Nazaj v prihodnost: organizacijsko-aktivacijska hipoteza prilagojena puberteti in adolescenci (2009)

Horm Behav. 2009 May;55(5):597-604. doi: 10.1016/j.yhbeh.2009.03.010.

Schulz KM1, Molenda-Figueira HA, SIC CL.

  • 1Oddelek za psihiatrijo in program razvojne psihobiologije, Univerza v Koloradu, Denver Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Phoenix, Goy, Gerall in Young so v 1959 prvič predlagali organizacijsko-aktivacijsko hipotezo o spolnih razlikah v možganih in vedenju, ki jih povzročajo hormoni. Prvotna hipoteza je pokazala, da izpostavljenost steroidnim hormonom na začetku razvoja masculinizira in defeminizira nevronske kroge, programira vedenjske odzive na hormone v odrasli dobi. Ta hipoteza je navdihnila množico poskusov, ki dokazujejo, da je perinatalno obdobje čas maksimalne občutljivosti na gonadne steroidne hormone. Vendar pa nedavno delo iz našega laboratorija in drugih dokazuje, da se steroid-odvisna organizacija vedenja pojavlja tudi med adolescenco, kar povzroča ponovno oceno razvojnega časovnega okvira, v katerem so možni organizacijski učinki. Poleg tega predstavljamo dokaze, da je adolescenca del ene dolgotrajne postnatalne občutljivega obdobja za organizacijo moškega parjenja, ki je odvisna od steroidov in se začne perinatalno in se konča v pozni adolescenci. Te ugotovitve so skladne z izvirno formulacijo organizacijske / aktivacijske hipoteze, vendar razširijo naše predstave o tem, kaj je »zgodnji« razvoj. Nazadnje predstavimo dokaze, da se žensko vedenje tudi v adolescenci ukvarja s steroidno odvisno organizacijo in da socialne izkušnje modulirajo možgane, odvisne od steroidov, in vedenjski razvoj. Obravnavane so tudi posledice za razvoj adolescentov pri ljudeh, zlasti v zvezi s tem, kako lahko živalski modeli pomagajo razjasniti dejavnike, ki so povezani s povezavo med pubertetnim časom in psihopatologijo odraslih pri ljudeh.

Zgodovinski dokument 1959, ki so ga izdelali Phoenix, Goy, Gerall in Young, je prvi določil, kaj je postalo organizacijsko-aktivacijska hipoteza o spolnih razlikah v možganih in vedenju, povezanih s hormoni (Phoenix et al., 1959). V tem hipotetičnem okviru prehodni porast testosterona med prenatalnim ali zgodnjim poporodnim razvojem masculinizira in defeminizira nevronske kroge pri moških, medtem ko odsotnost testosterona pri ženskah povzroči razvoj ženskega neuralnega fenotipa. Po zorenju gonad med puberteto hormoni testisov in jajčnikov delujejo na predhodno spolno diferencirana vezja, da olajšajo izražanje spolno značilnih vedenj v določenih družbenih kontekstih. Raziskave v 1960-70-ih so pokazale, da je obdobje občutljivega na hormonsko odvisno spolno diferenciacijo največje obdobje, ki se pojavi med poznim predporodnim in zgodnjim neonatalnim razvojem. Baum, 1979; Wallen in Baum, 2002). Izvirna zasnova je bila, da steroidni hormoni organizirajo možgansko strukturo v zgodnjem razvojnem občutljivem obdobju in aktivirajo obnašanje v puberteti in v odrasli dobi.

Konceptualizacija dihotomije med organizacijskimi in aktivacijskimi učinki hormonov se je razvila v preteklih letih 50. V družbi 1970s sta Scott in sodelavci zagotovili teoretično osnovo za obstoj več občutljivih obdobij za progresivno organizacijo živčnega sistema, okvir, ki izhaja iz njihovih razvojnih študij o občutljivih obdobjih in socialni povezanosti pri psih (Scott et al., 1974). Arnold in Breedlove sta v 1980s trdila, da razlika med organizacijskimi in aktivacijskimi učinki ni vedno jasna in da potencial za organizacijske učinke ni omejen na zgodnji razvoj živčevja (Arnold in Breedlove, 1985). Scott (1974) je opazil, da se občutljiva obdobja za vedenjski razvoj najverjetneje pojavijo v obdobjih hitrih razvojnih sprememb, in še naprej špekulira, da je »še eno očitno kritično obdobje za človekov razvoj tisto v mladostništvu, v katerem se spolno vedenje organizira uspešno ali neuspešno« , čeprav je bilo v tistem času za to trditev malo empirične podlage. V tem prispevku bomo pregledali delo iz našega laboratorija in drugih, ki zahtevajo nadaljnjo izpopolnitev organizacijsko-aktivacijske hipoteze, zlasti ker se nanaša na preoblikovanje možganov, ki se pojavlja v adolescenci. Najprej povzamemo vedenjske podatke, ki kažejo, da se mladostniški možgani, ki se preoblikujejo, drugič organizirajo z gonadnimi steroidnimi hormoni, ki se izločajo med puberteto. Ta drugi val možganske organizacije gradi in izpopolnjuje vezja, ki so bila spolno diferencirana v zgodnjem nevronskem razvoju. Drugič, obravnavali bomo vprašanje, ali je adolescenca diskretno občutljivo obdobje razvoja za organizacijo možganov s steroidnimi hormoni, ločeno od perinatalnega obdobja spolne diferenciacije. Tretjič, pregledamo dokaze, da imajo jajčni hormoni aktivno vlogo v ženski mladostniški organizaciji. Čeprav se večina tega pregleda osredotoča na adolescentske hormone testisa, ki vplivajo na vedenje odraslih moških, je to predvsem odraz raziskovalnih neskladij med moškimi in ženskami na področju vedenjske organizacije, odvisne od steroidov. Na koncu bomo razpravljali o nekaterih strukturnih mehanizmih, s katerimi med puberteto organizirajo pubertetske hormone in primerjamo mehanizme hormonsko odvisne in izkušene organizacije nevronskih vezij.

Hormonsko odvisna organizacija obnašanja v puberteti in adolescenci

Socialno vedenje

Z uporabo sirskega hrčka kot živalskega modela smo ugotovili, da številna moška družbena vedenja organizirajo pubertetni hormoni. Da bi ocenili prispevek testikularnih hormonov k izražanju družbenega vedenja v odrasli dobi, smo uporabili eksperimentalno paradigmo, v kateri so testisi odstranjeni iz odstavljenih hrčkov, to je po perinatalnem obdobju spolne diferenciacije in pred nastopom pubertete. V odrasli dobi se testosteron zamenja, tedne kasneje pa 1 – 2, študirajo socialne interakcije z moškimi, ki so dovzetne za ženske ali vsiljivce. Obnašanje teh oseb se primerja z drugimi, ki so podobno zdravljeni, razen da se kastracija in hormonska zamenjava pojavita v odrasli dobi, nekaj tednov po pubertetnem dvigu hormonov testisov. V teh poskusih smo ugotovili, da so stopnje spolnega obnašanja, agresivno vedenje in označevanje bokov zmanjšane pri moških, v katerih hormoni testisov niso prisotni med razvojem možganov (npr. Moški, kastrirani pred puberteto), v primerjavi z vedenjem moških. v katerih so bili endogeni hormoni testisov prisotni med razvojem možganov za mladostnike (tj. samci, kastrirani po puberteti,Schulz et al., 2006a; Schulz et al., 2004a; Schulz in Sisk, 2006). Tudi podaljšano obdobje zamenjave testosterona v odrasli dobi ne normalizira obnašanja pri moških, kastriranih pred puberteto (Schulz et al., 2004a). Poleg tega so moški hrčki, ki so bili kastrirani pred puberteto, zdravljeni z estradiolom in progesteronom v odrasli dobi in testirani pri moških, pokazali krajšo latenco za lordozo kot moški, kastrirani v odrasli dobi (Schulz et al., 2004a). Tako testični hormoni med puberteto povečajo kasnejšo hormonsko aktivacijo socialnega vedenja moških in tako masculinizirajo kot defeminizirajo vedenjske odzive v odrasli dobi, rezultati, podobni izpostavljenosti testosterona med perinatalnim razvojem možganov. Poročila drugih laboratorijev zagotavljajo podobne dokaze za organizacijske učinke gonadnih hormonov med puberteto pri moških z oznako teritorialnega vonja na drevesnih rovah (Eichmann in Holst, 1999), agresivnost pri samcih miši (Shrenker et al., 1985) in gerbili (Lumia et al., 1977) in se borite z moškimi podganami (Pellis, 2002).

Vedenje, povezano z anksioznostjo

Količina lokomotorne aktivnosti na odprtem polju se uporablja kot indeks anksioznosti, ksenofobije ali depresije pri glodalcih. Odrasli samci podgan ambulantno manj kot ženske podgane, ko se testirajo na odprtem polju, kar kaže, da je odprto polje bolj anksiogeno za moške kot za ženske. Pubertalni hormoni testisa organizirajo to razliko med spoloma pri ambicioznosti na prostem, ker kastracija ob nastopu pubertete povzroči povečano ambicijo pri moških v odrasli dobi (Blagovna znamka in Slob, 1988; vendar glej tudi Stewart in Cygan, 1980). Podobno se socialne interakcije med moškimi in moškimi zmanjšajo v novem okolju v primerjavi z znanim okoljem, kar kaže na anksiogeni učinek novega okolja pri moških. Ta učinek novega okolja se razvija v puberteti (Primus in Kellogg, 1989). Prepubertalna kastracija preprečuje pubertetski pojav novega okolja, medtem ko testosteronska zamenjava v času pubertete (vendar ne v odrasli dobi) ponovno vzpostavlja učinek novega okolja v odrasli dobi (Primus in Kellogg, 1990). Videti je, da gonadni hormoni organizirajo to obnašanje, povezano z anksioznostjo, tako da spremenijo odzive kompleksa benzodiazepin-GABA receptorjev na okoljske izzive (Primus in Kellogg, 1991).

Spoznanje

V povprečju moški delajo bolje kot ženske v testih prostorske spoznanja. Spolne razlike v prostorski kogniciji pri ljudeh lahko organizirajo pubertetni hormoni. Dokazi za to prihajajo iz študije, v kateri so primerjali prostorsko zaznavo pri moških z idiopatskim hipogonadotropnim hipogonadizmom (IHH), ki so se začeli pred puberteto in moški s IHH, pridobljenimi v odrasli dobi (Hier in Crowley, 1982). Prva skupina je imela v običajnem času pubertete in adolescence nizke ali nezaznavne ravni krožečih gonadnih steroidov, medtem ko je slednja skupina v adolescencih imela normalne ravni pubertalnih hormonov gonad. Pri moških, ki niso bili izpostavljeni pubertalnim steroidom, je bila prostorska kognicija okrnjena, tako v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami kot pri moških s pridobljenim IHH v odrasli dobi (Hier in Crowley, 1982), kar nakazuje, da prisotnost hormonov testisov med puberteto organizira kroge, ki so podlaga za prostorsko spoznanje. Druga študija o človeški prostorski kogniciji je vključevala ženske, ki so imele različno prirojeno hiperplazijo nadledvične žleze, ki vodi v rahlo, a kronično povišano raven nadledvičnih androgenov v otroštvu in zgodnji puberteti. Te ženske so bile uspešnejše v virtualnem Morisovem vodnem labirintu (test prostorskega spomina) v primerjavi z zdravimi osebami, kar kaže na pubertetni organizacijski vpliv nadledvičnih androgenov na prostorske sposobnosti (Mueller et al., 2008). Prostorski spomin je odvisen od hipokampusa in sinaptična plastičnost v hipokampusu se zdi, da jo organizirajo pubertetni androgeni. Natančneje, aktivacija androgenega receptorja med puberteto povzroči dolgoročno depresijo CA1-a kot odziv na tetanizirajoči stimulus v odrasli dobi, če pa je aktivacija androgenih receptorjev blokirana v puberteti, se dolgoročno potenciranje pojavi kot odgovor na tetanizirajoči stimulans v odrasli dobi (Hebbard et al., 2003). Ti rezultati zagotavljajo potencialni mehanizem, s katerim lahko pubertetni testosteron organizira učenje in spomin, odvisen od hipokampusa, vključno s prostorsko spoznanjem.

Dvofazni model steroid-odvisnega dozorevanja socialnega vedenja

Pretežni del dokazov, da pubertetni hormoni testisov organizirajo širok spekter moških obnašanj, so nas spodbudili, da predlagamo dvostopenjski model vedenjskega razvoja, v katerem perinatalnemu obdobju spolno odvisne steroidne diferenciacije sledi drugi val steroidno odvisne diferenciacije. nevronske organizacije v puberteti in adolescenci (Schulz in Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk in Zehr, 2005, Slika 1). V drugem valu pubertetni hormoni najprej organizirajo nevronske kroge v razvijajočih se mladostniških možganih in nato z aktiviranjem teh vezij olajšajo izražanje spolno značilnih vedenj pri določenih družbenih kontekstih. Adolescentno organizacijo, ki jo poganja hormon, vidimo kot izboljšanje spolne diferenciacije, do katere je prišlo med perinatalnim nevralnim razvojem. To pomeni, da tisto, kar se pojavi med perinatalno organizacijo možganov, določa substrat, na katerem delujejo pubertetni hormoni med mladostniško organizacijo. Med mladostniško organiziranostjo steroid-odvisno prečiščevanje nevronskih vezij povzroči dolgotrajne strukturne spremembe, ki določajo vedenjske odzive odraslih na hormone in socialno pomembne senzorične dražljaje, rezultate, podobne tistim v perinatalni fazi organizacije.

Slika 1 

Dvofazni model za steroidno odvisno organizacijo vedenja. Izločanje testosterona med perinatalnim in mladostniškim obdobjem organizira spolno vedenje odraslih. Črtkana črta približuje izločke testosterona skozi razvoj in senčenje ...

Ali ta dva obdobja hormonsko odvisne organizacije vključujejo dve diskretni obdobji povečane občutljivosti na hormone? Vemo, da se pri glodalcih med poznim embrionalnim razvojem odpre okno občutljivosti, ki omogoča začetno spolno diferenciacijo možganov, ki jo organizirajo hormoni testisov (Wallen in Baum, 2002). Poleg tega je iz našega dela razvidno, da se okno razvojne občutljivosti na hormonsko odvisno organizacijo zapre (ali skoraj tako) do konca adolescence, ker podaljšano trajanje zamenjave testosterona ne obrne ali ublaži škodljivih posledic odsotnosti testosterona. testosterona med puberteto pri socialnem vedenju odraslih (Schulz et al., 2004a). Nejasno je, v kolikšni meri se perinatalna in periferna okna prekrivajo (Slika 1). Ali se perinatalno okno zapre, preden se odpre okno? Druga možnost je, ali se perinatalna in periferna okna prekrivajo dovolj, da bi se lahko štela za eno samo obdobje občutljivosti na hormonsko odvisno organizacijo živčnega sistema? Kakšna je povezava med časom pubertetnega dviga izločanja testosterona in odprtjem domnevnega adolescentnega okna? Naslednji razdelek bo pregledal naše delo, ki obravnava ta vprašanja, in daje vpogled v to, kako čas za pubertetski porast izločanja gonadnih hormonov v primerjavi z razvojem možganov mladostnikov prispeva k razvoju individualnih razlik v socialnem vedenju odraslih.

Okna občutljivosti na hormone testisov

Čas povečanja postnatalnega izločanja testosterona je določen z endogeno aktivnostjo hipotalamično-hipofizne-gonadalne (HPG) osi, izločanje testosterona med neonatalnim in adolescentnim obdobjem pa spodbuja maskulinizacijo in defeminizacijo vedenja odraslih moških, kot je bilo obravnavano zgoraj. Manj jasna pa je, kaj se zgodi, če je čas delovanja osi HPG moten in se izločki modov začnejo izven starostnega razpona, med katerim se običajno zgodi adolescenca. V takšnih primerih bi imeli izločki testisov podoben organizacijski učinek ali pa kakšen učinek? Koliko oken obstaja, če obstajajo posebna postnatalna okna občutljivosti na organizirna dejanja testosterona? Prejšnje raziskave kažejo, da se potencial testosterona za organiziranje obnašanja zmanjšuje v zgodnjem postnatalnem obdobju, kar nakazuje, da se okno občutljivosti lahko zapre okoli postnatalnega dneva 10 (Wallen in Baum, 2002). Vendar pa je bil pred kratkim izveden ustrezen preizkus, ali mladostnik označuje odprtje drugega okna občutljivosti, ki se razlikuje od neonatalnega obdobja spolne diferenciacije. Zgodnje, pravočasno in pozno pubertalno povečanje izločanja testosterona so simulirali s kastriranjem moških hrčkov na postnatalni dan 10 in vsaditvijo testosterona ali praznih silastičnih kapsul za 19 dni pred (P10 – 29), med (P29 – 48) ali po (P63-82) normalni čas pubertete in adolescence. V odrasli dobi, osemindvajset dni po odstranitvi testosterona ali slepih peletov, so vsi samci implantirali testosteronske pelete, da bi spodbudili paritveno obnašanje med testi s spolno dovzetnimi ženskimi 7 dnevi kasneje.

Če adolescenca označuje odprtje edinstvenega občutljivega obdobja za vedenjsko organizacijo, ki je odvisna od testosterona, potem naj bi samo tisti moški, ki so prejemali testosteronske vsadke v običajnem času pubertete in adolescence, pokazali tipično vedenje pri parjenju. V nasprotju s to napovedjo pa smo ugotovili, da zgodnje in pravočasno zdravljenje s testosteronom, vendar ne pozno zdravljenje, olajšuje paritveno vedenje v odrasli dobi (Schulz et al., V pregledu, Slika 2). Poleg tega je zgodnje zdravljenje s testosteronom najučinkoviteje olajšalo obnašanje pri parjenju odraslih, kar je bilo potrjeno s predhodnimi študijami vedenjske organizacije, odvisne od steroidov, pred puberteto (Coniglio in Clemens, 1976; Eaton, 1970). Te ugotovitve razširjajo naše znanje o nevrohevioralnem razvoju z dokazovanjem: 1) adolescenca ni občutljivo obdobje za vedenjsko organizacijo, odvisno od testosterona, ki se razlikuje od neonatalnega obdobja, temveč je adolescenca del dolgotrajnega občutljivega obdobja, ki se verjetno začne perinatalno in se konča pozno. adolescenca; in 2) čas izločanja testosterona v tem postnatalnem okenskem programu izražanja odraslega parjenja. Prejšnja izpostavljenost testosteronu ima večji vpliv na vedenje kot poznejša izpostavljenost. Zato so nas ti podatki spodbudili k reviziji modela 2, da bi vključili veliko postnatalno okno z zmanjšanjem občutljivosti na organizirna dejanja testosterona (Slika 3). Pomembno je, da je originalni dvofazni model hormonsko odvisne organizacije še vedno pomemben, vendar pa stopnje niso opredeljene z različnimi okni občutljivosti na steroidne hormone, temveč z dvema obdobjema povišanega izločanja hormona v podaljšanem postnatalnem obdobju zmanjšanja občutljivosti na steroidni hormoni.

Slika 2 

Učinki zgodnjega, pravočasnega in poznega adolescentnega zdravljenja (prazne kapsule ali kapsule, napolnjene s testosteronom) na obnašanje pri parjenju odraslih. Vse živali so bile testirane v odrasli dobi pred testiranjem obnašanja. Zgodnje in pravočasno zdravljenje testosterona med mladostniki, ...
Slika 3 

Ilustracija, ki prikazuje splošne ugotovitve naše študije o učinkih zgodnjega, pravočasnega in poznega adolescentnega zdravljenja testosterona na obnašanje pri parjenju odraslih. Glede na to, da se je zgodnje zdravljenje testosterona v mladostnikih začelo takoj po tem ...

Vedenjske posledice sprememb v časovnem obdobju pubertetnega povečanja izločanja hormonov

Ljudje kažejo precejšnjo variabilnost v času pubertetnega zorenja (Dubas, 1991; Tanner, 1962), in odstopanja v normalnem časovnem obdobju pubertete so povezana z različnimi težavami v duševnem zdravju (pregledal:. \ t Graber, 2003). Primeri segajo od samopodobe negativnega telesa (McCabe in Ricciardelli, 2004) do povečane pojavnosti depresije (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), anksioznost (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), simptomi neurejenega prehranjevanja (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), motnje vedenja (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) in povečana uporaba alkohola in tobaka (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Veliko psiholoških izidov časovnega obdobja za puberteto je bilo dokazano, da še vedno obstajajo v mladih odraslih (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Mehanizem, s katerim odstopanja v časovni razporeditvi pubertete vplivajo na rezultate duševnega zdravja pri ljudeh, je verjetno zapleteno medsebojno vplivanje med psihosocialnim učinkom fizičnega zorenja prej ali pozneje kot vrstniki, neposrednimi hormonskimi ukrepi na možgane in posameznikovim edinstvenim okoljem. Na primer, socialni in okoljski dejavniki, kot je skupina mladostnikov (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), slogi starševstva (Ge et al., 2002), romantične partnerje (Halpern et al., 2007) in stresne življenjske dogodke (Ge et al., 2001) je bilo ugotovljeno, da vsi ublažijo učinke pubertetnega časa na duševno zdravje.

Slika 4 je teoretična ilustracija, ki temelji na naših ugotovitvah v hrčkih, ki prikazujejo, kako lahko razvijajoči se mladostnik v različnih časovnih točkah prestrežejo s pubertalnimi hormonskimi izločki, kar povzroči razlike v možganskem in vedenjskem razvoju. V primeru parjenja pri hrčkih gonadni hormoni prestrezajo možgane v razvoju zgodnje povzroča višje ravni vedenja v odrasli dobi. Glede na to, da gonadni hormoni organizirajo socialno in kognitivno vedenje med adolescenco, ugotovimo, da čas izpostavljenosti hormonov skozi adolescenco določa spolno vedenje odraslih, ki verjetno posplošuje druga vedenja, ki jih organizirajo mladostniški hormoni. Vendar pa za mnoge od teh vedenja, ki jih organizirajo gonadni hormoni v adolescenci, vemo samo vedenjske učinke popolne odsotnosti gonadnih hormonov. Še vedno ne vemo o trajanju ali naravi občutljivega obdobja za vsako vrsto obnašanja (npr. Povečanje, zmanjšanje ali enaka občutljivost v občutljivem obdobju), zaradi česar je nemogoče oceniti posebne učinke zgodnjega ali poznega časovnega obdobja za puberteto. teh vedenja. Na primer, če je občutljivo obdobje za dano vedenje zelo kratko v adolescenci, je v poznem pubertalnem obdobju mogoče tvegati, da bo celotno občutljivo obdobje manjkalo. Narava občutljivega obdobja bi lahko določila tudi učinke pubertetnega časa na vedenjske rezultate. Če je občutljivost za gonadne hormone konstantna v občutljivem obdobju, potem pozni nastop pubertete morda ni tako škodljiv, dokler pubertetni izločki dejansko prekrivajo okno občutljivosti. Ko se določita trajanje in narava občutljivega obdobja, živalski modeli imajo ogromen potencial za raziskovanje dejavnikov, ki posredujejo učinke pubertetnega časa na vedenjsko organizacijo. Takšne študije bodo zapolnile temeljno vrzel v našem razumevanju, kako interakcije med gonadnimi hormoni, zorenjem možganov med mladostniki in okoljem povzročajo individualne razlike v vedenju mladostnikov in odraslih.

Slika 4 

Teoretična ilustracija, ki prikazuje, kako zgodnji ali pozni pubertalni nastopajo možgane v različnih časovnih točkah. Ker se občutljivost na organizirna dejanja T s časom zmanjšuje, se lahko pojavijo razlike v času nastopa pubertete ...

Kaj zapre okno občutljivosti za organizacijo z gonadnimi steroidnimi hormoni?

Ne poznamo mehanizma, s katerim se zapre občutljivo obdobje za steroidno odvisno organizacijo paritvenega vedenja, če pa to občutljivo obdobje deli značilnosti drugih dobro znanih občutljivih obdobij, se lahko konča kot posledica reorganizacije ali konsolidacije vezja med adolescenco. (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Natančneje, posamezne izkušnje, ki se pojavijo v adolescenci (npr. Prisotnost ali odsotnost testosterona), lahko organizirajo vezja in jih naredijo odporne na nadaljnje spremembe ali spremembe. Na primer, vzorci sinaptične povezljivosti se spremenijo v adolescenci v medialni amigdali hrčka, sočasno s pubertetskim zvišanjem hormonov gonad (Zehr et al., 2006). To zmanjšanje dendritov, gostote hrbtenice in spinofilinske beljakovine lahko odraža organizacijske spremembe, ki jih povzroča testosteron v adolescentskem občutljivem obdobju, kar na koncu omejuje sposobnost nadaljnje organizacije, odvisne od steroidov. Spremembe v dendritični morfologiji so bile povezane z zaprtjem občutljivega obdobja za spolno vtiskanje in učenjem pesmi v zebrini (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Ali je časovno odvisno zmanjšanje dendritičnih vej MePD in gostote hrbtenice odraz tako organizacijskega vpliva testosterona kot tudi zaprtje občutljivega obdobja, je treba še določiti.

Izpostavljenost hormona jajčnikov v adolescenci organizira vedenje žensk

Čeprav naše znanje o vedenjski organizaciji, ki jo povzročajo ženski hormoni jajčnikov v adolescenci, zaostaja za razumevanjem vedenjske organizacije, odvisne od moškega testosterona, nastaja zanimiva slika. Odvisno od obnašanja, se hormoni jajčnikov v adolescenci feminizirajo (okrepijo značilne atribute ženske), maskulirajo (okrepijo tipične atribute moških) ali defeminizirajo (zavirajo ženske značilne lastnosti) obnašanje odraslih. Na primer, varovanje hrane je spolno dimorfno obnašanje pri podganah, pri čemer moški in ženske kažejo različne posturalne strategije za obrambo svojega vira hrane (Field et al., 2004). Neonatalna ali pubertetna ovariektomija bistveno spremeni obrambno strategijo, da je bolj »moška«, medtem ko odrasla ovariektomija nima učinka. Tako ti podatki kažejo, da hormoni jajčnikov v obdobju novorojenčkov in / ali mladostnikov aktivno feminizirajo posturalne strategije za obrambo hrane. V drugem nedavnem poročilu je prikazano, da pubertetni estradiol feminizira ingestivne odzive na presnovne signale pri podganah (Swithers et al., 2008). Zdravljenje z merkaptoacetatom, zdravilom, ki moti oksidacijo maščobnih kislin, povzroči povečanje vnosa hrane pri podganjih samcih, vendar ne pri samicah. Ovariektomija v odrasli dobi ne vpliva na to razliko med spoloma. Vendar pa samice, ki so bile ovariektomirane pred puberteto, kažejo moški podoben odziv na merkaptoacetat (tj. Povečajo vnos hrane) in ta učinek prepubertalne ovariektomije lahko preprečimo z zdravljenjem z estradiolom v času pubertete. Ta poročila kažejo na aktivno vlogo hormonov jajčnikov pri organizaciji mladostniških možganov.

V nasprotju s feminizirajočimi učinki hormonov jajčnikov med adolescenco na zaščito hrane in pri zaužitju, se zdi, da hormoni jajčnikov spodbujajo defeminizacijo in masculinizacijo parjenja. Pri ženskih sirskih hrčkih, predpubertetnem, vendar ne postpubertalnem, ovariektomija zmanjša latence lordoze in poveča splošno trajanje lordoze kot odziv na zdravljenje z estradiolom in progesteronom pri odraslih, kar kaže na to, da izpostavljenost hormona odraslega v adolescenci (Schulz et al., 2004b). Poleg tega se vedenjska defeminizacija doseže tudi z zdravljenjem adolescentnega estradiola po prepubertalni ovariektomiji, kar kaže, da je estradiol hormon jajčnikov, ki je odgovoren za vedenjsko defeminizacijo v adolescenci (Schulz et al., 2006b). Pomembno je, da zmanjšanje vedenja odrasle lordoze po zdravljenju mladostnika z estradiolom ni posledica splošnega povečanja lokomotorne aktivnosti. Namesto tega, ko se ženske ne ukvarjajo s položajem lordoze, aktivno raziskujejo svojega moškega partnerja, ne glede na adolescentno hormonsko zdravljenje (Schulz et al., 2006b). Medtem ko hormoni jajčnikov med adolescenco zmanjšujejo čas, porabljen za lordozno držo, se ta čas nadomesti s ciljno usmerjenim in ne nespecifičnim lokomotornim vedenjem.

Čeprav se lahko zdi protislovno, da hormoni jajčnikov definirirajo obnašanje ženske lordoze v adolescenci, se vedenjska defeminizacija, povezana z estrogenskim receptorjem, pojavi tudi v občutljivem obdobju perinatalnega obdobja (Clemens in Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; za pregled glej Wallen in Baum, 2002). Ni znano, ali estradiol-inducirana defeminizacija vedenja lordoze med razvojem negativno vpliva na ženski reproduktivni uspeh. Ena od možnosti je, da je defeminizacija vedenja lordoze kompromis za organizacijo drugih vedenj, ki so odvisni od estradiola in omogočajo reproduktivni uspeh. Na primer, izpostavljenost adolescentnega hormona jajčnikov lahko poveča družbeno prevlado / agresivnost pri ženskah hrčkih, kot je bilo dokazano za izpostavljenost mladostnikov hormonov testisov pri moških hrčkih (Schulz et al., 2006a; Schulz in Sisk, 2006). Ženske hrčke so dobro znane po svojem agresivnem vedenju (npr Payne in Swanson, 1970), in prejšnje delo kaže, da socialno prevladujoče ženske rodijo večja legla kot ženske, ki so podrejene socialno (Huck et al., 1988). Čeprav lahko defelinizacija vedenja lordoze estradiola med adolescenco zmanjša trajanje parjenja med moškimi, lahko organizacija drugih vedenjskih sistemov zagotovi celovit reproduktivni uspeh.

Organizacijske učinke gonadnih steroidnih hormonov v adolescenci so našli tudi pri podganah. Eksogeno dajanje testosterona v zgodnji adolescenci defeminizira navidezno vedenje (Bloch et al., 1995). Poleg tega ženske podgane, ki so bile ovariektomizirane pred adolescenco, kažejo nižje ravni testosterona, ki jih povzroči, in preživijo pri ženskah precej manj časa kot moški, kot ženske, ki so bile ovariektomirane po adolescenci.de Jonge et al., 1988). Poleg tega se zdi, da neonatalno hormonsko okolje določa, v kolikšni meri adolescentni hormoni jajčnikov masculirajo obnašanje: izpostavljenost adolescentnega hormona jajčnikov ima majhen učinek na reproduktivno vedenje neonatalno androgenih ženskih podgan (de Jonge et al., 1988). Tako se razvojni procesi, ki se pojavljajo neonatalno, spreminjajo nevronski substrat, na katerem delujejo gonadni hormoni v adolescentnem obdobju, s poudarkom na kompleksni in interaktivni naravi steroidno odvisnih obdobij organizacije vedenja v celotnem razvoju.

Hormoni jajčnikov jasno določajo vedenje žensk med mladostnikom. Manj jasno je, ali je relativna občutljivost na organizacijske učinke hormonov jajčnikov različna v času postnatalnega razvoja, ker eksperimenti, ki primerjajo učinke hormonov jajčnikov v več časovnih točkah razvoja, še niso bili izvedeni. Zgodnja (neonatalna) ovariektomija nujno odpravi vsak vpliv hormonov jajčnikov v adolescenci in če se časovna zamenjava hormonov ne spreminja sistematično, ni mogoče določiti edinstvenih prispevkov neonatalnih in pubertetnih hormonov jajčnikov pri odraslih. Do takih poskusov ne bomo vedeli, ali je adolescenca posebej občutljivo obdobje za organiziranje delovanja hormonov jajčnikov na obnašanje odraslih.

Nevrobiološki mehanizmi hormonsko odvisne organizacije mladostniških možganov

Doslej smo se osredotočili predvsem na prepričljive vedenjske dokaze za organizacijo nevronskih vezij, ki so odvisni od steroidnih hormonov, v adolescenci. Kateri razvojni dogodki in procesi se na celični ravni modulirajo s pubertetnimi hormoni, da tvorijo strukturo nevronskih vezij? Morda ni presenetljivo, da se zdi, da mladostniška organizacija med mladostniki vključuje številne iste procese, ki so osnova za strukturno spolno diferenciacijo med perinatalno organizacijo, in da pubertetni hormoni vplivajo na te procese, vključno s številom celic in volumnom celične skupine, celično smrtjo in volumnom bele snovi.

Število celic in glasnost skupine celic

Pred kratkim smo odkrili, da je modulacija gonadnih hormonov v številu celic in volumnu celične skupine potencialni mehanizem za aktivno vzdrževanje spolnih dimorfizmov med adolescentnim razvojem (Ahmed et al., 2008). Ta študija se je osredotočila na eno celično skupino v podganjih možganih, anteroventralno periventrikularno jedro hipotalamusa (AVPV) in dve celici na moške, spolno dimorfno jedro preoptičnega območja (SDN) in medialno amigdalo. . Za identifikacijo celic v odraslem AVPV, SDN in medialni amigdali, ki so se rodile med puberteto, smo uporabili marker za rojstno celico bromodeoksiuridin (BrdU). BrdU-imunoreaktivne celice so bile v AVPV številnejše v primerjavi z moškimi, medtem ko so bile pri moškem SDN in medialni amigdali bolj številčne kot pri samicah; te razlike med spoloma v BrdU celicah so vzporedne s spolnimi razlikami v volumnu celične skupine. Prepubertalna gonadektomija je odpravila spolne razlike v številu BrdU-imunoreaktivnih celic v odrasli dobi in povzročila ustrezne spremembe v volumnu celične skupine. To pomeni, da je predpubertetna ovariektomija zmanjšala celice AVPV BrdU in volumen, vendar ni vplivala na SDN in amigdalne celice BrdU, predpubertalna kastracija pa je zmanjšala celice BrdU in volumen SDN in medialne amigdale, ne pa AVPV. Nekatere celice BrdU v obeh spolih so izrazile bodisi NeuN ali GFAP, kar kaže, da se celice, dodane spolno dimorfnim regijam med puberteto, razlikujejo v funkcionalne nevrone in glijalne celice. Tako pubertetni hormoni modulirajo bodisi proliferacijo celic ali preživetje v spolno dimorfnih celičnih skupinah na način, ki je odvisen od spola in možganov, in na ta način prispevajo k ohranjanju strukturnih in funkcionalnih spolnih razlik med remodeliranjem mladostniških možganov.

Celična smrt

Zdi se, da je za postnatalni pojav spolnih razlik v volumnu primarne vidne skorje podgane odgovorna hormonsko modulirana celična smrt.Nunez et al., 2001; Nunez et al., 2002). Število celic v odrasli vidni skorji je večje pri moških kot pri samicah podgan, in to je posledica večje stopnje celične smrti med zgodnjim pubertetom pri ženskah. Prepubertalna ovariektomija odpravlja spolno razliko v številu nevronov v odrasli dobi, kar kaže na to, da hormoni jajčnikov, ki delujejo v puberteti, spodbujajo celično smrt v vidnem korteksu.

Volumen bele snovi

Hormoni testisov lahko vplivajo na spremembe v volumnu bele snovi med razvojem možganov mladostnika. Slikovne študije človeških možganov kažejo linearno povečanje volumna bele snovi med adolescenco, pri čemer je hitrost spremembe in celotna prostornina pri dečkih večja kot pri dekletih (Giedd et al., 1999; Lenroot in Giedd, 2006). Povečanje volumna bele snovi pri moških je bilo v zadnjem času povezano z aktivnostjo testosteronskega androgenskega receptorja (AR) (Perrin et al., 2008). Volumen bele snovi smo izmerili pri mladostnikih, od katerih so nekateri imeli variacijo AR gena z večjim številom ponovitev CAG, kar zmanjšuje AR transkripcijsko aktivnost. Ta študija je pokazala močnejšo pozitivno korelacijo med ravnmi testosterona in volumnom bele snovi pri fantih z bolj učinkovito obliko AR. Tako lahko individualne razlike v funkciji androgenega receptorja prispevajo k individualnim razlikam v prenosu in prevodu živcev. Zdi se, da testosteron vpliva na volumen bele snovi s povečanjem aksonskega kalibra in ne z mielinacijo (Perrin et al., 2008).

Hormoni in izkušnje

Iz zgornjih primerov je razvidno, da lahko pubertetni steroidni hormoni vplivajo na razvoj mladostniških možganov z neposrednim delovanjem v živčnem sistemu. Hormoni lahko posredno vplivajo tudi na adolescentne možgane s spreminjanjem socialnih interakcij in izkušenj. Izkušnje so močan oblikovalec možganskega in vedenjskega razvoja in delujejo preko številnih enakih mehanizmov, ki so podlaga za hormonske vplive na razvoj možganov. V tem delu primerjamo mehanizme hormonsko odvisne in izkušnje odvisne organizacije nevronskih vezij.

Nekatere izkušnje so skupne vsem članom vrste in zagotavljajo senzorične informacije o okolju, v katerem se je vrsta razvila. Pri razvoju možganov, ki pričakujejo "izkušnje", so izkušnje bistvene in jih je treba v določenem času razvijati za ustrezen in prilagodljiv razvoj živčevja (Greenough et al., 1987). Primeri razvoja izkušenih pričakovanj vključujejo zahtevo po izpostavljenosti svetlobnim in vizualnim vzorcem za pravilen razvoj vidne skorje (Borges in Berry, 1978; Timney et al., 1978), in zahteva po izpostavljenosti jeziku, zlasti razvojni čas za normalen jezikovni razvoj (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Med kritičnimi obdobji razvoja se pojavljajo številne oblike nevronskih vzorcev, ki se pojavljajo v pričakovanju, in nastanejo z aktivno odstranitvijo ali obrezovanjem prekomerno proizvedenih sinaps in krepitvijo ustreznih nevronskih vezij (Črna in zelena, 1997; Greenough et al., 1987). V nasprotju z univerzalnimi izkušnjami so nekatere vrste izkušenj posamezne in posredujejo razvoj »možganov«, ki so odvisni od izkušenj (Greenough et al., 1987). Razvoj, ki je odvisen od izkušenj, ne poteka nujno v kritičnem obdobju in se pojavi, ko se oblikujejo nove sinapse v odgovor na pomembne dogodke v življenju posameznika. Sinaptične povezave, ki se aktivirajo in okrepijo z izkušnjami, so selektivno integrirane v nevronski krog.

Učinki pubertetnega hormona na mladostniške možgane, ne glede na to, ali so neposredni ali posredni prek spreminjanja socialnih izkušenj, so najverjetneje vrsta razvoja, odvisnega od izkušenj, saj se čas in količina izpostavljenosti hormonom lahko med posamezniki zelo razlikujejo. Naše delo z moškim sirskim hrčkom kaže, da je čas pubertalnega povečanja izločanja gonadnih hormonov spremenljivka, ki vpliva na izražanje socialnega vedenja v odrasli dobi. Poleg tega mora biti ta vpliv hormonov prek neposrednega hormonskega delovanja v možganih, ker v teh poskusih ni bilo mogoče manipulirati z družbenimi izkušnjami. Med razvojem človeka pa se spreminjajo izločanje hormonov in spremembe v socialnih izkušnjah, zato ni mogoče razločiti neposrednih in posrednih vplivov hormonov na vedenjski razvoj. Da bi začeli obravnavati to vprašanje eksperimentalno, smo se vprašali, ali bi lahko družbene izkušnje v adolescenci izboljšale škodljive posledice odsotnosti pubertetnega testosterona na spolno vedenje pri hrčkih.

Hrčki so bili pred puberteto gonadektomirani pri starosti treh tednov. Med starostjo 4 in 8 tednov, med normalnim obdobjem pubertete in adolescence, so osebe prejele bodisi ponavljajočo (3x / teden) nekontrolno izpostavljenost 15-min izpostavljenim estradiolnim in progesteronskim samicam, zaprtim v mrežasto škatlo (NoT + ženske), ponavljajoča se izpostavljenost prazni škatli z mrežo (polje NoT + mesh) ali brez izkušenj (NoT + Ø). Izkušnje z manipulacijami so bile prekinjene v starosti 8 tednov, nato pa so v 11 tednih starosti (7 tedni po gonadektomiji) vsi subjekti prejeli podkožne testosterone vsadke en teden pred testi obnašanja s sprejemno žensko. Spolno obnašanje teh skupin preiskovancev 3 so primerjali s spolno obnašanjem četrte skupine moških, ki so med puberteto (T) imeli endogeni testosteron. Samci v tej skupini so bili gonadektomizirani kot odrasli, sedem tednov po gonadektomiji so prejeli testosteronsko zamenjavo in teden dni pozneje so jih testirali z dovzetno samico. Brezkontaktna izpostavljenost samcev NoT estrusim ženskam med puberteto je delno obnovila več reproduktivnih vedenj, vključno z genitalnim negovanjem in ejakulacijo. Številka ejakulacije (Slika 5) in latenca ejakulacije se ni razlikovala med NoT + ženskami in T moškimi. V nasprotju s tem je imela skupina T več ejakulacij kot skupine NoT + Ø in NoT + z mrežico (Slika 5). V tem poskusu so bile ravni testosterona v plazmi, ki so jih proizvedli vsadki, pri ženskah NoT + nepričakovano nizke (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) v primerjavi z mrežico NoT + (3.86 ± 0.17 ng / ml) in skupini T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Če bi bile ravni T pri samicah živali NoT + podobne tistim v skupini T, bi bilo njihovo vedenje morda še bolj podobno kot pri skupini T in drugačno od skupin mrežnega očesa NoT + Ø in NoT +. Rezultati tega eksperimenta kažejo, da lahko izpostavljenost ženskim senzoričnim dražljajem v adolescenci vsaj delno kompenzira odsotnost pubertetnega testosterona, in nakazujejo, da lahko neposredni in posredni učinki hormonov na razvoj vedenja delujejo na enake živčne podlage in z istimi mehanizmi. Pubertetni hormoni in izkušnje se lahko sinergizirajo, da utrdijo nevronsko ožičenje, ki poteka v adolescenci.

Slika 5 

Mladostniška socialna izkušnja obnavlja odraslo ejakulacijsko vedenje pri moških sirskih hrčkih, ki nimajo pubertalnega testosterona. V odsotnosti socialnih izkušenj so moški gonodektomizirani (GDX) pred puberteto pokazali bistveno manj ejakulacij kot pozitivnih ...

Povzetek in prihodnja navodila

Tukaj smo pregledali dokaze, da se mladostniški možgani drugič organizirajo z gonadnimi steroidnimi hormoni, ki se izločajo v puberteti, in opisali naš nedavni poskus, ki obravnava, ali je mladostniška organizacija pariričnega vedenja s pubertalnimi hormoni urejena z diskretnim občutljivim obdobjem, ki se odpre in zapre na v začetku in izravnavi adolescence. Ugotovili smo, da občutljivo obdobje za testosterono odvisno organizacijo moškega parjenja ni mogoče ločiti od neonatalnega obdobja, glede na to, da je bilo naše zdravljenje s testom za "zgodnje puberteto" sproženo takoj po splošno sprejetem koncu perinatalnega obdobja na postnatalni dan 10 učinkovito organizirano obnašanje odraslih. Ti podatki kažejo, da je treba klasični pogled na organizacijske in aktivacijske mehanizme delovanja steroidov revidirati, da bi vključili razširjeno okno zmanjšanja postnatalne občutljivosti na organizacijo moškega sparjenja s steroidnimi hormoni, ki se konča po puberteti in adolescenci.

Revizija klasičnega pogleda na organizacijske in aktivacijske učinke steroidnih hormonov nujno vodi do novih vprašanj. V klasičnem pogledu imajo hormoni jajčnikov malo ali nič vloge v možganih in vedenjski spolni diferenciaciji, vendar se zbirajo dokazi, da izpostavljenost hormonov jajčnikov med adolescenco trajno spremeni vedenje samic pri odraslih. Kaj še ni znano, ali je vedenje odraslih žensk urejeno z diskretnimi občutljivimi obdobji za mladostnike, ali je vedenjska organizacija mogoča na zgodnejših ali poznejših časovnih točkah. Razumevanje regulacije občutljivega obdobja, ki je odvisna od steroidov, bo močno izboljšalo naše razumevanje posledic zgodnjega ali poznega pubertalnega nastopa pri dekletih, kar je pravočasno vprašanje glede na to, da je pubertetni pojav pri dekletih v zadnjih letih znatno napredoval (Parent et al., 2003).

Drugo pomembno področje raziskav je določiti mehanizme, s katerimi socialni in okoljski dejavniki posredujejo učinke gonadnih steroidnih hormonov na vedenje. Pokazali smo, da socialne izkušnje izboljšujejo vedenjske pomanjkljivosti, ki jih povzroča odsotnost gonadnih hormonov v adolescenci, kar kaže, da lahko družbene izkušnje modulirajo iste nevronske tokokroge, ki so preoblikovani in prilagojeni med adolescenco, da se omogoči ustrezen prikaz vedenja odraslih. Prihodnje študije bodo osredotočene na nevronske mehanizme, s katerimi socialne izkušnje in pubertetni hormoni medsebojno vplivajo na organizacijo možganov med adolescenco. Prav tako bo koristno ugotoviti, kako izkušnje in pubertetni hormoni vplivajo na druge vrste družbenega vedenja, kot sta agresija in starševsko vedenje.

Na koncu je treba še veliko naučiti o podobnostih, razlikah in odnosu med perinatalnim in peripurertalnim obdobjem organizacije. Zdi se jasno, da je dvostopenjska organizacija pri moških funkcija dvakratnega življenja, ko se izločanje testosterona poviša. Poleg tega se zdi, da testosteron v obeh primerih masculinizira in defeminizira nevronske kroge. V teh pogledih sta perinatalna in periferna obdobja podobna. Vendar pa v tem času ni jasno, ali sta androgeni in estrogeni učinki testosterona med peripubercialno organizacijo, saj so perinatalno, in kot smo že omenili, se zdi, da so jajčni hormoni večji igralec med žensko peripubertalno organizacijo kot med perinatalno organizacijo. . Možna vloga povišane ravni nadledvičnih steroidov med adrenaršem, ki je pred puberteto pri ljudeh, je prav tako precej neraziskana. Druga pomembna razlika med perinatalnimi in peripertetičnimi obdobji, vsaj za organizacijo moškega parjenja, je stopnja organiziranosti. Občutljivost na organizme, odvisne od steroidov, je manjša v adolescenci kot v zgodnjem postnatalnem življenju, kar je verjetno zato, ker perinatalno obdobje organizacije zmanjšuje bodočnost in plastičnost organiziranih krogov. Poleg te kvantitativne razlike, ali obstaja kvalitativna razlika v mehanizmih, s katerimi perinatalni in pubertetni hormoni oblikujejo strukturne spolne dimorfizme, npr. Modulacija celične proliferacije, celično preživetje, celični fenotip, povezljivost, ni jasno. Čeprav je eksperimentalna študija o razmerju med perinatalnim in peripurertalnim obdobjem hormonsko odvisne organizacije v nastajanju, se zdi varno reči, da perinatalno obdobje organizacije, z določanjem začetne razvojne poti spolne diferenciacije, določa parametre, znotraj katerih delujejo peripubertalni hormoni. in napoveduje, kaj bo prišlo v adolescenci.

Priznanja

Delo, ki smo ga pregledali v našem laboratoriju, so podprli R01-MH068764, T32-MH070343, NIH F31-MH070125 in NIH F32-MH068975.

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Reference

  1. Ahmed EI, et al. Pubertalni hormoni modulirajo dodajanje novih celic v spolno dimorfna področja možganov. Nat Neurosci. 2008, 11: 995 – 97. [PMC brez članka] [PubMed]
  2. Arnold AP, Breedlove SM. Organizacijski in aktivacijski učinki spolnih steroidov na možgane in obnašanje: ponovna analiza. Horm Behav. 1985, 19: 469 – 98. [PubMed]
  3. Baum MJ. Diferenciacija coitalnega vedenja pri sesalcih: primerjalna analiza. Neurosci Biobehav Rev. 1979; 3: 265 – 284. [PubMed]
  4. Biehl MC, et al. Vpliv časovnega obdobja pubertete na uživanje alkohola in težke prehode pitja. Revija za mladino in mladost. 2007, 36: 153 – 167.
  5. Bischof HJ, et al. Omejitve občutljivega obdobja za spolno vtiskanje: nevroanatomski in vedenjski poskusi v raziskavi zveličastega zobca (Taeniopygia guttata). 2002, 133: 317 – 322. [PubMed]
  6. Bischof HJ. Nevronski mehanizmi spolnega vtiskanja. Biologija živali. 2003, 53: 89 – 112.
  7. Bischof HJ. Vedenjski in nevronski vidiki razvojno občutljivih obdobij. Nevroport. 2007, 18: 461 – 465. [PubMed]
  8. Črna JE, Greenough WT. Kako zgraditi možgane: razvili so se več pomnilniških sistemov in le nekateri od njih so konstruktivistični. Vedenjske in možganske znanosti. 1997; 20: 558- +.
  9. Bloch GJ, et al. Predpubertalno zdravljenje testosterona pri samicah podgan: defeminizacija vedenjske in endokrine funkcije v odrasli dobi. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19: 177 – 86. [PubMed]
  10. Borges S, Berry M. Učinki temne vzreje na razvoj vizualnega korteksa podgane. Journal of Comparative Neurology. 1978, 180: 277 – 300. [PubMed]
  11. Blagovna znamka T, Slob A. Peripubertalna kastracija moških podgan, odraslega odprtega polja in partnerskega preferenčnega vedenja. Vedenjsko raziskovanje možganov. 1988, 30: 111 – 117. [PubMed]
  12. Bratberg GH, et al. Zaznavanje časovnega obdobja za puberteto, status pubertete in razširjenost uživanja alkohola in kajenja cigaret v zgodnji in pozni adolescenci: študija, ki temelji na populacijah norveških fantov in deklet 8950. Acta Paediatrica. 2007, 96: 292 – 295. [PubMed]
  13. Burt SA, et al. Časovna analiza menarhe in nastanek motnje vedenja. Arhivi splošne psihiatrije. 2006, 63: 890 – 896. [PMC brez članka] [PubMed]
  14. Cavanagh SE. Seksualni nastop deklet v zgodnji adolescenci: presečišče rase, pubertetnega časa in značilnosti skupin prijateljstva. Journal of Research on Adolescence. 2004, 14: 285 – 312.
  15. Celio M, et al. Zgodnje zorenje kot dejavnik tveganja za agresijo in prestopništvo pri dekletih: pregled. International Journal of Clinical Practice. 2006, 60: 1254 – 1262. [PubMed]
  16. Clemens LG, Gladue BA. Žensko spolno vedenje pri podganah se je povečalo s prenatalno inhibicijo aromatske androgenske aromatizacije. Horm Behav. 1978, 11: 190 – 201. [PubMed]
  17. Coniglio LP, et al. Hormonska specifičnost pri zatiranju spolne dovzetnosti ženskega zlatega hrčka. J Endocrinol. 1973, 57: 55 – 61. [PubMed]
  18. Coniglio LP, Clemens LG. Obdobje maksimalne dovzetnosti za vedenjske spremembe z testosteronom v zlatem hrčku. Horm Behav. 1976, 7: 267 – 282. [PubMed]
  19. de Jonge FH, et al. Spolno obnašanje in spolna usmerjenost podgane po hormonskem zdravljenju v različnih fazah razvoja. Horm Behav. 1988, 22: 100 – 15. [PubMed]
  20. Dubas JS. Kognitivne sposobnosti in fizično zorenje. V: Petersen AC, Brooks-Gunn J, uredniki. Enciklopedija adolescence. Garland Publishing; New York, NY: 1991. 133 – 138.
  21. Eaton G. Vpliv posamezne predpubertalne injekcije testosterona propionata na odraslo biseksualno vedenje moških hrčkov, kastriranih ob rojstvu. Endokrinologija. 1970, 87: 934 – 40. [PubMed]
  22. Eichmann F, Holst DV. Organizacija teritorialnega označevanja testosterona med puberteto pri moških drevesnicah. Physiol Behav. 1999, 65: 785 – 91. [PubMed]
  23. Field EF, et al. Neonatalni in pubertetni, vendar ne odrasli, steroidi jajčnikov so potrebni za razvoj vzorcev, ki so značilni za ženske, za zaščito prehranskega izdelka. Vedenjska nevroznanost. 2004, 118: 1293 – 1304. [PubMed]
  24. Fromkin V, et al. Razvoj jezika v duhu - primer usvajanja jezika po kritičnem obdobju. Možgani in jezik. 1974; 1: 81–107.
  25. Ge X, et al. Pubertalni prehod, stresni življenjski dogodki in pojav razlik med spoloma pri adolescentnih depresivnih simptomih. Dev Psychol. 2001, 37: 404 – 17. [PubMed]
  26. Ge XJ, et al. Kontekstualno povečanje učinkov pubertalnega prehoda na deviantno pripadnost vrstnikom in eksternaliziranje vedenja med afriško ameriškimi otroki. Razvojna psihologija. 2002, 38: 42 – 54. [PubMed]
  27. Ge XJ, et al. Gre za čas in spremembe: učinki prehoda v puberteto na simptome velike depresije med afriško ameriškimi mladimi. Razvojna psihologija. 2003, 39: 430 – 439. [PubMed]
  28. Giedd JN, et al. Razvoj možganov v otroštvu in adolescenci: longitudinalna študija MRI. Nat Neurosci. 1999, 2: 861 – 3. [PubMed]
  29. Graber JA. Pubertet v kontekstu. V: Hayward C, urednik. Razlike med spoloma v puberteti. Cambridge University Press; New York: 2003.
  30. Graber JA, et al. Ali je pubertetni čas povezan s psihopatologijo v mladosti? Revija Ameriške akademije za psihiatrijo otrok in mladostnikov. 2004, 43: 718 – 726. [PubMed]
  31. Greenough WT, et al. Izkušnje in razvoj možganov. Otroški Dev. 1987, 58: 539 – 59. [PubMed]
  32. Halpern CT, et al. Zaznana fizična zrelost, starost romantičnega partnerja in tvegano vedenje mladostnikov. Preprečevanje znanosti. 2007, 8: 1 – 10. [PubMed]
  33. Hebbard PC, et al. Dva organizacijska učinka pubertetnega testosterona pri podganjih samcih: prehodni socialni spomin in odmik od dolgoročnega potenciranja po tetanusu v hipokampalnem CA1. Exp Neurol. 2003, 182: 470 – 5. [PubMed]
  34. Hensch TK. Regulacija kritičnega obdobja. Letni pregled nevroznanosti. 2004, 27: 549 – 579. [PubMed]
  35. Hier DB, Crowley WF., Jr Prostorske sposobnosti pri moških s pomanjkanjem androgenov. N Engl J Med. 1982, 306: 1202 – 5. [PubMed]
  36. Huck UW, et al. Socialna prevlada in reproduktivni uspeh pri nosečih in doječih zlatih hrčkih (Mesocricetus-Auratus) v Seminaturalnih pogojih. Fiziologija in vedenje. 1988; 44: 313–319. [PubMed]
  37. Kaltiala-Heino R, et al. Zgodnja puberteta je povezana s težavami z duševnim zdravjem v srednji mladosti. Družbene vede in medicina. 2003; 57: 1055–1064. [PubMed]
  38. Kenneally SM, et al. Jezikovna intervencija po tridesetih letih izolacije: študija primera divjega otroka. Izobraževanje in usposabljanje za duševno zaostalost in razvojne motnje. 1998, 33: 13 – 23.
  39. Knudsen EI. Občutljiva obdobja v razvoju možganov in vedenje. Journal of Cognitive Neuroscience. 2004, 16: 1412 – 1425. [PubMed]
  40. Lenroot RK, Giedd JN. Razvoj možganov pri otrocih in mladostnikih: spoznanja iz anatomske magnetne resonance. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 718 – 29. [PubMed]
  41. Lumia A, et al. Učinki androgena na označevanje in agresivno obnašanje neonatalno in predpubertetno bulbektomiranih in kastriranih moških peščenk. J Comp Physiol Psychol. 1977, 91: 1377 – 89.
  42. Poslanec McCabeja, Ricciardelli LA. Nezadovoljstvo s telesno podobo moških skozi celotno življenjsko dobo - Pregled pretekle literature. Časopis za psihosomatske raziskave. 2004; 56: 675–685. [PubMed]
  43. Michaud PA, et al. Psihološki in vedenjski korelati med spoloma v nacionalnem vzorcu švicarskih mladostnikov. Molekularna in celična endokrinologija. 2006, 254: 172 – 178. [PubMed]
  44. Mueller SC, et al. Zgodnja izpostavljenost androgenu modulira prostorsko zaznavanje pri kongenitalni adrenalni hiperplaziji (CAH) Psihoneuroendokrinologija. 2008, 33: 973 – 80. [PMC brez članka] [PubMed]
  45. Nunez JL, et al. Smrt celic v razvoju posteriorne skorje pri samcih in samicah podgan. J Comp Neurol. 2001, 436: 32 – 41. [PubMed]
  46. Nunez JL, et al. Hormoni jajčnikov po postnatalnem dnevu 20 zmanjšajo število nevronov v primarni vidni skorji podgane. J Neurobiol. 2002, 52: 312 – 21. [PubMed]
  47. Parent AS, et al. Časovno obdobje normalne pubertete in starostne meje spolne nenaravnosti: Variacije po svetu, sekularni trendi in spremembe po migraciji. Endokrini pregledi. 2003, 24: 668 – 693. [PubMed]
  48. Paup DC, et al. Maskulinizacija zlatega hrčka z neonatalnim zdravljenjem z androgenom ali estrogenom. Horm Behav. 1972, 3: 123 – 31. [PubMed]
  49. Payne AP, Swanson HH. Agonistično obnašanje med pari hrčkov istega in nasprotnega spola na nevtralnem opazovalnem območju. Vedenje. 1970; 36: 259. [PubMed]
  50. Pellis SM. Ponovljene ponovitve spolnih razlik v igri: tradicionalni in netradicionalni mehanizmi spolne diferenciacije pri podganah. Arch Sex Behav. 2002, 31: 17 – 26. [PubMed]
  51. Perrin JS, et al. Rast bele snovi v mladostniških možganih: vloga testosterona in receptorjev androgena. J Neurosci. 2008, 28: 9519 – 24. [PubMed]
  52. Phoenix C, et al. Organiziranje delovanja predhodno apliciranega testosterona propionata na tkiva, ki posredujejo paritveno vedenje pri samicah. Endokrinologija. 1959, 65: 369 – 382. [PubMed]
  53. Primus RJ, Kellogg CK. Spremembe, povezane s puberteto, vplivajo na razvoj družbene interakcije, povezane z okoljem, pri samcih podgan. Dev Psychobiol. 1989, 22: 633 – 43. [PubMed]
  54. Primus R, Kellogg C. Gonadalni hormoni med puberteto organizirajo družbeno interakcijo, povezano z okoljem, pri samcih podgan. Hormoni in vedenje. 1990, 24: 311 – 323. [PubMed]
  55. Primus RJ, Kellogg CK. Status gonade in pubertetne starosti vplivata na odzivnost kompleksa receptorjev benzodiazepina / GABA na okoljski izziv pri samcih podgan. Brain Res. 1991, 561: 299 – 306. [PubMed]
  56. Schulz KM, et al. Gonadni hormoni masculinizirajo in defeminizirajo reproduktivno vedenje med puberteto moškega sirskega hrčka. Horm Behav. 2004a, 45: 242 – 249. [PubMed]
  57. Schulz KM, et al. Hormoni jajčnikov delno defenzionirajo obnašanje ženske lordoze med puberteto. Društvo za nevroznanost, Vol. Št. Programa 538.20. Povzetek Pregledovalnik / načrtovalec poti. Online; San Diego, CA. 2004b.
  58. Schulz KM, Sisk CL. Pubertalni hormoni, mladostniški možgani in zorenje socialnega vedenja: spoznanja sirskega hrčka. Mol celica Endocrinol. 2006: 254 – 255. 120 – 6. [PubMed]
  59. Schulz KM, et al. Izpostavljenost hormonov testisov v adolescenci organizira bočno markiranje in vezavo receptorja vazopresina v lateralnem septumu. Horm Behav. 2006a, 50: 477 – 83. [PubMed]
  60. Schulz KM, et al. Estradiol definirira obnašanje lordoze med adolescenco pri ženskih sirskih hrčkih. Društvo za vedenjsko nevroendokrinologijo; Pittsburg, PA. 2006b.
  61. Schulz KM, et al. Testosteron programira socialno vedenje odraslih pred in med, vendar ne po pregledu adolescence. [PMC brez članka] [PubMed]
  62. Scott JP, et al. Kritična obdobja v organizaciji sistemov. Dev Psychobiol. 1974, 7: 489 – 513. [PubMed]
  63. Shrenker P, et al. Vloga postnatalnega testosterona pri razvoju spolno dimorfnih vedenj pri miših DBA / 1Bg. Physiol Behav. 1985, 35: 757 – 62. [PubMed]
  64. Sisk CL, et al. Puberteta: končna šola za socialno vedenje moških. Anali Akademije znanosti v New Yorku. 2003, 1007: 189 – 198. [PubMed]
  65. Sisk CL, Zehr JL. Pubertalni hormoni organizirajo mladostniške možgane in obnašanje. Sprednji Neuroendocrinol. 2005, 26: 163 – 74. [PubMed]
  66. Stewart J, Cygan D. Hormoni jajčnikov delujejo zgodaj v razvoju, da feminizirajo obnašanje odraslih na prostem pri podganah. Hormoni in vedenje. 1980, 14: 20 – 32. [PubMed]
  67. Striegel-Moore RH, et al. Raziskovanje razmerja med časom menarhe in simptomov motnje prehranjevanja pri črno-belih deklicah. International Journal of Eating Disorders. 2001, 30: 421 – 433. [PubMed]
  68. Swithers SE, et al. Vpliv ovarijskih hormonov na razvoj zaužitja odziva na spremembe oksidacije maščobnih kislin pri samicah podgan. Horm Behav. 2008, 54: 471 – 7. [PMC brez članka] [PubMed]
  69. Tanner J. Rast pri adolescenci. Blakwell Scientific; Oxford: 1962.
  70. Timney B, et al. Razvoj vizije v mačkah po daljših obdobjih gojenja temačnosti. Eksperimentalno raziskovanje možganov. 1978, 31: 547 – 560. [PubMed]
  71. Wallen K, Baum MJ. Maskulinizacija in defeminizacija v sesalcih prekatnih in predkulturnih vrst: primerjalni vidiki delovanja steroidnih hormonov. V: Pfaff DW, et al., Uredniki. Hormoni, možgani in vedenje. Elsevier; 2002. 385 – 423.
  72. Zehr JL, et al. Dendritično obrezovanje medialne amigdale med pubertetnim razvojem moškega sirskega hrčka. J Neurobiol. 2006, 66: 578 – 90. [PubMed]
  73. Zehr JL, et al. Povezava zgodnje pubertete z neurejenim prehranjevanjem in anksioznostjo v populaciji dodiplomskih žensk in moških. Hormoni in vedenje. 2007a, 52 (4): 427-35. [PMC brez članka] [PubMed]
  74. Zehr JL, et al. Povezava zgodnje pubertete z neurejenim prehranjevanjem in anksioznostjo v populaciji dodiplomskih žensk in moških. Hormoni in vedenje. 2007b doi: 10.1016 / j.yhbeh.2007.06.005. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]