravljenja. Človeške postmortemske študije, človeške laboratorijske študije in nevroskopske študije v vzporednih živalskih modelih bodo verjetno prinesle obetavne rezultate na tem področju.
Končno, molekularne in genetske spremembe, ki prenašajo spremembe v aktivnosti nevrokirurških povezav v vseh treh stopnjah zgoraj opisanega cikla zasvojenosti, so zdaj le pojasnjene. Spremembe v regulativnih sistemih oddajnikov, transkripcijski faktorji in celo regulacija genov na epigenetski ravni lahko pojasnijo, kako so vezja neurejena, ostanejo neregulirana in zagotavljajo ranljivost za disregulacijo na začetku ali dolgo v abstinenco. Navsezadnje bodo nevrobiološki cilji, ki so bili pojasnjeni v okviru nevrokontrolne odvisnosti, določili cilje za ugotavljanje genetske ranljivosti v populaciji ljudi, genska ranljivost v študijah na ljudeh pa bi lahko določila nove cilje, ki jih je treba raziskati na mehanistični ravni v študijah na živalih.
Priznanja
To je številka publikacije 20084 iz raziskovalnega inštituta Scripps. Priprava tega dela so podprli Pearsonov center za raziskovanje alkoholizma in odvisnosti ter Nacionalni inštituti za zdravstveno varstvo AA12602, AA08459 in AA06420 iz Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizem; DA04043, DA04398 in DA10072 iz Nacionalnega inštituta za zlorabo drog; DK26741 iz Nacionalnega inštituta za sladkorno bolezen in bolezni prebavil in ledvic; in 17RT-0095 iz Raziskovalnega programa, povezanega z tobakom iz zvezne države Kalifornije. Michael Arends in Ruben Baler se zahvaljujemo za pomoč pri pripravi papirja.
Reference
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitivni primanjkljaji napovedujejo nizko zadrževanje zdravljenja pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Od alkohola odvisni. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Nevrobiološki dokazi za hedonsko alostazo, povezano z naraščajočo uporabo kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Prehod z zmernega na pretiran vnos droge: sprememba v hedonični nastavljeni vrednosti Znanost 282298-300.300Ta študija je pokazala, da se podganam z razširjenim dostopom do kokaina povečuje vnos in kažejo obnašanje, ki je skladno s povečanjem hedonične nastavljene točke (nižja nagrada) za zdravilo. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Spremembe v odzivu na antagonist dopamina pri podganah z naraščajočim vnosom kokaina. Psihofarmakologija. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Vztrajno povečevanje motivacije za jemanje heroina pri podganah z zgodovino stopnjevanja drog. Nevropsihofarmakologija. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amigdala in podaljšana amigdalaV: Paxinos G (ed).Živčni sistem pri podganah Academic Press: San Diego; 495 – 578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulzivnost in zgodovina odvisnosti od drog. Od alkohola odvisni. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Ameriško psihiatrično združenje 1994. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- Ameriško psihiatrično združenje 2000. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj4th edn, revizija besedilaAmeriška psihiatrična tisk: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Pridobitev, vzdrževanje in ponovna vzpostavitev intravenske samokontrole kokaina po urniku okrevanja pri podganah drugega reda: učinki pogojenih znakov in stalen dostop do kokaina. Psihofarmakologija. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Nevroadaptacije v izmenjavi cistin-glutamata so podlaga za ponovitev kokaina. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motivacija za uporabo drog: psihobiološka analiza potrebV: River PC (ed).Alkohol in zasvojenost(naslov serije: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34). Univerza Nebraska Press: Lincoln, NE; 257 – 323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonist CRF obrne "anksiogeni" odziv na odvzem etanola pri podganah. Psihofarmakologija. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Umik po ponavljajoči se izpostavljenosti d-amfetamin zmanjša odziv na raztopino saharoze, merjeno s progresivnim časovnim razporedom ojačitve. Psihofarmakologija. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Navade, ki iščejo kokain, so odvisne od dopaminsko odvisne serijske povezljivosti, ki povezuje ventralno s hrbtnim striatumom Nevron 57432 – 441.441Ta študija je pokazala, da so interakcije med ventralnim in hrbtnim striatumom odločilne za razvoj kompulzivnega obnašanja, ki išče kokain. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Prehod iz nadzorovane v kompulzivno uporabo drog je povezan z izgubo preobčutljivosti. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Zamuda z zamudo korelira s proporcionalnimi volumni stranske frontalne korteksa. Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Disfunkcija orbitofrontalne skorje pri abstinentnih uživalcih kokaina, ki opravljajo nalogo odločanja. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC brez članka] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Nevron, ki vsebuje dopamin: maestro ali preprost glasbenik v orkestru zasvojenosti. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Vedenjska senzibilizacija na kokain je povezana z večjo površinsko ekspresijo receptorja AMPA v nucleus accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Stalne spremembe v kognitivni funkciji in prefrontalnih receptorjih za dopamin D2 po podaljšanem, vendar ne omejenem dostopu do samokopinskega kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2008a;33: 2969-2980. [PMC brez članka] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Slabo prepoznavanje predmetov po daljšem umiku iz uporabe kokaina s podaljšanim dostopom. Nevroznanosti. 2008b;155: 1-6. [PMC brez članka] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Učinki antagonista dopaminskega D-1a SCH 23390 so mikroinjekcijali v akumbene, amigdale ali striatum pri samokorijevanju kokaina pri podganah. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Vedenjski učinki psihomotoričnih stimulansov pri podganah z dorzalnimi ali ventralnimi subikulumskimi lezijami: gibanje, samo-dajanje kokaina in prepulno zaviranje stresa. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Pomanjkanje samo-dajanja kokaina v dopamin D1 mišice za izločanje receptorjev. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC brez članka] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Umik iz kokainske samouprave povzroča dolgotrajne primanjkljaje pri orbitofrontalnem ovrednotenju pri podganah. Preberite Mem. 2007;14: 325-328. [PMC brez članka] [PubMed]
- Canales JJ. Nevrogeneza odraslih in spomini na odvisnost od drog. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Krepitev in subjektivni učinki metilfenidata pri ljudeh. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 stimulacija dopaminskega receptorja poveča površinsko ekspresijo GluR1 v nucleus accumbens nevroni. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokainska, vendar ne naravna nagrada za samoupravljanje in pasivna infuzija kokaina v VTA povzročata trajno LTP. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC brez članka] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Ukinil je nagrado za kokain pri miših z dopaminskim transporterjem, ki je bil neobčutljiv na kokain. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Neomejen dostop do samoupravljanja heroina: neodvisni motivacijski označevalci odvisnosti od opiatov Neuropsychopharmacology 312692 – 2707.2707 (popravek: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klasično pogojeni odzivi pri odvisnosti od opioidov in kokaina: vloga pri relapsuV: Ray BA (ed).Dejavniki učenja pri zlorabi snovi(naslov serije: NIDA Research Monograph, vol 84). Nacionalni inštitut za zlorabo drog: Rockville, MD; 25 – 43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [PMC brez članka] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Diferencialni učinki izolacijskih in ventromedialnih prefrontalnih lezij skorje na tveganem odločanju. Brain. 2008;131: 1311-1322. [PMC brez članka] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Napovedovanje zlorabe drog z uporabo IV samopodobe pri podganah. Psihofarmakologija. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Nastajanje akumbensov receptorjev AMPA, ki jim primanjkuje GluR2, posreduje pri inkubaciji hrepenenja po kokainu. Narava. 2008;454: 118-121. [PMC brez članka] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Vloga predominskega sistema dopamina pri amfetaminsko induciranem stereotipnem vedenju pri podganah. Psihofarmakologija. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Kateholamin-vsebujoči nevroni in električna samo-stimulacija: 2. Teoretična interpretacija in nekatere psihiatrične posledice. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotektivni in abstinencialni učinki acamprosata: pojasnitev mehanizma delovanja. Zdravila za CNS. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin v ventralnem predelu možganov je ključnega pomena za odpor, ki ga povzroči umik opiatov. Narava. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dokazi za obnašanje v odvisnosti od podgan. Znanost. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Nova strategija za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevetsov WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetaminsko inducirano sproščanje dopamina v človeškem ventralnem striatumu je povezano z evforijo. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. Raziskava fMRI o medsebojnem vplivu stresa in kokainskih znakov na hrepenenje po kokainu pri moških, odvisnih od kokaina. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Dokazi, da je amigdala vpletena v zaviralne učinke 5-HT3 antagonistov receptorjev na pitju alkohola pri podganah. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regijska specifična toleranca na kokain-regulirano cAMP-odvisno fosforilacijo beljakovin po kronični samouporabi. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Pregled. Nevronski mehanizmi, na katerih temelji ranljivost za razvoj kompulzivnih navad iskanja drog in zasvojenosti. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Nevronski sistemi okrepitve za zasvojenost z drogami: od dejanj do navad do prisile Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psihomotorična stimulativna stimulacija: perspektiva nevronskih sistemov J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nevronska in vedenjska plastičnost, povezana s prehodom iz nadzorovane k esencialni uporabi kokaina. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Hitra absorpcija in dolgotrajna vezava metamfetamina v človeških možganih: primerjava s kokainom. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC brez članka] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbična aktivacija na kajenje kajenja cigaret neodvisno od odvzema nikotina: študija perfuzijske fMRI. Nevropsihofarmakologija. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Lastnosti ožiganja dopaminergičnih nevronov substantia nigra v prosto gibajočih se podganah. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Faktor sproščanja kortikotropina v osrednjem jedru amigdale posreduje povečano samo-dajanje etanola v umaknjenih podganjih, odvisnih od etanola. J Neurosci 2611324-11332.11332Ta študija je pokazala, da blokada receptorjev CRF v območju osrednjega jedra amigdale blokira povečan vnos alkohola, povezan z odvisnostjo, vendar ne uživanja alkohola pri nezdružljivih živalih. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Akutni učinki kokaina na nevrobiologijo kognitivnega nadzora. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 Aktivacija sistema posreduje povišanje nikotinske samo-dajanja v nikotinsko odvisnih podganah. Proc Natl Acad Sci ZDA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Razširjeni dostop do samo-dajanja kokaina povzroča dolgotrajne poškodbe delovnega spomina, ki so odvisne od prefrontalnega korteksa. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 2474-2482. [PMC brez članka] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Pregled: nevrobiologija odvisnosti od alkohola s poudarkom na motivacijskih mehanizmih. Alkohol Res Health. 2008;31: 185-195. [PMC brez članka] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Nevropeptid Y v osrednjem jedru amigdale zavira povečano pitje alkohola zaradi indukcije odvisnosti. Farmakol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC brez članka] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka osnova: dokazi o nevrodegeneraciji vpletenosti čelne skorje. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC brez članka] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Vzorec uporabe in subjektivni učinki. \ T Salvia divinorum med rekreativnimi uporabniki. Od alkohola odvisni. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Tonični / fazni model regulacije dopaminskega sistema in njegove posledice za razumevanje alkohola in psihostimulantne želje. Odvisnost. 2000;95 (Dodatek 2: S119 – S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Starost uporabe drog in povezava z zlorabo drog in odvisnostjo od DSM-IV: rezultati Nacionalne longitudinalne epidemiološke raziskave. J Zloraba nasilnih primerov. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. 12-mesečna razširjenost in trendi v zlorabi alkohola in odvisnosti DSM-IV: Združene države, 1991-1992 in 2001-2002. Od alkohola odvisni. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktiviranje pomnilniških vezij med kokainsko hrepenenjem. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Antagonisti receptorja-1, ki sproščajo kortikotropin, zmanjšajo samo-dajanje heroina pri podganah z dolgim, a ne kratkim dostopom. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC brez članka] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Odvratne lastnosti blokade opiatnih receptorjev: dokazi za izključno centralno mediacijo pri naivnih in morfijsko odvisnih podganah. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Učbenik psihologije3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. Ključna vloga za faktor sproščanja kortikotropina v odvisnosti od alkohola. Trendi Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC brez članka] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Faktor sproščanja kortikotropina in nevropeptid Y: vloga pri emocionalni integraciji. Trendi Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Zbiramo sestavljanko osnovne anatomije prednjega možganjaV: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Bazalni prednji mož: Anatomija za delovanje(Naslov serije: Napredek v eksperimentalni medicini in biologiji, vol. 295) .Plenum Press: New York; 1 – 42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Zmanjševanje faktorja sproščanja kortikotropina v amigdali slabi škodljive posledice umika morfija. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Korelacija med dopaminskimi D (2) receptorji v ventralnem striatumu in centralno obdelavo alkoholnih izzivov in hrepenenja \ t Am J Psychiatry 1611783 – 1789.1789 (napaka: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Dolgotrajno nagrajevanje stimulacije medialnega prednjega možganskega snopa podgane: nevrokemične in vedenjske posledice. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centralno dajanje opiatnega antagonista zmanjša samo-dajanje peroralnega etanola pri podganah. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Olajšanje pogojene ojačitve kot mehanizma psihomotorične stimulacijeV: Cost E, Garattini S (eds).Amfetamini in sorodne spojine Raven Press: New York; 781 – 795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Nagrada za morfij pri miših z pomanjkanjem dopamina. Narava. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amigdala - frontalne interakcije in pričakovanje nagrajevanja. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Ventralna palidum igra vlogo pri posredovanju kokaina in samo-dajanja heroina pri podganah. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Antagonizem receptorja GABA-A v podaljšani amigdali zmanjša samo-dajanje etanola pri podganah. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu med obnašanjem, ki išče kokain, pod nadzorom opozorila, povezanega z zdravilom. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Okvare učenja obračanja in vztrajnosti odziva po ponavljajočih se intervencijah kokaina opicam. Nevropsihofarmakologija. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Sinaptična plastičnost in zasvojenost z drogami. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- Junij HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC et al. Ojačitvene lastnosti alkohola posredujejo receptorji GABA (A1) v ventralnem pallidumu. Nevropsihofarmakologija. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Samodejno dajanje delta9-tetrahidrokanabinola (THC) z naivnimi opicami veveric brez zdravil. Psihofarmakologija. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamatni sistemi v odvisnosti od kokaina. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, RC Malenka. Sinaptična plastičnost in zasvojenost. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selektivno 6-OHDA-inducirano uničenje mezolimbičnih dopaminskih nevronov: odprava psihostimulantsko-inducirane lokomotorne aktivnosti pri podganah. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Pogojni umik povzroča uživanje heroina in zmanjšuje občutljivost za nagrajevanje. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Nevronska aktivnost, povezana z uživanjem drog v odvisnosti od kokaina. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Povečanje samo-dajanja metamfetamina pri podganah: funkcija doza-učinek. Psihofarmakologija. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Droge zlorabe: anatomija, farmakologija in funkcija poti nagrajevanja. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Alostatični pogled na motivacijo: implikacije za psihopatologijoV: Bevins RA, Bardo MT (eds).Motivacijski dejavniki v etiologiji zlorabe drog(naslov serije: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50). Univerza Nebraska Press: Lincoln, NE; 1 – 18.18.
- Koob GF. Nevrokompresija odvisnosti: posledice za zdravljenje. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Vloga možganskih stresnih sistemov v odvisnosti. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC brez članka] [PubMed]
- Koob GF. Nevrobiološki substrati za temno stran kompulzivnosti v odvisnosti. Neurofarmakologija. 2009a;56 (Dodatek 1: 18 – 31. [PMC brez članka] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Sistemi možganskega stresa v amigdali in zasvojenosti Brain Res(v tisku).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Nagrada, motivacija in zasvojenostV: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Temeljna nevroznanost3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987 – 1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofiziologija zasvojenostiV: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, prva MB, Maj M (eds).Psihiatrija3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354 – 378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stres, disregulacija poti nagrajevanja drog in prehod na odvisnost od drog. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [PMC brez članka] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Zloraba drog: hedonična homeostatska disregulacija Znanost 27852-58.58Ta teoretični pregled je trdil, da zasvojenost z drogami vključuje zmanjšano hedonično homeostatsko disregulacijo (disregulacija funkcije nagrajevanja), ki jo povzroča zmanjšana aktivnost pri nagrajevanju in novačenje možganskih stresnih sistemov. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Zasvojenost z drogami, disregulacija nagrade in alostaza. Nevropsihofarmakologija. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plastičnost nagradne nevroskopi in "temna stran" odvisnosti od drog. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Nevrobiologija odvisnosti. Academic Press: London; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Zasvojenost in sistem proti možganom. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Razvoj farmakoterapij za zasvojenost z drogami: pristop Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC brez članka] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Nevrobiologija odvisnosti od drog. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Nagrada za stimulacijo možganov: model za evforijo, ki jo povzroča zdraviloV: Adler MW, Cowan A (eds).Testiranje in ocenjevanje zlorabe drog(Naslov serije: Sodobne metode v farmakologiji, vol. 6). Wiley-Liss: New York; 211 – 231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euforigenska zdravila: učinki na poti nagrajevanja možganov. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Izkušnje s kokainom nadzorujejo dvosmerno sinaptično plastičnost v nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Pričakovanja modulirajo odzive človeških možganov na akutni kokain: študijo funkcionalne magnetne resonance. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Akutni učinek vzdrževalnega odmerka metadona na odziv možganske FMRI na znake, povezane s heroinom. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Ali je želja po kokainu zmanjšana N-acetilcistein. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Lezije tegmentalnega jedra blokirajo nagrajevanje in razkrivajo neželene učinke nikotina v ventralnem tegmentalnem področju. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Čustva v možganih. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mezokortikolimbična dopaminergična mreža: funkcionalne in regulativne vloge. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Ponovno utrjevanje spomina posreduje krepitev spominov z dodatnim učenjem. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Prekinitev ponovne utrditve spominov na droge zmanjšuje obnašanje, ki išče kokain. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Centralna amigdalna signalna pot signalizirane kinaze izvenceličnega signala je ključna za inkubacijo opiata. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulzivnost in zaviralni nadzor. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Vloga ERK v odvisnosti od kokaina. Trendi Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Ponovljeno N- uporaba acetilcisteina spremeni učinke kokaina na plastičnost. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC brez članka] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Kronična uporaba kokainskega "popivanja" spreminja bazalne zunajcelične ravni pri samcih podgan: an vivo mikrodializna študija. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarhična kontrola vzorcev uparjanja dopaminskih nevronov s pomočjo nikotinskih receptorjev. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Nevrobiološke podobnosti pri depresiji in odvisnosti od drog: hipoteza o samozdravljenju. Nevropsihofarmakologija. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Odvisnost od kokaina in razpoložljivost receptorjev d2 v funkcionalnih delih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain Neuropsychopharmacology 291190 – 1202.1202 (napaka: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Odvisnost od alkohola je povezana z zatopljenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Sproščanje dopamina, povzročeno z amfetaminom: izrazito zavito v odvisnosti od kokaina in napovedovanje izbire za samo-dajanje kokaina. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizacija mehanizmov okrepitve možganov: intrakranialna samouprava in intrakranialne študije klimatizacije. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. Abstinenca za kajenje 24-h okrepi aktivacijo fMRI-BOLD proti kajenju v možganski skorji in hrbtnem striatumu. Psihofarmakologija. 2009;204: 25-35. [PMC brez članka] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Vezje, ki je posredovalo ponovno vzpostavitev obnašanja za iskanje drog, povzročeno s kokainom J Neurosci 218655-8663.8663Ta študija je določila ključno vlogo dorzalnega frontalnega korteksa-jedra accumbens-ventralne plaščne kroge pri vnovičnem vzpostavljanju kokaina. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontalni sprostitev glutamata v jedro nucleus accumbens posreduje ponovno vzpostavitev obnašanja za iskanje drog, ki ga povzroča kokain. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Dopaminergični antagonizem znotraj nucleus accumbens ali amigdala povzroča diferencialne učinke na intravensko samo-dajanje kokaina pod določenimi in progresivnimi razporedi okrepitve. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Vključitev mezopalidnega dopaminskega sistema v okrepitev etanola. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminska hipoteza odvisnosti od drog: hipodopaminergično stanje. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Ponovno utrjevanje spominov na okus po naravni poti in okrepitvi zdravil je odvisno od β-adrenergičnih receptorjev. Preberite Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokada noradrenergičnih receptorjev v bazolateralni amigdali ovira spomin na okus. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psihiatrični vidiki impulzivnosti. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Zmanjšana eksperimentalna anksioznost in prostovoljna poraba etanola pri podganah zaradi centralnih, vendar ne bazolateralnih amigdalnih sprememb. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-acetilcistein obrne metaplastičnost, ki jo povzroči kokain. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC brez članka] [PubMed]
- Murray EA. Amigdala, nagrada in čustva. Trendi Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Skriti otok odvisnosti: insula. Trendi Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Poškodba insule moti odvisnost od kajenja cigaret Znanost 315531-534.534Ta študija je pokazala, da je bila poškodba insule pri kadilcih povezana s prenehanjem kajenja, kar je povezalo insulo in odvisnost od nikotina. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hipotalamična jedra in vlaknene povezaveV: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).Hipotalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136 – 209.209.
- Nelson CL, Milovanović M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Vedenjska senzibilizacija na amfetamin ni spremljana s spremembami površinske ekspresije glutamatnega receptorja v podganah. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC brez članka] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Ali obstaja skupna molekularna pot za zasvojenost Nat Neurosci 81445 – 1449.1449Ta pregled povzema delo, ki opisuje vlogo molekularnih sprememb, ki posredujejo pri prehodu z drog v odvisnost, s posebnim poudarkom na kopičenju transkripcijskega faktorja ΔFosB v nucleus accumbens po kronični izpostavljenosti zdravilu. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala in vztrajna bolečina. Nevroznanstvenik. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Učinek prikrajšanja nikotina pri podganah z občasnim 23-urnim dostopom do intravenske samo-uporabe nikotina. Farmakol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC brez članka] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Pozitivna ojačitev, ki jo proizvaja električna stimulacija septalne površine in drugih predelov možganov podgan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin delni agonist obrne amfetaminski umik pri podganah. Nevropsihofarmakologija. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Ponovljeni kokain poveča prenos ekscitatornih aminokislin v nucleus accumbens samo pri podganah, ki so razvile vedenjsko senzibilizacijo. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride zmanjšuje psihomotorično upočasnitev med odvzemom kronične intravenske amfetaminske samouprave pri podganah. Nevropsihofarmakologija. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Zavezanost, izbira in samokontrola. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC brez članka] [PubMed]
- Robbins TW. Razmerje med nagrajevanjem in stereotipnimi učinki psihomotoričnih stimulansov. Narava. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Prekomerno pitje etanola po zgodovini odvisnosti: živalski model alostaze. Nevropsihofarmakologija. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Nevronski substrati, ki posredujejo okrepitev kokaina: vloga monoaminskih sistemovV: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Kokain: farmakologija, fiziologija in klinične strategije CRC Press: Boca Raton, FL; 73 – 90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Nevronske osnove za hrepenenje po drogah: teorija o zasvojenosti, ki spodbuja senzibilizacijo. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Dva diskretna nuklearna akumbensa projicirana območja diferencirano posredujeta kokainsko samoupravljanje pri podganah. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Samo-dajanje kokaina v miših z izločitvijo dopamin-transporterja. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Označena inhibicija sproščanja mezolimbičnega dopamina: skupna značilnost abstinence etanola, morfija, kokaina in amfetamina pri podganah. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Kaj je odvisnostV: Edwards G (ed).Droge in odvisnost od drog Lexington Knjige: Lexington, MA; 182 – 187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, RC Malenka. 2003. Droge zlorabe in stresa sprožijo skupno sinaptično prilagoditev v dopaminskih nevronih Nevron 37577 – 582.582 (napaka: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Funkcije, povezane z jedrom nucleus accumbens dopamina in s tem povezanimi vezji v predelu možganov. Psihofarmakologija. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Vedenjska ocena okrepitve zdravil in značilnosti zasvojenosti pri glodalcih: pregled. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Faktor sproščanja kortikotropina v možganih posreduje obnašanje, podobno anksioznosti, ki ga povzroča odvzem kokaina pri podganah. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddorisov MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Podgane z izkušnjo s kokainom kažejo pomanjkanje učenja pri nalogi, občutljivi na orbitofrontalne lezije skorje. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondicioniranje in umik opiatov: amigdala povezuje nevtralne dražljaje z agonijo premagovanja odvisnosti od drog. Narava. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Pri podganah klonidin blokira pridobivanje, toda ne izražanja pogojene opustitvene opustitve. Nevropsihofarmakologija. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Več dopaminskih funkcij v različnih časovnih poteh. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Povratni model ponovitve zdravil: zgodovina, metodologija in glavne ugotovitve. Psihofarmakologija. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Nevrobiologija ponovitve bolezni pri iskanju heroina in kokaina: pregled Pharmacol Rev 541 – 42.42Ta pregled povzema nevroskopsko povezavo, povezano z relapsom, povzročenim z drogami, iztočnicami in stresom, ki ga določata obsežno delo z živalskimi modeli. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo slikanje možganov človeški izpostavljenosti nikotinu in tobaku. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC brez članka] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Regionalno in celično preslikavanje transkripcije, ki jo posreduje cAMP odzivni element, med odvzemom morfija, ki ga je povzročil naltrekson. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Teorija motivacije za nasprotnika - proces: 1. Časovna dinamika vpliva. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Učinki in interakcije imipramina, klorpromazina, rezerpina in amfetamina na samozraževanje: možna nevrofiziološka osnova depresije. Nedavni Adv Biol Psychiatry. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin in CRF1 antagonist blokira pridobitev opojnega odstopanja, inducirane s kondicionirano lokalno odpovedjo pri podganah. Nevropsihofarmakologija. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Zloraba snovi in storitve duševnega zdravja 2008. Rezultati nacionalne raziskave 2007 o uporabi drog in zdravju: nacionalne ugotovitve(Urad za uporabno statistiko, NSDUH serija H-34, DHHS publikacija št. SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Regulacija povečanja AMP receptorjev, ki jo povzroči izumrtje, zmanjšuje obnašanje, ki išče kokain. Narava. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Kanabinoidna in heroinska aktivacija mezolimbičnega prenosa dopamina s skupno μ1 mehanizem opioidnega receptorja. Znanost. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Virusna prekomerna ekspresija amigdale NPY obrne povečan vnos alkohola, ki ga povzročajo ponavljajoče se pomanjkanje pri podganah Wistar. Brain. 2007;130: 1330-1337. [PMC brez članka] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Učinki nevropeptida Y in faktor sproščanja kortikotropina na vnos etanola pri podganah Wistar: interakcija s kronično izpostavljenostjo etanolu. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Učinki nevropeptida Y na apetitivno in konzumacijsko vedenje, povezano s pitjem alkohola pri podganah Wistar z zgodovino izpostavljenosti etanolu. Alkohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Izzivi pri manipulaciji, ocenjevanju in interpretaciji hrepenenja po pomembnih spremenljivkah. Odvisnost. 2000;95 (Dodatek 2: s177 – s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain reward, ki ga urejajo podenote receptorjev AMPA v shellus accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Razširjene motnje v vzorcih aktivacije možganov na delovno spominsko nalogo med vzdržanjem kokaina. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC brez članka] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikalna disfunkcija pri uživalcih kokaina: posledice pozornosti in zaznavanja. Psihiatrija Res. 2007b;155: 189-201. [PMC brez članka] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. "Prenajedanje" kokaina pri samoupravljanju: prehod z vedenjske in avtonomne regulacije na homeostatsko disregulacijo pri podganah. Psihofarmakologija. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, datoteka SE. Antagonist faktorja sproščanja kortikotropina, α-helični CRF9 − 41, obrne na nikotinsko pogojeno, vendar ne brezpogojno anksioznost. Psihofarmakologija. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Merjenje nagrajevanja s pogojeno paradigmo za preferenco kraja: celovit pregled učinkov drog, nedavni napredek in nova vprašanja. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Ena sama izpostavljenost kokainu vivo povzroča dolgoročno potenciranje v dopaminskih nevronih. Narava. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Zvišanje samo-dajanja etanola in anksiozno podobnega obnašanja med akutnim umikom in dolgotrajno abstinenco: regulacija s faktorjem sproščanja kortikotropina. Alkohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po daljšem zdravljenju s kokainom je iskanje drog postalo kompulzivno. Znanost. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Senzibilizacija reverzibilnosti nevronskih dopaminov na srednji možgani in samouprava psihomotoričnih stimulansov. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M in sod. 2001a. Nizka raven receptorjev D2 v možganih pri uživalcih metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji Am J Psychiatry 1582015 – 2021.2021Ta študija kaže povezavo med zmanjšanjem funkcije dopamina pri odvisnosti in zmanjšano funkcijo orbitofrontalne skorje, pri čemer je bila ugotovljena ključna povezava med ogroženo striatno dejavnostjo in orbitofrontalno disfunkcijo pri odvisnosti. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Vloga dopamina v terapevtskih in okrepnih učinkih metilfenidata pri ljudeh: rezultati študij slikanja. Eur nevropsihofarmakol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Zasvojeni človeški možgani gledajo v luči slikarskih študij: možganskih tokov in strategij zdravljenja. Neurofarmakologija. 2004a;47 (Dodatek 1: 3 – 13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin pri zlorabi in zasvojenosti z drogami je rezultat slikanja in posledic zdravljenja. Mol Psihiatrija. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Presnova možganske glukoze pri uporabnikih kronične marihuane na začetku in med zastrupitvijo marihuane. Psihiatrija Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Spremenljivke, ki vplivajo na klinično uporabo in zlorabo metilfenidata pri zdravljenju ADHD. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapevtski odmerki peroralnega metilfenidata znatno povečajo zunajcelični dopamin v človeških možganih. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Povezava med subjektivnimi učinki zasedenosti kokainskega in dopaminskega prevoznika. Narava. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Zlorabniki kokaina kažejo zatopljen odziv na alkoholno zastrupitev v limbičnih regijah možganov. Life Sci. 2000;66: PL161 – PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Povezava med "visoko" povzročeno s psihostimulansi in zasedenostjo dopaminskega prenašalca. Proc Natl Acad Sci ZDA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, et al. Povezovanje hrepenenja, ki jo povzroča metilfenidat, s spremembami v presnovi metabolitov v desni striato-orbitofrontu pri uživalcih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Večja občutljivost na benzodiazepine pri aktivnih subjektih, ki zlorabljajo kokain: študija PET. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R in sod. 1997b. Zmanjšan dopaminergični odziv pri striatah pri detoksificiranih osebah, odvisnih od kokaina Narava 386830–833.833Ta študija s PET je pokazala zmanjšano sproščanje dopamina v striatumu in zmanjšano „visoko“, ki jo proizvaja metilfenidat, kar kaže na ogrožen sistem striatalnega dopamina v odvisnosti. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, ki so odvisni od kokaina, vendar ne pri kontrolah: pomembnost za zasvojenost. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Pričakovanja povečujejo regionalno presnovo možganov in krepijo učinke stimulansov pri uživalcih kokaina. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokainski znaki in dopamin v hrbtnem striatumu: mehanizem hrepenenja po odvisnosti od kokaina. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Povečanje dopamina v striatumu ne povzroča hrepenenja pri uživalcih kokaina, če niso povezani s kokainskimi namigi. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC brez članka] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Globoko zmanjšanje sproščanja dopamina pri striatumu pri detoksificiranih alkoholikih: možna orbitofrontalna vpletenost. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Pomanjkanje spanja zmanjšuje vezavo11C] racloprid do dopamina D2/D3 v človeških možganih. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Razpoložljivost receptorjev dopamina D2 pri preiskovancih, odvisnih od opiatov, pred in po odvzemu, ki ga je povzročil nalokson. Nevropsihofarmakologija. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Nevronski substrati abstinenčno inducirane želje cigaret pri kroničnih kadilcih. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC brez članka] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Nagrajevanje in somatske spremembe med obarjanjem nikotina pri podganah: centralno in periferno posredovani učinki. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Učinek aripiprazola, delni D2 agonist receptorja, na povečano hitrost samo-dajanja metamfetamina pri podganah s podaljšanim dostopom. Nevropsihofarmakologija. 2007;32: 2238-2247. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Inhibicija kapa opioidnih receptorjev zmanjša povečano motivacijo za kokain pri podganah z razširjenim dostopom do kokaina. Psihofarmakologija(v tisku).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP in sod. 2001. Kompulzivno vedenje za iskanje drog in relaps: nevroadaptacija, stres in dejavniki kondicioniranjaV: Quinones-Jenab V (ed).Biološka osnova odvisnosti od kokaina(naslov serije: Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 937) New York Academy of Sciences: New York; 1 – 26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Bazalne ravni zunajceličnega dopamina v jedru nucleus accumbens se zmanjšajo med odvzemom kokaina po samodejni uporabi z neomejenim dostopom. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Samostojna uporaba etanola obnavlja pomanjkljivosti, povezane z odvzemom, pri sproščanju prsnega kožnega dopamina in 5-hidroksitriptamina v odvisnih podganah. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Bela NM. Zdravila, ki povzročajo odvisnost, kot ojačevalci: večkratna delna delovanja na spominske sisteme. Odvisnost. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Eksitotoksične spremembe bazolateralne amigdale ovirajo pridobivanje obnašanja, ki išče kokain, po urniku okrepitve drugega reda. Psihofarmakologija. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. Psihodinamska študija pacienta med eksperimentalno samoregulativno odvisnostjo od morfija. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Wise RA. Teorije nagrajevanja kateholamina: kritični pregled. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Zasvojenost: povezava med vedenjskimi spremembami in nevronsko plastičnostjo v določenih poteh. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psihomotorične stimulanse in nevronska plastičnost. Neurofarmakologija. 2004;47 (Dodatek 1: 61 – 79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identifikacija PSD-95 kot regulatorja dopaminske sinaptične in vedenjske plastičnosti. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Nikotinski in muskarinski receptorji v ventralnem tegmentalnem področju prispevajo k nagradi za stimulacijo možganov. Farmakol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Vloga dorsomedialnega striatuma v instrumentalni kondiciji. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Povečana vezava mu opioidnih receptorjev, ki jo PET zazna pri moških, odvisnih od kokaina, je povezana z željo po kokainu. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Učinki nikotina na cerebralni krvni obtok pri čezmernih abstinentnih kadilcih. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
