Obupno poganja in brez zavor: razvojna izpostavljenost stresu in posledično tveganje za zlorabo snovi (2009)

Predstavitev

Otroške stiske, ki izhajajo iz zlorabe, izgube staršev, pričevanja nasilja v družini ali motenj v gospodinjstvu, so glavni vzrok za slabo duševno in fizično zdravje (Chapman et al., 2004; Dube in sod., 2003; Felitti, 2002). Ena večjih posledic zgodnje stiske je izrazito povečano tveganje za uživanje snovi, zlorabo in odvisnost (Dube in sod., 2003). Mi in drugi smo predlagali, da zloraba v otroštvu ustvari kaskado fizioloških in nevrohumorskih dogodkov, ki spreminjajo usmeritve razvoja možganov (npr.Andersen, 2003; Teicher et al., 2002)) in da nevrobiološke posledice izpostavljenosti otroški zlorabi vzporedno vplivajo na izpostavljenost razvojnemu stresu v predkliničnih študijah (Teicher et al., 2006). Cilj tega pregleda je povzeti nekatere nedavno poročane učinke zgodnjega stresa na razvoj možganov pri živalih in človeku, s poudarkom na potencialnih asociacijah, ki bi lahko pomagale razjasniti vzročne povezave med zgodnjo stisko in kasnejšo zlorabo alkohola, nikotina in prepovedanih drog . Glavni poudarek tega pregleda bo na razvojnih / časovnih dejavnikih, pri čemer se bo zavedalo, da je zloraba drog "razvojna motnja", v kateri obstajajo ogroženosti, kadar izpostavljenost zlorabi drog bolj verjetno privede do zlorabe in odvisnosti (Chambers et al., 2003; Wagner in Anthony, 2002). Temu okviru dodajamo nove dokaze o obstoju občutljivih obdobij, v katerih so diskretna območja možganov maksimalno dovzetni za učinke stresa, in poudarjamo veliko obdobje zaostajanja, ki lahko posega med časom izpostavljenosti in manifestacijo škodljivih posledic.

Epidemiologija stresa in zlorabe snovi

Vpliv otroške stiske je najbolj nazorno prikazan v študiji Neželenih izkušenj iz otroštva (ACE), ki temelji na retrospektivnih raziskavah članov 17,337 KaMM-a Kaiser-Permanente HMO v San Diegu (Chapman et al., 2004; Dube in sod., 2003; Felitti, 2002). Število različnih ACE "odvisno od odmerka" povečuje simptome ali razširjenost bolezni. Tveganje prebivalstva, ki je bilo povezano z zgodnjo stisko, je bilo 50% za zlorabo drog, 54% za trenutno depresijo, 65% za alkoholizem, 67% za poskuse samomora in 78% za intravensko uporabo drog (Chapman et al., 2004; Dube in sod., 2003). Druge študije so raziskale povezavo med zlorabo substanc in otroško stisko. Resnost izpostavljenosti otroški spolni zlorabi (CSA) in tveganje za zlorabo alkohola in drog je bila ovrednotena na podlagi delitve CSA na tri kategorije (Fergusson in sod., 1996). Prilagoditev psihosocialnim dejavnikom nekontaktni CSA ni bil povezan s pomembnim povečanjem tveganja za uživanje alkohola ali drugih substanc. Brez posega v stik z CSA povečajte tveganje za zlorabo / odvisnost od alkohola, ne pa tudi za zlorabo drugih snovi. Vendar pa je CSA, ki vključuje poskus / zaključen odnos, povečal tveganje zlorabe alkohola / odvisnosti X-krat in 2.7-krat povečalo tveganje za zlorabo snovi. Kendler in sodelavci (Kendler et al., 2000) so tudi pokazali, da je resnost CSA pomembna, vendar so bili v tej študiji celo nizke ravni povezane s povečanim tveganjem. Na kratko so ugotovili, da je ne-genitalni CSA povezan s povečanjem tveganja za odvisnost od drog 2.9-krat, medtem ko je CSA, ki vključuje spolni odnos, povezan s povečanjem 5.7-krat (Kendler et al., 2000).

Povezava med zgodnjim trpinčenjem in uživanjem alkohola ali drog se kaže v alarmantno mladih letih. V okviru obsežne raziskave v javni šoli o tveganjih vedenja za zdravje mladostnikov so bili učenci v razredih 8, 10 in 12 (N = 4790) povprašani o pretekli in trenutni uporabi snovi in ​​so bili vprašani (da / ne) o preteklih fizičnih in spolne zlorabe (Bensley in sod., 1999). Zloraba je bila povezana z več kot več kot 3-krat večjim verjetnostmi, da se je zgodilo eksperimentiranje z alkoholom in cigareti, in več kot 12-krat večjo verjetnost, da je uživanje marihuane ali redno pitje prišlo do starosti 10. Za osmošolce je bila kombinirana spolna in fizična zloraba povezana z večkratnim tveganjem za lahko do zmerno pitje 2 in skoraj 8-krat večjim tveganjem za veliko pitje. Za gnusce 10th je bilo trpinčenje povezano z večkratnim povečanjem tveganja za rahlo do zmerno pitje 2 in tveganjem za močno pitje več kot v 3 krat. Vendar je bila stopnja pitja mladostnikov, ki niso bili zlorabljeni, v razredu 12th v bistvu enaka tistim, ki so poročali o zlorabi. Izpostavljenost vsaki kategoriji otroških stisk je povezana s povečanjem verjetnosti uživanja prepovedanih drog glede na starost 2 (4 do 14) (Dube in sod., 2003). Poleg tega je CSA podvojil tveganje za življenjsko uporabo parenteralnih drog in za več kot 12-krat povečal tveganje, da se bo uporaba parenteralne droge začela v zgodnji starosti (Holmes, 1997). Te študije skupaj kažejo, da izpostavljenost zgodnjemu stresu na splošno povečuje psihopatologijo in začne prenašanje uporabe drog na mlajšo starost. Obseg učinka je odvisen od stopnje izpostavljenosti različnim oblikam trpinčenja ali od resnosti primarne oblike. Posledično je znaten odstotek žrtev zlorabe izpostavljen med razvojnim obdobjem ranljivosti, kadar je bolj verjetno, da bo uporaba privedla do prihodnjih zlorab in odvisnosti (King in Chassin, 2007; Orlando in sod., 2004).

V preostalih delih tega pregleda opisujemo model, ki vključuje način, kako čas izpostavljenosti stresu vpliva na običajne dozorevalne procese, da bi povečali ranljivost za zlorabo snovi. Pred kratkim smo predlagali kaskado razvoja inkubacije / kortikolimbičnega razvoja, ki kaže, da je zgodnja prizadetost lahko povezana z zgodnejšo manifestacijo simptomov depresije v primerjavi z normalno populacijo (Andersen et al., 2008; Teicher in sod., V tisku). Tukaj uporabljamo isti model, da razložimo, kako lahko izpostavljenost stresu v zgodnjem življenju posameznika tudi nagne k uporabi in zlorabi snovi v mlajši starosti, kot je običajno pri običajni populaciji.

Nevrobiologija zlorabe substanc - a Zelo Osnovni okvir

Zdravila, za katera velja, da so koristna, povzročijo številne spremembe, ki so vključene v proces odvisnosti, saj jih posreduje predvsem nekaj ključnih regij možganov (Hyman et al., 2006). Prvič, hedonski, prijeten občutek, ki povezuje vsa zloraba drog, je povezan s povečanim dopaminom v jedru jedra (Dayan in Balleine, 2002; Koob in Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Drugič, hipokampus utrjuje proces učenja o tej všečnosti in ohranja spomin na povezanosti izkušnje (Grace et al., 2007). Hipokampus lahko nato modulira ali "vrata" odzivov jedra vključi tako, da odraža te predhodne izkušnje. Tretjič, okoljski načini, povezani z izkušnjami z jemanjem drog, so dodeljeni vrednosti, ki postanejo motivacijsko vidne s postopki kondicioniranja (Berridge, 2007). Nastala motivacijska značilnost je posredovana predvsem z ekscitacijskim prefrontalnim korteksnim vhodom v akumulacije (Kalivas et al., 1998; 2005; Pickens in sod., 2003; Robinson in Berridge, 1993), z združenji drog, oblikovanimi v amigdali (Glej et al., 2003). Odvisnost od drog je posledica posebne serije nevroadaptacij, ki se pojavijo po večkratni uporabi (Hyman et al., 2006). Te prilagoditve se lahko pojavijo na kateri koli od teh glavnih ravni po večkratni izpostavljenosti drogam. Skupaj predpostavka "obupno vozi brez zavor" vključuje tri glavne ideje o tem, kako lahko zgodnja stiska različno modulira možganske regije, ki so osnova teh zasvojevalnih procesov in samega vezja (glej Slika 1).

Slika 1

S tem vezjem možganov, ki so bili izpostavljeni stresu, ponazarja "obupno vožen brez zavor". V stanju, ki ne povzroča odvisnosti, jedro akumulatorjev dobiva vložek iz številnih možganskih regij, vključno s hipokampusom in prefrontalno ...

Hipoteza o ranljivosti zaradi zlorabe drog s stresno inkubacijo / kortikolimbičnim razvojem

3. Določena stopnja zorenja možganov mora doseči, da se učinki prejšnje izpostavljenosti stresu manifestirajo

Mladostnost je kritično okno ranljivosti za zasvojenost z drogami, čeprav obstaja velika spremenljivost glede na starost v vsakem razredu drog (glej Slika 2). Kot Slika 2 kaže, da se uporaba drog ne začne pri mladostnikih 50% do mladostništva (načelo #3). Zdi se, da to velja za vse razrede drog. Statistični podatki kažejo, da zgodnejše uvajanje drog znatno poveča relativno tveganje za odvisnost in vseživljenjsko odvisnost (Hill et al., 2000; SAMHSA, 1999). Na primer, povečano tveganje za alkoholizem poveča 40% za tiste, ki začnejo piti pred 15 leti (SAMHSA, 1999). Podobno je relativno tveganje za odvisnost od kokaina po začetni izpostavljenosti štirikrat večje tveganje, če se uporaba začne pred starostjo 12, in se dramatično zmanjša z vsakim dodatnim letom abstinence (O'Brien in Anthony, 2005). Trajno tveganje zlorabe marihuane, tobaka in inhalantov se poveča tudi, če se izpostavljenost pojavi v mladostništvu (Waylen in Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Tu izpostavljamo hipotezo, da ima izpostavljenost stresu v občutljivih razvojnih obdobjih (načelo #2) tudi posledice, ker povzroči premik v levo v času začetne krivulje eksperimentiranja z zdravili.

Slika 2

Starost prve uporabe različnih vrst zlorabljivih snovi. Podatki so prikazani kot kumulativni odstotek vseh uporabnikov za določeno vrsto zlorabljive snovi glede na starost prve uporabe. Podatke je zbrala Nacionalna raziskava o uživanju drog in zdravju 2002 ...

Tenet #3 predlaga, da celotni učinki zgodnjega stresa na občutljivost za uporabo snovi do mile dobe odraščajo v mirujočem stanju, kot je hipoteza za shizofrenijo (Weinberger, 1987), depresija (Andersen in Teicher, 2008; Teicher in drugi v tisku) in zgodnja izpostavljenost drogam (Andersen, 2005). Zgodnji življenjski dogodki programirajo razvojno pot, ki se nadaljuje skozi mladostništvo in mladostništvo. Kratkoročno je mogoče opaziti nekatere učinke stresa, vključno z dendritičnimi preureditvami (Leussis in Andersen, 2008; Radley et al., 2005). Drugi, kot je oslabitev sinaptične gostote hipokampov, se lahko pojavijo šele pozneje v življenju (Andersen et al., 1999; Andersen in Teicher, 2004). Predlagamo, da so lahko zrelostne spremembe v predfrontalni skorji, ki igrajo ključno vlogo pri iskanju drog in ponovitvi, lahko ključne za razumevanje mladostniškega zlorabe drog.

Proces zasvojenosti vključuje močno, motivacijsko komponento, ki se znova aktivira z znaki, povezanimi z jemanjem drog, in se šteje za ključni dejavnik relapsa (Kalivas et al., 2005; Volkow, 2005; Robinson in Berridge, 1993; Vezina in Stewart, 1984)). Podatki študij slikanja na ljudeh kažejo, da znaki, povezani z uživanjem drog in hrepenenjem (tj. Okoljski kontekst, paraphenalije) pri ljudeh, aktivirajo motivacijske kroge v čelnem korteksu, ki sodelujejo pri predelavi nagrade (Goldstein in Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Tzschentke, 2000). Te informacije se uporabljajo za oceno motivacijske vrednosti nagrad na podlagi potencialne nagrade (Elliott et al., 2003; London et al., 2000) in daje pogojeno spodbudo (hrepenenje po drogah) (Childress et al., 1999). Med pogoji, ki ne povzročajo zasvojenosti, aktivnost GABA poveča vedenjsko prožnost, tako da omogoča več virov informacij za modulacijo izida glutamata (Seamans in Yang, 2004). Vendar pa pod pogoji, ki spodbujajo odvisnost in ponovitev, so D1 receptorji selektivno prekomerno izraženi na glutamatergičnih nevronih, ki štrlijo na prebivalce. Kot rezultat, povečana aktivnost dopamina, ki jo povzročajo znaki, bolj verjetno spodbudi to pot in izboljša vedenje, ki išče droge, na račun drugega vedenja (tj. Zmanjšana vedenjska prožnost; Slika 1; (Kalivas et al., 2005)).

Zorenje mladostniških možganov je povezano z ranljivostjo opozorilnih drog

Epidemiološke raziskave (Slika 2) kaže, da se večina zasvojenosti pojavlja šele v mladosti. Zorenje predfrontalne skorje in njena povezanost z drugimi regijami sta lahko pomemben dejavnik v tem procesu (Ernst et al., 2006). V študijah BOLD fMRI pri otrocih so opazili razlike v razvoju predelave nagrad. Nezrela frontalna kortikalna odzivnost na nagrado je bolj razpršena in oslabljena v primerjavi z odraslimi (Durston, 2003). V nasprotju s tem se pri otrocih pokaže večja aktivacija (Ernst et al., 2005). Zorenje vodi do bolj prostorsko omejenega (manj razpršenega) kortikalnega vzorca aktivacije (Rubia et al., 2000), kar verjetno odraža obrezovanje sinaptičnih povezav.

Na podlagi dela Kalivas in sod., Brenhouse in sodelavcev {Brenhouse, 2008 #7113} so nedavno pokazali, da so receptorji D1 za vlakna, ki štrlijo iz predfrontalne skorje v jedro jedra, v mladosti običajno preveč izraženi, vendar so D1 receptorji v tej regiji in na teh terminalih so nižje pri mlajših in starejših živalih. To opazovanje je skladno s predhodnimi predkliničnimi raziskavami na podganah, ki so nakazovale, da so stimulansi zmanjšali učinek na čelnih predelih možganov glede na podkortična dejanja pred adolescenco (Andersen et al., 2001; Leslie et al., 2004). Povečani receptorji D1 v predfrontalni skorji povečajo občutljivost na okolje / nazorke, povezane s kokainom, pri mladostnikih, ki potrebujejo manjše odmerke kokaina kot mlajše ali starejše živali, da bi oblikovale pomembne kraje mesta (Badanic et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a). Ko so ta mladostniška združenja v kontekstu drog oblikovana, so bolj odporna proti izumrtju kot združenja odraslih (Brenhouse in Andersen, 2008b). Če povzamemo, načelo #3 kaže, da se zasvojenostim podobna vedenja pojavljajo v mladosti med adolescenco tako pri stresnih kot ne stresnih posameznikih, delno zaradi zorenja predfrontalne skorje.

Sklepi

Izpostavljenost zgodnji stiski bo iskanje drog preusmerila na zgodnejšo starost znotraj tega okna, toda ali so ti premiki posledica sprememb v kolobarju hipokampusa (zgodnji stres), povišanega dopamina v akumulaciji (zgodnji stres) ali sinaptičnih sprememb še vedno je treba določiti prefrontalno skorjo (mladostniški stres). Prikazan je obupno usmerjen model uporabe drog brez zavor Slika 1. Podatki, ki smo jih pregledali v tej raziskavi, skupaj kažejo, da je sistem nagrajevanja obnovljen. Disregulirana os HPA lahko posameznika nagne k kompulzivni uporabi, medtem ko povečana anhedonija še poveča tveganje za uporabo in odvisnost. Običajne zavore, ki zmanjšajo uporabo snovi, ki jih najdemo v hipokampusu in prefrontalni skorji, so nefunkcionalne in dejansko lahko sistem privedejo do iskanja drog celo več, kot je bilo pričakovano. Ta pregled daje dokaze, da izpostavljenost neželenim dogodkom med razvojem posameznika nakazuje na zlorabo snovi prej kot posamezniki, ki niso zlorabljeni. Razumevanje vloge, ki jo ima razvoj pri izražanju teh dejavnikov tveganja, je pogosto prezrto, vendar potrebuje več pozornosti, da v celoti razume popoln vpliv zgodnjega življenjskega stresa (CSA, ločitev mater) na zlorabo snovi. V resnici se lahko učinki zgodnje stiske pozneje izrazijo, vendar se nenadoma pokažejo v zgodnji adolescenci. Ta začetna zamuda lahko zagotavlja lažen občutek varnosti, saj zgodnja stiska malo storil posamezniku dolgoročno škodo. Vendar pa lahko ta zamuda prinese priložnost, kjer lahko zgodnje intervencije preprečijo vpliv razvojne stiske.

Priznanja

Opombe

Reference