Vloga sinaptične plastičnosti pri adolescentnem razvoju izvršilne funkcije (2013)

Minimalizem

Adolescentni razvoj izvršilne funkcije

Adolescenca je dokaj netočno opredeljena kot obdobje, ki se začne z začetkom pubertete in konča s prevzemanjem odgovornosti odraslih.¹ To je čas povečane nagnjenosti k tveganemu vedenju, ki vključuje eksperimentiranje z alkoholom, tobakom, drogami in spolnim vedenjem. Dahl¹ je mladostniške možgane označil za "naravno gomilo", saj spolni hormoni aktivno spodbujajo afektivno in apetitivno vedenje, kot so spolni nagon, povečana čustvena intenzivnost in tveganje, vendar možganski sistemi, ki uravnavajo in uravnavajo te čustvene in apetitivne nagone, še niso zrel.

Prefrontalni korteks (PFC) posreduje izvršilne funkcije, tj. Notranje vodeno vedenje, načrtovanje ciljev in nadzor impulzov, ki tvorijo bistvo racionalnega razmišljanja in služijo za preprečevanje apetitnih pozivov in preverjanje tveganega vedenja.^{2, 3} PFC je zadnja možganska regija, ki zori,^{4, 5, 6, 7} zato ni presenetljivo, da zmogljivost čelnega režnja za notranje vodeno vedenje, delovni spomin in organizacijske sposobnosti ne dosežejo polne funkcionalne sposobnosti odraslih do sredine in pozne adolescence.^{8, 9, 10, 11, 12}

Posadke et al.¹³ pripravili so vzporednice med adolescenco in zgodnjimi senzoričnimi kritičnimi obdobji, ki so odvisne od plastičnosti razvijanja senzorične povezanosti in omogočajo okoljsko (senzorično) modulacijo zrelih senzoričnih povezav. Predvsem so predlagali, da se lahko v adolescenci PFC vezja opremijo s podobno plastičnostjo in odzivnostjo na okoljske dejavnike, in kot posledica tega povečana ranljivost za škodljive učinke zlorabe snovi in ​​stresa.¹³

Ta pregled proučuje literaturo o razvoju mladostnikov med vrstami in se osredotoča na vlogo plastičnosti, ki jo posreduje glutamat-receptor, pri dozorevanju vezja PFC v adolescenci. Predpostavlja se, da adolescenca predstavlja fazo povečane aktivnosti dolgotrajnih depresivnih mehanizmov, ki predisponirajo sinaptični izločitvi in ​​da prenehanje te LTD-permisivne faze označuje prehod v odraslost..

Nazadnje, upoštevamo možnost, da večja ranljivost za snovi zlorabe in stresa lahko predstavlja interakcijo med temi okoljskimi dejavniki in mehanizmi plastičnosti LTD, ki so poudarjeni v adolescenci. Hipoteza, predstavljena v tem pregledu, čeprav je špekulativna, naj bi spodbudila nadaljnje raziskave možnih molekularnih mehanizmov, povezanih z razvojem PFC pri mladostnikih. Zagotovo je bila sinaptična plastičnost v PFC precej manj raziskana kot v hipokampusu; kljub temu pa dokazi kažejo, da tako dolgoročno potenciranje (LTP) kot tudi LTD igrajo pomembno vlogo pri kognitivnem delovanju, ki ga posreduje PFC in morda pri motnjah pri boleznih, povezanih z okvaro te skorje.¹⁴

Predadolescentni razvoj in senzorična kritična obdobja

TSpecifičnost in topografija ožičenja možganov nista povsem genetsko preprogramirani, ampak vzpostavljeni preko dinamičnih procesov v možganih v razvoju. Adolescenca predstavlja zadnjo epoho v seriji razvojnih stopenj, ki preobrazijo nezrele možgane v njegovo odraslo obliko. Da bi popolnoma razumeli razvoj mladostnikov, je pomembno, da ugotovimo, kako se razlikuje od predhodnega predadolescentnega zorenja.

Razvojni mehanizmi, ki upoštevajo večje preoblikovanje povezljivosti, se pojavijo pred začetkom adolescence, tj. Pred postnatalnim 28 (PD28) pri glodalcih, 9 mesecih pri mačkah in 3 letih pri primatih, razen človeka.^{15, 16, 17} in vključujejo izrazito degeneracijo nevronov in aksonov.^{18, 19} Prav zares, nezreli možgani sesalcev se razlikujejo od odraslih možganov zaradi prisotnosti povezav med možganskimi področji, ki niso povezana v zrele možgane as prekrivanjem terminalnih polj, ki so ločena v možganih odraslih. Na primer, pri novorojenih hrčkih in podganah, ne križane retinokolikularne projekcije, tj. Iz mrežnice v ipsilateralni nadrejeni kolikulus (SC), ne le zasedajo veliko razširjenega ozemlja v SC glede na odrasle možgane, ampak tudi iz nosne kot tudi časovne ganglijske celice mrežnice.^{20, 21, 22} Retrakcija terminalnih projekcij je povezana z izgubo teh nazalnih, ipsilateralno projiciranih ganglijskih celic.²² Mruda na splošno, v centralnem živčnem sistemu je prekomerna proizvodnja nevronov s posledično smrtjo nevronov običajen mehanizem, ki ga uporabljajo možgani v razvoju, da zagotovijo, da se doseže ustrezno ravnovesje projekcijskih in receptivnih nevronov.^{19, 23, 24, 25}

Druga, prodorna oblika degeneracije v razvijajočih se možganih je degeneracija, ki je omejena na aksonalne povezave, pri čemer nevroni izvirajo nedotaknjeni. Na primer, v centralnem živčnem sistemu so kortikalne kalozalne projekcije, ki so široko razširjene pri mladičih in mladih podganah, zožene na vzorce odraslih z umaknitvijo kalosolnih aksonov brez izgube celic.^{26, 27, 28} Kvantitativna analiza števila aksonov v večjih traktih poudarja velikost te oblike degeneracije, saj se število aksonov v možganih mladih možganov, razen človeka, giblje od dvakratnega (optičnega trakta) do 3.5 krat (corpus callosum) števila v možganih odraslih.^{29, 30, 31} Obe obliki degeneracije, ki vključujejo izgubo nevronov ali izgubo aksonov, sta nujno povezani z raztapljanjem ugotovljenih sinaps.³² Vendar pa se ti zgodnji razvojni dogodki pojavljajo v času, ko se sinapse na splošno povečujejo.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klasičen primer ali zgodnje remontiranje povezav, to je zmanjšanje polineuronskega vnosa na eno mišično vlakno v eno samo akson, kaže, kako se lahko sinaptično število poveča, saj preživeli posamezni akson poganja precej bolj kompleksen terminalni pleksus.^{18, 39} Podobno je v centralnem živčnem sistemu regresija neprimernih sinaps več kot kompenzirana z rastjo in širjenjem ustreznih terminalnih polj.⁴⁰

Veliko dokazov je pokazalo, da je reorganizacija povezav po možganih odvisna od dejavnosti in je zato posredovana s Hebovskim mehanizmom.^{41, 42, 43, 44, 45} Čeprav lahko normalna regresija povezav v vizualnem sistemu poteka v odsotnosti vizualnega vnosa⁴¹ obstaja obdobje plastičnosti med postnatalnim razvojem, ki omogoča ponovno ožičenje kot odgovor na spremenjena senzorična okolja.^{43, 46, 47} Omeniti je treba, da se kritična obdobja za senzorično plastičnost pojavljajo v istem predadolescentnem obdobju, v katerem nastopi preoblikovanje povezljivosti.^{34, 48, 49}

Adolescenca: sinaptična eliminacija in ekscitatorno / inhibitorno ravnovesje

Zreli dogodek, ki je najbolj dosledno povezan z mladostniško stopnjo razvoja, je zmanjšanje sinaptične gostote ali "sinaptično obrezovanje". Kvantitativne analize sinaps pri primatih, razen človeka, so odkrile sinhrono povečanje sinaptične gostote na več kortikalnih območjih, ki doseže vrh v postnatalnem 3. mesecu, počasi upada (10%) do starosti 2 let z večjim upadom (40%) med 2.7 in 5 leti (odrasla doba).^{35, 36, 37, 38} V človeškem korteksu je časovni razmik največje sinaptične gostote v različnih regijah, vendar je osnovni vzorec največje sinaptične gostote v zgodnjem otroštvu, ki mu sledi robustna izločitev sinapse skozi zgodnje (slušni skorji) ali sredi adolescence (PFC), v osnovnem dogovoru z študije primatov razen človeka.^{4, 50} Novejši podatki so pokazali, da se izločanje sinapse pri ljudeh ne konča v adolescenci, temveč se nadaljuje z nižjo stopnjo v zgodnji odraslosti.⁵¹ Poleg tega v človeškem korteksu sinaptične beljakovine sinaptofizina in postsinaptične beljakovine-95 (PSD-95) kažejo podobne vzorce vrha v otroštvu in upad skozi adolescenco,⁵² čeprav je treba omeniti, da je nedavna študija ugotovila povečanje koncentracije sinaptičnih molekul skozi celotno mladostniško dobo.⁵³ Kljub temu večina dokazov kaže na sinaptično obrezovanje kot podpis poznega maturacijskega procesa, ki je povezan z adolescenco. Druge vrste so bile preučene manj obsežno, vendar kažejo primerljiv vzorec. Najvišjo sinaptično gostoto smo opazili po 7th postnatalnem tednu pri mački.³⁴ Pri podganah najnovejši podatki kažejo, da je največja gostota hrbtenice v PFC prisotna pri PD31, pri čemer se gostota hrbtenice po tem zmanjša do PD 57 ali PD60, tj.³³

Za sinaptično izločanje v adolescenci je splošno znano, da je vzrok za zmanjšanje volumna sive snovi, ki se odkrije s pomočjo longitudinalne magnetne resonance (MRI) ljudi. Čeprav lahko zmanjšanje sinaptične povezljivosti spremlja umik glijalnih in nevronskih procesov, se izločanje nevronskih celičnih teles pojavlja veliko prej v razvoju.⁵⁴ V eni od prvih longitudinalnih MRI študij pri ljudeh so odkrili različne razvojne vzorce rasti v sivih in belih snoveh: volumen bele snovi se je linearno povečal, dokler ni približno 22, medtem ko je volumen sive snovi v čelnih in parietalnih režah dosegel vrh pred adolescenco (UM10) –12 let), nato pa se je zmanjšal na odrasle.⁵ Presečne študije otrok in mladostnikov, vključno z nedavno veliko multicentrično študijo, prav tako kažejo nasprotne vzorce za sivo in belo snov.^{55, 56, 57} Zanimivo je, da se spreminjajoče se skorje v tej starostni skupini najbolj pojavljajo v čelnih in parietalnih režnikih.^{8, 58, 59} Nedavna študija je pokazala, da obstaja napredek, pri katerem so višja področja kortikalne asociacije, kot je PFC, nazadnje pokazala zmanjšanje volumna sive snovi.⁷

Funkcionalni pomen sinaptičnega izločanja v adolescenci, čeprav je še vedno enigmatičen, verjetno vključuje prilagoditev ekscitacijskega / inhibitornega ravnovesja na posamezne nevrone in v omrežjih. Glavni argument v podporo tej hipotezi izhaja iz specifičnosti izgube: ekscitatorni sinapse so selektivno degenerirane, medtem ko so zaviralni sinapse prihranjene.^{35, 37} Tudi izguba aksonskih boutonov lestencev v PFC, ugotovitev, ki je bila prvotno interpretirana kot izguba inhibitornih sinaps,⁶⁰ zdaj podpira odpravo razburljivega vnosa v luči novih fizioloških podatkov.⁶¹ Poleg tega so nedavni dokazi pokazali, da D2 dopaminski receptorji na interneuronih doživljajo temeljito spremembo v času adolescence.^{62, 63, 64} Pred adolescenco stimulacija D2 izziva bodisi nobenega učinka ali le šibke inhibicije na interneurone. Vendar pa je pri odraslih živalih stimulacija receptorjev D2 močno vzburljiva in zato povzroča robustno žganje interneuronov in močno zaviranje njihovih piramidnih celičnih ciljev. Posledica tega je, da inhibicija pridobi položaj vzpona v adolescenci preko povečanega dopaminskega posredovanja interneuronov, kot tudi relativnega povečanja inhibitornega / ekscitatornega sinapsnega razmerja. V PFC so nevrofiziološke študije vzpostavile kritično vlogo pri zaviralnih sinapsah pri posredovanju pretoka informacij prek lokalnih omrežij.^{65, 66} Poleg tega hitri interneuroni posredujejo gama oscilacije, ki so bistvenega pomena za kortikalno računanje na mnogih področjih korteksa in kognitivno obdelavo v PFC.^{67, 68} Pravilno ravnovesje zaviranja in vzbujanja se torej zdi kritično za normativno izvršilno funkcijo, in nasprotno, motnje tega ravnovesja se štejejo za temeljno sestavino psihiatrične bolezni.^{69, 70}

Molekularni mehanizmi, povezani s sinaptično stabilizacijo in sinaptičnim obrezovanjem

Synapse stabilizacija in izločanje sinaps je primarni akterji v maturational procesov, povezanih s preadolescent in adolescent razvoja. Prehod nastajajočih sinaps v zrele sinapse predstavlja prvi korak v stabilizaciji sinapse. N-metil-D-aspartatni receptorji (NMDAR) so lokalizirani zelo zgodaj na postsinaptično membrano, prehod v bolj zrelo stanje sinapse pa je značilen za pridobivanje alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazola propionske kisline (AMPAR) v sinapso.^{71, 72, 73, 74} Ekspresija AMPAR na postsinaptični membrani se inducira z dolgotrajnim potenciranjem (LTP), ki ga posreduje NMDAR, enak mehanizem, ki je bil prvotno opisan v hipokampusu za učenje in spomin.^{73, 74, 75, 76} Drugi NMDAR-posredovan proces, LTD, se pojavi, ko aferentna stimulacija ne aktivira ciljnega nevrona.⁷⁶ V mnogih pogledih so LTP in LTD nasprotni procesi, čeprav se ukvarjajo z različnimi znotrajceličnimi signalizacijskimi mehanizmi.^{77, 78, 79, 80} V bistvu lahko stimulacija NMDAR inducira okrepitev sinapsov, ki je odvisna od aktivnosti, preko LTP ali slabitev prek LTD, vstavljanje ali odstranjevanje AMPAR iz postsinaptične membrane pa je vodilo za to spremembo sinaptične moči.^{81, 82} Pomembno je, da LTP in LTD ne krepita ali oslabita le sinaptičnih povezav (kratkoročna plastičnost), ampak dejansko sprožita dodajanje ali izgubo sinaps (dolgoročna plastičnost) tudi v odraslih možganih.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Preden je bila priznana vloga NMDAR-posredovanega LTP pri vzpostavljanju zrelih sinaptičnih povezav, je Constantine-Paton et al.⁴⁴ Predvidevali so, da bi lahko preoblikovanje povezav v možganih, ki je odvisno od dejavnosti, posredovalo NMDAR, ker so ti receptorji popolnoma primerni za odkrivanje sinhronizirane pred- in postsinaptične aktivacije. Vedno več dokazov podpira zamisel, da so LTP in LTD potrebni za generiranje kart z njivami v primarnem somatosenzoričnem korteksu in okularnih prevladujočih kolonah v primarnem vizualnem korteksu, oboje pa vključuje reorganizacijo talamskih vnosov v plast 4.^{49, 93, 94, 95, 96} V razvoju, tako kot pri učenju in spominu, je plastičnost dvosmerna, tj. Sinhronizirana aktivnost aferentnih vhodov lahko sproži LTP in posledično zorenje in stabilizacijo sinapse; nasprotno, asinhrona aktivnost lahko zmanjša sinaptično moč preko LTD in predpostavi, da je sinapsa izločena.⁹⁷

V zadnjem času so bile spremembe v NMDAR povezane s kritičnimi obdobji zgodnje razvojne plastičnosti. Sestava podenote NMDAR se s prevladujočih oblik NR2B, ki prevladujejo na NR2A, v zgodnjem razvoju v vidnem in somatosenzoričnem korteksu prenaša.^{98, 99, 100} Poleg tega premik NR2B na NR2A kaže grobo skladnost s kritičnimi obdobji za senzorično plastičnost: začetek kritičnega obdobja je označen s povečanjem izražanja NR2A, konec kritičnega obdobja pa je povezan z zmanjšanjem izražanja NR2B.^{100, 101} Pomembno je, da stikalo ni zaklenjeno na določeno starost, ampak se lahko dejansko odloži s senzorično prikrajšanostjo, kar nakazuje, da ga nadzoruje dejavnost.^{93, 102, 103, 104, 105} Prehod s NR2B na NR2A receptorske podvrste pa nadzoruje občutljivost teh povezav na stimulacijo z NMDAR. Na primer, v primarni vizualni skorji dihurja so ravni NR2B že ob odprtju oči in upadanju plasti 4 na koncu kritičnega obdobja za plastičnost okularnih stolpcev prevladale v plasti 2 / 3.¹⁰⁶ V skladu s tem so fiziološke študije v korteksu mačke pokazale, da nevroni kortikalne plasti 4, ne pa tudi celic 2 / 3, kažejo zmanjšano občutljivost vidne in spontane aktivnosti na antagonist NMDAR ob koncu kritičnega obdobja.¹⁰⁷ Skupaj te ugotovitve kažejo, da prehod z NR2B na receptorje, ki prevladujejo na NR2A, zaključi kritično obdobje plastičnosti, ki je odvisna od izkušenj, za vzpostavitev stolpcev očesne dominacije v vidnem korteksu.

NMDAR-posredovani LTP in LTD lahko predstavljajo tudi molekularno podlago za sinaptično obrezovanje mladostnikov, čeprav z večjim poudarkom na LTD in sinaptični izločitvi. Kako bi lahko isti mehanizem predstavljal dva zelo različna razvojna procesa? Morda obdobje adolescence ustreza razširjenemu premiku v ravnotežju mehanizmov LTP / LTD in ustrezni prevalenci sinaptične eliminacije nad sinaptičnim dodatkom. Pri rezih hipokampusa pri podganah je bilo povečano razmerje NR2A / NR2B povezano z zmanjšano gibljivostjo hrbtenice in povečano sinaptično stabilizacijo, kar kaže na vlogo v sestavi podenote NMDAR pri zaustavitvi sinaptogeneze.¹⁰⁸ Poleg tega je stanje NR2A manj ugodno za LTP. To je zato, ker je protein-kinaza II (CaMKII), odvisna od kalcija / kalmodulina, ki ima dobro uveljavljeno vlogo pri LTP,^{109, 110} prednostno veže na podenoto NR2B.^{110, 111, 112} Izkazalo se je, da je ekspresija NR2B na postsinaptični membrani nujna za indukcijo LTP, medtem ko vloga za NR2A v LTP ni dobro uveljavljena.^{113, 114, 115} Poleg tega je ekspresija NR2A povečana z vezavo liganda na NMDAR in je zato modulirana na aktivnost, medtem ko ekspresija NR2B ni odvisna od prejšnje aktivnosti.¹¹⁶ Za podenoto NR2A se zato domneva, da je odgovorna za metaplastičnost sinaps, tj. Spremembo verjetnosti poznejše sinaptične plastičnosti.^{117, 118} S starostjo in aktivnostjo se podenote NR2A vključijo v postsinaptično membrano in nadomeščajo podenote NR2B.¹¹⁶ Nastalo povečano razmerje NR2A / NR2B se prevede v višji prag za indukcijo LTP in obratno stanje, ki je bolj ugodno za indukcijo LTD.^{118, 119}

Vloga plastičnosti v neokorteksu ni tako dobra kot v hipokampusu. Vendar pa so bili v vizualnem neokorteksu opisani NMDAR-posredovani LTP in LTD¹²⁰ in v več sinapse v PFC.^{121, 122, 123} Pomembno je, da se je LTD, posredovana z metabotropnimi glutamatnimi receptorji (mGluRs), pojavila kot glavna sprememba za NMDAR-posredovane LTD v razširjenih predelih možganov^{124, 125, 126} in zato zasluži razmislek kot možno molekularno osnovo za sinaptično obrezovanje v PFC. V zvezi s tem je bila opisana plastičnost mGluR na talamokortikalni sinapse v somatosenzorični skorji,¹²⁷ morda kaže, da je ta oblika plastičnosti prisotna tudi na mediodoralnih talamskih sinapsah v PFC. Vendar pa v thalamocortical sinapse, mGluR LTD deluje presinaptično, da zmanjša oddajnik oddajnik in depresijo sinaptične aktivnosti.¹²⁷ Takšen mehanizem verjetno ne bi povzročil izgube sinapse in involucije hrbtenice in zato ne bi bil močan kandidat za sinaptično obrezovanje, ki bi ga olajšalo podjetje LTD v adolescenci. Poleg tega je mGluR LTD na postsinaptičnih mestih v hipokampusu povezan z velikimi bodicami, ki vsebujejo obilico AMPAR.¹²⁸ Za razliko od hipokampusa, kjer so v večini velike gobaste bodice, v PFC prevladujejo tanke filopodijske bodice.¹²⁹ Tako trenutno ni dovolj trdnih dokazov za plastičnost mGluR, ki so povezani s sinaptičnim obrezovanjem PFC; kljub temu pa ni mogoče zanemariti možne vpletenosti mGLuR-posredovanega LTD v prefrontalno adolescentno zorenje.

O vlogi metaplastičnosti v PFC je treba še odgovoriti na številna vprašanja. Ker podtip NR2A spodbuja sprejemljivo stanje LTD v sinapsi in LTD, je povezano s sinaptičnim izločanjem, zanimivo bi bilo vedeti, ali in kdaj pride do preklopa NR2B v NR2A v PFC in kako se nanaša na sinaptično obrezovanje, ki izboljša povezljivost. povezane s kognitivnim nadzorom vedenja. Če je LTD-receptivna značilnost adolescentnega razvoja, je razumna domneva, da obstaja dodatno molekularno stikalo, ki močno omejuje LTD-sprejemljivo stanje adolescence v manj sprejemljivo stanje odraslosti. To stikalo, čeprav je trenutno neznano, bi pretvorilo sinapso v stanje, ki je manj dovzetno za spremembe v izrazu AMPAR na postsinaptični membrani. Glede na to, da se sinaptično obrezovanje nadaljuje v zgodnji odraslosti, čeprav na nižji ravni kot pri mladostnikih,^{33, 51} Zdi se verjetno, da je prehodna faza postopna in ne nenadna, kar pomeni, da je do konca tretjega desetletja pri ljudeh veliko manj plastičnega stanja.

Razvoj adolescence kognitivne funkcije in sinaptične plastičnosti

Izvršne funkcije, ki jih ureja PFC, kažejo podaljšano obdobje zorenja, ki doseže izpolnitev šele v pozni adolescenci.^{11, 130} Volumetrične spremembe, ki so se pojavile med adolescenco, so bile povezane z izboljšanim kognitivnim delovanjem, npr. Verbalna in prostorska spominska uspešnost je pozitivno povezana s stanjšanjem sive snovi v čelnih režah.⁶ Pokazalo se je tudi, da ima splošna inteligenca povezavo s krivuljo stanjšanja sive snovi v čelni skorji, tako da subjekti z boljšo inteligenco kažejo močan zgodnji adolescentni porast obsega sive snovi, ki mu sledi enako robustno redčenje v poznejši mladosti.¹³¹ Vendar pa je preveč kortikalnega redčenja med adolescenco povezano z obolelimi stanji, kot je hiperaktivnostna motnja pomanjkanja pozornosti (ADHD).¹³² Tako obstaja optimalna raven sinaptičnega obrezovanja, ki je bistvenega pomena za normalen razvoj kognitivne funkcije pri odraslih.

Nedavna študija je obravnavala vlogo izraza AMPAR in LTD pri razvoju funkcije PFC pri miših. Vazdarjanova et al.¹³³ uporabili transgensko mišjo, ki je prekomerno izražala kalcijon, beljakovino, ki posreduje internalizacijo AMPAR, odvisno od aktivnosti, in ugotovila, da je prekomerna ekspresija kalcijona v življenjski dobi miši povzročila izrazito poslabšanje kontekstualnega izumiranja strahu (CFE) in delovne zmogljivosti pomnilnika, tako odvisna od običajne funkcije PFC. Najpomembnejša za to razpravo je bila adolescenca kritično obdobje za proizvodnjo teh primanjkljajev. Ko je bila prekomerna ekspresija utišana posebej med mladostniško dobo, je bila normalna funkcija CFE rešena.¹³³ Ena od možnih razlag teh ugotovitev je, da so internalizacija in pripadajoče funkcije AMPAR-ja bolj občutljive na regulacijo v adolescenci in ta ureditev je izklopljena ali vsaj močno zmanjšana v odraslih možganih. Ni znano, ali se pretirano aktivna snov v adolescenci spremeni v spremenjeno sinaptično številko v PFC ali drugje. Zanimivo pa je, da je pri shizofreniji, nevrorazvojni bolezni, pri kateri so opazni primanjkljaji PFC sive snovi, ugotovljeno, da je povečana ekspresija kalcijona ugotovljena.^{134, 135, 136}

V PFC je sinaptična plastičnost zelo modulirana z dopaminskim receptorjem, zlasti D1 receptorjem.^{14, 122, 137} To ni presenetljivo, ker je bilo dokazano, da stimulacija D1 receptorja sproži fosforilacijo AMPAR, ki nato spodbuja trgovanje teh receptorjev k zunanji membrani.^{138, 139} D1 receptor je zato strateško postavljen tako, da vpliva na spremembe v sinaptičnem izražanju AMPAR in končno v sinaptični moči in / ali številu. Pri odraslih primatih, ki niso človeški, dolgotrajni načini senzibilizacije amfetamina zmanjšajo gostoto hrbtenice na piramidnih celicah v PFC in imajo škodljive učinke na zmogljivost delovnega spomina.¹⁴⁰ Poleg tega se zdi, da so ti učinki posledica sprememb na D1 receptorju, ker se tako kognitivni kot morfološki učinki na PFC piramidne nevrone lahko obrnejo z dolgotrajnim zdravljenjem z antagonistom D1.¹⁴¹ Če je izražanje AMPAR posredovanega LTD v večji občutljivosti na modulacijo v adolescenci, se lahko interferenca, ki jo stimulira receptor D1, poveča v adolescenci, kar ima za posledico pretirane posledice v sinapsi. Drugi znani modulatorji sinaptične plastičnosti, npr. D2,¹³⁹ muskarinski¹⁴² in kanabinoid¹⁴³ podobno povečano moč v adolescentnem obdobju.

Mladostniška ranljivost na okoljske dejavnike

Adolescenca je bila opisana kot obdobje poudarjene priložnosti in večje ranljivosti.¹ Že dolgo se priznava, da je zgodnji začetek zlorabe snovi povezan z večjo nagnjenostjo k problematični uporabi drog pozneje v življenju.^{144, 145, 146, 147} V zadnjih letih se je pokazalo, da je obdobje plastičnosti mladostnika časovno povezano s časom največje ranljivosti za odvisnost.¹⁴⁸ Nekateri so trdili, da zasvojenost nagovarja učne in spominske poti na neprimeren način,^{149, 150} Toda vprašanje, zakaj je odvisnost bolj pogubno v adolescenci kot v odrasli dobi, ostaja neodgovorjeno. Mladostniška starost je povezana tudi z nastopom duševne bolezni, kot na primer stopnje depresije v adolescenci, zlasti za ženske, \ t¹⁵¹ in prodromalna faza psihoze, vključno s zgodnjim nastopom shizofrenije, površinami v obdobju mladostnika.¹⁵² Kljub dejstvu, da so mladostniki večji in močnejši od mlajših otrok, se stopnja smrtnosti od otroštva povečuje za več kot 200%, predvsem zaradi nesreč, samomorov, zlorabe snovi in ​​motenj hranjenja.¹

Eden najbolj preučenih vplivov na okolje v adolescenci je zloraba alkohola. Pri odraslih je bila toksičnost možganov dokumentirana kot posledica kronične zlorabe alkohola: redčenje kortikalne sive snovi je najbolj izrazito v PFC¹⁵³ in povezane s spremembami v nevronski in gliji gostoti v obeh orbitofrontal¹⁵⁴ in boljše frontalne skorje.¹⁵⁵ Zaskrbljujoče je, da se škodljivi učinki uživanja alkohola povečajo v adolescenci. Študije na ljudeh so pokazale, da je poslabšanje spominske funkcije izrazitejše tudi po akutni izpostavljenosti alkoholu pri mlajših (starostni dobi 21 – 24) kot pri starejših (starostnih 25-29) osebah.¹⁵⁶ Pri mladostnikih podgan, dajanje etanola selektivno škoduje prostorskemu spominu, medtem ko enaki odmerki ne vplivajo na odrasle podgane.¹⁵⁷ Poleg tega poraba etanola pri podganah, ki simulira popivanje, povzroča bolj razširjeno patologijo pri mladostnikih kot pri odraslih.¹⁵⁸

Osnova povečane ranljivosti za alkohol v adolescenci je nedvomno zapletena in vključuje interakcijo z več nevrotransmiterskimi sistemi.¹⁵⁹ Kar zadeva nevroplastičnost, obstajajo dobro dokumentirani učinki alkohola na glutamatni sistem. Akutno, etanol zavira nevrotransmisijo NMDAR, medtem ko dolgoročna izpostavljenost povzroči homeostatsko povišanje NMDAR signalizacije.^{159, 160} Vse več je tudi dokazov, ki kažejo, da ima etanol večji učinek na nevrotransmisijo glutamata v adolescenci kot v poznejšem življenju. Izpostavljenost etanolu pri majhnih odmerkih pri podganah je povezana z inhibicijo NMDAR-posredovanih EPSC-jev v območju CA1 hipokampusa, medtem ko so za zaviranje EPSC-jev pri odraslih potrebni visoki odmerki.¹⁶¹ Etanol tudi blokira LTP v CA1 nevronih hipokampusa pri mladostnikih, vendar ne pri odraslih podganah.¹⁶² Tudi akutno uživanje alkohola v adolescenci lahko prekine mehanizme plastičnosti Hebbia in bolj kronično uživanje alkohola v adolescenci lahko povzroči homeostatsko regulacijo glutamatne nevrotransmisije, ki bi lahko povzročila dolgoročne spremembe v številu sinapsi in morfologiji dendritične hrbtenice.¹⁶⁰ Domnevno uravnavanje sinaptične aktivnosti, tj. Povečanje ali zmanjšanje sinaptičnega raztezanja v celotni populaciji sinaps, naj bi bilo posredovano tudi s povečano ali zmanjšano ekspresijo receptorjev AMPAR na post-sinaptični membrani.¹⁶³ To nakazuje potencialno mesto interakcije med razvojno plastičnostjo in homeostatsko plastičnostjo, saj sta obe povezani s trgovanjem z zdravili AMPAR. Poleg tega so mesta homeostatske plastičnosti povezana s plaščem, ki kažejo plastičnost v kritičnih obdobjih v vizualnih in somatosenzoričnih kortikih, kar kaže na možen mehanizem za povečano ranljivost izbranih vezij v različnih fazah razvoja.¹⁶³ Če se sinaptična plastičnost v adolescenci primarno pojavlja v nevronskih vezjih, ki posredujejo izvršilno obdelavo, potem lahko prekinitev sinaptične plastičnosti v tem času povzroči trajne pomanjkljivosti pri nadzoru čustev, logičnega razmišljanja in zaviranja impulzivnosti. To pomanjkanje izvršilnega nadzora bi lahko poslabšalo zasvojenost in povzročilo hujšo alkoholizem.

Mladostniški možgani so tudi bolj odzivni na stres kot odrasli možgani¹⁶⁴ posledično je lahko bolj izpostavljena depresiji.¹⁵¹ Nedavna študija je pokazala, da učinki spolne zlorabe, domnevno stresa, povezanega z zlorabo, proizvaja različne možganske patologije, podobno kot so alkoholni učinki, ki so odvisni od starosti in so lahko odvisni od tega, katere regije možganov so najbolj plastične. v otroštvu in mladosti.¹⁶⁵ Predvsem so bili primanjkljaji volumna sive snovi najbolj izraziti pri odraslih osebah, ki so doživeli spolno zlorabo v starosti 14 – 16.¹⁶⁵

Neuralne poti, ki posredujejo in modulirajo stresne učinke na kognitivne funkcije v PFC, vključujejo monoaminsko signalizacijo.¹⁶⁴ Glede na izrazitost nevrotransmisije dopamina pri posredovanju stresa lahko razvoj dopaminskega inerviranja PFC med poznim zorenjem zagotovi vpogled v povečano občutljivost na stres v tej starosti. Pri primatih, razen človeka, je inervacija dopamina srednjih plasti PFC vrhov blizu začetka pubertete in se nato hitro zmanjša na raven odraslih, medtem ko je inerviranje drugih plasti stabilno skozi postnatalno obdobje.¹⁶⁶ Ravni D1 receptorjev so tudi vrhunec in se zmanjšajo na odrasle ravni okoli začetka pubertete.¹⁶⁷ Te ugotovitve, ki kažejo na to, da je D1 receptor odraslega vzorca dosežen zgodaj, ne podpirajo vloge dopamina pri adolescentni krepitvi plastičnosti. Vendar pa so pri prefrontalnem korteksu glodalcev opazili specifičnost celic pri porazdelitvi receptorjev D1 s piramidnimi celičnimi nevroni, ne pa tudi interneuroni, ki izražajo višje ravni receptorjev D1 v adolescenci kot v odrasli dobi.¹⁶⁸ Ti podatki o glodalcih kažejo, da lahko spremembe v izražanju D1 receptorjev poudarijo dopaminsko signalizacijo v adolescenci in s tem prispevajo k večji plastičnosti v tem kritičnem obdobju. Vendar je verodostojna alternativna razlaga, da je adolescentno stanje LTD bolj občutljivo na modulatorje, kot je dopamin, in da so v mehanizmih sinaptične plastičnosti glutamatnih receptorjev v adolescentnih možganih mogoče najti kritične razlike v primerjavi z odraslimi.

Klinični vidiki

Ugotavljanje molekularne osnove za sinaptično obrezovanje v adolescenci bi lahko imelo široke klinične posledice. Če je bilo dokazano, da je NMDA posredovan LTD osnova za zmanjšanje povezljivosti, potem bi lahko intracelularne poti, povezane z procesi LTD, vključno s tistimi, ki posredujejo internalizacijo AMPAR, zmanjšale pretirano sinaptično obrezovanje pri boleznih, kot so shizofrenija in ADHD. Ker je D1 receptor ključni modulator sinaptične plastičnosti v PFC in lahko celo določi polarnost plastičnosti, tj. Visoke ravni dopamina lahko predisponirajo prefrontalne sinapse na LTD preko LTP,¹³⁷ zdravljenje z dopaminergičnimi antagonisti ali zdravili, ki ciljajo na intracelularno dopaminsko signalizacijo, je lahko koristno tudi pri zmanjševanju prekomerno aktivnih mehanizmov LTD. V skladu z istimi smernicami lahko zdravila, ki vplivajo na D1 receptor ali njegove signalne poti, izboljšajo vpliv stresa na možgane mladostnikov pri posameznikih, ki so v nevarnosti za depresijo. Podobno je vključenost glutamatnih receptorjev, vključno z mGluR,¹²⁶ v odvisnosti od drog in alkohola se pojavlja možnost, da bi lahko farmakološko usmerjanje glutamatne signalizacije zmanjšalo dolgoročne posledice zlorabe snovi v adolescenci. Na enak način, da je odkritje aberantnih mehanizmov mGluR5 v sindromu krhkega X ustvarilo nove terapevtske pristope za zdravljenje te bolezni,^{169, 170, 171} večji vpogled v molekularne substrate adolescentnega zorenja prefrontalnega korteksa lahko vodi do podobnega razvoja novih zdravil za motnje in izpostavljenost okolju, ki je povezana z nenormalnim razvojem mladostnikov.

Sklepi

Adolescentna epoha je čas, ko prefinjenost povezljivosti vzpostavi ustrezno ekscitatorno / inhibitorno ravnovesje v PFC in je kritično obdobje za normalno zorenje izvršilnega delovanja. Za mladostnike se predvideva, da je čas, ko se v regijah, ki urejajo višjo kognitivno funkcijo, kot je PFC, zelo hitro pojavlja sinaptično obrezovanje, ki ga poganja LTD. Nadalje se predvideva, da je prehod v odraslost označen s spremembami v sinapsi, zaradi katerih je zreli nevron manj občutljiv za internalizacijo AMPAR, manj verjetno, da bi bil podvržen LTD in s tem manjša verjetnost, da bi se podrl sinaptični stik.

Priznanja

Opombe

Avtor izjavlja, da ni navzkrižja interesov.

Reference