Nevroimoganje za zasvojenost z drogami in z njim povezano vedenje

Funkcionalno slikanje z magnetno resonanco (fMRI)

Ustvarjanje MR slike zahteva, da se predmet postavi znotraj močnega magnetnega polja. Magnetna moč za človeške MRI skenerje sega od 0.5 do 9.4 T; vendar je moč večine kliničnih MRI skenerjev 1.5 – 3 T. V magnetnem polju so jedrski viri nekaterih atomov v predmetu usmerjeni vzporedno ali proti vzporedno z glavnim magnetnim poljem in precesom (vrtenjem) okoli glavnega magnetno polje z določeno frekvenco, imenovano Larmorjeva frekvenca. Magnetna resonanca nastane, ko radiofrekvenčni (RF) impulz, uporabljen na (tkivno specifični) Larmorjevi frekvenci, vzbudi jedrske vrtove in jih dvigne iz nižjih v višje energijska stanja. To je predstavljeno z vrtenjem neto magnetiziranja stran od ravnotežja. Ko se magnetizacija zasuče, se RF polje izklopi in magnetizacija ponovno prosto napreduje glede smeri prvotne magnetnosti. Ta časovno odvisna precesija sproži tok v RF tuljavi sprejemnika. Rezultat eksponentno razpadajočega toka, ki ga imenujemo prosti indukcijski razpad, predstavlja MR signal. V tem obdobju se magnetizacija vrne v prvotno ravnotežno stanje (znano tudi kot relaksacija), za katero sta značilni dve časovni konstanti T₁ in T₂ (Lauterbur, 1973). Te časovne konstante so odvisne od fizikalnih in kemijskih lastnosti, ki so značilne za tip tkiva in so zato glavni vir kontrasta tkiv na anatomskih slikah (Mansfield in Maudsley, 1977). Komplet₁ in T₂ Razlike med različnimi vrstami tkiv (npr. siva snov, bela snov in cerebrospinalna tekočina) prinašajo visoko kontrastno MR sliko.

Šele s pomočjo 1990-ov je bil MRI uporabljen za kartiranje možganskih funkcij neinvazivno, hitro, s popolno pokritostjo možganov in z relativno visoko prostorsko in časovno ločljivostjo. Belliveau et al. (1990), ki je kot kontrastno sredstvo uporabljal gadolinij, je prvi uvedel funkcionalno MRI (fMRI). Nato je takoj sledila serija študij fMRI z uporabo signala "Blood Oxygen Level Dependent" (BOLD) (Ogawa in sod., 1990a,b) kot endogeno kontrastno sredstvo za posredno merjenje možganske aktivnosti (Bandettini in sod., 1992; Kwong in sod., 1992; Ogawa in sod., 1992). V zadnjem času dela Logothetis in sod. (2001) raziskal vzročno zvezo med signalom BOLD in potenciali lokalnega nevronskega polja (glej) Logothetis, 2003; Logothetis in Wandell, 2004 za preglede).

fMRI je zaradi svoje neinvazivne narave (morda za razliko od PET in SPECT udeležencev ne izpostavlja radioaktivnosti) in zelo visoke prostorske ločljivosti (~ 1 mm) najpogosteje uporabljana funkcionalna tehnika neznavanja slik. Omejitve te tehnike vključujejo veliko občutljivost odziva BOLD na več nevronskih in slikovnih artefaktov, zlasti zaradi majhnega razmerja signal-šum in nizke časovne ločljivosti (~ 1 – 2 s) v primerjavi z drugimi tehnikami, kot npr. EEG (čeprav precej višji kot pri PET). Pred kratkim je uporaba fMRI v mirovanju raziskovalcem omogočila raziskovanje funkcionalne povezanosti človeških možganov v mirovanju (Rosazza in Minati, 2011). Izkazalo se je, da so ukrepi funkcionalne povezanosti v mirovanju ponovljivi in ​​skladni v laboratorijih (Tomasi in Volkow, 2010) in biti občutljivi na možganske bolezni, vključno z odvisnostjo od drog (Gu et al., 2010).

Craving

Farmakološke učinke zdravila modulirajo nefarmakološki kontekstualni dejavniki (npr. Kraji, ljudje ali pripomočki, povezani z vnosom drog). Ker so ti dejavniki dosledno združeni s farmakološkimi učinki zdravila, so vključeni v intenzivno izkušnjo, povezano z uporabo drog, s Pavlovianovo kondicijo postanejo „motivacijski magneti“ ali „moški“.Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Ta pogoj oblikuje posameznikova pričakovanja o učinkih drog in posledično spremeni nevronske in vedenjske odzive na zdravilo. Na primer, pri osebah, odvisnih od drog, je pozornost in drugi kognitivni in motivacijski procesi nagnjeni k drogi in proč od dražljajev, ki niso odvisni od drog, ki kulminirajo v nujni želji po uživanju droge pri dovzetnih osebah (npr. Johanson in sod., 2006).

V laboratorijskih okoliščinah hrepenenje običajno dosežemo tako, da udeležence izpostavimo slikam, ki prikazujejo dražljaje, povezane z drogami. Uporaba te tehnike z uporabniki kokaina, PET [¹¹C] raziskave rakloprida so pokazale, da lahko video posnetki kokaina povzročijo znatno sproščanje DA v dorzalnem striatumu in je to povečanje pozitivno povezano s samoprijavljenimi hrepenenjem po drogah, zlasti pri hudo zasvojenih posameznikih (Volkow et al., 2006, 2008). Druga raziskava PET je pokazala, da kronični uživalci kokaina obdržijo določeno raven kognitivnega nadzora, če dobijo navodila, da zavirajo hrepenenje, ki ga povzroča iztočnica, količinsko opredeljeno z nižjo presnovo s kognitivno inhibicijo v desnem OFC in NAcc (Volkow et al., 2010). Ti rezultati so posledični, saj obstaja pomembna povezava med DA D₂ vezava receptorjev v ventralnem striatumu in motivacija za samo-dajanje zdravil, merjeno z [¹¹C] raclopridMartinez et al., 2005) in [¹⁸F] desmetoksifallyprid (Heinz et al., 2004).

Študije, ki merijo presnovo CBF, glukoze ali BOLD, so tudi pokazale, da je hrepenenje, ki ga povzročajo droge, pri ljudeh, odvisnih od drog, povezano z aktivacijami v perigenualnem in ventralnem ACC (Maas et al., 1998; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001; Brody et al., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), medialni PFC (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson et al., 2002; Brody et al., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) insula (Wang et al., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts et al., 2001; Brody et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004), ventralno tegmentalno območje in druga mezencefalna jedra (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). Med hrepenenjem se aktivirajo tudi možganske regije, ki so vključene v obdelavo in iskanje spomina, vključno z amigdalo (Grant et al., 1996; Childress et al., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson et al., 2002; Due et al., 2002), hipokampus in možgansko deblo (Daglish et al., 2003). Treba je opozoriti na dokaze, ki kažejo, da so ti učinki opaženi tudi pri nadzoru učinkov farmakološkega odvzema (Franklin et al., 2007).

Na splošno izsledki študij hrepenenja pri uživalcih drog kažejo na povečano aktivacijo mezokortikalnih (vključno z OFC in ACC) pri predelavi vzorcev drog in da pričakovanje drog igra pomembno vlogo v tem procesu. Takšni dokazi deloma pojasnjujejo težave, da se uživalci drog osredotočijo na druge pripomočke, ki niso povezani z mamili. Zanimivo je, da je pri ženskah, vendar ne pri moških, ki zlorabljajo kokain, raziskava PET pokazala, da se je metabolizem v predfrontalnih regijah, vključenih v samokontrolo, po izpostavitvi kokainam, zaradi česar bi bili bolj izpostavljeni (kot moški), če bi bili izpostavljeni drogi (Volkow et al., 2011). Ta ugotovitev je skladna s predkliničnimi študijami, ki nakazujejo, da lahko estrogen pri ženskah poveča tveganje za zlorabo drog (Anker in Carroll, 2011).

EEG se uporablja tudi za raziskovanje reaktivnosti na dražljaje povezane z različnimi zlorabami drog. Poročajo o na primer o povečani kortikalni aktivaciji kot odzivu na izpostavljenost drogam pri bolnikih, odvisnih od alkohola (količinsko določeni z dimenzijsko kompleksnostjo EEG) (Kim et al., 2003) in pri ljudeh, odvisnih od kokaina (količinsko opredeljenih z visoko beta in nizko alfa spektralno močjo) (Liu et al., 1998). Druga študija posameznikov, odvisnih od kokaina, je pokazala povečanje beta spektralne moči, skupaj z zmanjšanjem moči delte, medtem ko so obvladovali pripomočke za kokain in si ogledali posnetek s kokainom (Reid et al., 2003). Ta vzorec smo opazili tudi pri primerjavi teh posameznikov z zdravimi kontrolami med počitkom (Noldy in sod., 1994; Herning in sod., 1997), povečanje beta pa je bilo povezano s količino predhodne uporabe kokaina (Herning in sod., 1997). V odvisnosti od nikotina so opazili povečanje theta in beta spektralne moči kot odziv na cigarete, povezane s cigareti (Knott et al., 2008). V raziskavah ERP so poročali tudi o večji kortikalni aktivaciji kot odzivu na zdravila. Poročali so na primer o povečani amplitudi P300 in drugih P300 podobnim potencialom kot odziv na droge v alkoholu (Herrmann in sod., 2000) in nikotin- (Warren in McDonough, 1999) zasvojeni posamezniki. Poročali so tudi o povečanih amplitudah LPP kot odziv na slike, povezane z drogami, v primerjavi z nevtralnimi slikami v alkoholu (Herrmann in sod., 2001; Namkoong in sod., 2004; Heinze in sod., 2007), kokain- (Franken et al., 2004; van de Laar in sod., 2004; Dunning in sod., 2011) in heroin- (Franken et al., 2003) zasvojeni posamezniki.

Ti podatki na splošno kažejo, da so dražljaji, povezani z drogami, povezani z bistveno večjimi nevronskimi aktivacijami, kar kaže na povečanje spodbujevalne spodbude in vzburjenja, kadar posamezniki, odvisniki od drog, naletijo ali pričakujejo dražljaje. Ti rezultati potrjujejo teorije, ki zasvojenost predstavljajo kot spremembo motivacijskih in nagradnih sistemov možganov (Volkow in Fowler, 2000; Robinson in Berridge, 2001; Goldstein in Volkow, 2002), pri čemer je predelava nagnjena k drogam in pogojnim napotkom ter stran od drugih ojačevalcev, kot je povezano s hrepenenjem (Franken, 2003; Mogg in sod., 2003; Waters et al., 2003).

Izguba zaviralnega nadzora in popivanja

Inhibicijski nadzor je nevropsihološki konstrukt, ki se nanaša na sposobnost nadzora inhibicije škodljivih in / ali neprimernih čustev, spoznanj ali vedenja. Kritično je, da se motenje samokontroliranega vedenja verjetno poslabša med uživanjem drog in zastrupitvami, ki ga modulira kompromis v bistveni funkciji PFC: njegovega zaviralnega učinka na podkortikalne strijatalne regije (vključno z NAcc) (Goldstein in Volkow, 2002). Ta oslabitev nadzora od zgoraj navzdol (jedrna funkcija PFC) sprosti vedenja, ki jih običajno spremljamo pod natančnim nadzorom, simulira pa stresom podobne reakcije, pri katerih je nadzor začasno prekinjen in olajšano vedenje, ki ga povzročajo dražljaji. Ta prekinitev kognitivnega nadzora prispeva k popivanju; diskretno časovno obdobje, v katerem se posameznik pogosto ukvarja s ponavljajočim se in nestalnim uživanjem snovi na račun vedenj, potrebnih za preživetje, vključno s prehrano, spanjem in vzdrževanjem telesne varnosti. Ta obdobja običajno prenehajo, ko je posameznik močno izčrpan in / ali ne more nabaviti več zdravila.

Študije nevro slikanja kažejo na vključitev vezja talamo-OFC in ACC kot nevronske podlage, na katerih temelji vedenje. Natančneje, poročali so, da imajo osebe z odvisnostmi znatno zmanjšanje D₂ razpoložljivost receptorjev v striatumu (gl Volkow et al., 2009 za pregled), kar je povezano z zmanjšanim metabolizmom v PFC (zlasti OFC, ACC in dorsolateral PFC) in da teh motenj ni mogoče v celoti pripisati motenim vedenjskim odzivom in motivaciji (Goldstein et al., 2009a). Ker so te regije PFC vključene v pripisovanje tiščanja, zaviralni nadzor, uravnavanje čustev in sprejemanje odločitev, velja, da lahko disregulacija DA v teh regijah poveča motivacijsko vrednost zlorabe drog in lahko privede do izgube nadzora nad uživanjem drog (Volkow et al., 1996a; Volkow in Fowler, 2000; Goldstein in Volkow, 2002).

Dejansko obstajajo dokazi, ki kažejo, da so te regije, zlasti OFC, kritične pri drugih motnjah samokontrole, ki vključujejo kompulzivno vedenje, kot je obsesivno-kompulzivna motnja (Zald in Kim, 1996; Menzies in sod., 2007; Chamberlain in sod., 2008; Yoo in sod., 2008; Rotge in sod., 2009).

Čeprav je težko preskusiti kompulzivno samo-dajanje zdravil pri ljudeh, so pametne laboratorijske zasnove premagale nekatere praktične omejitve, ki so jih imeli pri preučevanju pihanja pri ljudeh. Na primer, v nedavni študiji fMRI je posameznikom, ki ne potrebujejo zdravljenja s kokainom, dovoljeno izbirati, kdaj in kako pogosto bodo sami dajali intravensko kokain v okviru nadzorovane seje 1-h. Ponavljajoči se samoinducirani visok je bil negativno povezan z aktivnostjo v limbični, paraimimbični in mezokortikalni regiji, vključno z OFC in ACC. Po drugi strani je hrepenenje pozitivno povezano z dejavnostjo v teh regijah (Risinger et al., 2005) (glej tudi Foltin et al., 2003). Simulacija kompulzivne samouprave drog v primerjavi z drugim kompulzivnim vedenjem (kot je igranje na srečo, kadar očitno ni več koristno) lahko ponudi neprecenljiv vpogled v vezja, na katerih temelji izguba nadzora pri zasvojenih motnjah. Zanimivo je, da je oralni MPH znatno zmanjšal impulzivnost in izboljšal osnovne odzive na ACC pri ljudeh, odvisnih od kokaina (Goldstein et al., 2010).

Drug povezan konstrukt je ogroženo samozavedanje pri osebah, odvisnih od drog. Disfunkcionalno samozavedanje in vpogled označujeta različne nevropsihiatrične motnje, ki segajo v klasične nevrološke žalitve (npr. Povzročajo zanemarjanje vida ali anozognosijo zaradi hemiplegije) do klasičnih psihiatričnih motenj (npr. Shizofrenija, manija in druge motnje razpoloženja), kot smo jih nedavno pregledali (Orfei in sod., 2008). Kot kognitivna motnja (Goldstein in Volkow, 2002), odvisnost od drog ima tudi podobne nepravilnosti pri samozavedanju in vedenjskem nadzoru, ki jih je mogoče pripisati osnovni nevronski disfunkciji. Študije o zlorabi alkohola so na primer poročale, da alkohol zmanjšuje posameznikovo raven samozavedanja z zaviranjem kognitivnih procesov višjega reda, povezanih s (obiskovanjem, kodiranjem ali občutljivostjo za) ustreznih informacij, kar je zadosten pogoj za spodbujanje in vzdrževanje nadaljnjega uživanja alkohola (glej Trup in mladi, 1983; Hull et al., 1986 za preglede). Poleg tega je nedavna raziskava pokazala, da posamezniki, odvisni od kokaina, kažejo na povezavo med vedenjskimi odzivi, povezanimi z nalogami (točnost in reakcijski čas), in nalogo samo-poročanega opravila, kar poudarja motnjo v njihovi sposobnosti zaznavanja notranjih motivacijskih pogonov (Goldstein et al., 2007a).

Natančneje, nepravilnosti v otoških in medialnih regijah PFC (vključno z ACC in medial OFC) ter v podkortičnih regijah (vključno s striatom) so bile povezane z vpogledom in vedenjskim nadzorom ter z medsebojno povezanimi funkcijami (oblikovanje navad in vrednotenje) (Bechara, 2005). Ti premisleki širijo konceptualizacijo odvisnosti izven njene povezanosti z nagradnim krogom, nevrokognitivnih motenj pri zaviranju odziva in pripisovanju izrazitosti (Goldstein in Volkow, 2002; Bechara, 2005) in nevroadaptacije v spominskih vezjih (Volkow et al., 2003), ki vključujejo ogroženo samozavedanje in vpogled v bolezen (gl Goldstein et al., 2009b za pregled).

Študije z uporabo EEG zanesljivo poročajo o nizkonapetostnih beta frekvencah (Kiloh in sod., 1981; Niedermeyer in Lopes da Silva, 1982) pri alkoholikih. Ta beta aktivnost, ki se lahko odraža hiperalno (Saletu-Zyhlarz in sod., 2004), je bilo dokazano, da ustrezata količini in pogostosti vnosa alkohola, saj zanesljivo razlikujeta med nizkim in »zmernim« pitnikom alkohola (določeno glede na vzorec uživanja alkohola), pa tudi družinsko zgodovino alkoholizma (Ehlers et al., 1989; Ehlers in Schuckit, 1990). Poročali so o hkratnem zvišanju delte pri pivcih z visokim napitkom v primerjavi z mladostniki, ki niso uživali alkohola, in z nizko stopnjo alkohola (Polih in Courtney, 2010) in ob sočasnem povečanju frekvence theta in alfa 25 min po odmerku kokaina, ki je podoben odmerku alkohola (Reid et al., 2006).

Inhibicijski nadzor so na široko preučevali s količinsko določitvijo komponent N200 in P300 ERP pri nalogah go / no-go; ti sestavni deli, za katere se misli, da merijo uspešno vedenjsko zatiranje in kognitivni nadzor (Dong in sod., 2009) in se ustvarijo iz ACC in pridruženih regij, se povečajo, ko se odloži odziv (preizkus brez prekinitve) v nizu pozitivnih odgovorov (poizkusi poizkusov) (Falkenstein et al., 1999; Bokura in sod., 2001; Van Veen in Carter, 2002; Bekker in sod., 2005). Pri osebah z alkoholom so poročali o izkrčenih amplitudah N200 (Easdon in sod., 2005), kokain (Sokhadze in sod., 2008), heroin (Yang et al., 2009), nikotin (Luijten et al., 2011) in celo internet (Cheng in sod., 2010; Dong in sod., 2010) zasvojenost. Vendar pa so pivi pijancev pokazali večji N200 in manjši P300 v primerjavi s kontrolami v nalogi trajnega ujemanja pozornosti (Crego in sod., 2009) in naloga za prepoznavanje obrazov (Ehlers et al., 2007), kar je dejansko lahko bolj skladno s slabšanjem čustvene predelave (motivacija, izrazitost) bolj kot z izgubo nadzora.

Živalski modeli odvisnosti so dali pomembne namige o nevrobiologiji, na kateri temelji vedenje (Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren in Everitt, 2004) kažejo, da ta vedenja vključujejo DA, serotonergična in glutamatergična vezja (Loh in Roberts, 1990; Cornish et al., 1999). Vendar pa koristnost študij na živalih temelji na stopnji, v kateri se ta vedenja prekrivajo z zaviralno samokontrolo pri ljudeh. Zlasti je težko ugotoviti, v kolikšni meri je takšno vedenje lahko pomembno za domnevni kognitivni primanjkljaj, ki lahko temelji na oslabljenem zaviralnem nadzoru pri ljudeh. Neuroimaging študije to omejitev zaobidejo z raziskovanjem nevronskih substratov, na katerih temeljijo kognitivni primanjkljaji, in s povezavo do ustreznih vedenjskih manifestacij.

To delo so podprli štipendije Nacionalnega inštituta za zlorabo drog [1R01DA023579 do RZG] in Splošnega kliničnega raziskovalnega centra [5-MO1-RR-10710].