Ali so mladostniki bolj izpostavljeni odvisnosti od drog kot odrasli? Dokazi iz živalskih modelov (2009)

Predstavitev

Droge, kot so kokain, amfetamin, nikotin, alkohol in marihuana, se običajno uporabljajo zaradi njihovih lastnosti, ki spreminjajo razpoloženje in duha. Te snovi imajo lahko tudi zasvojenost. Pri nekaterih ljudeh redna uporaba vodi do "zasvojenosti" ali "odvisnosti", tj. Kompulzivnega in ponavljajočega se vedenja zaradi drog, kljub negativnim zdravstvenim in socialnim posledicam. Vendar se tovrstno vedenje ne pojavlja pri vseh uporabnikih (gl Slika 1). Veliko ljudi, ki eksperimentirajo z drogami, se jim učinki ne zdijo koristni in se jih v prihodnosti izogibajo. Nekateri uživajo učinke drog in jih uporabljajo rekreativno, ne da bi bili nikoli odvisni. Za druge pa droge pridobijo močan nadzor nad svojim življenjem in lahko nadomestijo vse druge zdrave dejavnosti (gl Slika 1). Večina ljudi, ki samoplačniško uživajo droge, se začne v mladostništvu. Epidemiološke študije so pokazale, da je zgodnji začetek uživanja drog povezan z večjo verjetnostjo razvoja težav z uživanjem snovi. Vendar pa obstaja debata o tem, ali zgodnji začetek edinstveno vpliva na razvoj možganov na tak način, da spodbuja patološko vedenje ali pa lahko enaki genetski in okoljski dejavniki, zaradi katerih posameznik verjetno razvije težave z drogami, tudi začnejo zgodaj. Ta pregled povzema rezultate živalskih modelov, na katerih je bil preverjen učinek starosti začetka.

Slika 1

Odstotek prebivalstva ZDA, starejšega od 12 let, ki je kdaj poskusil navedeno zdravilo (zgornja številka, svetlo siv krog); ki je v prejšnjem mesecu užival navedeno zdravilo (srednja številka, temnejši sivi krog); ki izpolnjujejo merila za odvisnost od ...

Izraz "odvisnost", "zloraba drog" in "odvisnost od drog" se v govorniškem jeziku zamenjujeta in imata različne opredelitve v psihološki, sociološki in nevroznanstveni literaturi. Zaradi jasnosti se bomo sklicevali na dve motnji uporabe snovi (SUD), odvisnost od drog in zlorabo drog, kot jih opredeljuje Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj različice IV (DSM-IV 1994).

Za diagnozo zlorabe drog mora bolnik predstaviti vsaj eno od naslednjih štirih značilnosti:

1. Ponavljajoča se uporaba snovi, ki povzroči neizpolnitev glavnih obveznosti vloge v službi, šoli ali doma
2. Ponavljajoča se uporaba snovi v situacijah, v katerih je fizično nevarna
3. Ponavljajoče se pravne snovi
4. Nadaljnja uporaba snovi kljub stalnim ali ponavljajočim se socialnim ali medosebnim težavam, ki so posledica ali poslabšanja učinkov snovi

Za diagnozo odvisnosti od drog mora bolnik predstaviti tri od naslednjih sedmih značilnosti:

1. Toleranca
2. Odstop
3. Snov se jemlje v večjih količinah ali v daljšem obdobju, kot je bilo predvideno
4. Vztrajna želja ali neuspešna prizadevanja za zmanjšanje ali nadzorovanje uporabe snovi
5. Veliko časa porabimo za dejavnosti, ki so potrebne za pridobitev snovi, njeno uporabo ali obnovitev njenih učinkov
6. Zaradi uživanja snovi se pomembne družbene, poklicne ali rekreacijske dejavnosti odpovedo ali zmanjšajo
7. Uživanje snovi se nadaljuje, čeprav vemo, da ima stalna ali ponavljajoča se fizična ali psihološka težava, ki jo bo snov verjetno povzročila ali poslabšala

Dva merila za odvisnost od drog, odvzem in toleranco se nanašajo na fiziološke pojave, ki izhajajo iz ponavljajočega se jemanja drog, in jih je pri živalih modelov razmeroma enostavno meriti. Nove vedenjske metode se približujejo uspehu pri modeliranju povečanega vnosa, vnosa kljub negativnim posledicam in izbiri med vnosom drog in drugimi dejavnostmi, kot je opisano spodaj.

Merila DSM-IV zagotavljajo "posnetek", ki ga kliniki lahko uporabijo, kadar bolnik potrebuje diagnozo ali zdravljenje. Vendar je odvisnost od drog pravzaprav napredujoča bolezen, z več opredeljenimi fazami, ki se pogosto prekrivajo z adolescenco (Kreek in sod. 2005; glej Sl. 1 in in2).2). Odvisnost od drog se nujno začne kot poskusna uporaba drog; nobena oseba ne more postati odvisna, ne da bi prej vzela drogo. Večina ljudi poskusi droge (vsaj alkohol ali tobak) v nekem trenutku svojega življenja, običajno eksperimentirajo v poznih najstniških letih in zgodnjih 20 (Chen in Kandel 1995). Nekateri uporabniki uživajo droge v rekreativnih okoliščinah. Rekreacijska uporaba drog se lahko zelo razlikuje, vendar jo opredeljuje dejstvo, da ima uporabnik nadzor nad njo. Rekreacijski uporabniki iščejo droge zaradi svojih nagradnih lastnosti in ne iz prisile (Kalivas in Volkow 2005). Zloraba drog in odvisnost se začneta pojavljati, ko uporaba postane kompulzivna. Verjetnost napredovanja od eksperimentiranja do rekreacijske uporabe do odvisnosti se razlikuje od drog. Slika 1 ponuja vizualno razlago te točke z prikazom odstotka prebivalstva ZDA v starosti nad 12, ki je kdaj jemal določeno zdravilo, ga redno uporablja ali je odvisen. Čeprav je odstotek, ki razvije odvisnost, odvisen od drog in nanj verjetno vplivajo kulturni in pravni dejavniki, odvisna populacija predstavlja majhen niz tistih, ki so eksperimentirali z drogo. Ključno raziskovalno vprašanje je torej, zakaj nekateri uporabniki drog razvijejo SUD, drugi pa lahko ostanejo zgolj rekreativni?

Slika 2

Stopnje napredovanja do odvisnosti od drog (pravokotniki) in živalskih modelov, povezanih z vsako fazo (ovali; jaz-admin, samouprava)

Epidemiološke študije so omogočile vpogled v nekatere dejavnike, ki pojasnjujejo razliko med uporabniki rekreativcev in tistimi, ki uživajo SUD. Ena od pogosto opaženih korelacij je, da ljudje, ki začnejo uporabljati v mladih letih, bolj verjetno razvijejo SUD (Robins in Przybeck 1985; Meyer in Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott in Kendler 1999; DeWit in sod. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) in ponavadi hitreje napredujejo od eksperimentiranja do uporabe problemov (Chen in Kandel 1995; Chen et al. 1997). Ta korelacija je osredotočena na to korelacijo. Drugi dejavniki, ki prispevajo, vključujejo družinsko anamnezo SUD (Hoffmann in Su 1998; Hill et al. 2000) in psihopatologije, kot so depresija, tesnoba, motnja pomanjkanja pozornosti, shizofrenija in motnja vedenja (Deykin in sod. 1987; Russell et al. 1994; Burke in sod. 1994; Abraham in Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer in Eber 2002; Costello in sod. 2003). Vsi ti dejavniki so povezan s povečanim tveganjem za razvoj SUD, vendar je vzročne težave težko obravnavati pri človeški populaciji. V tem pregledu bomo preučili poskuse na živalih, da bi rešili vprašanje, ali jemanje drog v mladosti vzročno ali zgolj naključna pri razvoju SUD.

Na tej točki je ključno določiti, kaj mislimo pod "mladi." Eksperimentiranje z alkoholom, tobakom in marihuano se običajno začne v najstniških letih (SAMHSA 2008). Uporaba alkohola doseže največjo starost 18 – 20 in upade v odraslost (Chen in Kandel 1995). Marihuana in tobak vrhunce uporabljata nekoliko kasneje, med 19 in 22 (Chen in Kandel 1995). Uporaba kokaina je najvišja v zgodnjih do srednjih 20, prav tako pa upada v odraslost (Chen in Kandel 1995). Tipičen starostni vzorec uživanja drog vključuje eksperimentiranje v poznih najstniških in zgodnjih 20, zato so najbolj ogroženi tisti, ki eksperimentirajo pred temi značilnimi časi (alkohol in cigarete v poznem otroštvu ali zgodnji mladostniki ali nezakonite droge pri najstnikih). . Medtem ko številne študije uporabljajo starost pred začetkom 15 let kot mejo za "zgodnji začetek", je na splošno obratna korelacija: mlajši uporabniki bolj verjetno razvijejo SUD.

Medtem ko je obratna povezava med starostjo nastanka in odgovornostjo za SUD dobro uveljavljena pri ljudeh, nam ne pove, ali je zgodnja uporaba vzročna. Epidemiološke študije za preverjanje vzročnosti zahtevajo dvojne ali vzdolžne študije, ki so težke in redke. Dve dvojni študiji sta povzročili neskladne rezultate, čeprav z različnimi snovmi. Ena velika študija, ki je proučevala tveganje za zlorabo alkohola in odvisnosti, je poročala, da je bila starost nastanka povezana z motnjami v uživanju alkohola, vendar ne vzročno (Prescott in Kendler 1999). Nasprotno pa je manjša študija dvojčkov, ki niso bili primerni za zgodnjo uporabo marihuane, poročala, da je starost nastanka vzrok za razvoj poznejše uporabe drog in težav z zlorabo (Lynskey et al. 2003). Tako v epidemiološki literaturi obstajajo redki dokazi in dolgotrajna razprava o vzročnosti zgodnje uporabe drog, saj se nanaša na poznejše težave z drogami. Študije na ljudeh kažejo, da družinska anamneza in psihopatologija povečujeta verjetnost za zgodnjo začetek (Tarter in sod. 1999; Franken in Hendriks 2000; McGue in sod. 2001a, b). Ali ti biološki in okoljski učinki delujejo z zgodnjo uvedbo, da bi povečali ranljivost za SUD? Ali bi uporabniki z družinsko anamnezo in / ali psihopatijo razvili SUD ne glede na to, kdaj se začnejo? Ta vprašanja je težko razrešiti v študijah na ljudeh. Za popolno obravnavanje vzročnosti zgodnje izpostavljenosti drogam pri poznejših SUD so potrebni živalski modeli.

Živalski modeli imajo izrazito prednost eksperimentalnega nadzora. Strokovnjaki lahko naključno dodelijo starost začetne izpostavljenosti ter zdravilo, odmerek, trajanje in čas izpostavljenosti, medtem ko v študijah na ljudeh te pogoje določi uporabnik. Zato so živalski modeli nudili veliko dragocenih informacij. Vendar pa je pomanjkljivost uporabe živali ta, da noben model v celoti ne povzame faz v razvoju SUD. Zaradi tega moramo vključiti rezultate iz več vedenjskih in nevrobioloških modelov, da dosežemo popolno razumevanje.

Zgodnja izpostavljenost drogam

Kot je prikazano v Slika 2prvi korak k razvoju odvisnosti od drog je vnos drog. Kakovost prve izkušnje z zdravili je ključnega pomena pri določanju prihodnjega vnosa: pri večini zdravil ljudje, ki uživajo v svojih začetnih izkušnjah, bolj verjetno ponavljajo vnos drog (Haertzen in sod. 1983). Zloraba mamil ima koristne in odvračilne učinke (Wise et al. 1976), skupno razmerje med temi izkušnjami med zgodnjo uporabo drog pa določa, ali bo posameznik v prihodnosti jemal droge. Pri glodalcih, kot je opisano zgoraj, se CPP, CPA in CTA uporabljajo za oceno začetne nagrade in odbojnosti ter so dali dragocen vpogled v starostno odvisnost takih učinkov.

Nagradni učinki

Nekateri ugibajo, da se povečana uporaba drog v mladostništvu pojavlja, ker mlajši uporabniki uživajo droge bolj koristno (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Obstaja nekaj dokazov, da mlajši ljudje in glodalci dobivajo večjo nagrado od naravnih snovi (Vaidya in sod. 2004), ki bi lahko posplošili na zasvojenost. Če je tako, bi mlajši uporabniki verjetno jemali drogo pogosteje ali v večjih odmerkih, kar bi lahko razložilo hitrejše napredovanje do odvisnosti, opaženo pri mladostnikih. Dokazi za reševanje tega ključnega vprašanja so mešani, vendar kažejo, da so mladostniki bolj občutljivi na koristne učinke vsaj nekaterih zdravil.

Nikotin se pri mladostnikih vedno bolj obrestuje (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella in sod. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier in sod. 2007; Torres et al. 2008). Ena izmed raziskav je to pokazala Etanol je bolj koristno pri mladostnikih (Philpot et al. 2003). Študije nagrajevanja psihostimulantov (kokain, amfetamin, metamfetamin) so bolj mešani, vendar ponavadi kažejo na večjo občutljivost za nagrajevanje pri mladostnikih, zlasti pri manjših odmerkih (Badanich et al. 2006; Brenhouse in Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; ampak glej Aberg in sod. 2007; Adriani in Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahidrokanabinol (THC) pri glodalcih ne daje močnih preferenčnih pogojev. Glej Tabela 1. Na splošno študije o pogojnih preferencah pogojenih krajev kažejo, da bodo mladostniki verjetno videli, da bodo mnoga zdravila zaradi zlorabe bolj koristna, zlasti pri mejnih odmerkih. V literaturi so potrebne bolj sistematične primerjave odmerka in učinka.

Tabela 1

Odvisnost od nagrade, odbojnosti, samoupravljanja in umika od starosti

Dolgotrajna izpostavljenost drogam

Vloga farmakokinetike v vedenjskih ukrepih

Več farmakokinetičnih lastnosti zlorabe zdravil lahko prispeva k razvoju odvisnosti. Stopnja videza in očistek zdravila v možganih (in pri njegovih molekularnih tarčah), največja koncentracija in trajanje izpostavljenosti lahko vplivajo na zasvojevalne učinke zdravil (Sellers et al. 1989; de Wit in sod. 1992; Gossop et al. 1992). Evforični učinki zdravil se krepijo s hitrim nabiranjem v možganih (de Wit in sod. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Čeprav so te farmakokinetične spremenljivke podobno vplivale na averzivne, krepilne in kognitivne učinke zlorabe drog, čeprav so manj raziskane. Hitrost dajanja zdravila je odvisna od samega zdravila, oblike in izbranega načina dajanja zdravila. Študije, ki primerjajo farmakokinetiko običajnih zlorab pri odraslih in mladostnikih, so glede na odmerek, pot uporabe in čas uporabe še vedno obsežne. Najbolj informativne študije so vzporedno preučevale vedenjske učinke in farmakokinetiko ter na splošno pokazale, da starostne razlike v vedenju niso povezane z različnimi stopnjami zdravil.

Nikotin in njegov presnovek, kotinin, ki so lahko tudi biološko aktivni (Terry in sod. 2005), se presnavljajo hitreje pri mladostnikih kot pri odraslih podganah (Slotkin 2002). Toda v dveh študijah, v katerih je bilo odmerjanje nikotina prilagojeno za doseganje primerljivih ravni v plazmi, so mladostniki še vedno kazali zmanjšane znake odtegnitve (O'Dell in sod. 2006, b). Etanol zdi se, da pri mladostnikih in odraslih (v razponu 5 – 30 min) v možgane in kri vstopajo s podobno hitrostjo in raztezki; Varlinskaya in Spear 2006), vendar se odstranjuje hitreje od mladostnika kot od odraslih glodalcev v območju 2 – 18 h (Doremus et al. 2003). Razlike v sedaciji pa ni mogoče pripisati razliki v očistku. Little et al. (1996) pokazali, da mladostniške podgane izgubijo svoj pravni refleks za krajše trajanje kot odrasli, vendar imajo po prebujanju višjo raven alkohola v krvi. Prav tako so starostne razlike v preobčutljivosti lokomotorja na etanol neodvisne od ravni alkohola v krvi (Stevenson in sod. 2008). Metamfetamin v mladostnikih spodbuja lokomotorno aktivnost v manjši meri kot odrasle miši, kljub doseganju primerljive koncentracije v možganih (Zombeck in sod. 2009). Za kokain, ena skupina je opazila, da imajo mladostniške miši nižjo raven v krvi in ​​možganih na 15 min po injiciranju kot pri odraslih (McCarthy in sod. 2004). Nasprotno pa je druga skupina pokazala višje ravni pri 5 min (Zombeck in sod. 2009) kljub opazovanju zmanjšane lokomotorne stimulacije. Naša skupina je izmerila ekvivalentno raven v možganskem tkivu in nižjo raven v krvi pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi kljub dejstvu, da smo pri mladostniških podganah opazili povečane lokomotorne odzive (Caster et al. 2005). Če povzamemo, obstajajo poročila o različnih farmakokinetičnih profilih pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi glodalci, vendar ne upoštevajo starostnih razlik v vedenju.

Nevrobiološki vidiki

Zgoraj povzete vedenjske študije kažejo na sklep, da mladostniki lahko prenašajo večje in pogostejše izpostavljenosti drogam, vendar še ni dovolj podatkov, ki bi pokazali, ali je bolj verjetno, da bodo razvili kompulzivne vzorce jemanja drog in vedenja, ki so odvisna od odvisnosti. Za potrditev ali ovržitev te špekulacije so potrebne dodatne študije z bolj obsežnimi modeli odvisnosti od drog. Poleg tega je razumevanje molekularne in nevrofiziološke osnove odvisnosti od drog ključnega pomena za določitev, ali se pri mladostnikih proces zgodi hitreje ali bolj ekstenzivno. Veliko raziskav je usmerjeno v razumevanje fiziološke osnove odvisnosti od drog. Te ugotovitve smo podrobno pregledali drugje (Robinson in Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald in Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow in Fowler 2000; Koob in Le Moal 2001; Hyman in Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein in Volkow 2002; Kalivas in Volkow 2005; Yuferov in sod. 2005; Grueter in sod. 2007; Kalivas in O'Brien 2008). Zagotavljajo okvir za oceno molekularnih in nevrofizioloških mehanizmov, ki bi lahko posredovali pri ranljivosti za zlorabo snovi pri mladostnikih.

Več študij je preverilo, ali obstajajo molekulske in fiziološke razlike med mladostniki in odraslimi, ki bi lahko bile podvržene različni občutljivosti na odvisnost od drog (glej (Schepis et al. 2008) v pregled). Na splošno so molekularne in fiziološke študije odkrile mehanizme, ki bi lahko bili povezani s starostnimi razlikami v občutljivosti za nagrajevanje zdravil, vendar dokazi o nevroplastičnih dogodkih, povezanih s prehodom na kompulzivno uporabo drog, še ne obstajajo. Začetni učinki zlorabe zdravil so odvisni od dopaminergične signalizacije. Mladostniki hitro dozorevajo dopaminergično nevrocircuitry na področjih, povezanih z nagrajevanjem zdravil, v smislu presinaptične in postinaptične funkcije, kot sta prenašanje dopamina in ekspresija receptorjev (Seeman et al. 1987; Palacios in sod. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi in sod. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) in vsebnost dopamina v možganskem tkivu (Andersen 2003, 2005). Te študije so pokazale, da se innerviranje sprednjega mozga nadaljuje skozi adolescenco, pri čemer koncentracija terminalnih markerjev, kot so vsebnost dopamina, prenašalci in sintetični encimi, doseže vrhunec v pozni adolescenci. Število postsinaptičnih receptorjev doseže najvišjo raven in nato upade na ravni odraslih, ko postane inervacija popolna. Večina raziskav kaže, da so bazne ravni sinaptičnega dopamina v tej fazi razvoja nižje (Andersen in Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; ampak glej Camarini in sod. 2008; Cao in sod. 2007b; Frantz et al. 2007) kar je skladno z nepopolno innervacijo. Mladostniki se od odraslih razlikujejo tudi v količini dopamina, ki se sprosti kot odziv na amfetamin in kokain: odstotek sprememb v ravni zunajceličnega dopamina je pri mladostnikih večji kot pri odraslih (Laviola et al. 2001; Walker in Kuhn 2008; ampak glej Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), stopnja porasta pa je pri mladostnikih lahko hitrejša (Badanich et al. 2006; Camarini in sod. 2008). V teh raziskavah je ena kritičnih določil eksperimentalnih rezultatov starost, v kateri je bil izveden eksperiment: dopaminski sistemi v zgodnji adolescenci (dan 28) se zelo razlikujejo od sistemov v pozni adolescenci (dan 42) in na začetku odraslosti (dan 60).

Te nevrobiološke razlike med mladostniki in odraslimi pogosto niso skladne z vedenjskimi ukrepi. Na primer, občutljivost za psihostimulans je pri mladostnikih zmanjšana kljub večjemu povečanju dopamina (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), medtem ko je prednost pri pogojenih mestih večja pri mladostnikih, kljub primerljivemu povečanju dopamina (Badanich et al. 2006). Ena študija, v kateri so opazili skladnost med sproščanjem dopamina in intravenskim dajanjem, ni poročala o starostni razliki v nobenem ukrepu (Frantz et al. 2007).

O molekulskih in fizioloških odzivih na dolgotrajno jemanje zdravil so poročali tudi o podobno neprimerljivih ugotovitvah. Dolgotrajna izpostavljenost vodi do zmanjšanja indukcije takojšnjih zgodnjih genov (na primer c-fos), uregulacije drugih genov in kopičenja dolgoživih beljakovin, kot je delta Fos B, ki obstajajo več dni ali tednov (Kalivas in O'Brien 2008). Te spremembe spremljajo in lahko posredujejo sinaptično preureditev v kortikalnem vezju in disregulirana glutamatergična signalizacija, ki naj bi bila podlaga za patološko iskanje drog. Nekaj ​​raziskav je preučilo indukcijo c-fos kot odziv na zlorabo zdravil pri mladostnikih proti odraslim, rezultati pa so zelo različni in odvisni od preiskane možganske regije, uporabljenega stimulansa in odmerka. Shram et al. opazili, da po majhnih odmerkih (0.4 mg / kg), vendar ne pri visokih odmerkih (0.8 mg / kg) nikotin, mladostniki so izrazili večje c-fos v školjki medialnega jedra acumbens (Shram et al. 2007a). O kokainu so poročali o podobnih specifičnih odmerkih glede na starostne učinke. Tri študije so pokazale, da odrasli ustvarijo več izražanja c-fos kot mladostniki v nekaj strigatih podregij po visokih odmerkih (30 – 40 mg / kg) kokain (Kosofsky et al. 1995; Cao in sod. 2007b; Caster in Kuhn 2009). V nasprotju s tem imajo mladostniki večje odzive po dorzalnem striatumu in medialni lupini jedra, ki se odziva kot odziv na kokain z nižjimi odmerki (10 mg / kg; Caster in Kuhn 2009). V mnogih regijah možganov pa je fos indukcija med obema letoma podobna (za nikotin amigdala, locus coeruleus, stranski septum, vrhunski kolikulus (Cao in sod. 2007a; Shram et al. 2007a) in za kokain posteljno jedro stria terminalis (Cao in sod. 2007b), skorje in možganov (Kosofsky et al. 1995)). Stabilni beljakovinski produkt gena fos, delta Fos B, je prav tako urejen na način, odvisen od zdravil in regij. Po zdravljenju s nikotin, ena skupina ni poročala o starostnih učinkih (Soderstrom et al. 2007). Po tem kokain or amfetamin, mladostniki izražajo več delta Fos B v jezgri, ki se nahaja v jezgru in kaudatah (Ehrlich et al. 2002). Na splošno trenutne študije niso prepričljive o tem, ali so pri mladostnikih pretirane molekulske spremembe, za katere menijo, da so pomembne za prehod na kompulzivno jemanje drog.

Dolgoročni vedenjski učinki večkratnega jemanja drog so verjetno posredovani s spremenjeno sinaptično učinkovitostjo, ki jo povzročajo strukturni in biokemični mehanizmi. Dendritične luknje v jezgru in predfrontalni skorji se dolgoročno spremenijo kokain in amfetamin izpostavljenost (Robinson in Kolb 2004), vendar teh sprememb še niso primerjali pri mladostnikih in odraslih. Po izpostavitvi nikotin, dendritična dolžina je različno prizadeta pri mladostniških in odraslih podganah v prelimbični skorji (Bergstrom in sod. 2008) in nucleus accumbens (McDonald in sod. 2007). Funkcionalni pomen teh razlik je še treba razjasniti.

Elektrofiziološke odzive lahko spremenijo tudi zlorabe zdravil. Študije na odraslih glodalcih so na primer pokazale, da se ponavljajoče samo-dajanje ali poskusno dajanje kokain zmanjša glutamatergično sinaptično moč v jedru jedra (Thomas in sod. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) in zmanjšuje dolgotrajno depresijo v posteljnem jedru stria terminalis (Grueter in sod. 2006). Te spremembe so vzporedno spremenjene ravni izražanja od α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izo-ksazol-propionat in Nreceptorji metil-D-asparaginske kisline (Lu et al. 1997, 1999; Lu in Wolf 1999). Mladostne podgane so na splošno bolj dovzetne za plastičnost v jedru jedra (Schramm in sod. 2002) in v mnogih drugih regijah možganov (Kirkwood in sod. 1995; Izumi in Zorumski 1995; Crair in Malenka 1995; Liao in Malinow 1996; Partridge in sod. 2000) kot odziv na električno stimulacijo in bi zato lahko bili bolj dovzetni za učinke kokaina. Elektrofiziološki odziv tega vezja na zlorabo zdravil predstavlja potencialni mehanizem za povečanje dovzetnosti mladostnikov za SUD, vendar ga pri mladostnikih in odraslih živalih niso neposredno primerjali. Številni drugi potencialni mehanizmi v tem času ostajajo neraziskani pri mladostnikih in odraslih, kot je izražanje receptorjev glutamata (Lu et al. 1999; Lu in Wolf 1999) in preoblikovanje kromatina (Kumar et al. 2005). Če vedenjske študije dokončno razkrijejo, da je začetek mladostnika vzrok za napredovanje k kompulzivnemu iskanju drog, potem je treba te mehanizme raziskati.

Prihodnje študije bi se morale osredotočiti na povezovanje molekularnih in fizioloških študij z ustreznimi vedenjskimi modeli, da bi obravnavali, katere molekularne spremembe so najpomembnejše za odvisnost od drog, in vprašali, ali bi lahko trenutno ugotovljene razlike med mladostniki in odraslimi povzročile razlike v vedenju, povezanem s SUD.

Povzetek

V tem pregledu smo obravnavali vprašanje, ali so mladostniki bolj odvisni od odvisnosti od drog kot odrasli, če povzamemo rezultate študij na živalih. Te študije kažejo na štiri sklepe:

1. Razmerje med nagrajevanjem in averzivnimi učinki zlorabe drog je usmerjeno k nagrajevanju pri mladostnikih, kot je razvidno iz študij o preferencah, odpornosti do ljudi in študij averzije do okusa. To bi lahko povečalo porabo mamil zaradi zlorabe mladostnikov.
2. Mladostniki so dosledno manj občutljivi na učinke umika. To bi lahko spodbudilo uporabo drog v zgodnjih fazah in zaščitilo pred razvojem kompulzivnega iskanja drog po dolgotrajni uporabi.
3. Mladostniki niso dosledno bolj občutljivi na okrepitev ali lokomotorni učinek zlorabe drog, kot kažejo študije o samoupravi in ​​preobčutljivosti.
4. Mladostniki doživljajo spremembe v nevronski strukturi in delovanju na možganskih območjih, povezanih z nagrajevanjem in oblikovanjem navad, kar bi lahko vplivalo na dovzetnost za odvisnost od drog, čeprav študije, ki kažejo vzročnost, trenutno še nimajo.

Te študije kažejo, da imajo mladostniki drugačno "ravnotežje" nagrajevanja in stranskih učinkov zlorabe drog. To ravnotežje lahko predstavlja potencialno ranljivost za večje eksperimentiranje. Vendar pa v naši zmožnosti ocenjevanja tveganja mladostniške ranljivosti za SUD manjka en kritični element. Podatkov o napredovanju k kompulzivnemu iskanju drog je malo, kar je značilnost odvisnosti od drog. Nujno je natančneje raziskati živalske modele napredovanja k odvisnosti od drog, da bi obravnavali, ali se mladostniki pogosteje ali hitreje razvijajo kompulzivno uporabo kot odrasli in ali so mladostniki bolj ali manj odporni na izumrtje in ponovno uvajanje drog. Drugič, utemeljenih je več študij učinkov izpostavljenosti mladostnikov na kognitivne funkcije, zlasti povezane z izvajanjem nadzora. Tretjič, študije molekulskih sprememb kot odziva na zlorabe drog pri mladostnikih nasproti odraslim so nepopolne in nesporne. Ko se živalski modeli napredovanja k odvisnosti bolje razumejo in razvijajo, je mogoče molekularne spremembe, ki so podlaga tega prehoda, raziskati v večji globini in določiti funkcionalne posledice teh učinkov.

Nenazadnje je ključna smer prihodnjih raziskav presečišče razlik, povezanih s starostjo in posameznikom. Študije na ljudeh (Dawes et al. 2000) in nekatere študije na živalih (Barr in sod. 2004; Perry et al. 2007) predlagajo, da genetika, okolje in psihopatologija prispevajo k zgodnjemu jemanju drog in razvoju zasvojenosti. Boljše razumevanje tega odnosa bo v veliki meri koristilo prizadevanjem za preprečevanje in zdravljenje: ko lahko ugotovimo, kdo je najverjetneje zasvojen in zakaj, lahko pri teh osebah preprečimo in zdravimo težave z drogami najuspešneje, ne glede na to, kdaj začnejo z uporabo drog.

Informacije o sodelujočih

Nicole L. Schramm-Sapyta, Univerza Duke, Durham, NC, ZDA.

Q. David Walker, Univerza Duke, Durham, NC, ZDA.

Joseph M. Caster, Univerza Duke, Durham, NC, ZDA.

Edward D. Levin, Univerza Duke, Durham, NC, ZDA.

Cynthia M. Kuhn, Univerza Duke, Durham, NC, ZDA.

Reference