Orkestralna regulacija nevrotransmiterjev na vedenje, ki išče nagrajevanje (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ in Eric Murillo-Rodríguez⁷

Ventralno tegmentalno območje je močno povezano s sistemom nagrajevanja. Dopamin se sprošča na področjih, kot je nucleus accumbens in prefrontalni korteks, kot rezultat nagrajevanja izkušenj, kot so hrana, spol in nevtralni dražljaji, ki postanejo povezani z njimi. Električna stimulacija ventralnega tegmentalnega območja ali njegovih izhodnih poti lahko sama služi kot močna nagrada. Različna zdravila, ki povečujejo raven dopamina, so resnično koristna. Čeprav dopaminergični sistem predstavlja temelj sistema nagrajevanja, drugi nevrotransmiterji, kot so endogeni opioidi, glutamat, γ-aminobutirna kislina, acetilholin, serotonin, adenozin, endokanabinoidi, oreksini, galanin in histamin, vplivajo na ta mezolimbični dopaminergični sistem. Posledično so genetske variacije nevrotransmisije mišljene, da vplivajo na proces nagrajevanja, ki lahko vpliva na posebno družbeno vedenje in dovzetnost za odvisnost. Tukaj razpravljamo o aktualnih dokazih o orkestrični ureditvi različnih nevrotransmitorjev o vedenju, ki išče nagrajevanje, in njegovem morebitnem vplivu na odvisnost od drog.

Droge in naravna nagrada

Eno vprašanje, ki ga je treba preveriti, je, ali zdravila in naravne nagrade aktivirajo iste populacije nevronov. Čeprav obstaja prekrivanje v regijah možganov, ki jih prizadenejo naravne koristi in zlorabe drog [4], podobno prekrivanje v živčnih populacijah, ki so prizadete zaradi naravnih nagrad in zdravil, še ni mogoče potrditi [5,6]. Ali lahko na podlagi prejšnjih podatkov razumemo odvisnost od drog s preučevanjem naravne nagrade? Nedavni dokazi kažejo, da lahko izpostavljenost nekaterim nagradam, ki niso povezane z zdravili, da „zaščito“ od nagrad za zdravila. Na primer, sladkor in saharin lahko zmanjšata samo-dajanje kokaina in heroina [7].

Več študij je pokazalo, da se zloraba drog običajno začne s povečevanjem zanimanja posameznikov za naravne koristi (senzibilizacija). Kasneje se to zanimanje zmanjšuje s podaljšanim uživanjem drog (prisilo). Ta paradoks ostaja nepojasnjen s sedanjimi teorijami zasvojenosti. Teorija o senzibilizaciji spodbud se obravnava kot obetaven pristop k temu paradoksu, čeprav ne zagotavlja mehanizma, ki bi pojasnil zmanjšanje zanimanja za naravne nagrade, ko se časovna izpostavljenost zdravilu povečuje. Nedavno je Anselme opisal model, imenovan model dinamične dinamike (ADM), ki predlaga ključno vlogo predvidevanja in pozornosti v motivacijskih interakcijah.8]. Poleg tega, da se opira na močne nevropsihofarmakološke podatke, ADM zagotavlja izvirno zasnovo motivacijske specifičnosti. To teorijo je mogoče priznati kot razširitev teorije spodbujevalne senzibilizacije, ki domneva, kako droge vplivajo na naravne nagrade.

Druga hipoteza je, da je prisila posledica nevroadaptacije v mezokortikolimbicnem dopaminskem sistemu in glutamatergicnih kortikolimbicnih vezij, v katere so vgrajene projekcije dopamina (slika 1). 1) [9]. To je bilo navdihnjeno iz študij o vlogi celičnih dogodkov Procesi sinaptične plastičnosti učenja in vedenjskih učinkov zdravil [10]. S sinaptično plastičnostjo govorimo o spremembah na ravni sinapse, ki jih običajno merimo z elektrofiziološkimi metodami (npr. Spremembe razmerja AMPA / NMDA). Pri zasvojenosti z drogami so živčna vezja izpostavljena spremembam, ki jih prenašajo odvisne droge, kar vodi do hrepenenja, značilnega za odvisnost.11]. Dokaz za te spremembe je mogoče opaziti v več oblikah plastičnosti v regijah možganov, za katere je znano, da vplivajo na motivacijo in obdelavo nagrajevanja.12-14]. Te prilagoditve segajo od spremenjenih stopenj nevrotransmiterjev do spremenjene morfologije celic in sprememb v transkripcijski aktivnosti.15]. Morfološko je večina teh nevroadaptacij ugotovljena v mezokortikolimbičnem sistemu in podaljšani amigdali.13,15,16]. Ker te regije igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju razpoloženja in obdelavi naravnih nagrad, je plastičnost močno povezana z zasvojenostjo.7].

 

Slika 1

Dopaminergični sistem in nagrajevanje. Dopaminergični nevroni se nahajajo v srednjih strukturah substrat nigra (SNc) in ventralnem tegmentalnem območju (VTA). Njihovi aksoni segajo v striatum (kaudatno jedro, vključno s putamenom in ventralnim striatumom ...

Odvisnost in plastičnost

Na področju zasvojenosti z drogami je bilo več teorij uporabljenih za razlago razmerja med plastičnostjo in odvisnostjo. V skladu s prej omenjeno spodbujevalno senzibilizacijsko teorijo ponavljajoča se izpostavljenost drogam senzibilizira spodbujevalno-motivacijske lastnosti zdravil in droge. Te spremembe povzročijo, da senzibilizirana jedrna celica (NAc) sprosti dopamin (DA) po izpostavljenosti drogam ali sorodnim namenom (slika 1). 1). To bi se manifestiralo vedenje kot pretirano hrepenenje po zdravilu. To se lahko eksperimentalno modelira z merjenjem obnašanja za iskanje drog kot odzivom na znake, povezane z dajanjem zdravila pri živalih [17]. Omeniti je treba, da je senzibilizacija univerzalna zaradi nagrajevanja tako zdravil kot drog, ki niso inducirana18].

Druga teorija, ki lahko poveže plastičnost z odvisnostjo, je teorija nasprotnikovega procesa [19]. Skratka, domneva, da ob ponovljenih izkušnjah obstajata dva procesa: 1. čustveno ali hedonično navajanje in 2. čustveni ali hedonistični umik20]. Ta teorija edinstveno ustreza vzorcu zlorabe opiatov, kjer zgodnji euforični učinki predstavljajo afektivni proces privikavanja, medtem ko v primeru abstinence odtegnitvene manifestacije povzročajo, da odvisnik išče vnos zdravila [21].

Zdi se, da je razširitev teorije nasprotnikovega procesa alostatični model možganskih motivacijskih sistemov.19]. V alostazi imamo dva nasprotujoča si procesa, prilagoditev znotraj sistema in medsistemsko prilagajanje. V procesu znotraj sistema zdravilo sproži nasprotujočo, nevtralizacijsko reakcijo znotraj istega sistema, v katerem zdravilo izzove svoje primarne in brezpogojne okrepitvene ukrepe, medtem ko v medsistemskem procesu različne nevrobiološke sisteme, ki jih je prvotno aktiviral zdravilo. se zaposlijo. Nedavno sta George et al. Pokazala zanimanje za spremembe v sistemih dopaminergičnih in kortikotropinskih sproščujočih faktorjev kot nevroadaptacije znotraj sistema ali med sistemom, ki so podlaga nasprotnikovega procesa za droge zlorab.22]. Domnevali so, da ponavljajoča se kompromitirana aktivnost v dopaminergičnem sistemu in trajna aktivacija sistema CRF-CRF1R z odvzemnimi epizodami lahko privede do alostatične obremenitve, ki znatno prispeva k prehodu na odvisnost od drog. Akutno odtegnitev od drog, ki povzročajo zlorabo, povzroči spremembe v nagrajevanju nevrotransmiterjev v nasprotju s specifičnimi elementi nagrajenega vezja, povezanega z mezolimbičnim dopaminergičnim sistemom, in pridobivanjem razširjenih stresnih sistemov amigdale in CRF, ki motivacijsko nasprotujejo akutnim hedoničnim učinkom zlorab. Takšne spremembe v dopaminskih in CRF teh možganskih sistemih, povezanih z razvojem motivacijskih vidikov umika, so domnevno glavni vir nevroadaptivnih sprememb, ki poganjajo in ohranjajo odvisnost. Zmanjšana dopaminergična funkcija v nucleus accumbens in podaljšana amigdala lahko sodelujeta pri navajanju a-procesa, tj. Akutni okrepitvi učinkovitosti naravnih nagrad in zlorabe drog, medtem ko novačenje sistema CRF-CRF1 in morda dynorphin / κ opioid Sistem v CeA, BNST in VTA med umikom lahko sodeluje pri nastanku b-procesa, tj. ali negativnega čustvenega stanja, ki poganja motivacijo za iskanje zdravil. Čeprav nekateri dokazi kažejo, da lahko dopaminergični in CRF sistemi med seboj tesno sodelujejo, so raziskave na tem področju redke. Ni znano, ali je začetna aktivacija dopaminergičnega sistema v VTA (a-proces) potrebna za povečanje sproščanja CRF v podaljšani amigdali in VTA (b-proces) pri odvisnih od drog in umaknjenih osebah, ki povzročajo kompulzivno zdravilo. iskanju in povečanju hrepenenja po zdravilu. Zato lahko ponovljene epizode umika in trajna aktivacija sistema CRF-CRF1R povzročijo alostatično obremenitev, ki znatno prispeva k prehodu na zasvojenost z drogami.

Tretja teorija, ki opisuje vlogo neuroplastičnosti pri zasvojenosti, je pridobivanje nevroskopskega nabora, ki temelji na navadah, med ponavljajočo izpostavljenostjo drog [14]. Pri samozdravljenju s kokainom pri živalih pride do sprememb v presnovi glukoze in ravni dopaminskega D2 receptorja in dopaminskega transporterja, ki na začetku prizadenejo ventralno striatum, te spremembe se kasneje razširijo, da vplivajo na hrbtni striatum.23]. To napredovanje plastičnosti od ventralnega do dorzalnega striatuma je lahko razlog za prehod iz učenja v učenje na osnovi navad v starejših delih [24].

Druga hipoteza, ki navaja, da živčna območja, ki podpirajo električno samo-stimulacijo možganov (ESSB), tvorijo osnovni čustveni tokokrog možganov, to je tisto, kar lahko imenujemo SEEKING / EXPECTANCY sistem. Ta sistem spreminja odnos posameznika do okolja in ustvarja pričakovanja, ki utirajo pot prihodnjim nagradam.25]. Zdi se, da je ta hipoteza zanimiva, da aktiviranje SEEKING-a doživlja organizem kot nagrajevanje sam po sebi, kar vodi do ESSB brez potrebe po kakršni koli tradicionalni obliki konzumacijske aktivnosti in eksplicitnih senzoričnih nagrad.25,26]. Na podlagi študij dajanja zdravila, mikroinjekcij in lezij se zdi, da je sistem ML-DA bistven sestavni del koristnih učinkov stimulacije MFB.27]. Tudi v primeru opioidov (ki imajo ločene učinke nagrajevanja), so živali nagnjene k samoozdravitvi spojin, ki povečajo raven DA v območjih ML25,26,28]. Čeprav so študije intrakranialne samouprave pokazale vlogo mnogih drugih nevrokemikalij, ki se razlikujejo od DA v funkcijah nagrajevanja in pristopa možganov [28sistem ML-DA ostaja glavni nevrokemični dejavnik, ki se zdi, da je vključen v celotno krivuljo sistema SEEKING. V zadnjem času so Alcaro in Panksepp predlagali, da je odvisnikom na splošno značilno nenormalno izražanje SEEKING.29]. Če je za depresijo značilno splošno zmanjšanje potreb po iskanju, lahko odvisnost opišemo kot reorganizacijo takšne oslabljene čustvene naravnanosti v zvezi s specifičnimi in pogosto nevarnimi okoljsko usmerjenimi dejavnostmi. V svojem afektivnem nevroetološkem pogledu je zasvojenost posledica »čustvenega krčenja« zaradi vedno večjega zaposlovanja SEEKING čustvene dispozicije s spomini na zasvojenostne nagrade in želje po lajšanju disforije, ki je posledica odvzema drog.30].

Številni dokazi potrjujejo sklep, da je mezencefalni dopaminski sistem možganov vključen v zaznavanje in odzivanje na nagrade številnih modalitet. Vendar je natančna vloga dopamina pri obdelavi plačil še vedno predmet preiskave [26,31,32]. Sprva je veljalo, da dopamin nosi užitek ali hedonični signal, kar kaže na nagradno vrednost izkušenih predmetov.32,33]. Ta razlaga se je izkazala za preveč poenostavljeno. Prejemanje nagrad lahko sproži povečano dopaminergično aktivnost, vendar obstajajo številni pogoji, za katere to ne drži. Za zamenjavo hipoteze hedonia je bilo predlaganih več hipotez [27,33]. Ta pregled se osredotoča na teorijo, da spremembe aktivnosti v dopaminskih nevronih kodirajo napako pri napovedi časa in zneska takojšnjih in prihodnjih nagrad (hipoteza napake napovedi). Predvideva se, da je povečana dopaminergična aktivnost pokazala, da je bila neposredna ali prihodnja možnost za nagrado boljša, kot je bilo pričakovano, medtem ko zmanjšana dopaminergična aktivnost signalizira konverzijo.34]. Ta signal se lahko uporabi za učenje napovedovanja nagrad in za usmerjanje odločitev za pridobitev nagrad [27,35].

Dopaminergični sistem in nagrajevanje

V odraslih možganih so dopaminergični (DA) nevroni anatomsko in funkcionalno heterogena skupina celic, lokaliziranih v mezencefalonu, diencefalonu in vohalni čebulici.32,36]. Vendar pa se skoraj vse DA celice nahajajo v ventralnem delu mezencefalona (slika 3) 1). Mezodiencefalni DA nevroni tvorijo specifično nevronsko skupino, ki vključuje substitucijo nigra pars compacta (SNc), ventralno tegmentalno območje (VTA) in retrorubralno polje (RRF). Verjetno je najbolj znan nigrostriatalni sistem, ki izvira iz SNc in razširi svoja vlakna v jeder caudate-putamen in igra bistveno vlogo pri nadzoru prostovoljnega gibanja.37,38]. Bolj medialne do te poti so mezolimbični in mezokortikalni DA sistem, ki izvirajo iz nevronov DA, ki so prisotni v VTA in so vključeni v vedenje, povezano z čustvi, vključno z motivacijo in nagrado.33,39,40]. Mezolimbični DA sistem vključuje DA celice VTA, ki se večinoma prenašajo v nucleus accumbens, v vohalno tuberkulozo, vendar tudi inervirajo septum, amigdalo in hipokampus. V mezokortikalnem sistemu DA VTA razširi svoja vlakna v prefrontalni, cingularni in peririnalni korteks. Zaradi prekrivanja teh dveh sistemov se pogosto imenujejo mezokortikolimbični sistem (slika 3) 1) [41,42].

Pri ljudeh je v SN in VTA sorazmerno malo nevronov, ki so v SN manjši od 400,000 in v VTA približno 5,000 [36,43]. Čeprav je število nevronov majhno, so projekcije posameznih nevronov precej obsežne in zato močno vplivajo na delovanje možganov. Značilno je, da ima tipičen DA nevron srednjega možganov skupno aksonsko dolžino (vključno s kolaterali) približno 74 cm [36]. Sinaptične povezave so enako obsežne, pri čemer so terminali 500,000 skupni za posamezen nevron [36]. V striatumu, kjer so DA terminali najgostejši, predstavljajo približno 20% vseh sinaps v strukturi.44,45].

Iz njihovih različnih jeder, Aksi ASO napredujejo vmesno, kjer se pridružijo in projicirajo skozi srednji snop forebrain (MFB) v notranjo kapsulo.36]. Iz notranje kapsule se aksoni odcepijo, da oblikujejo sinapse na svojih ciljnih lokacijah.36]. Neuroni Substantia nigra prenehajo večinoma v caudate in putaman jedru (striatum) in tvorijo nigrostriatalni sistem. Aksoni DA, ki izvirajo iz VTA, se večinoma končajo v ventralnem delu striatuma; regijo, imenovano nucleus accumbens (NAc), in je glavna komponenta mezolimbičnega sistema [36].

Različne fiziološke aktivnosti DA so posredovane z vsaj petimi različnimi podvrstami receptorjev, vezanih na G protein.46,47]. Dva D1 podobna receptorska podtipa (D1A-1D in D5) se povežeta z G proteinom Gs in aktivirata adenilil ciklazo46,47]. Drugi podtipi receptorjev spadajo v podskupino podobno D2 (D2, D3 in D4) in so prototip receptorja, vezanega na G protein, ki inhibira adenilil ciklazo in aktivira K + kanale [46,47].

DA receptorji imajo podoben vzorec kot porazdelitev projekcijskih nevronov [32,48]. Relativna koncentracija D1-podobnih receptorjev v primerjavi z D2 receptorjem je višja v prefrontalnem korteksu, medtem ko je koncentracija D2-podobnih receptorjev povišana v kaudatnem jedru, putamenu in nucleus accumbens ljudi [46,49]. Čeprav imajo receptorji D1 in D2 nasprotne učinke na molekularni ravni, pogosto delujejo sinergistično, če upoštevamo kompleksnejše rezultate.50,51].

DA deluje preko G-protein-vezanih receptorjev v tipični neuromodulatorni modi52]. Lokacije sproščanja DA so postavljene neposredno zunaj sinaptične razpoke [53,54]. Ko se sprosti, DA razprši v zunajcelični tekočini, iz katere se počasi odstranjuje zaradi ponovnega privzema in presnove55]. DA ne vpliva neposredno na prevodnost sprejemljivih membran, temveč spreminja njihov odziv na aferentni vhod [56,57]. Ti trije vidiki (ekstrasinaptično sproščanje, pretvorba signala, vezanega na G-beljakovine, in modulacijski mehanizem) prispevajo k osnovni značilnosti prenosa DA, to je k dolgi zakasnitvi med dejavnostjo, povezano z dražljajem (izbruh), in funkcionalnimi spremembami v sprejemljivi elementi. Ocenjeno je bilo, da se po električni stimulaciji DA nevronov po zakasnitvi približno 300 ms zabeleži sprememba aktivnosti v striatalnih nevronih [58]. Čeprav se burst streljanje DA nevronov pojavi kot odgovor na motivacijsko pomembne dražljaje [59], ni verjetno, da bi ti fazni DA signali v vsakem pomembnem obsegu vplivali na vedenjski odziv (posredovan s hitrimi prenosnimi potmi) na isti dražljaj, ki jih je sprožil [60,61]. Torej, bolj realističen pogled na vlogo DA pri odzivanju vključuje DA kot zakasnjeni ojačevalnik odziva, ki vpliva na vedenjski vpliv dražljajev, ki sledijo tistemu, ki je sprožil njegovo sproščanje [60,61].

Zdravila, ki jih sami dajejo, vplivajo na dopaminski sistem

Ločena študija, ki opredeljuje sisteme DA v procesu nagrajevanja, se je začela s preiskavo o okrepitvenih lastnostih zlorab drog. Večina ugotovitev podpira sklep, da droge, ki povzročajo zasvojenost, delijo skupno lastnost, da povečajo učinek funkcije srednjega možganskega DA, zlasti na ravni njihovih terminalov v nucleus accumbens [62,63]. Kokain je zaviralec privzema monoamina, ki se veže z največjo afiniteto na transporterje dopamina. Transportni transporterji DA so prevladujoči mehanizem za odstranitev dopamina iz sinaps. Blokada transporterjev močno povečuje učinkovitost DA. Ta učinek naj bi bil vzrok za odvisnost od kokaina [64]. Amfetamini delujejo po podobni metodi. Poleg blokiranja transporterjev absorpcije DA, amfetamini prevzamejo tudi transporterji in z intracelularnimi učinki povzročijo preobrat transportne funkcije.65,66].

Rezultat je neto sproščanje DA s prenosniki prenosa in s tem povečana funkcija DA. Druge zlorabe drog imajo več posrednih učinkov na funkcijo DA67,68]. Domneva se, da alkohol vpliva na delovanje možganov predvsem s povečanjem funkcije receptorjev GABA, primarnih zaviralnih receptorjev v možganih [69]. Znano je, da etanol zmanjšuje hitrost žganja nevronov v materiali nigra pars reticulata [70], za katere se verjame, da omejujejo odpuščanje nevronov DA [70,71]. Z zaviranjem teh nevronov alkohol povzroči neto povečanje žganja DA celic in povečano sproščanje DA v striatumu in nucleus accumbens.72,73]. Opiati povzročajo podobno sproščanje DA v striatumu [74], tako z disinhibicijo v VTA kot z neposrednimi učinki na terminalih DA [74,75]. Poleg tega blokiranje opioidnih receptorjev v VTA ali nucleus accumbens zmanjša samo- \ t76]. Samodejno dajanje nikotina blokiramo tudi z infuzijo antagonistov dopaminskih receptorjev ali z lezijo dopaminskih nevronov v nucleus accumbens [77]. Zato je bil sistem DA predlagan, da je tudi kritično vključen v zasvojenost z nikotinom.78]. Predlog, da je sistem DA lahko del končne skupne poti za okrepitev učinkov drog zlorabe, je zelo privlačen in se lepo ujema z literaturo o samo-stimulaciji možganov.79]. Poleg tega kronična izpostavljenost drogam povzroča dolgotrajno prilagajanje koncentracij cAMP, proizvodnjo tirozinske hidroksilaze, ekspresijo DA, vezavo receptorjev na G proteine ​​in bazalno hitrost nevrona VTA-DA [80,81]. Za te mehanizme se domneva, da so osnova za zasvojenost in prispevajo k relapsu do uživanja drog po naslednjih obdobjih abstinence [17,82,83].

Vendar pa odvisnost od prepovedanih drog ni tako preprosta, kot bi predlagala povezava z sistemom javnega naročanja. Miši, vzgojene brez DA transporterjev, ki so substrat za učinke kokaina na sistem DA, so še vedno sposobne razviti odvisnost od kokaina.84,85]. To odkritje je pokazalo, da lahko učinki kokaina na serotonergične in noradrenanergične transporterje prav tako igrajo pomembno vlogo pri zlorabi drog [86]. To idejo dodatno podpira dejstvo, da povečana serotonergična funkcija zmanjšuje samoupravljanje alkohola.87,88]. Čeprav so natančni mehanizmi zlorabe drog in zasvojenosti z drogami nejasni, je bilo ugotovljeno, da dopamin igra odločilno vlogo pri obeh pojavih, s tem pa krepi povezavo med možganskimi dopaminskimi sistemi in procesom nagrajevanja. 2).

 

Slika 2

Nevrotransmiterska ureditev obnašanja za nagrajevanje. Skupna pot obnašanja za nagrajevanje v možganih je mezolimbična pot dopamina. Ta pot je modulirana s številnimi naravno prisotnimi snovmi v možganih, da bi zagotovila normalno delovanje ...

Zdi se, da je mogoče tradicionalni nevralni sistem nagrajevanja razširiti tako, da vključuje dva ločena, vendar medsebojno povezana sistema, limbični sistem v spodbujevalni senzibilizaciji zdravil in prefrontalni korteks (PFC) pri uravnavanju zaviralnega nadzora nad uživanjem drog. Predhodne študije zagotavljajo konsistentne dokaze o povezavi med podaljšanim dajanjem zdravila, nevroadaptacijami PFC (posebej s tremi krogi PFC-striatothalamusa, DLPFC, OFC in ACC) in vztrajanjem vedenja, ki iščejo droge. Neuroimaging študije so pokazale, da so vedenjski primanjkljaji, povzročeni s kokainom, povezani s strukturnimi nepravilnostmi v OFC in ACC ter hipoaktivnostjo frontalnih kortikalnih regij, zlasti ACC in PFC. Odvisnost od opiatov zmanjšuje sposobnost odločanja. V tem primeru so študije nevroznanstvenih slik pokazale nenormalne nevralne odzive v PFC; odkrili so oslabljeno aktivnost v ACC, s spremenjenimi odzivi znotraj DLPFC in OFC. Ugotovljeno je bilo, da je disfunkcija v teh frontnih regijah povezana s pomanjkanjem v izvršilni funkciji in sposobnostmi odločanja pri osebah, odvisnih od opiatov. Pomanjkljivo odločanje bi - zagotovo - ogrozilo življenje odvisnikov, ki bo v različnih situacijah sprejemalo nepravilne odločitve. Odvisnost od alkohola je bila povezana z zmanjšanimi stopnjami kognitivnega inhibitornega nadzora, impulzivnim vedenjem in sposobnostmi sprejemanja odločitev glede tveganja. Neuroimaging študije o odvisnih od alkohola posameznikov so odkrile zmanjšano količino DLPFC možganskega volumna, kar je podprto s funkcionalnimi študijami živčnih slik, ki so ugotovile, da so spremembe v impulznem nadzoru povezane s hipoaktivnostjo DLPFC. Torej se zdi, da posamezniki, ki so odvisni od alkohola, nosijo tveganje, da imajo možganske vezje vpletene v sposobnost preprečevanja tveganih situacij. To bi zmanjšalo možnost, da ostane abstinentna in bi lahko pomagala pojasniti visoke stopnje relapsa med posamezniki, odvisnimi od alkohola [89].

Velika literatura kaže, da ima lupinska subregija NAc pomembno vlogo pri obdelavi primarnih motivacijskih lastnosti nagrajevanja in averzivnih dražljajev.90]. Psihostimulanti prednostno sprožijo sproščanje dopamina v lupini.91], in živali bodo samoupravljale agoniste dopamina neposredno v to regijo [92]. Farmakološka inhibicija lupine povečuje motivirano vedenje in hedonične odzive na dražljaje okusa [93]. V skladu s temi ugotovitvami je podjetje Wheeler in njegovi sodelavci opazili 2011 - s hitro ciklično voltametrijo, da bi preverili sproščanje dopamina pri podganah, ki so doživeli sladki okus, ki je predvideval odloženo razpoložljivost kokaina in med samoupravo, da je sproščanje dopamina v tej regiji, vendar ne jedro podregije, se hitro poviša z okusom in zmanjša za neprijetne dražljaje okusa [94]. Poleg tega so pokazali, da se lahko ta hitra nihanja v izpustu spremenijo zaradi devalvacije učenih združenj, zlasti napovednega in časovnega razmerja okusnega odziva do razpoložljivosti kokaina. Vendar pa so med samoupravljanjem s kokainom opazili hitro sproščanje dopamina in znake za takojšnjo dostavo kokaina (okusne ali avdiovizualne).

Dynorphin sistem in dopamin

Zdi se, da so dynorphin podobni peptidi integrirani v sistem nagrajevanja možganov. Prejšnje študije kažejo, da stimulacija kapa-opioidnih receptorjev vodi v negativno čustveno stanje z zaviranjem sproščanja dopamina v striatumu. Kappa-opioidni receptorski antagonisti imajo močne učinke, podobne antidepresivom [95], poleg tega je bilo predlagano, da kronični vnos zdravil povzroča nevroadaptacije v sistemu dynorphin v možganih, ki zavirajo sproščanje dopamina zaradi drog. Čeprav lahko povečana proizvodnja dynorphin podobnih peptidov sprva prepreči učinke zlorabe drog, bodo te iste prilagoditve imele negativne učinke, ko vnos drog preneha puščati sled za nevzdržne neuroadaptacije, ki jih povzročajo dinorfini. Opozoriti je treba, da lahko agonisti kapa-opioidnih receptorjev ublažijo simptome odvzema zdravil z zmanjšanjem glutamatergičnega, GABAergičnega ali noradrenergičnega prenosa v možganih.96]. Kot je mogoče videti, bi vnos zdravila povzročil prilagoditve v sistemu dynorphin večinoma v repnem putamenu, globusu pallidusu in ventralnem pallidumu.97]. Nedavna dela so pokazala, da imajo ta območja ključno vlogo pri uravnavanju razpoloženjskih stanj poleg njihove znane vloge za nadzor motoričnih funkcij. Ti podatki bi uvedli dynorphins kot pomembne palyers v sistem nagrajevanja in inturn, raziskati njihovo vlogo bi bilo koristno pri pojasnjevanju nadaljnjih terapij za zlorabo drog.

Posamezne spremembe

V zadnjih letih je bila genska raznovrstnost človeške populacije ključna tema v kliničnih raziskavah.98]. Domnevali so, da lahko splošne genetske variante prispevajo k genetskemu tveganju za nekatere bolezni in da lahko vplivajo na odziv subjekta na zlorabo drog. V zadnjem času se je pokazalo, da so na področju nagrajevanja drog opazne razlike med posamezniki.99]. V 1999, Volkow sod., povezali intenzivnost evforije s količino sproščanja dopamina po stimulaciji D2 [100]. Te ugotovitve so pokazale razlike med testiranimi osebami. V drugem poročilu je prikazana korelacija med sproščanjem dopamina kot odzivom na amfetamine in obnašanje pri iskanju drog.101]. Raziskava fMRI je korelirala z oceno samozavesti vnosa alkohola s striatno aktivnostjo; to lahko pokaže, da lahko striatna aktivacija vpliva na subjektivne občutke in nagrado za droge. Večkratne raziskave, ki kažejo na zmanjšanje razpoložljivosti D2 receptorjev, potrebujejo dodatno utemeljitev, ali gre za učinek zlorabe drog ali neločljivo subjektivno naravo, ki povzroča odvisnost.102].

Sistem hipokretina / reksina in sistem nagrajevanja

Nevroni hipokretin / oreksin (Hcrt) se nahajajo izključno v hipotalamusu, zlasti v perifornem, dorsomedialnem in lateralnem delu.103,104]. Hcrt vlakna se zelo razširjajo po možganih in imajo navadno ekscitatorne učinke na njihove postsinaptične celice [105-107]. Hcrtni nevroni uravnavajo vzburjenje in kažejo, da so vpleteni v nagrajevanje hrane in obnašanje pri iskanju drog [105]. Anatomsko so oreksinski nevroni v dobrem položaju, da spremenijo delovanje nagrajevanja.103,104]. Necroni Hcrt projektirajo na možganske regije, povezane z nagrajevanjem, vključno z nucleus accumbens (NAc) in VTA, in Hcrt neposredno aktivira nevrone VTA-DA s receptorjem Hcrt-1 [108]. To nakazuje možno vlogo Hcrt v funkciji nagrajevanja in motivacije, skladno s prejšnjimi študijami, ki vključujejo Hcrt v prehranjevanje. Pokazalo se je, da je aktivacija nevronov Hcrt močno povezana s preferencami za nasvete, povezane z nagradami za zdravila in hrano.109]. Dopaminergični nevroni, ki izvirajo iz VTA in projektirajo v prednji mož, zlasti NAc, so bili klasično opredeljeni kot "način nagrajevanja" [32]. Droge zlorabe spodbujajo to pot. Pokazalo se je, da ICV ali lokalne VTA infuzije Hcrt ponovno sprožijo iskanje drog ali obnašanje hrane, ki iščejo hrano pri glodalcih [109,110]. Nasprotno pa je bila podkožna morfina (μ-opioidni receptorski agonist), ki je bila inducirana, in hiperlokomicija, opažena pri miših divjega tipa, odpravljena pri miših, ki niso imele prepro-Hcrt gena.111] in injekcije antagonista receptorja Hcrt-1 v blok VTA za razvoj morfinsko pogojenih preferenc [111]. In vivo injekcija s selektivnim zaviralcem PKC chelerythrine chloride ali 2-3-1-metil-1H-indol-3-ilmaleimid HCl (Ro-32-0432) v ventralno tegmentalno območje (VTA) je bistveno zatrla prednost mesta in povečala raven dopamina v nucleus accumbens (NAcc), ki ga povzroča intra-VTA injekcija Hcrt [112]. Ti rezultati močno podpirajo idejo, da aktivacija nereja, ki vsebuje oreksin, v VTA vodi do neposredne aktivacije mezolimbičnih nevronov dopamina z aktivacijo poti PLC / PKC preko aktivacije G (q11) alfa ali Gbetagamma-podenote, ki je lahko povezane z razvojem njegovega nagrajevalnega učinka.

Nedavno delo je zagotovilo zanimive poglede na celične in molekularne mehanizme, na katerih temeljijo ti učinki, s tem da je pokazal, da vnos Hcrt-1 v VTA ojača NMDAR (N-metil-d-aspartat receptor), posredovan z nevrotransmisijo prek proteinske kinaze C-odvisne vstavitve NMDAR. v VTA dopaminskih nevronskih sinapsah pri pripravkih rezin113,114Nadalje, in vivo dajanje antagonista receptorja Hcrt-1 blokira lokomotorno senzibilizacijo za kokain in okludira potenciranje ekscitatornih tokov v VTA dopaminskih nevronih, ki jih povzroča kokain.113,114]. Ti rezultati kažejo na pomembno vlogo signalizacije Hcrt v VTA v nevralni plastičnosti, ki je povezana z nagrado, in kažejo, da Hcrt prispeva tudi k psihomotorni senzibilizaciji, ki jo povzroča kokain in iskanju nagrajevanja. Te ugotovitve poudarjajo ključno vlogo oreksina v mehanizmih nagrajevanja in odvisnosti od drog. Dosledno so prepro-Hcrt-knockout miši manj dovzetne kot divje vrste živali za razvoj odvisnosti od morfina, izmerjene s fizičnimi odtegnitvenimi odzivi [115]. Zanimivo je, da so nekateri bolniki z narkolepsijo z dnevno zaspanostjo, ki so bili dolgo časa zdravljeni z amfetamin-podobnimi stimulanti in / ali natrijevim oksibatom (γ-hidroksibutirat, znan tudi kot GHB), redko razvili zlorabo drog [116]. Ta opažanja kažejo na močno funkcionalno interakcijo med potmi Hcrt in sistemom DA.117].

V študijah na podganah je bilo po izumrtju ponovno vzpostavljeno iskanje kokaina s ponovno izpostavljenostjo namenom, povezanim z drogami. Vendar pa je to povzročilo vračanje kokaina ali v kontekst vzrok za ponovno vzpostavitev iskanja kokaina.118] je bil blokiran s sistemskim dajanjem 20 ali 30 mg / kg SB (zaviralca ORX-1) [119]. Podobni rezultati pa niso bili pridobljeni pri uporabi antagonista OxR2 4piridil metil (S) -tert-levcil 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroziskinolin (4PT), kar kaže na edinstveno vlogo signaliziranja oreksina posebej pri OxR1 pri iskanju kokaina [119]. Poleg tega se je pokazalo, da SB pomembno zmanjša samo-dajanje etanola, nikotina, hrane z visoko vsebnostjo maščob in saharoze [120], kot tudi vnos etanola v plemenske podgane, ki dajejo prednost alkoholom [\ t121]. Kot lahko vidimo, ima sistem Orexin pomembno vlogo pri nagrajevanju.

Oreksin in abstinenca

Zdi se, da je delovanje sistema oreksina povezano z njihovo lokacijo. Torej so funkcije, ki iščejo nagrado, povezane predvsem s celicami oreksina v LH, medtem ko so procesi, povezani z vzburjanjem in stresom, povezani z neroni oreksina v DMH in PeF.122]. To mnenje podpira več študij. Na primer, nevroni Pere in DMH oreksina kažejo povečano Fos aktivacijo med prebujanjem v primerjavi s spanjem.123]. Po drugi strani nevroleptiki prednostno aktivirajo nevrone oreksina LH [124]; kronična poraba etanola je povečala območje ekspresije mRNA oreksina v LH, ne pa DMH / PeF. Te diferencialne funkcije oreksinskih nevronov kažejo na različno mreženje, povezano z vzburjenostjo ali nagrado. Torej, celice LH oreksina se začnejo zdraviti z VTA ali medialno prefrontalno skorjo (mPFC) [124]. Čeprav so nevroni PeF / DMH oreksina inervirani z drugimi hipotalamičnimi regijami [117].

Faktor sproščanja kortikotropina (CRF) in oreksin / hipokretin

V zadnjem času je bilo predlagano, da N / OFQ (nociceptin / orfanin FQ) in Orx / Hct nevropeptidni sistemi medsebojno delujejo s CRF sistemom. N / OFQ zavira aktivnost Orx / Hcrt nevronov [125]. Ta učinek bo vodil do hipoteze, da N / OFQ tudi modulira funkcije Orx / Hcrt, vključno z vedenjskim odzivom na stres, anksioznost, nagrado in zasvojenost. Raziskava teh interakcij bo pomemben poudarek prihodnjih raziskav na stresno-regulativnih nevroptidergičnih sistemih [126].

Histaminergični sistem in nagrada

Čeprav dopaminergični sistem predstavlja temelj nagrajevanja, so za druge nevrotransmiterske sisteme, kot so endogeni opioidi, glutamat, GABA, acetilholin, serotonin, adenozin, endokannabinoidi, oreksini, galanin in histamin, modificirali nagrajevanje in psihomotorične učinke odvisnosti od drog [127]. Več študij je pokazalo, da histaminergični sistem modulira mezolimbični prenos dopamina. Poleg tega se zdi, da spreminja nagrajene lastnosti zdravil. Podpiranje te hipoteze je ugotovitev, da dopamin anatagonisti niso uspeli dokazati klinične učinkovitosti pri zdravljenju zlorabe drog. To je bilo potrjeno z ugotovitvijo, da je inverzni agonist H BF2.649 (Tiprolisant) okrepil živčno aktivnost histamina in zmanjšal lokomotorno aktivnost, inducirano z metamfetaminom.128].

Možganski histaminergični sistem

Cevromamilarno jedro (TM) je sestavljeno iz relativno malo nevronov, ki tvorijo glavni vir histamina v možganih. Vendar imajo histaminergični nevroni široko mrežo projekcij, ki lahko dosežejo večino možganskih področij. Vendar pa obstajajo razlike med regijami glede gostote teh projekcij z največjo gostoto v jedru hipotalamusa. H receptorji so receptorji, vezani na G proteine ​​(GPCR):. Tri od štirih receptorjev H 1-3 so široko porazdeljeni v centralnem živčnem sistemu sesalcev. H receptorji se večinoma nahajajo postsnaptično in posredujejo ekscitatorna dejanja na aktivnost celih možganov. H1 receptor je pripojen na G q / 11, kar vodi do aktivacije fosfolipaze C, z dvema sekundama, DAG in IP (3). H2 pa je po drugi strani vezan na Gs in aktivira adenilil ciklazo, PKA in cAMP-odzivni vezavni protein (CREB). Nasprotno, receptorji H3 so vezani na Gj / o z inhibiranjem adenilil ciklaze. Zaradi tega so zaviralni receptorji. Lahko zavirajo sintezo in sproščanje različnih nevrotransmiterjev, vključno z DA, noradrenalinom, GABA in acetilholinom [129].

Povezovanje histaminergikov z dopaminergičnimi sistemi

Visoke gostote receptorjev H2 in H3 so najdene striatum (vključno z NAc) pri miših, podganah, opicah in ljudeh [130]. Poleg tega trailarski holinergični interneuroni vsebujejo H1 [131]. Kljub veliki polemiki je več poročil ugotovilo, da antagoniziranje H1a lahko povzroči zasvojenost z učinki pri živalih in ljudeh s povečanjem sproščanja dopamina. Vendar pa razmerje med obema sistemoma ni tako preprosto, saj lahko histamin deluje na različne nevronske sisteme, da bodisi zavre ali aktivira aktivnost dopamina na srednjem možganu. S pomočjo receptorjev H1, ki se morda nahajajo na striatnih holinergičnih interneuronih, lahko histamin aktivira mezolimbični sistem. In obratno, histamin lahko zmanjša prenos dopamina prek receptorjev H 3, ki so bodisi presinaptično na terminalih dopamina bodisi postsinaptično na GABAergičnih nevronih v striatumu [132].

Osrednji Ghrelinov sistem in nagrada

Ghrelinov sistem ima pomembno povezavo z nadzorom vnosa hrane in energetske bilance [133]. Ghrelinov sistem vključuje tiste poti, ki jih prizadene stimulacija receptorja grelina, GHS-R1A (receptor za rastni hormon 1A). GHS-R1A je zelo razširjen v možganih; vključno s hipotalamusom, možganskim deblom, tegmentumom in hipokampusom. "Centralni signalni sistem grelina" je izraz, ki najbolje opisuje farmakologijo tega receptorja, saj kaže aktivnost v odsotnosti grelinskega liganda [134]. Prvi pojem GHS-R1A je bil v 1980, ko je peptid, imenovan peptid 6 (GHRP6), ki sprošča rastni hormon, odkril, da je stimulans rasti osi hipotalamus-hipofiza [135]. Kasneje je njihov ligand GHS-R1A opisal Merck & Co. Group. Odkritje, da so bile hipotalamične celice, ki jih aktivira GHRP-6, še en mejnik pri tem odkritju sistema. Natančne mehanizme grelina, ki vplivajo na nagrade, je treba nadalje raziskati. Vendar se zdi, da je povezan s holinergično-dopaminergičnim sistemom nagrajevanja. GHS-R1A se izrazi pred in post-sinaptično v VTA [136] kot tudi na holinergičnih nevronih v LDTg [137]. Dickson et al. [137] je predlagal, da centralni signalni sistem grelina deluje kot ojačevalec nagrajevanja s spreminjanjem nastavljene točke dopaminergičnih nevronov v VTA. Bolj zanimivo je ugotovitev, da GHSR1A kaže aktivnost v odsotnosti liganda. To bi vprašalo, ali grehlin sam daje signal za izboljšanje mehanizma nagrajevanja. Za GHS-R1A je bilo ugotovljeno, da je reguliran neodvisno od grelina preko heterodimerizacije na receptor, podoben dopamin D1 [138]. Še vedno ni znano, kako receptor dopamin D1 vpliva na signalizacijo centralnega grelina in fiziološki pomen te dimerizacije še ni določen. Poleg tega je bil ghrelinov sistem povezan z nagrajevanjem alkohola.139,140], kokain, amfetamin [141] in okusno / nagrajeno hrano [142]. Kolektivno te študije kažejo, da lahko centralno ghrelinsko signaliziranje, vključno z GHS-R1A, predstavlja nov cilj za razvoj strategij zdravljenja za zasvojenost.139].

Galanin in sistem nagrajevanja

Cepni peptid galanin je bil odkrit v 80s [143]. Temu odkritju so sledili drugi, ki označujejo, da so galanini razporejeni tudi po možganih. Ti ligandi so se izkazali za povezane s številnimi kritičnimi funkcijami, vključno s krmljenjem, modulacijo bolečine, napadom, učenjem in spominom.144]. Obstajajo trije galaninski receptorji: GalR1, GalR2 in GalR3 [145]. So G-proteinov in lahko aktivirajo Gi in Go proteine ​​[146]. Poleg aktiviranja proteinov Gi in Go kot GalR1-3, GalR2 aktivira tudi Gq proteine ​​[146] in lahko poveča signalizacijo kalcija in aktivnost spodnjih učinkovin, kot je PKC [147]. To bi pomenilo zapletene funkcije različnih podtipov receptorjev galanina.

Galanini in dopaminski sistem

Galanin zmanjša sproščeno dopaminsko sproščanje v rezinah striatov podgan s pomočjo mehanizma, ki vključuje Gi proteine ​​[148]. To je skladno s sposobnostjo galanina za zmanjšanje glutamata, ne pa tudi za sprostitev GABA v striatnih rezinah. Poleg tega lahko intraventrikularno dajanje galanina poveča kopičenje DOPA v striatumu, NAc in vohalnih tuberkulah ter zmanjša lokomotorno aktivnost pri podganah.149]. Ker je neto učinek na obnašanje hipoaktivnost, avtorji predlagajo, da je povečanje akumulacije DOPA posledica zmanjšanega sproščanja dopamina, kar olajša avtoreceptorsko tonično zaviranje sinteze dopamina. Učinek galanina na kopičenje DOPA se pojavi tudi, če se galanin mikroinjektira v VTA, ne pa tudi v NAc, kar kaže, da je VTA primarno mesto delovanja za učinke galanina na mezolimbični sistem.149]. V skladu s to hipotezo galanin zmanjša lokomotorno aktivnost pri podganah, ko se injicira v ventrikel, VTA ali hipotalamus.150]. Ti rezultati skupaj kažejo, da lahko učinki galanina v VTA zmanjšajo aktivnost mezolimbičnega sistema.

Čeprav galanin sam ne vpliva na število imunoreaktivnih nevronov TH, zdravljenje z dibutirilnim cAMP-om poveča število TH-pozitivnih nevronov in ta učinek zmanjša galanin. Te kulture izražajo GalR1, GalR2 in v manjši meri mRNA receptorja GalR3, vendar zdravljenje z dibutiril cAMP specifično poveča nivoje GalR1mRNA. Zato lahko galanin inhibira aktivnost dopamina na srednjem mozgu z zmanjšanjem aktivnosti TH, ki je posredovana z aktivacijo receptorjev GalR1. Medtem ko se izločitvene miši GalR1 in miši divjega tipa ne razlikujejo glede na osnovno lokomocijo [151].

Galanin modulira vedenje, povezano z zasvojenostjo

V skladu s sposobnostjo galanina, da modulira aktivnost dopamina na srednjih možganih, so številne študije pokazale, da galaninski sistem modulira vedenje, povezano z zdravili. Na primer, dajanje galanina v lateralne ventrikule zmanjša razvoj pogojenih pogojev za morfij v miših [152]. V skladu s to ugotovitvijo so izločitvene miši, ki nimajo galaninskega peptida, za razliko od kongeničnih miši divjega tipa, občutljive na lastnosti morfija za stimulativno lokomotorno delovanje in kažejo povečano morfijsko pogojeno prednostno mesto.153]. Poročali so o številnih drugih povezavah med sistemom galanina in odvisnostjo od opioidov. Kronična sistemska injekcija morfina pri podganah uravnava izražanje galanina v podaljšani amigdali na način, ki je odvisen od mu-opioidnega receptorja [154], medtem ko se GalR mRNA povečuje v LC med odvzemom opiatov [\ t155]. Poleg tega so polimorfizmi posameznih nukleotidov v genu za humani galanin povezani z odvisnostjo od heroina [156]. Pokazalo se je tudi, da Galanin modulira vedenjski odziv na psihostimulante. Miši, ki nimajo galaninskega peptida, so bolj občutljivi na koristne učinke kokaina, izmerjene s preferencialnimi preferencialnimi mesti [157]. V skladu s tem učinkom so transgenske miši, ki imajo prekomerno ekspresijo galanina, manj občutljive na stimulativne učinke amfetamina v primerjavi z divjimi tipi miši [158]. Vsi ti podatki kažejo, da splošni učinek galanina v možganih zmanjšuje vedenjske odzive na morfij in psihostimulante.

V nasprotju z morfinom in psihostimulanti lahko galanin v več poskusnih pogojih poveča uživanje alkohola. Uporaba galanina bodisi v tretjem ventriklu bodisi v PVN hipotalamusa izboljša prostovoljni vnos alkohola pri normalnih podganah, učinek opazimo tudi v prisotnosti hrane in pri podganah, izbranih za visok vnos alkohola.159]. Nasprotni učinki galanina na morfij, amfetamin in lokomocijo kokaina ter nagrado v primerjavi z uživanjem alkohola kažejo, da ta dva sklopa odgovorov posredujeta različna področja možganov. Zaznava je, da so učinki galanina na vezja hipotalamusa, ki so vključeni v hranjenje, pomembni za njegove učinke na vnos alkohola, medtem ko je modulacija sistemov, ki se zbirajo na mezolimbičnem sistemu dopamina, lahko kritična za njene učinke na psihotimulantno in opiatno vedenje. Sposobnost galanina, da spremeni sproščanje noradrenalina, serotonina, acetilholina in glutamata, lahko posredno spremeni aktivnost dopaminskih nevronov, kar vodi do modulacije vedenja, povezanega z zdravilom. Gledano skupaj, velika, konvergentna množica dokazov nakazuje, da endogeni galanin izvaja tonično inhibicijo več nevrotransmiterskih sistemov, ki lahko posredujejo samo-dajanje zdravil in odtegnitvene simptome. Prihodnje študije, ki se osredotočajo na sposobnost galanina za modulacijo mezolimbične poti in vivo in in vitro, bodo potrebne za boljše razumevanje, kako bi se lahko farmakološka sredstva, usmerjena v sistem galanina, uporabila za zdravljenje odvisnosti od drog pri ljudeh [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminergični sistem nagrajevanja: kratek integrativni pregled. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [PMC brez članka] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Aktivnost v človeškem ventralnem striatumu je bila povezana z napakami pri napovedovanju nagrad. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Shizgal P. Nevralna osnova za oceno uporabnosti. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Preludij za strast: limbična aktivacija z "nevidno" drogo in spolni znaki. PLOS ONE. 2008; 3 (1): e1506. [PMC brez članka] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens izstreli celice med ciljno usmerjenim vedenjem za kokain proti 'naravni' okrepitvi. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Različne podskupine nevronov nucleus accumbens kodirajo operant, ki se odziva na etanol proti vodi. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887-1894. [PMC brez članka] [PubMed]
7. Olsen CM. Naravne nagrade, nevroplastičnost in zasvojenosti brez zdravil. Nevrofarmakologija. 2011; 61 (7): 1109-1122. [PMC brez članka] [PubMed]
8. Anselme P. Vpliv izpostavljenosti zdravil na obdelavo naravnih nagrad. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 314 – 335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Vloga BDNF in GDNF pri nagrajevanju in ponovitvi zdravil: pregled. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 157 – 171. [PMC brez članka] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fazno sproščanje dopamina pri apetitivnem vedenju in odvisnosti od drog. Curr Drug Abuse Rev. 2009, 2 (2): 195 – 213. [PMC brez članka] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Skupne možganske ranljivosti odprejo pot za nesamostojne odvisnosti: rezba zasvojenosti v novem sklepu? Ann NY Acad Sci. 2010, 1187: 294 – 315. [PMC brez članka] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Nevroskopi odvisnosti. Nevropsihofarmakologija. 2010; 35 (1): 217-238. [PMC brez članka] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Razvijanje navade: živčna osnova zakoreninjenega vedenja pri odvisnosti od kokaina. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 212 – 219. [PMC brez članka] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Zasvojena sinapsa: mehanizmi sinaptične in strukturne plastičnosti v nucleus accumbens. Trendi Neurosci. 2010; 33 (6): 267-276. [PMC brez članka] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokain obrne pravila za sinaptično plastičnost glutamatnega prenosa v ventralnem tegmentalnem področju. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Pregled. Spodbujevalna senzibilizacijska teorija odvisnosti: nekatera aktualna vprašanja. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137 – 3146. [PMC brez članka] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Prehrana, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroča vedenjsko navzkrižno senzibilizacijo na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Pregled. Nevrobiološki mehanizmi za motivacijske procese nasprotnikov v odvisnosti. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113 – 3123. [PMC brez članka] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Teorija motivacije za nasprotnika. I. Časovna dinamika vpliva. Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119 – 145. [PubMed]
21. Solomon RL. Teorija pridobljene motivacije nasprotnika-procesa: stroški užitka in koristi bolečine. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Alostaza in zasvojenost: vloga sistemov dopaminskega in kortikotropin sproščajočega faktorja. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58-64. [PMC brez članka] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Razširijoči se učinki kokaina: študije na modelu nečloveških primatov kokainske samouprave. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 813 – 820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Ciljno usmerjeno instrumentalno delovanje: nepredvideno in spodbujevalno učenje ter njihovi kortikalni substrati. Nevrofarmakologija. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Vedenjske funkcije mezolimbičnega dopaminergičnega sistema: afektivna neevetološka perspektiva. Brain Res Rev. 2007; 56 (2): 283 – 321. [PMC brez članka] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Vloga nucleus accumbens dopamina v motiviranem vedenju: poenotena interpretacija s posebnim poudarkom na iskanju nagrade. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 31 (1): 6 – 41. [PubMed]
27. Modri ​​RA. Dopamin in nagrada: hipoteza o anhedoniji čez 30 let. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC brez članka] [PubMed]
28. Ikemoto S. Vezje za nagrajevanje možganov preko mezolimbičnega dopaminskega sistema: nevrobiološka teorija. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 129 – 150. [PMC brez članka] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. PRAZNI UM: primarni nevro-afektivni substrati za apetitivne spodbujevalne države in njihovo patološko dinamiko v odvisnostih in depresiji. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (9): 1805 – 1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dinamika zasvojenosti nevronskih vezij: nagrada, antireward in čustveni spomin. Farmakopsihiatrija. 2009, 42 (dodatek 1): S32 – S41. [PMC brez članka] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonistični učinek, nagrajevanje ali spodbujevalni poudarek? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28 (3): 309 – 369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamin, učenje in vedenje, ki išče nagrajevanje. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Pogled od zgoraj navzdol na dopamin, motivacijo in spomin. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Okvir za mezencefalne dopaminske sisteme, ki temeljijo na napovednem učenju Hebbian. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integriranje informacij pri posameznih sinaptičnih povezavah. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1995; 92 (7): 2424-2425. [PMC brez članka] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Nevronov sistem dopamina v možganih: posodobitev. Trendi Neurosci. 2007; 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatalni in ekstrastriatalni dopamin v bazalnih ganglijih: pregled njegove anatomske organizacije v normalnih in parkinsonskih možganih. Mov Disord. 2008, 23 (dodatek 3): S534 – S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Zdravljenje z levodopo na visoki ravni pri Parkinsonovi bolezni: pet let kasneje. Trans Am Neurol izr. 1974, 99: 160 – 163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrofiziološke študije nevronov v ventralnem tegmentalnem območju Tsai. Brain Res. 1980; 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD odzivi, ki odražajo dopaminergične signale v človeškem ventralnem tegmentalnem območju. Znanost (New York, NY) 2008, 319 (5867): 1264 – 1267. [PubMed]
41. Wise RA. Podlaga za nagrajevanje in motivacijo za možgane. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115-121. [PMC brez članka] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopatogeneza Parkinsonove bolezni: nov začetek? Nevroznanstvenik. 2009; 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Holinergične interneuronske značilnosti in nikotinske lastnosti v striatumu. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muskarinski in nikotinski holinergični mehanizmi v mezostriatnih dopaminskih sistemih. Nevroznanstvenik. 2003; 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminski receptorji: od strukture do delovanja. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktura in funkcija dopaminskih receptorjev. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (1): 125 – 132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. Prikaz in vivo možganskega dopaminergičnega nevrotransmisijskega sistema v malih živalih z visoko ločljivostno računalniško tomografijo. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Receptorji dopamina in delovanje možganov. Nevrofarmakologija. 1996; 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Prikaz radiofrekvenčnega sevanja dopaminergičnega prenosa pri nevropsihiatričnih motnjah. Psihofarmakologija. 1999; 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Piccini P. Nevrodegenerativne gibalne motnje: prispevek funkcionalne slike. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. Nevrobiologija dopaminskega signaliziranja. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247 – 269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomski substrati za interakcije glutamat-dopamin: dokaz specifičnosti povezav in ekstrasinaptičnih učinkov. Ann NY Acad Sci. 2003, 1003: 36 – 52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Sposobnost mezokortikalnega dopaminskega sistema, da deluje v različnih časovnih načinih. Psihofarmakologija. 2007; 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Dekodiranje dopamina v realnem času spreminja spremembo v kaudatu-putamenu med toničnim in faznim žganjem. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamin garing prednjih možganskih nevronskih zasedb. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 in D2 dopaminsko-receptorska modulacija striatne glutamatergične signalizacije v striatnih srednjih živčnih nevronih. Trendi Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Gonon F. Dolgotrajno in ekstrasinaptično ekscitatorno delovanje dopamina, ki ga posredujejo receptorji D1 v striatumu podgane in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Schultz W. Formalen z dopaminom in nagrado. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Več dopaminskih funkcij v različnih časovnih poteh. Annu Rev Neurosci. 2007, 30: 259 – 288. [PubMed]
61. Schultz W. Vedenjski dopamski signali. Trendi Neurosci. 2007; 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1988; 85 (14): 5274-5278. [PMC brez članka] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulacija nevrotransmisije endorfina v jedru accumbens z etanolom, kokainom in amfetaminom. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Mutanti transporterja dopamina z odpornostjo na kokain in normalno absorpcijo dopamina določajo cilje antagonizma kokaina. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Trgovanje z dopaminskimi transporterji pri psihostimulantnih aktivnostih. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411-417. [PMC brez članka] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulacija trgovine s transporterjem dopamina z intracelularnim amfetaminom. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Vloga prenosnika dopamina pri delovanju psihostimulantov, nikotina in drugih zlorab. Cilji za zdravljenje nevrološkega disordusa CNS. 2008; 7 (5): 393-409. [PMC brez članka] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamin in bolni možgani. Cilji za zdravljenje nevrološkega disordusa CNS. 2006; 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Vloga receptorjev GABA (A) pri akutnih in kroničnih učinkih etanola: desetletje napredka. Psihofarmakologija. 2009; 205 (4): 529-64. [PMC brez članka] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Nizki odmerki etanola zavirajo sprožitev nevronov v materialu nigra, pars reticulata: GABAergični učinek? Brain Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAergični mehanizmi pri urejanju stanja aktivnosti nevronov substantia nigra pars reticulata. Nevroznanost. 2006; 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. V jedru accumbens pri podganah se poveča neskladje med toničnim in faznim induciranim dopaminom. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187-96. [PMC brez članka] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Dopaminski odziv v jedro-lupini coreus nucleus accumbens se razlikuje od tistega v jedru in lupini med operacijskim etanolom. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355-65. [PMC brez članka] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Farmakogenetično zdravljenje odvisnosti od drog: alkohol in opiati. Am J Zloraba alkohola. 2008; 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmakoterapija odvisnosti. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Pomanjkanje dopamina reorganizira projekcije iz nucleus accumbens in ventralnega palliduma, ki posredujejo motorično aktivnost, povzročeno z opioidi. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Podgane se samostojno dajejo intravensko nikotin, dostavljen v novem postopku, ki je pomemben za kajenje: učinki antagonistov dopamina. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetika dopaminskih receptorjev in odvisnosti od drog: celovit pregled. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hipoteza, da mezolimbični dopamin (DA) igra ključno vlogo pri posredovanju okrepitvenih učinkov drog zlorabe in tudi nagrajevalnih učinkov zaužitja. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Vloga signalne poti ERK / MSK1 pri preoblikovanju kromatina in odzivu možganov na zlorabo drog. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Enkratna doza morfina je povzročila podaljšan učinek na aktivnosti nevronov dopamina. Mol Pain. 2008; 4: 57. [PMC brez članka] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Afektivna nevroznanost užitka: nagrada za ljudi in živali. Psihofarmakologija. 2008; 199 (3): 457-480. [PMC brez članka] [PubMed]
83. Berridge KC. Razprava o vlogi dopamina v nagradi: primer spodbujevalne poudarke. Psihofarmakologija. 2007; 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Diferencialna odzivnost na kokain pri miših C57BL / 6J in DBA / 2J. Psihofarmakologija. 1998; 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. C57BL / 6J miši kažejo zmanjšano receptorsko lokomotorno inhibitorno funkcijo, povezano z dopamin D3 receptorjem v primerjavi z mišmi DBA / 2J. Nevroznanost. 2006; 143 (1): 141-153. [PMC brez članka] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Spremembe mest prevzema serotonina in norepinefrina po kroničnem kokainu: učinki pred in po umiku. Brain Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. Vloga serotoninergičnega sistema v nevrobiologiji alkoholizma: posledice za zdravljenje. Zdravila za CNS. 2004; 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Posodobitev nevrofarmakološkega zdravljenja alkoholizma: znanstvena podlaga in klinične ugotovitve. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34-56. [PMC brez članka] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Zasvojenost, kompulzivno iskanje drog in vloga frontostriatalnih mehanizmov pri uravnavanju zaviralnega nadzora. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 248 – 275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funkcionalna specifičnost ventralnih striatnih oddelkov pri apetitivnem vedenju. Ann NY Acad Sci. 1999, 877: 71 – 90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, dan JJ, Carelli RM, Wightman RM. Prednostno povečanje prenosa dopamina v lupini nucleus accumbens s kokainom je mogoče pripisati neposrednemu povečanju dogodkov sproščanja faz. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821-8831. [PMC brez članka] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Funkcionalna ločnica za primarno okrepitev D-amfetamina je med medialno in lateralno ventralno striatum: ali je delitev akumbensovega jedra, lupine in vohalne tuberkule veljavna? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061-5065. [PMC brez članka] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Pozitivna in negativna motivacija v lupini nucleus accumbens: dvovalentni rostrokavdalni gradienti za prehrano, ki jo povzroča GABA, okus "všeč" / "neprijeten" odziv, preferenca na mestu / izogibanje in strah. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, dan JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokainski napotki poganjajo nasprotujoče si kontekstne premike v procesu nagrajevanja in čustvenega stanja. Biol Psychiatry. 2011; 69 (11): 1067-1074. [PMC brez članka] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Disforična komponenta stresa je kodirana z aktivacijo dynorphin kapa-opioidnega sistema. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407-414. [PMC brez članka] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Aktivacija kapa opioidnih receptorjev v nucleus accumbens zavira sproščanje glutamata in GABA z različnimi mehanizmi. J Neurofiziol. 2003; 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Koncentracije dynorphina v stralatalnem in ventralnem palidu so izrazito povečane pri ljudeh s kroničnim kokainom. Nevrofarmakologija. 2008; 55 (1): 41-46. [PMC brez članka] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Ali je rTMS učinkovita terapevtska strategija, ki se lahko uporablja za zdravljenje anksioznih motenj? Nevrofarmakologija. 2012; 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Zgodnje reakcije na konopljo napovedujejo kasnejšo odvisnost. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Napovedovanje okrepljenih odzivov na psihostimulante pri ljudeh z možganskimi dopaminskimi D2 receptorskimi nivoji. Am J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Povišanje ekstracelularnega dopamina, željo po zdravilih in iskanje novosti zaradi indukcije amfetamina: študija PET / [11C] raclopride pri zdravih moških. Nevropsihofarmakologija. 2002; 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Genetska osnova individualnih razlik pri obdelavi nagrajevanja in povezava z odvisnim vedenjem in družbeno spoznanjem. Nevroznanost. 2009; 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Nevroni, ki vsebujejo hipokretin (oreksin), se nanašajo na več nevronskih sistemov. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Zmanjšano število hipokretinskih nevronov pri človeški narkolepsiji. Neuron. 2000; 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Nevronski krog oreksina (hipokretina): vzdrževanje spanja in budnosti. Nat Rev. 2007; 8 (3): 171-181. [PubMed]
106. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Oreksini, oreksigenski hipotalamični peptidi, medsebojno delujejo z avtonomnimi, nevroendokrinimi in nevroregulacijskimi sistemi. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1999; 96 (2): 748-753. [PMC brez članka] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hipotreamični hipokretin (oreksin): robustna inervacija hrbtenjače. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Oreksin-inducirana hiperlokomocija in stereotipija posreduje dopaminergični sistem. Brain Res. 2000; 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Vloga za lateralne hipotalamične oreksinske nevrone pri iskanju nagrad. Narava. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Vloga za hipokretin pri posredovanju obnavljanja stresa, ki ga povzroča stres. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2005; 102 (52): 19168-19173. [PMC brez članka] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Neposredno vključevanje oreksinergičnih sistemov v aktivacijo mezolimbične poti dopamina in s tem povezanih vedenja z morfinom. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Vpliv proteinske kinaze C na zvišanje ravni zunajceličnega dopamina in njegovega nagrajevalnega učinka. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, polja HL, Bonci A. Oreksin A v VTA je kritičen za indukcijo sinaptične plastičnosti in vedenjske senzibilizacije kokaina. Neuron. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Zasvojenost in vzburjenost: alternativne vloge hipotalamičnih peptidov. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Vključitev lateralnega peptida oreksina hipotalamusa v odvisnost od morfija in odtegnitev. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, WC Dement. Pri zdravljenju hitrega gibanja oči narkolepsije. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Vloga oreksina / hipokretina pri nagrajevanju in zasvojenosti: posledice za debelost. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419-428. [PMC brez članka] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Oreksin / hipokretin je potreben za iskanje kokaina s kontekstom. Nevrofarmakologija. 2010; 58 (1): 179-184. [PMC brez članka] [PubMed]
119. Smith RJ, Glej RE, Aston-Jones G. Oreksin / hipokretin signaliziranje na oreksinskem receptorju 1 uravnava izločanje kokaina. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493-503. [PMC brez članka] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Zaviranje receptorjev za oreksin-1 / hipokretin-1 zavira ponovno vzpostavitev etanola in saharoze, ki jo povzroči yohimbin, pri podganah Long-Evans. Psihofarmakologija. 2008; 199 (1): 109-117. [PMC brez članka] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Kinaza Snf1 povezuje prehranske poti, ki nadzorujejo mejozo v Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548-4555. [PMC brez članka] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Vzbujanje in nagrada: dihotomija v funkciji oreksina. Trendi Neurosci. 2006; 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Fos izražanje v oreksinskih nevronih se spreminja z vedenjskim stanjem. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Diferencialna aktivacija oreksinskih nevronov z antipsihotičnimi zdravili, povezanimi s povečanjem telesne mase. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. Hipokretin / oreksin in nociceptin / orfanin FQ usklajeno uravnavajo analgezijo pri mišjem modelu analgezije, povzročene s stresom. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471-2481. [PMC brez članka] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Vloga naravne in zdravilne motnje regulacije možganskega stresa in sistema vzburjenja v odvisnosti: Osredotočenost na faktor sproščanja kortikotropina, nociceptin / orfanin FQ in oreksin / hipokretin. Brain Res. 2010, 1314: 145 – 161. [PMC brez članka] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, CD Blaha. Interakcije acetilholina in dopamina v patofiziologiji in zdravljenju motenj centralnega živčevja CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Inverzni agonist receptorja histamina H (3) izboljša budnost pri narkolepsiji: študije na oreksin - / - miših in bolnikih. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamin v živčnem sistemu. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183-1241. [PubMed]
130. Pillot C, čaplja A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. Podrobno kartiranje receptorja histamina H (3) in njegovih genskih transkriptov v možganih podgan. Nevroznanost. 2002; 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Odzivi histamina na velike neostriatne interneurone v mišicah H1 in H2 receptorja histamina. Brain Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Vključevanje histaminergičnega sistema možganov pri obnašanju odvisnosti in odvisnosti: celovit pregled s poudarkom na potencialni terapevtski uporabi histaminergičnih spojin v odvisnosti od drog. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Rastni hormon (GH) - neodvisna stimulacija adipoznosti s strani GH sekretagogov. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konstitutivna aktivnost receptorja grelina kot signalna točka pri regulaciji apetita. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. O in vitro in in vivo aktivnosti novega sintetičnega heksapeptida, ki deluje na hipofizo, da sprosti rastni hormon. Endokrinologija. 1984; 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično vnosno organizacijo dopaminskih nevronov, medtem ko spodbuja apetit. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-3239. [PMC brez članka] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blokada signalizacije centralnega nikotinskega acetilholinskega receptorja oslabi vnos grenina pri glodalcih. Nevroznanost. 2010; 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Grelin ojača dopaminsko signalizacijo z navzkrižnim pogovorom, ki vključuje tvorbo heterodimerjev sekretagog rastnega hormona / podtipa dopaminskega receptorja 1. Mol Endocrinol. 2006; 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Alkoholno inducirana stimulacija lokomotorja in sproščanje dopumalnega dopamina je potisnjena v ghrelinove miši za izločanje. Alkohol. 2011; 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Zahteva za centralno ghrelinsko signalizacijo za nagrado za alkohol. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2009; 106 (27): 11318-11323. [PMC brez članka] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonizem grelinskega receptorja zmanjšuje kokainsko in amfetaminsko stimulirano lokomotorno stimulacijo, sproščanje praskastega dopamina in pogojeno lokalno preferenco. Psihofarmakologija. 2010; 211 (4): 415-422. [PMC brez članka] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin poveča vnos nagrajevanja hrane pri glodalcih. Addict Biol. 2010; 15 (3): 304-311. [PMC brez članka] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - nov biološko aktiven peptid iz prašičjega črevesa. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin in mehanizmi za bolečine v hrbtenici: kje smo v 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekularna karakterizacija in izražanje kloniranih človeških receptorjev za galanin GALR2 in GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Družina galanin peptidov: receptorska farmakologija, pleiotropna biološka dejanja in posledice za zdravje in bolezen. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin in peptid, podoben galaninu, modulirajo nevritno rast z aktivacijo ekstracelularne signalno povezane kinaze, ki jo posreduje protein kinaza C. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Učinki galanina na sproščanje dopamina v centralnem živčnem sistemu normotenzivnih in spontano hipertenzivnih podgan. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Sugestivni dokazi o zaviralnih učinkih galanina na mezolimbično dopaminergično nevrotransmisijo. Brain Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Testiranje hipoteze, da hiperaktivnost locus coeruleus povzroča spremembe, povezane z depresijo, preko galanina. Neuropeptidi. 2005; 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Galanin GAL-R1 receptor null mutant miši prikazati povečano anksioznost podobnega vedenja, značilne za povišan plus-labirint. Nevropsihofarmakologija. 2003; 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Centralno apliciran galanin blokira prednost morfina pri miših. Brain Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanin ščiti pred vedenjskimi in nevrokemičnimi korelati opiatnega nagrajevanja. Nevropsihofarmakologija. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC brez članka] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Aktivacija mu-opioidnih receptorjev inducira transkripcijsko plastičnost v osrednji podaljšani amigdali. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Upregulacija mest za vezavo galanina in nivojev mRNA GalR1 pri lokusu miši coeruleus po kroničnem zdravljenju z morfinom in umrlega morfija. Nevropsihofarmakologija. 2000; 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Genetska dovzetnost za odvisnost od heroina: študija genskega združenja kandidata. Geni Brain Behav. 2008; 7 (7): 720-729. [PMC brez članka] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Učinki galanina na kokainsko pogojeno mesto in ERK signalizacijo pri miših. Psihofarmakologija. 2009; 204 (1): 95-102. [PMC brez članka] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Vedenjska karakterizacija mladih odraslih transgenskih miši, ki prekomerno izražajo galanin pod promotorjem PDGF-B. Regul Pept. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Oreksigenski peptidi in uživanje alkohola: diferencialni učinki oreksina, galanina in grelina. Alkohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Učinki galanina na monoaminergične sisteme in os HPA: potencialni mehanizmi, na katerih temeljijo učinki galanina na vedenje, povezano z odvisnostjo in stresom. Brain Res. 2010, 1314: 206 – 218. [PMC brez članka] [PubMed]