Razvojna slikovna genetika: povezovanje dopaminske funkcije z adolescentnim vedenjem (2014)

Brain Cogn. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2015 Aug 1.

Objavljeno v končni obliki:

Brain Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Objavljeno na spletu 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ in Beatriz Luna¹

Podatki o avtorju ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►

Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Brain Cogn

Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Pojdi na:

Minimalizem

Adolescenca je obdobje razvoja, za katerega so značilne številne nevrobiološke spremembe, ki pomembno vplivajo na vedenje in delovanje možganov. Mladostništvo je še posebej zanimivo zaradi zaskrbljujočih statistik, ki kažejo, da se stopnje umrljivosti v tem času povečajo za dva do trikrat v primerjavi z otroštvom, kar je v veliki meri posledica največjega tveganja pri obnašanju, ki je posledica povečane impulzivnosti in iskanja občutkov. Poleg tega obstajajo velike nepojasnjene variabilnosti v teh vedenjih, ki so deloma posredovane z biološkimi dejavniki. Najnovejši napredek na področju molekularne genetike in funkcionalnega nevroznanjanja je omogočil edinstveno in zanimivo priložnost za neinvazivno raziskovanje vpliva genetskih dejavnikov na delovanje možganov pri ljudeh. Medtem ko geni ne kodirajo za specifično vedenje, določajo strukturo in funkcijo proteinov, ki so bistveni za nevronske procese, ki so osnova za obnašanje. Zato bi lahko proučevanje interakcije genotipa z merami delovanja možganov nad razvojem osvetlilo kritične časovne točke, ko se pojavijo biološko posredovane individualne razlike v kompleksnem vedenju. Tukaj smo pregledali živalsko in humano literaturo, ki preučuje nevrobiološko osnovo adolescentnega razvoja, povezanega z nevrotransmisijo dopamina. Dopamin je ključnega pomena zaradi (1) njegove vloge v kognitivnem in afektivnem vedenju, (2) njegove vloge v patogenezi glavne psihopatologije in (3) dolgotrajnega razvoja signalnih poti dopamina v adolescenci. Nato se bomo osredotočili na trenutne raziskave, ki preučujejo vlogo genov, povezanih z dopaminom, na delovanje možganov. Predlagamo uporabo slikarske genetike za preučevanje vpliva genetsko posredovane variabilnosti dopamina na delovanje možganov med adolescenco, pri čemer je treba upoštevati omejitve tega pristopa.

Pojdi na:

Predstavitev

V človeški življenjski dobi adolescentno obdobje približno sovpada z nastopom pubertete, ko ključni nevroendokrini procesi sprožijo in sovpadajo s kompleksno vrsto bioloških sprememb, vključno s pomembnim fizičnim, spolnim, nevrokemičnim, nevrofunkcionalnim, fiziološkim, kardiovaskularnim in respiratornim zorenjem. (Falkner in Tanner 1986; Romeo 2003). Te biološke spremembe vzajemno vplivajo na okolje in označujejo ranljivo in dinamično obdobje fizičnega, psihološkega in socialnega razvoja (Kopje, 2000). V različnih vrstah in kulturah obstajajo značilne oblike vedenja v adolescenci, vključno z vrhunci v iskanju občutkov / novosti, skupaj z zmanjšanimi stopnjami izogibanja škodi, kar vodi do povečanja tveganega vedenja (Laviola, Macri et al. 2003). Normativno povečanje občutka / iskanja novosti je lahko prilagodljivo in omogoča mladostnikom, da iščejo neodvisnost zunaj doma. Z drugimi besedami, nekatera tveganja bi lahko bila potrebna za olajšanje prehoda v vlogo odraslih v družbi. Nekatera vedenja, ki imajo veliko subjektivno zaželenost, lahko posameznika izpostavijo tudi škodljivim posledicam (Kopje, 2000). Torej sprejemamo tveganje kot sodelovanje v obnašanju s potencialnimi koristnimi rezultati (znano tudi kot spodbujevalno vedenje), vendar z visokimi potencialnimi negativnimi posledicami. Posledice tveganega vedenja, ki dosežejo vrhunec v adolescenci (npr. Eksperimentiranje z drogami in alkoholom, nepremišljena vožnja in nezaščiten spol), so lahko dramatične, saj se stopnja umrljivosti in obolevnosti bistveno povečata od otroštva (Dahl 2004). Poleg tveganj normativnega razvoja je adolescenca pogosto čas, ko se pojavljajo različne duševne bolezni, kot so motnje razpoloženja, motnje zlorabe drog, motnje hranjenja in psihoze (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk in Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), katerih dejavniki tveganja niso popolnoma opredeljeni. Glede na te dokaze je prav tako pomembno omeniti, da so mladostniki sposobni zrelega odločanja (Paus 2005), abstraktno razmišljanje in pogosto vključevanje racionalnega vedenja (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Tako je veliko klasičnih tveganih vedenj, ki jih opazimo v adolescenci, pogosto v kontekstu zelo čustvenih in / ali nagrajenih držav (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore in Robbins 2012), s poudarkom na edinstveni in univerzalni biološki ranljivosti in nevroplastičnosti, ki ni v celoti opisana.

Kljub dokazom o splošnem povečanju obnašanja pri sprejemanju tveganj v adolescenci, s predpostavko, da je vsak posameznik na vrhuncu občutka in iskanju novosti, obstaja veliko spremenljivosti v vedenju mladostnikov, ki ostaja nepojasnjeno. Medtem ko so nekateri mladostniki zelo tvegani, drugi pa niso, in konteksti, v katerih se posamezniki ukvarjajo s tveganjem, se razlikujejo. V zadnjih letih se je področje genetike združilo s kognitivno nevroznanostjo, da bi preučilo nevrobiološke osnove variabilnosti vedenja. Ta pristop, znan kot "slikovna genetika", temelji na ideji, da lahko delovanje in struktura možganov služita kot vmesni fenotip med geni in obnašanjem, glede na relativno bližino delovanja možganov na genotip (Hariri in Weinberger 2003).

Ta pregled se osredotoča na vpliv nevrotransmiterja dopamina in variacije v dopaminskih genih na spodbudno vedenje v adolescenci. Najprej pregledamo literaturo o dozorevanju ključnih možganskih sistemov - in sicer frontostriatalnih vezij - in njihovi vlogi pri mladostniškem vedenju. Vloga dopamina pri moduliranju motiviranega vedenja in dolgotrajni razvoj dopaminske funkcije skozi mladost bo obravnavana v nadaljevanju. Na koncu se osredotočimo na pregled slikovnih študij genetike, ki uporabljajo običajne funkcionalne polimorfizme v ključnih dopaminskih signalnih genih, kar vodi do predloga za prihodnje raziskave razvoja mladostniških možganov.

Pojdi na:

Spodbujevalno vedenje in frontostriatalni krogi v adolescenci

Dokazi kažejo, da mladostniki ponavadi obravnavajo spodbude drugače kot odrasli (za preglede glej: Geier in Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), kar vodi do podoptimalnega in pogosto tveganega odločanja. Okvir spodbujevalne obdelave mladostnikov je odvisen od ideje, da so mladostniki nagnjeni k potencialnim nagradam (Steinberg 2004) in prikaz nezrelega kognitivnega nadzora (Yurgelun-Todd 2007), s stalnim dozorevanjem v možganskih sistemih, ki so podlaga za obaCasey, Getz et al. 2008; Ernst in Fudge 2009).

Človeški striatum je priznan kot osrednje vozlišče za spodbujevalno obdelavo in posledično vedenje, zlasti za sposobnost sintetiziranja spreminjajočih se okoljskih znakov in ustrezno posodabljanje vedenja z integracijo s prefrontalnim korteksom (PFC) prek prekrivajočih, vendar funkcionalno ločenih poti (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma in Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008), ki so osnova različnega vedenja (Tekin in Cummings 2002). Glavne frontalno-strijatne kroge delujejo s pomočjo ekscitatornih projekcij iz frontalnih regij do določenih striatnih področij (npr. Dorsolateralni PFC do dorzalni caudate, lateralni OFC do ventromedialnega repa, medialni OFC do nucleus accumbens) in nazaj preko talamusa. Ti tokokrogi z zaprto zanko imajo za posledico dve glavni poti; neposredne in posredne. Neposredna pot, ki razgrajuje talamus, vključuje GABAergične projekcije od striatuma do srednjega do notranjega segmenta globus pallidusa do talamusa. Posredna pot je sestavljena iz GABAergičnih projekcij od striatuma do globus pallidus externa do subtalamičnega jedra, končno razburljivih inhibitornih nevronov v globusu pallidus interna, ki zavirajo talamus. Tako se spodbuja vedenje aktivira preko neposredne poti, posredna pot pa zavira manj zaželena in konkurenčna dejanja. Tako lahko nezrelosti in motnje v delovanju frontostriatalnih krogov povzročijo konkurenco med neposrednimi in posrednimi potmi, kar vodi do neoptimalnega vedenja.

V ta namen nevrobiološki modeli razvoja adolescentov kažejo, da lahko prekomerno aktivni adolescentni sistem spodbud, ki ga poganja striatum, s kognitivnim sistemom, ki še vedno dozoreva, ki ga poganja PFC, lahko povzroči funkcionalno neravnovesje pri optimalni regulaciji vedenja (tj. Zatiranje potencialno nagrajevalnega ravnanja). neprimerno vedenje), s čimer se povečuje obnašanje ob tveganju v adolescenci (Nelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), za povzetek teh modelov glej Sturman in Moghaddam, (2011)). Dejansko funkcionalne študije spodbujevalne obdelave živčnih slik kažejo diferencialno striatno in PFC aktivacijo v adolescenci v primerjavi z odraslostjo (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor idr. 2010; Padmanabhan 2011), pri čemer je večina študij poročala o povečanju striatne aktivacije, skupaj z zmanjšanjem prefrontalne rekrutacije. Poleg tega študije funkcionalne povezljivosti kažejo, da integracija in koordinacija med regijami možganov, vključno s subkortikalno do kortikalnih povezav, postanejo bolj prefinjeni in učinkoviti v času adolescence, kar vodi do zmanjšanih povezovalnih nalog, ki krepijo povezave, ki podpirajo ciljno usmerjene ukrepe, in odpravo odvečnih povezave (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). Živalska in postmortalna človeška literatura kaže na prekomerno izražanje receptorjev za serotonin, dopamin, adenergik in endokanabinoide (Lidow in Rakic ​​1992), vrh v gostoti interneuronov (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson in Lewis 2002), in povečanje ravni GABA (Hedner, Iversen et al. 1984). Te spremembe spreminjajo ekscitatorno-inhibitorno ravnovesje v nevronskem signaliziranju, ki izboljšuje nadzorovano obdelavo v odrasli dobi. Nazadnje, povečana mielinacija v kortikalnih do subkortikalnih aksonih, spremembe v aksonskem kalibru, obrezovanje sinaps in receptorjev, krčenje celic in glijalne spremembe (Yakovlev in Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003) izpopolniti možgane v razvoju in okrepiti in utrditi zelo uporabljene povezave, pri tem pa oslabiti ali odpraviti odvečne ali slabo uporabljene povezave s pomočjo edinstvenih izkušenjHuttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), za pregled glejte: (Paus 2005)). Trenutna literatura poudarja, da nezrelosti v funkciji in integraciji med frontalnimi in striatnimi regijami na več ravneh organizacije prispevajo k izrazitemu adolescentskemu (in posledično vedenjskem) fenotipu.

Pojdi na:

Dopamin

Frontostriatalni krogi, ki podpirajo afektivne, kognitivne in motorične procese, so bistveno modulirani z nevrotransmiterjem dopamina (DA) (za preglede glej (Schultz 2002; Wise 2004; Ohladi 2008) z olajšanjem neposredne poti z delovanjem ekscitatornih DA receptorjev (D₁podobno) in zaviranje posredne poti preko delovanja inhibitornih DA receptorjev (D₂podobne). Nevroni DA v projektu srednjih možganov do srednje velikih nevronov v NAcc kot tudi piramidnih nevronov v PFC, s čimer modulirajo stopnjo žganja teh nevronov in vzpostavijo močno medsebojno razmerje med striatumom in PFC (Grace, Floresco et al. 2007). Ravni DA se modulirajo z dvema disociabilnima procesoma razkroja DA, ki medsebojno delujejo (1), konstantno toničnostjo ozadja, ki jo regulira bazično sprožanje DA nevronov in glutamatergičnih aferentov od kortikalnih do striatnih regij, in (2) sproščanje visokih amplitudnih sproščanj (XNUMX) (Grace, Floresco et al. 2007). Ugotovljeno je bilo, da ta dva mehanizma signalizacije DA povzročata različna vedenja (Floresco, West et al. 2003) in jih urejajo encimi za prevzem in razgradnjo. Hitri fazni dogodki se pojavijo kot odziv na dogodke, povezane z nagrado, ki lahko služijo kot pomembni učni signali za odkrivanje napak in modulirajo vedenjske spremembe kot odziv na okolje (Schultz 1998). Počasne spremembe v toničnem nivoju DA so lahko pripravljalni mehanizem za odziv organizma na okoljske znake, povezane z nagrado (Schultz 1998). Ti sistemi medsebojno delujejo tudi, ko tonična aktivnost DA uravnava fazno signalizacijo v zaviralnem modu in je dokazano, da fazni DA izboljšuje tonično aktivnost (Niv, Daw et al. 2007).

Sistem javnega tožilstva doživlja bistveno spremembo v adolescenci, kar je pomembno za adolescentno vedenje iz več razlogov. Prvič, DA signalizacija podpira okrepitev učenja, saj uravnava moč sinaps, s čimer vpliva na plastičnost. Drugič, DA modulacija striatne in prefrontalne funkcije vpliva na afektivna in motivirana vedenja, ki se spreminjajo v adolescenci. Nazadnje, nepravilnosti v DA signalizaciji so vključene v patofiziologijo nevropsihiatričnih motenj, ki se pogosto pojavljajo v adolescenci (npr. Shizofrenija, zloraba drog). Literatura, ki zajema razvoj funkcije DA in posledice za vedenje mladostnikov, je bila podrobno pregledana drugje (Kopje 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) in je povzeta spodaj. Večina dokazov o sistemu DA v adolescenci je iz modelov primatov in glodalcev, ki niso človeški, ugotovitve pa niso enostavne. Upoštevajoč to opozorilo, je ustrezna literatura na kratko povzeta v nadaljevanju, da se poudari splošni trend, ki lahko vpliva na vedenje mladostnikov.

Maksimalna aktivnost nevronov srednjih možganov DA je bila dokumentirana v modelu podgan (McCutcheon, White et al. 2009), kar kaže na splošno povečanje ravni DA. Druge študije so zabeležile najvišjo koncentracijo toničnega DA v pozni adolescenci z poznejšim upadom v odrasli dobi ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Študije primatov razen človeka so pokazale, da so najvišje koncentracije DA v adolescenci v PFC pred padcem v odrasli dobi (Goldman-Rakic ​​in Brown 1982). V človeških postmortemskih študijah se raven DA v striatumu poveča do adolescence in nato zmanjša ali ostane enaka (Haycock, Becker et al. 2003). V eni študiji so bile zunajcelične ravni DA v NAcc manjše v adolescenci v primerjavi z odraslostjo (Cao, Lotfipour et al. 2007). Dopinergična inervacija vrhov PFC v adolescenci (Rosenberg in Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), z največjim povečanjem v kortikalni plasti III, regiji, ki je zelo vpletena v kognitivno obdelavo (Lewis in Gonzalez-Burgos 2000). Te spremembe se pojavljajo tako po dolžini posameznih aksonov kot pri celotnem številu projiciranih aksonov (Rosenberg in Lewis 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). Obstaja tudi povečanje gostote sinapsov med DA nevroni in piramidnimi nevroni v plasti III korteksa (Lambe, Krimer et al. 2000) kot tudi vrh v glutamatergični povezljivosti od PFC do NAcc, posebej v D₁- izražanje nevronov (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). V zvezi z gostoto receptorjev, raziskave primatov razen človeka kažejo, da je gostota D₁ in D₂ receptorji v PFC povečanju z različnimi hitrostmi, z D₁ gostote receptorjev, ki kažejo predhodne vrhove kot D₂, ki doseže vrh v pozni adolescenci / zgodnji odraslosti (Tseng in O'Donnell 2007). Študija človeških raziskav po zakolu je pokazala, da je D₁ vrh gostote receptorjev okoli 14 – 18 let starosti (Weickert, Webster et al. 2007), zatem se zmanjšuje. Vrh v celicah, ki vsebujejo D₁ so bili dokumentirani tudi receptorji v PFC (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). V striatumu doseže vrhove v obeh D₁ in D₂ se pojavljajo v otroštvu in začnejo upadati v adolescenci, kar se kaže tako pri delu na živalih kot pri ljudeh (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow in Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). Vendar pa drugi dokazi kažejo, da se gostota DA receptorjev zmanjša v dorzalni, vendar ne v ventralnem striatumu (kjer ravni ostajajo enake) v adolescenci (Teicher, Andersen et al. 1995). Raziskave o prenosnikih DA so bile v srednjem mozgu neskladne, kar kaže, da ni dosledne razvojne spremembe (Moll, Mehnert et al. 2000), se povečuje v času adolescence (Galineau, Kodas et al. 2004), in vrhovi v poznem otroštvu (Coulter, Happe et al. 1996). Druge raziskave so pokazale, da se v striatumu stopnje transporterja DA povečajo v pozno otroštvo in ostanejo stabilne skozi adolescenco (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Zaradi te zapletenosti spremembe v funkciji DA niso neposredno preslikane na obnašanje v adolescenci, kar kaže na to, da je utemeljen pregled medsebojnega delovanja različnih vidikov sistema DA (npr. Receptorjev, očistka, inervacije) in njihovih neposrednih učinkov na obnašanje. (Kopje 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Na primer, zvišanje toničnega DA v adolescenci lahko vpliva na regulacijo faznega odziva kot odziv na pomembne ali nagrajene informacije (za pregled glej (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), vendar to ni bilo empirično preizkušeno. Predpostavlja se, da je sistem DA v "funkcionalnem stropu" v adolescenci glede na otroštvo ali odraslost (Chambers, Taylor et al. 2003), zaradi vrhov pri sežiganju srednjih možganskih celic DA, celotne tonične ravni, inervacije in povečane gostote receptorjev. Literatura odraslih kaže, da povečanje signalizacije DA z dajanjem agonistov DA ali DA povečuje vedenje za iskanje novosti in raziskovanje, medtem ko zmanjšanje signalizacije DA z antagonisti ustavi takšno vedenje (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal in Simon 1991). Ta zgodnja odkritja kažejo na hipotezni model adolescentne funkcije DA, pri čemer celotno povečano DA signaliziranje vodi do povečane motivacije ali pristopa podobnega vedenja zaradi povečane aktivacije neposredne poti in inhibicije posredne poti. Drugi dokazi, ki povezujejo spremenjeni DA v adolescenci do vedenja, kažejo, da mladostni glodalci kažejo povečane okrepitvene učinke na zdravila, ki vplivajo na sproščanje DA, kot so alkohol, nikotin, amfetamini in kokain (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani in Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007; Mathews in McCormick 2007; Brenhouse in Andersen 2008; Varlinskaya in Spear 2010). Mladostniki prav tako kažejo zmanjšan zaviralni odziv na zlorabe snovi (tj. Blažji odtegnitveni odzivi, zmanjšani psihomotorni učinki) (\ tKopje 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) in povečana občutljivost na antagoniste DA receptorjev (Kopje, Shalaby et al. 1980; Kopje in zavore 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Raziskave v odraslih človeških in živalskih modelih so pokazale, da so vmesne ravni signalizacije DA v obeh PFC in striatumu potrebne za optimalno delovanje, po Yerkes-Dodsonovi obrnjeni krivulji D-odzivnega odziva za DA signalizacijo in vedenje (Robbins in Arnsten 2009; Cools in D'Esposito 2011). Po tem modelu lahko povečana koncentracija DA v adolescenci preseže prag, ki je potreben za optimalno delovanje (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Na signalizacijo DA v adolescenci lahko vplivajo in vplivajo razlike v stopnjah zorenja subkortikalnih sistemov glede na kortikalno in funkcionalno neravnovesje v mladostniških možganih, ki ga poganja striatna signalizacija z nezrelostjo pri regulaciji s PFC (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Kljub splošnemu vrhuncu signalizacije DA in splošnim zrelim procesom, ki se pojavljajo v adolescenci, obstaja precejšnja individualna variabilnost tako v DA signalizaciji kot tudi pri vedenju, ki ga vplivajo DA, verjetno zaradi kombinacije genetskih in okoljskih dejavnikov (Depue in Collins 1999; Frank in Hutchison 2009). Razumevanje narave teh individualnih razlik ima lahko pomembno napovedno moč. Na primer, mladostniki z višjimi stopnjami toničnega DA, večja gostota DA receptorjev in nižje stopnje očistka in razgradnje DA se lahko vključijo v DA-modulirano vedenje (npr. Iskanje občutkov / novosti) v večjem obsegu kot mladostniki z zmanjšanim DA signalom in razpoložljivost (za pregled glej (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Ti hipotetični vzorci temeljijo na predhodnih študijah odraslih, ki poudarjajo pomen izhodiščnega stanja sistema DA - ki se razlikuje med posamezniki. Na primer, povečanje ravni DA pri posameznikih, ki imajo visoke izhodiščne ravni DA, zmanjšuje kognitivne zmogljivosti (morda jih potiska preko vrha obrnjene U krivulje), medtem ko so izboljšave opažene pri posameznikih z nižjimi osnovnimi vrednostmi (potiskajo jih bliže vrhu vrha). krivulja) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Medtem ko je ta model poenostavljen, ga uporabljamo kot okvir za preučevanje genetskih dejavnikov, ki spodbujajo spremenljivost funkcije DA, in kako lahko ti dejavniki vplivajo na normativne spremembe pred razvojem. Po tem modelu je možno, da bi bile izhodiščne razlike med posamezniki v adolescenci edinstvene glede na razlike v odraslosti zaradi zorenja v sistemu DA.

Pojdi na:

Razvojna genetika

Metodološko je opisovanje narave nevrokemičnih sistemov v človekovem razvoju izziv, saj farmakoloških in drugih invazivnih postopkov (npr. PET) običajno ni mogoče uporabiti za študij populacij v razvoju. V prizadevanju, da bi razvili biološko verodostojne in preverljive hipoteze o vplivu DA na delovanje možganov, so se nedavna prizadevanja osredotočila na identifikacijo variant v človeškem genomu, ki neposredno vplivajo na proteinsko funkcijo in posledično na celično in sistemsko funkcijo možganov. Raziskovalci so uporabili funkcionalne in strukturne nevroznate slike kot vmesne fenotipe, da bi bolje razumeli vpliv genetske variabilnosti na človeško vedenje (Hariri in Weinberger 2003). Ta pristop temelji na ideji, da genetski vplivi na vedenje posredujejo spremembe v nivoju delovanja celic in sistemov v možganih. Študija vpliva genetskih polimorfizmov na možgansko funkcijo ali »slikovno genetiko« je že zagotovila precejšen vpogled v vpliv gensko spremenjene variabilnosti na fiziologijo možganov (npr.Hariri in Weinberger 2003; Brown in Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri in Lewis 2006)). Vendar pa si oglejte: (Flint in Munafo 2007; Walters in Owen 2007; Kendler in Neale 2010) za omejitve in premisleke tega pristopa. Razlogi za študije genetike slikanja so, da s svojimi metodološkimi orodji in sposobnostjo za pridobivanje podrobnih strukturnih in funkcionalnih informacij, slikanje možganov še posebej obetajo povezovanje učinkov genov na vedenje. Glede na to, da lahko razvoj sistema DA vpliva na nekatere posameznike bolj kot na druge in da genski učinki verjetno niso statični, in da se spreminjajo skozi celotno življenjsko dobo, preučevanje vpliva gensko spremenjene variabilnosti sistema DA na razvoj možganov ima velik potencial za pojasnitev. biološke osnove individualnih razlik v obnašanju in tveganja za razvoj psihopatologije.

Variante v genih, ki kodirajo za različne proteine, povezane z DA, so bile prej povezane z interindividualnimi razlikami v funkciji in strukturi frontostriatalnih možganov (npr.Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010) in s spremenljivostjo vedenjskih fenotipov, ki so pomembni za študij adolescence, vključno z impulzivnostjo, iskanjem novosti, agresivnimi lastnostmi, izvršilno funkcijo, spodbujevalno obdelavo, zlorabo drog in etiologijo nevropsihiatričnih motenj, kot so shizofrenija, ADHD in Parkinsonova bolezen (Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), za pregled glejte (Nemoda, Szekely et al. 2011)). V naslednjih oddelkih smo pregledali študije nevroznakovalnih slik o skupnih funkcionalnih polimorfizmih v genih, ki vplivajo na signalizacijo DA. Razpravljali bomo o študijah polimorfizmov posameznih nukleotidov (SNP) in polimorfizmov spremenljivega nukleotidnega tandemskega ponavljanja (VNTR). Osredotočeni smo predvsem na študije genetske slikanja z uporabo funkcionalne in strukturne magnetne resonančne slike (MRI in fMRI). Kot dokaz o vedenjskih povezavah z geni, povezanimi z DA, smo poglobljeno pregledali drugje (npr.Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), osredotočamo se izključno na slikovno genetsko raziskavo. Čeprav je ta pregled osredotočen na normativni razvoj, smo povzeli glavne ugotovitve raziskav razvojne genetike v tipičnih razvojnih in razvojnih motnjah, ki vključujejo DA (kot so shizofrenija in ADHD). Tabela 1.

Pojdi na:

Geni DA receptorjev (DRD1, DRD2 in DRD4)

Porazdelitev obeh D₁- (D₁ in D₅) in D₂ (D₂, D₃, D₄) podobni receptorji v možganih povzročijo zapleteno ravnovesje ekscitatorno-inhibitorne nevronske signalizacije, ki močno vpliva na frontostriatalno funkcijo in povezljivost, pri čemer je največja gostota receptorjev v striatumu. Oba D₁ in D₂podobni receptorji so G protein-vezani in služijo nasprotujoči si vlogi, povečujejo in inhibirajo ciklični adenozin monofosfat, s čimer vzbujajo ali zavirajo aktivnost nevrona. D₁ in D₂ receptorji imajo torej komplementarne vloge. D₁ stimulacija receptorjev omogoča vzdrževanje informacij na spletu in stabilizacijo funkcionalnih stanj ter D₂ vezava receptorjev je vključena v prilagodljivo posodabljanje informacij in omogoča prehod med funkcionalnimi stanjami (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz in Seamans 2002; Seamans in Yang 2004). D₁ receptorji so bolj prisotni v neposredni poti, razburljivi GABAergični nevroni kot odgovor na želeno vedenje, in D₂ v posredni poti, ki zavira GABAergične nevrone in zmanjšuje zaviralni učinek posredne poti. Povečanje obeh D₁ in D₂ Receptorji, kot jih vidimo v adolescenci, imajo torej lahko skupni ekscitacijski učinek na možgane, kar bi lahko povzročilo povečanje vedenja, ki je odvisna od DA (kot je nagrada in iskanje novosti).

V PFC, D₁ receptorji delujejo na glutamatergične piramidalne celice, s čimer se povečuje \ tFarde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Hkrati D₁ aktivacija receptorjev na lokalnih GABAergičnih (inhibitornih) interneuronih služi za zaviranje nepomembnih glutamatergičnih vložkov (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Omejene raziskave so preučevale polimorfizme D₁-receptorski gen (DRD1) glede na možgansko strukturo / funkcijo. Ena študija z odraslimi je pokazala spremenjeno prefrontalno-parietalno funkcionalno povezljivost med delom v spominu pri shizofrenih bolnikih, genotipiziranih za DRD1 Polimorfizem posameznega nukleotida Dde I, ki je sestavljen iz zamenjave od A do G v 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). AG heterozigoti, ki so povečali D₁ Receptorji so pokazali povečano rekrutiranje DLPFC glede na homozigote AA, ki so se ukvarjali z bolj razširjenim sklopom možganskih regij. Te ugotovitve so v skladu z drugimi deli, ki kažejo, da povečan prefrontalni ton DA izboljša kognitivno zmogljivost in učinkovitejšo prefrontalno signalizacijo (npr.Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

D₂ Receptor, ki se izrazito izrazito izraža v striatumu glede na PFC, močno vpliva na frontostriatalno povezljivost z zaviranjem ekscitatorne in disinhibicije inhibitornih poti (Cepeda in Levine 1998; Goto in Grace 2005). D₂ receptorji imajo dve različni izoobliki, kratko izoformo (D₂-S) deluje predvsem kot presinaptični avtoreceptor, ki zavira sproščanje DA, medtem ko je dolga izooblika (D)₂-L) primarno deluje za zaviranje post-sinaptične celice (Centonze, Grande et al. 2003). Zmanjšana D₂ avtoreceptorska funkcija poveča sproščanje DA in posameznike z zmanjšanim D₂-S kažejo večjo reaktivnost pri iskanju novosti in nagrajevanju (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Funkcionalni polimorfizmi v genu, ki kodira za D₂ receptor (DRD2), ki vplivajo na transkripcijo proteina mRNA, in na koncu je bila ugotovljena njegova funkcija, vključno z -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 in rs1076560 (Zhang, Bertolino et al. 2007). Polimorfizmi, ki vplivajo na D₂ Vezava vključuje DRD2 / ANNK1 TaqIA, polimorfizem dolžine restrikcijskih fragmentov, ki povzroči substitucijo amino kisline Glu v Lys v sosednjem genu ANNK1 in -141C Ins / Del SNP, ki se nahaja v promotorski regiji gena DRD2. Alel TaqI A1 in alel Del sta bila povezana z zmanjšanim striatnim vezanjem D2 (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), čeprav ena študija predlaga molekularni heterozis s polimorfizmom TaqIA z zmanjšanim D₂ gostota v heterozigotih glede na homozigote (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Tako so aleli Del in A1 povezani z večjo reaktivnostjo nagrajevanja v ventralnem striatumu v odrasli dobi (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). Alel A1 je bil povezan tudi z zmanjšano prefrontalno aktivacijo in povezljivostjo v frontostriatnih vezjih med preklapljanjem nalog (Stelzel, Basten et al. 2010).

V nasprotju z raziskavami pri odraslih je bilo v nekaj študijah, v katerih so sodelovali le mladostniki, ugotovljeno, da je alel A1 povezan z zmanjšano reaktivnostjo nagrajevanja v ventralnih (Stice in Dagher 2010) in hrbtna (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. V adolescenci, ko je višja gostota D₂ receptorje, odnos med aktivacijo možganov in D₂ Razpoložljivost receptorjev bi lahko bila primerljiva s prejšnjimi ugotovitvami s farmakološkimi intervencijami, ki so cilj D₂ receptorji (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), kar kaže na interakcijo med starostjo in genotipom, ki še ni bila empirično testirana.

D₄ receptor je D₂podobne in izražene na obeh postsinaptičnih striatnih nevronih in pre-sinaptičnih kortikostriatnih glutamatergijskih aferentih. Omejeni dokazi kažejo, da je D₄ se receptorji razvijajo podobno kot D₂ (z vrhovi v poznem otroštvu in poznejšim upadom v odraslost) (\ tTarazi, Tomasini et al. 1998). Gen (DRD4) to kodira za D₄ Receptor ima več funkcionalnih polimorfizmov, od katerih je pogosto raziskan 48-bazni par VNTR v eksonu 3, ki se najpogosteje pojavlja v različici 7-ponovite ali 4-ponovite. Alel za ponavljanje 7 je povezan z zmanjšano postsinaptično inhibicijo DA, zaradi zmanjšane moči zmanjšanja cAMP, kar vodi do razpustitve striatnih nevronov (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), in je bil povezan s povečano reaktivnostjo, povezano z nagrajevanjem v ventralnem striatumu, glede na alel 4-repeat (Schoots in Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). SNP v DRD4 (rs6277, -521 SNP) povzroči 40% zmanjšanje transkripcije RNA za T-alel glede na C-alel (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), čeprav v drugi študiji ni bilo razlik (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Do sedaj je v eni slikovni študiji poročala, da posamezniki, ki so homozigotni za alel C, kažejo povečano medialno PFC / anteriorno cingularno aktivacijo med obdelavo velikosti nagrajevanja (Camara, Kramer et al. 2010). Pri razvoju populacij so proučevali le DRD4 VNTR, ki povezuje alel 7 s ponavljajočim se delovanjem pri zmanjšani debelini skorje v PFC otrok (Shaw, Gornick et al. 2007), povečana striatna aktivacija na spodbude pri otrocih in mladostnikih kot moderator anksioznosti pri mladostnikih (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013), in zmanjšana aktivacija do nagrajevanja hrane kot moderator povečanja telesne teže pri mladostnikih (Stice, Yokum et al. 2010). Posledice tega polimorfizma na delovanje možganov v adolescenci so torej lahko vzporedne ugotovitve odraslih.

Te študije skupaj kažejo, da funkcionalne različice genov DA receptorjev vplivajo na frontostriatalne funkcije možganov pri otrocih, mladostnikih in odraslih posebej. Vendar pa dosedanje študije niso preučevale vpliva teh polimorfizmov na razvoj. Trenutne raziskave kažejo, da je D₁ in D₂ gostoto receptorjev v poznem otroštvu, kar kaže, da je gostota receptorjev v adolescenci višja od odrasle dobe. Po obrnjenem modelu U povečamo D₁ in D₂ Zaradi razpoložljivosti receptorjev lahko pride do povečane konkurence med neposrednimi in posrednimi potmi, ki se lahko še poslabšajo pri mladostnikih z višjo razpoložljivostjo receptorjev na začetku, kar vodi v splošno bolj neorganiziran sistem obdelave.

Pojdi na:

DA inaktivacijski geni (COMT, DAT1)

Funkcionalni polimorfizem v COMT Gene

Catechol-O metiltransferaza (COMT), encim za katabolizem kateholamina, je ključnega pomena za uravnavanje prometa DA v PFC, kjer so DA transporterji redki (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Znotraj COMT gena (COMT) je polimorfizem posameznega nukleotida (SNP), ki povzroči metionin (pol) do valina (val) zamenjava pri kodonu 158 (Tunbridge 2010). COMT val alel je povezan z visoko encimatsko aktivnostjo in posledično z nizkimi sinaptičnimi nivoji dopamina, medtem ko je \ t COMT se je sestal alela povzroči približno tretjino manjšo aktivnost encimov in posledično visoko sinaptično dopamin (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozigoti kažejo vmesne ravni COMT dejavnosti. Kljub temu, da je izrazito izražen v PFC,. \ T COMT val158met polimorfizem je povezan tudi z učinki v spodnjem toku na aktivnost srednjega možganskega \ tMeyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

O COMT val158met SNP je bil široko raziskan v kontekstu frontostriatalne aktivacije med kognitivnimi nalogami (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) vključno z delovnim spominom, zaviranjem odziva, prestavljanjem nastavitev in procesom nagrajevanja. Dokazi kažejo, da posamezniki z pol alela izkazujejo bolj učinkovito kortikalno funkcijo (npr.Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)), kot tudi povečanje striatne aktivacije, povezane z nagrajevanjem (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) glede na posameznike z val alel. Poleg tega povečanje ravni DA sodeluje z COMT val158met SNP je skladen z domnevno obrnjenim U modelom pol posamezniki, ki kažejo zmanjšano kortikalno učinkovitost med nalogami kognitivnega nadzora in. \ t val posamezniki, ki prikazujejo izboljšave (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Na podlagi teh dokazov je mogoče sklepati, da lahko mladostniki, ki imajo povečano raven DA v primerjavi z odraslimi, sledijo podobnemu vzorcu kot funkcija COMT kot farmakološke študije pri odraslih. To so mladostniki, ki prevažajo pol alela lahko presežejo optimalne mejne vrednosti, kar lahko povzroči manj učinkovito kortikalno funkcijo, glede na val (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Tako je možno, da so razlike med posamezniki izražene različno kot funkcija relativnega DA po razvoju, ki temelji na genotipu (npr val alele lahko dajejo relativno prednost za kognitivno funkcijo prej v razvoju, če so ravni DA višje kot v odrasli dobi). Vendar pa je omejen obseg raziskav preučil vpliv. \ T COMT val158met polimorfizem v mladostniških možganih in te začetne študije so mešane in zahtevajo replikacijo. Med nalogo vizualno-prostorskega delovnega spomina pri posameznikih med starostjo 6 in 20,Dumontheil et al. (2011), so pokazali, da se je aktivacija v frontalnih in parietalnih regijah povečala v razvoju pri posameznikih, ki so bili homozigotni za. \ t val alela, vendar ne pol kognitivno funkcijo pri posameznikih z val alel. Val/val homozigoti so pokazali tudi počasnejše kortikalno redčenje pred razvojem v posteriorni parietalni skorji, kar morda odraža počasnejše obrezovanje in relativno neučinkovitost v kortikalni obdelavi. COMT učinki v adolescenci so našli tudi v študijah strukturne in funkcionalne povezanosti, z mladostniki z val alela, ki kaže povečano celovitost bele snovi in ​​zmanjšano perfuzijo možganov v mirovanju glede na pol (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), čeprav te študije niso bile razvojne brez primerjalnih skupin za odrasle. Nazadnje, ena študija življenjske dobe (od 6 – 84 let) je pokazala zmanjšano količino sive snovi v ventralni PFC v izpolnjeni / izpolnjeni posamezniki val / val brez interakcij med starostjo in genotipom (Williams, Gatt et al. 2008).

Funkcionalni polimorfizem v DAT1 Gene

DA transporter (DAT) se večinoma izraža v striatumu in je odgovoren za ponovno prevzemanje DA, čiščenje DA iz zunajceličnega prostora po sproščanju (Jaber, Bloch et al. 1998). Polimorfizem VNTR v genu, ki kodira za DAT (DAT1 or SLC6A3) rezultatov alelov med ponovitvami 3 in 13 zaporedja dvojnih baz 40 v neprevedeni regiji 3 (Vandenbergh, Persico et al. 1992) kot kodirne regije so precej redke. Gostota vezavnega mesta DAT za najpogostejše ponovitvene alele (9-ponovitev in 10-ponovitev) je bistveno manjša pri alelu 9-ponavljanja kot pri alelu 10-repeat, ki povezuje alel 9-ponovitev z zmanjšano izraženostjo DAT in večjo striatno sinaptično. DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), čeprav so nekatere študije predlagale nasprotno (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win et al. 2009). Spodnja ekspresija DAT zmanjša sinaptični očistek DA in s tem poveča ravni DACagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). Raziskave FMRI dosledno povezujejo alel 9R s povečano reaktivnostjo nagrajevanja v striatumu (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Čeprav se DAT primarno izraža v striatumu, dokazi povezujejo alel 9-repeat s povečano ventralno striatno in dorsomedialno aktivacijo PFC med posodabljanjem delovnega spomina in preklapljanjem nalog (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010), in povečano aktivacijo PFC med zaviralno kontrolo, kar je bilo interpretirano kot podpora izboljšanemu inhibitornemu nadzoru (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Razvojne študije z uporabo. \ T DAT1 polimorfizem kaže na to, da tipično razvijajoči se mladostniki z alelu 9-ponavljajoči pokazatelji zmanjšajo aktivacijo prefrontalnih in striatnih regij med zaviralno kontroloBraet, Johnson et al. 2011) in predvidevanje nagrad (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Ti rezultati kažejo, da genotip DAT1 lahko različno vpliva na sistem v adolescenci - z alelom, ki ponavlja 9, kar ima za posledico zmanjšanje striatne in kortikalne reaktivnosti - kot v odrasli dobi - kadar je alel za ponavljanje 9 povezan s povečano aktivacijo. Možno je, da so v adolescenci, ko so prisotne prekomerne koncentracije DA, posamezniki, ki imajo alel 9-ponovite, prekomerno razpoložljivi sinaptični DA, kar ima lahko nasprotne učinke na delovanje možganov kot v odrasli dobi.

Pojdi na:

Interakcije genskih genov

Raziskave genetskih slik so bile osredotočene predvsem na posamezne funkcionalne polimorfizme v kandidatnih genih. Kompleksnost sistema DA, različne stopnje zorenja različnih vidikov sistema, interakcije različnih komponent sistema in interakcija sistema DA z drugimi možganskimi procesi kažejo, da genski učinki verjetno niso neodvisni ali dihotomno. Raziskovalci so pred kratkim začeli preučevati medsebojne vplive ali kumulativne učinke več genov. Glede na dokaz, da se različni vidiki sistema DA povečujejo ali spreminjajo v adolescenci in da se lahko učinki posameznih genov v mladostniških možganih manifestirajo drugače, je možno tudi, da se interakcije genov v mladostniških možganih razlikujejo kot v odraslih možganih. Če predpostavimo enake velikosti učinka vsakega polimorfizma, so predhodne študije pokazale učinke na aktivacijo možganov kot funkcijo interakcij med geni (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Na primer, predhodne študije so pokazale aditivne učinke COMT val158met SNP in DAT1 3'VNTR med predvidevanjem nagrajevanja in izidom za nagrajevanje v PFC in striatumu, pri čemer poroča o povečani aktivaciji, povezani z genotipi, ki imajo povečano razpoložljivost DA (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Vendar pa so zaradi omejenih velikosti vzorcev te študije pregledale samo dva polimorfizma kot enkrat. V zadnjem času so raziskovalci raziskali vpliv več genov DA na delovanje možganov med procesom nagrajevanja z uporabo večkombinskega kompozitnega rezultata (Plomin, Haworth et al. 2009), vsakemu udeležencu dodeli en sam dodatek, ki temelji na relativnih ravneh signalizacije DA. Ideja tega pristopa je, da lahko združevanje več funkcionalno pomembnih genov s pomočjo kumulativnega rezultata profila pojasni večjo variabilnost kot posamezni loki, ki lahko neodvisno vplivajo na pomembne učinke. Raziskave, ki združujejo genotipa COMT, DAT1 in DA, so pokazale povečano reaktivnost v trebušni votlini kot funkcijo povečanja DA signalizacije v odrasli dobi (Nikolova, Ferrell et al. 2011) in caudate in putamen v adolescenci (Stice, Yokum et al. 2012) med prejemanjem denarnih nagrad. Za boljše razumevanje kumulativnih učinkov genotipa je potrebno razmnoževanje teh ugotovitev in raziskovanje interakcij genov nad razvojem.

Pojdi na:

Premisleki in prihodnje usmeritve za študije genetskih slik

Genetska osnova za kompleksne vedenjske lastnosti je verjetno posledica alelnih variacij v mnogih genih / polimorfizmih in njihovih interakcijah med seboj in okoljem. Večina raziskav slikarske genetike se je osredotočila na povezavo med možgansko funkcijo in enim ali nekaj genov ali polimorfizmi. Poleg tega, ker študije nevremenskih slik zahtevajo razmeroma enakomerno porazdeljene skupine, so raziskave genetske slike osredotočene predvsem na visokofrekvenčne alele, ki so enakomerno porazdeljeni v populaciji, kar ima ugodne ali nevtralne učinke. Slaba stran tega pristopa je, da te različice pojasnjujejo le majhen delež variance v kompleksnih motnjah ali lastnostih. Zato glavni namen slikanja genetike ni najti vzročne genetske povezave, temveč bolje razumeti nevronske podlage kompleksnega vedenja.

Ker imajo posamezni genetski polimorfizmi zelo majhen učinek na večdimenzionalno in heterogeno vedenje in lastnosti, preučevanje vpliva skupnih variant na delovanje možganov zahteva maksimalno občutljivost in zanesljivost pridobljenih ukrepov. Študije genetskih slik bi morale uporabljati dobro opredeljene in objektivno izmerjene zanimive fenotipe (tj. Uporabljene naloge fMRI morajo zanesljivo in zanesljivo vključevati omejene možganske sisteme in dokazati varianco med udeleženci). fMRI je ena najpogostejših in najzanesljivejših metod za merjenje delovanja možganov pri dostojnih prostorskih in časovnih resolucijah, vendar glede na to, da je posredna mera možganske aktivnosti, ki odraža spremembo v presnovni porabi (\ tLogothetis, Pauls et al. 2001), je razlaga genskih učinkov omejena. Združevanje multimodalnih pristopov, ki merijo delovanje in strukturo možganov pri različnih prostorskih in časovnih resolucijah ter ustvarjanje ustreznih ukrepov okoljskih dejavnikov, bi bilo koristno za nadaljnje razumevanje genetskih učinkov na delovanje možganov (Bigos in Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Raziskave genetike bi koristile tudi translacijsko delo, proučevanje vpliva kandidatnih genov pri ljudeh in gensko spremenjenih živalskih modelih z uporabo podobnih vedenjskih / nevrofunkcionalnih fenotipov (Casey, Soliman et al. 2010). Kljub omejitvam prevajanja človeškega vedenja na živali, so študije z uporabo gensko spremenjenih modelov miši za ključne DA gene, vključno COMT in DA receptorji so pokazali podobne kognitivne in vedenjske učinke podobno kot pri ljudeh (za pregled glej (Casey, Soliman et al. 2010)). Tako je možno, da bi tudi genski učinki na možgane pokazali pomembne podobnosti med vrstami. Poleg tega imajo razvojni modeli na živalih prednost, da imajo krajši čas trajanja in strožji nadzor nad okoljem.

Drug način za izboljšanje zanesljivosti v raziskavah slikanja je uporaba velikosti vzorcev, ki omogočajo odkrivanje majhnih in srednjih učinkov. V začetnih poročilih je bilo ugotovljeno, da lahko relativna bližina delovanja možganov z genotipom omogoči opazovanje učinkov gena pri manjšem številu udeležencev kot pri tipičnih vedenjskih študijah. Na primer,Munafo et al. (2008) izvedli meta-analizo študij, ki so poročale o povezavi med polimorfizmom VNTR v genu za prenos serotonina (5-HTTLPR) in aktivacijo amigdale in predlagali, da bi študija genetske slike zahtevala celoten vzorec približno 70 udeležencev, da bi dosegli moč 8 za alfa moč .05. Če predpostavimo relativno enakomerno porazdelitev alelov, bi to pomenilo približno 30 – 35 udeležencev na skupino. Podobno so tudi drugi predlagali, da so potrebne velikosti vzorcev nad 25 v vsaki skupini za splošne študije fMRI, da bi imeli ustrezno zanesljivost (Thirion, Pinel et al. 2007). Za študije polimorfizmov DA-gena so upravičene meta-analize za določitev velikosti učinka predhodnih študij genetskih slik in idealnih velikosti vzorcev za prihodnje.Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Pomembno pa je tudi, da so meta-analize pogosto pristranske, saj študije z ničnimi ugotovitvami na splošno niso objavljene. Verjetno je, da je treba velikosti vzorcev povečati, da se ponovijo prejšnje ugotovitve in da se pripravijo natančne ocene velikosti učinka različnih polimorfizmov.

Pojdi na:

Povzetek / sklepi

Nezmožnost doslednega nadzora obnašanja sočasno s povečanim iskanjem občutenja traja v adolescenci, kar vodi v povečanje obnašanja pri sprejemanju tveganj. Čeprav lahko ta vedenja posredujejo nebiološki dejavniki, moramo opisati biološke mehanizme, ki vplivajo na razvoj, da bi bolje razumeli njihove posledice. Dokazi kažejo na dolgotrajen razvoj možganskih sistemov, vključno s PFC in striatumom v otroštvu in adolescenci. Ti sistemi podpirajo motivacijsko usmerjeno vedenje in lahko prispevajo k ranljivosti pri pojavu psihopatologije. PFC in striatum podpirajo spodbujevalno vedenje s svojo edinstveno medsebojno povezanostjo, ki jo modulira funkcija DA. Razpoložljivost in signalizacija DA se v obdobju adolescence poveča in lahko spodbuja novost, ki si prizadeva za prilagoditev, da bi pridobila spretnosti, ki podpirajo preživetje odraslih. Vendar pa lahko pretirana stopnja DA v striatumu in PFC v adolescenci povzroči povečano občutljivost za nagrade, skupaj s slabo izvršilno ureditvijo impulzivnega vedenja, s čimer se poveča ranljivost za obnašanje ob tveganju. Kljub splošnim vzorcem zrelosti spremembe v DA, obstaja velika variabilnost v vedenju mladostnikov, ki ustvarja vprašanja o bioloških mehanizmov, ki so osnova te spremenljivosti, linijo raziskav, ki jih je še treba raziskati. Ekspresija genov je eden od primarnih virov variabilnosti, ki deluje prek celičnih in sistemskih nevralnih procesov, da proizvede kompleksne pojave, ki se kažejo v vedenjskih funkcijah in disfunkcijah. Večina dosedanjih raziskav slikovne genetike se je osredotočila na razlike med genotipi v odrasli dobi ali v diskretnih starostnih skupinah, kljub vse večjemu dokazu, da se možganski sistemi še naprej reorganizirajo skozi celotno življenjsko dobo in da se genski učinki verjetno različno pojavljajo v različnih fazah. Prepoznavanje narave teh spreminjajočih se poti bo bolj informativno za preučevanje možganov kot merjenje statičnih razlik v starostnih skupinah. Omejena raziskava razvojne genetike (tj.Dumontheil, Roggeman et al. 2011) je predlagal, da se lahko smer genskih učinkov na delovanje možganov spremeni v razvoju, ko se možganski sistemi reorganizirajo. Prihodnje delo s slikarsko genetiko bi moralo proučevati učinke genov skozi razvoj (in življenjsko dobo), idealno na longitudinalno. To lahko ima močne posledice za razumevanje nevrobiologije povečanega tveganja pri adolescenci, prepoznavanje ranljivosti za nastanek psihopatologije, razvoj starostno specifičnih zdravljenj in prepoznavanje posameznih poti, ki vodijo do vedenjskih izidov v odrasli dobi.

​,war

Izbor

• Frontostriatalni sistemi, ki so podlaga za motivirano vedenje, so nezreli v adolescenci
• Sistem dopamina je podvržen pomembni reorganizaciji v adolescenci
• Genetiko slikanja lahko uporabimo za preučevanje bioloških osnov variabilnosti v možganskih funkcijah
• Genetika slikanja je lahko koristna za preučevanje vpliva dopamina v adolescenci

Pojdi na:

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Pojdi na:

Seznam referenc

1. Aarts E, Roelofs A, et al. Striatalni dopamin posreduje vmesnik med motivacijskim in kognitivnim nadzorom pri ljudeh: dokazi iz genetskega slikanja. Nevropsihofarmakologija. 2010; 35 (9): 1943-1951. [PMC brez članka] [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, et al. Povišana prizadevanja za novost in posebna d-amfetaminska senzibilizacija pri periadolescentnih miših v primerjavi z odraslimi mišmi. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152-1166. [PubMed]
3. Adriani W, Laviola G. Edinstvena hormonska in vedenjska hiporesponzivnost na prisilno novost in d-amfetamin v periadolescentnih miših. Nevrofarmakologija. 2000; 39 (2): 334-346. [PubMed]
4. Alexander GE, DeLong MR, et al. Vzporedna organizacija funkcionalno ločenih vezij, ki povezujejo bazalne ganglije in skorjo. Annu Rev Neurosci. 1986, 9: 357 – 381. [PubMed]
5. Andersen SL. Trajektorije razvoja možganov: točka ranljivosti ali okna priložnosti? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
6. Andersen SL, Thompson AP, et al. Pubertetne spremembe gonadnih hormonov ne temeljijo na prekomerni proizvodnji dopaminskih receptorjev. Psihoneuroendokrinologija. 2002; 27 (6): 683-691. [PubMed]
7. Andersen SL, Thompson AT, et al. Obrezovanje dopaminskega receptorja v prefrontalnem korteksu v periadolescentnem obdobju pri podganah. Synapse. 2000; 37 (2): 167-169. [PubMed]
8. Anderson SA, Classey JD, et al. Sinhroni razvoj piramidnih nevronskih dendritičnih hrbtenic in terminalov nevrona aksonskih nevronov parvalbumin-imunoreaktivnih lestencev v plasti III prefrontalnega korteksa opic. Nevroznanost. 1995; 67 (1): 7-22. [PubMed]
9. Apud JA, Mattay V, et al. Tolcapone izboljša kognicijo in obdelavo kortikalnih informacij pri normalnih ljudeh. Nevropsihofarmakologija. 2007; 32 (5): 1011-1020. [PubMed]
10. Arinami T, Gao M, et al. Funkcionalni polimorfizem v promotorski regiji gena receptorja dopamin D2 je povezan s shizofrenijo. Človeška molekularna genetika. 1997; 6 (4): 577-582. [PubMed]
11. Asghari V, Sanyal S, et al. Modulacija nivojev znotrajceličnih cikličnih AMP z različnimi variantami receptorjev humanega dopamin D4. Journal of Neurochemistry. 1995; 65 (3): 1157-1165. [PubMed]
12. Badanich KA, Adler KJ, et al. Mladostniki se razlikujejo od odraslih pri kokainsko pogojenih preferencah in kokainu, povzročenem z dopaminom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1-3): 95-106. [PubMed]
13. Barnett JH, Scoriels L, et al. Meta-analiza kognitivnih učinkov polimorfizma katehol-Ometiltransferaznega gena Val158 / 108Met. Biol Psychiatry. 2008; 64 (2): 137-144. [PubMed]
14. Bedard AC, Schulz KP, et al. Različnost gena dopaminskega transporterja modulira aktivacijo striatuma pri mladih z ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935-942. [PMC brez članka] [PubMed]
15. Benes FM, Taylor JB, et al. Konvergenca in plastičnost monoaminergičnih sistemov v medialnem prefrontalnem korteksu v postnatalnem obdobju: posledice za razvoj psihopatologije. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014-1027. [PubMed]
16. Benes FM, Turtle M, et al. Myelinacija ključnega relejnega območja v hipokampalnem nastanku se pojavi v človeških možganih v otroštvu, adolescenci in odraslosti. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477-484. [PubMed]
17. Bertolino A, Blasi G, et al. Aditivni učinki genetskih variacij v genih za regulacijo dopamina na kortikalno aktivnost spomina v človeških možganih. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (15): 3918-3922. [PubMed]
18. Bertolino A, Di GA, et al. Epistaza med genom, ki uravnava dopamin, identificira nelinearni odziv človeškega hipokampusa med nalogami spomina. Biol Psychiatry. 2008; 64 (3): 226-234. [PubMed]
19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: tehnologije na vmesniku genov, možganov in vedenja. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459-467. viii. [PMC brez članka] [PubMed]
20. Bilder RM, Volavka J, et al. Nevrokognitivni korelati polimorfizma COMT Val (158) Met pri kronični shizofreniji. Biol Psychiatry. 2002; 52 (7): 701-707. [PubMed]
21. Bjork JM, Knutson B, et al. Spodbujevalna aktivacija možganov pri mladostnikih: podobnosti in razlike med mladimi odraslimi. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793-1802. [PubMed]
22. Bjork JM, Smith AR, et al. Mladostniki, odrasli in nagrade: primerjava motivacijskega nevroskopskega rekrutiranja z uporabo fMRI. PLoS.One. 2010, 5 (7): e11440. [PMC brez članka] [PubMed]
23. Blakemore SJ, Robbins TW. Odločanje v mladostniških možganih. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184-1191. [PubMed]
24. Braet W, Johnson KA, et al. Aktivacija fMRI med zaviranjem odziva in obdelavo napak: vloga gena DAT1 v tipično razvijajočih se mladostnikih in tistih z diagnozo ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641-1650. [PubMed]
25. Brenhouse HC, Andersen SL. Zapoznela izumrtje in močnejša ponovna vzpostavitev kokainsko pogojene preferenciale pri mladostnikih podgan, v primerjavi z odraslimi. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460-465. [PubMed]
26. Brenhouse HC, Sonntag KC, et al. Prehodna ekspresija D1 dopaminskih receptorjev na projekcijskih nevronih prefrontalnih korteksov: odnos do povečane motivacijske izpostavljenosti droge v adolescenci. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375-2382. [PMC brez članka] [PubMed]
27. Brown SM, Hariri AR. Neuroimaging študije polimorfizmov serotoninskih genov: raziskovanje medsebojnega delovanja genov, možganov in vedenja. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44-52. [PubMed]
28. Cagniard B, Balsam PD, et al. Miši s kronično povišanim dopaminom kažejo večjo motivacijo, vendar ne učenje, za nagrado za hrano. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija American College of Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-1370. [PubMed]
29. Cagniard B, Beeler JA, et al. Učinkovitost dopamina je v odsotnosti novega učenja. Neuron. 2006; 51 (5): 541-547. [PubMed]
30. Camara E, Kramer UM, et al. Učinki COMT (Val108 / 158Met) in DRD4 (SNP-521) dopaminskih genotipov na možganske aktivacije so povezani z valenco in velikostjo nagrad. Možganska skorja. 2010; 20 (8): 1985-1996. [PubMed]
31. Cao J, Lotfipour S, et al. Adolescentno zorenje nevronskih mehanizmov, občutljivih na kokain. Nevropsihofarmakologija. 2007; 32 (11): 2279-2289. [PubMed]
32. Casey BJ, Getz S, et al. Adolescentni možgani. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62 – 77. [PMC brez članka] [PubMed]
33. Casey BJ, Soliman F, et al. Genetika in razvoj slikanja: izzivi in ​​obljube. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838-851. [PMC brez članka] [PubMed]
34. Centonze D, Grande C, et al. Receptorski podtipi, vključeni v presinaptične in postsinaptične učinke dopamina na striatne interneurone. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2003; 23 (15): 6245-6254. [PubMed]
35. Cepeda C, Levine MS. Interakcije z dopaminskim in N-metil-D-aspartatnim receptorjem v neostriatumu. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1-18. [PubMed]
36. Chambers RA, Taylor JR, et al. Razvojna nevrokompresivnost motivacije v adolescenci: kritično obdobje ranljivosti odvisnosti. Am J Psychiatry. 2003; 160 (6): 1041-1052. [PMC brez članka] [PubMed]
37. Chen J, Lipska BK, et al. Funkcionalna analiza genetskih variacij katehol-Ometiltransferaze (COMT): učinki na mRNA, beljakovine in encimsko aktivnost v postmortemskih možganih. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807-821. [PMC brez članka] [PubMed]
38. Cohen MX, Young J, et al. Posamezne razlike v ekstraverziji in genetiki dopamina napovedujejo odzive na nevronsko nagrajevanje. Raziskave možganov. Kognitivne raziskave možganov. 2005; 25 (3): 851-861. [PubMed]
39. Congdon E, Constable RT, et al. Vpliv variacije SLC6A3 in COMT na živčno aktivacijo med zaviranjem odziva. Biološka psihologija. 2009; 81 (3): 144-152. [PMC brez članka] [PubMed]
40. Congdon E, Lesch KP, et al. Analiza polimorfizmov DRD4 in DAT ter zaviranje vedenjskih vzorcev pri zdravih odraslih: posledice za impulzivnost. Ameriška revija za medicinsko genetiko. Del B, Nevropsihiatrična genetika: uradna publikacija Mednarodnega združenja psihiatričnih genetikov. 2008; 147B (1): 27-32. [PubMed]
41. Cools R. Vloga dopamina v motivacijskem in kognitivnem nadzoru vedenja. Nevroznanstvenik. 2008; 14 (4): 381-395. [PubMed]
42. Cools R, D'Esposito M. Delovanje dopamina v obliki obrnjene u na človeški delovni spomin in kognitivni nadzor. Biol psihiatrija. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC brez članka] [PubMed]
43. Cools R, Frank MJ, et al. Striatal dopamin napoveduje učinek obrnjenega na izid in njegovo občutljivost za dajanje dopaminergičnih zdravil. Journal of Neuroscience. 2009; 29 (5): 1538-1543. [PMC brez članka] [PubMed]
44. Cormier F, Muellner J, et al. Genetika motenj nadzora impulzov pri Parkinsonovi bolezni. J Nevronska transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
45. Coulter CL, Happe HK, et al. Postnatalni razvoj dopaminskega transporterja: kvantitativna avtoradiografska študija. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172-181. [PubMed]
46. Dahl RE. Razvoj možganov za mladostnike: obdobje ranljivosti in priložnosti. Glavni naslov. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 1 – 22. [PubMed]
47. Depue RA, Collins PF. Nevrobiologija strukture osebnosti: dopamin, olajšanje motivacijske motivacije in ekstraverzija. Vedenjske in možganske znanosti. 1999; 22 (3): 491-517. razprava 518 – 469. [PubMed]
48. Di Martino A, Scheres A, et al. Funkcionalna povezanost človeškega striatuma: študija FMRI v mirovanju. Možganska skorja. 2008; 18 (12): 2735-2747. [PubMed]
49. Diamond A, Briand L, et al. Genetska in nevrokemična modulacija prefrontalnih kognitivnih funkcij pri otrocih. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125-132. [PubMed]
50. Doremus TL, Brunell SC, et al. Anksiogeni učinki med odvzemom akutnega etanola pri mladostnikih in odraslih podganah. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411-418. [PubMed]
51. Drabant EM, Hariri AR, et al. Genotipa katehola O-metiltransferaze val158met in nevronskih mehanizmov, povezanih z afektivnim vzburjenjem in regulacijo. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (12): 1396-1406. [PubMed]
52. Dreher JC, Kohn P, et al. Sprememba dopaminskih genov vpliva na odzivnost človeškega sistema nagrajevanja. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2009; 106 (2): 617-622. [PMC brez članka] [PubMed]
53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. Vpliv genotipa COMT na delovni spomin in spremembe aktivnosti možganov med razvojem. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
54. Durstewitz D, Seamans JK. Računska vloga receptorjev dopamin D1 v delovnem spominu. Nevronske mreže: uradni časopis Mednarodnega združenja nevronskih mrež. 2002; 15 (4-6): 561-572. [PubMed]
55. Durstewitz D, Seamans JK, et al. Stabilizacijo aktivnosti zakasnitve v obdobju, ki jo posreduje dopamin, v mrežnem modelu prefrontalnega skorje. Journal of Neurophysiology. 2000; 83 (3): 1733-1750. [PubMed]
56. Durston S, Davidson MC, et al. Premik od razpršene k kortikalni aktivnosti z razvojem. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1-8. [PubMed]
57. Durston S, Fossella JA, et al. Dopaminski transportni genotip prenaša družinsko tveganje motnje pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti skozi striatno aktivacijo. J Am Acad Child Adolesc psihiatrija. 2008; 47 (1): 61-67. [PubMed]
58. Egan MF, Goldberg TE, et al. Vpliv genotipa COMT Val108 / 158 Met na delovanje čelnega režnja in tveganje za shizofrenijo. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917-6922. [PMC brez članka] [PubMed]
59. Eley TC, Lichtenstein P, et al. Vzdolžna vedenjska genetska analiza etiologije agresivnega in neagresivnega antisocialnega vedenja. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383-402. [PubMed]
60. Enoch MA, Schuckit MA, et al. Genetika alkoholizma z uporabo vmesnih fenotipov. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169-176. [PubMed]
61. Erickson SL, Lewis DA. Postnatalni razvoj terminalov parvalbumin- in GABA transporter-imunoreaktivnih aksonov v prefrontalnem korteksu opic. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186-202. [PubMed]
62. Ernst M, Daniele T, et al. Nove perspektive mladostno motiviranega vedenja: pozornost in kondicioniranje. Razvojna kognitivna nevroznanost. 2011; 1 (4): 377-389. [PMC brez članka] [PubMed]
63. Ernst M, Fudge JL. Razvojni nevrobiološki model motiviranega vedenja: anatomija, povezljivost in ontogeneza triadnih vozlišč. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [PMC brez članka] [PubMed]
64. Ernst M, Nelson EE, et al. Amygdala in nucleus accumbens v odzivih na sprejem in opustitev dobičkov pri odraslih in mladostnikih. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279-1291. [PubMed]
65. Ernst M, Pine DS, et al. Triadni model nevrobiologije motiviranega vedenja v adolescenci. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299-312. [PMC brez članka] [PubMed]
66. Fair DA, Cohen AL, et al. Funkcionalne možganske mreže se razvijejo iz "lokalne v razdeljeno organizacijo. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC brez članka] [PubMed]
67. Falkner FT, Tanner JM. Človeška rast: celovita razprava. New York: Plenum Press; 1986.
68. Farde L, Halldin C, et al. PET analiza podtipov humanih dopaminskih receptorjev z uporabo 11C-SCH 23390 in 11C-raclopridom. Psihofarmakologija (Berl) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
69. Fisher PM, Munoz KE, et al. Identifikacija nevrogenetskih poti tveganja za psihopatologijo. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147-153. [PMC brez članka] [PubMed]
70. Flint J, Munafo MR. Koncept endofenotipa v psihiatrični genetiki. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163-180. [PMC brez članka] [PubMed]
71. Floresco SB, West AR, et al. Afferentna modulacija dopaminskega nevronskega pečenja različno uravnava tonični in fazni prenos dopamina. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968-973. [PubMed]
72. Forbes EE, Brown SM, et al. Genetske razlike v sestavinah nevrotransmisije dopamina vplivajo na ventralno striatno reaktivnost, povezano z impulzivnostjo. Mol.Psihiatrija. 2009; 14 (1): 60-70. [PMC brez članka] [PubMed]
73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Oslabitev stimulacije možganske stimulacije, povzročene z nevroleptikom pri podganah. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661-671. [PubMed]
74. Frank MJ, Hutchison K. Genetski prispevki k odločitvam, ki temeljijo na izogibanju: polimorfizem receptorjev strikatnih D2. Nevroznanost. 2009; 164 (1): 131-140. [PMC brez članka] [PubMed]
75. Frantz KJ, O'Dell LE, et al. Vedenjski in nevrokemični odzivi na kokain pri periadolescentnih in odraslih podganah. Nevropsihofarmakologija. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
76. Fuke S, Suo S, et al. Polimorfizem VNTR gena za humani dopaminski transporter (DAT1) vpliva na ekspresijo genov. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152-156. [PubMed]
77. Galineau L, Kodas E, et al. Ontogenija dopaminskih in serotoninskih transporterjev v možganih podgan: avtoradiografska študija. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266-271. [PubMed]
78. Galvan A, Hare TA, et al. Zgodnejši razvoj akumbensov glede na orbitofrontalni korteks lahko temelji na tveganem vedenju pri mladostnikih. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885-6892. [PubMed]
79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Vloga genotipa DAT1 transporterja dopamina na nevralnih korelacijah kognitivne fleksibilnosti. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754-760. [PubMed]
80. Geier CF, Luna B. Zorenje spodbujevalne obdelave in kognitivnega nadzora. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212-221. [PMC brez članka] [PubMed]
81. Giedd JN, Blumenthal J, et al. Razvoj možganov v otroštvu in adolescenci: longitudinalna študija MRI. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861-863. [PubMed]
82. Gilsbach S, Neufang S, et al. Učinki genotipa DRD4 na nevronske mreže, povezane z izvršilnimi funkcijami pri otrocih in mladostnikih. Razvojna kognitivna nevroznanost. 2012; 2 (4): 417-427. [PubMed]
83. Goldberg TE, Egan MF, et al. Izvršilni podprocesi v delovnem spominu: odnos do katehol-O-metiltransferaze Val158Met genotip in shizofrenija. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889-896. [PubMed]
84. Goldman-Rakic ​​PS. Vzporedni sistemi v možganski skorji: topografija kognicije. V: Arbib MA, Robinson JA, uredniki. Naravni in umetni vzporedni račun. New York: MIT Press; 1990. 155 – 176.
85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. Postnatalni razvoj vsebnosti monoamina in sinteza v možganski skorji rezusnih opic. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
86. Goto Y, Grace AA. Dopamin-odvisne interakcije med limbično in prefrontalno kortikalno plastičnostjo v nucleus accumbens: motnje senzibilizacije kokaina. Neuron. 2005; 47 (2): 255-266. [PubMed]
87. Grace AA, Floresco SB, et al. Regulacija streljanja dopaminergičnih nevronov in nadzor ciljno usmerjenega vedenja. Trendi Neurosci. 2007; 30 (5): 220-227. [PubMed]
88. Hariri AR, Lewis DA. Genetika in prihodnost klinične psihiatrije. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676-1678. [PubMed]
89. Hariri AR, Weinberger DR. Slikovna genomika. Br.Med.Bull. 2003, 65: 259 – 270. [PubMed]
90. Haycock JW, Becker L, et al. Izrazita razlika med starostnimi spremembami dopamina in drugih presinaptičnih dopaminergičnih markerjev v človeškem striatumu. Journal of Neurochemistry. 2003; 87 (3): 574-585. [PubMed]
91. Hedner T, Iversen K, et al. Centralni GABA mehanizmi med postnatalnim razvojem pri podganah: nevrokemične lastnosti. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105-118. [PubMed]
92. Hong J, Shu-Leong H, et al. Porazdelitev ekspresije katehol-O-metiltransferaze v človeškem centralnem živčnem sistemu. Nevroport. 1998; 9 (12): 2861-2864. [PubMed]
93. Huttenlocher PR. Morfometrična študija razvoja možganske skorje pri človeku. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517-527. [PubMed]
94. Hwang K, Velanova K, et al. Krepitev frontalnih kognitivnih nadzornih mrež od zgoraj navzdol, ki so podlaga za razvoj inhibitornega nadzora: učinkovita študija povezljivosti z magnetno resonanco. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535-15545. [PMC brez članka] [PubMed]
95. Jaber M, Bloch B, et al. Vedenjske, celične in molekularne posledice inaktivacije gena dopaminskega transporterja. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127-1137. [PubMed]
96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Zorenje možganov človeka, opaženo in vivo v adolescenci. Brain. 1991; 114 (P A 5): 2037 – 2049. [PubMed]
97. Karayiorgou M, Altemus M, et al. Genotip določa nizko aktivnost katehol-Ometiltransferaze kot dejavnik tveganja za obsesivno-kompulzivno motnjo. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572-4575. [PMC brez članka] [PubMed]
98. Kendler KS, Neale MC. Endofenotip: konceptualna analiza. Molekularna psihiatrija. 2010; 15 (8): 789-797. [PMC brez članka] [PubMed]
99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. Ni neposrednega učinka polimorfizma 521 C / T v promotorju gena za humani receptor dopamin D4 na transkripcijsko aktivnost. BMC molekularna biologija. 2006; 7: 18. [PMC brez članka] [PubMed]
100. Kirsch P, Reuter M, et al. Interakcije med genskimi snovmi: učinek polimorfizma DRD2 TaqIA in dopokaminskega agonista bromokriptina na aktivacijo možganov med predvidevanjem nagrajevanja. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196-201. [PubMed]
101. Lambe EK, Krimer LS, et al. Diferencialni postnatalni razvoj kateholaminskih in serotoninskih vnosov v identificirane nevrone v prefrontalnem korteksu rezus opice. Journal of Neuroscience. 2000; 20 (23): 8780-8787. [PubMed]
102. Laviola G, Adriani W, et al. Psihobiološki dejavniki tveganja za ranljivost na psihostimulante pri človeških mladostnikih in živalskih modelih. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
103. Laviola G, Macri S, et al. Tveganje pri mladostnikih: psihobiološke determinante in zgodnji epigenetski vpliv. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
104. Le Moal M, Simon H. Mezokortikolimbična dopaminergična mreža: funkcionalne in regulativne vloge. Fiziološki pregledi. 1991; 71 (1): 155-234. [PubMed]
105. Lee SS, Lahey BB, et al. Povezava genotipa dopaminskega transporterja z disruptivnimi motnjami vedenja v osemletni longitudinalni študiji otrok in mladostnikov. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310-317. [PubMed]
106. Levin ED, Rezvani AH, et al. Samostojna uporaba nikotina pri mladostnikih, ki je nastala pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
107. Lewis DA. Razvoj prefrontalnega korteksa v adolescenci: vpogled v ranljive živčne kroge pri shizofreniji. Nevropsihofarmakologija. 1997; 16 (6): 385-398. [PubMed]
108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Intrinzične ekscitatorne povezave v prefrontalnem korteksu in patofiziologiji shizofrenije. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309-317. [PubMed]
109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, et al. Sinhronizirana prekomerna proizvodnja nevrotransmiterskih receptorjev v različnih regijah možganske skorje primata. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1991; 88 (22): 10218-10221. [PMC brez članka] [PubMed]
110. Lidow MS, Rakic ​​P. Razporeditev ekspresije monoaminergičnih receptorjev za nevrotransmiterje v neokorteksu primatov med postnatalnim razvojem. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401-416. [PubMed]
111. Liston C, Watts R, et al. Frontostriatalna mikrostruktura modulira učinkovito zaposlovanje kognitivnega nadzora. Možganska skorja. 2006; 16 (4): 553-560. [PubMed]
112. Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Nevrofiziološka preiskava osnove fMRI signala. Narava. 2001, 412: 150 – 157. [PubMed]
113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminergična modulacija motivacijske motivacije v adolescenci: starostne spremembe v signalizaciji, individualne razlike in posledice za razvoj samoregulacije. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844-861. [PMC brez članka] [PubMed]
114. Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Funkcionalni polimorfizem v genu COMT in zmogljivost na testu prefrontalne kognicije. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652-654. [PubMed]
115. Mathews IZ, McCormick CM. Ženske in moške podgane v poznem adolescenci se razlikujejo od odraslih pri amfetaminsko inducirani lokomotorni aktivnosti, ne pa v pogojih za amfetamine. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641-650. [PubMed]
116. Matsumoto M, Weickert CS, et al. Ekspresija mHNA kateholove O-metiltransferaze v možganih človeka in podgane: dokaz za vlogo v funkciji kortikalnih nevronov. Nevroznanost. 2003; 116 (1): 127-137. [PubMed]
117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Genotip Catechol O-methyltransferase val158 in individualne variacije v odzivu možganov na amfetamin. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186-6191. [PMC brez članka] [PubMed]
118. McCutcheon JE, White FJ, et al. Posamezne razlike v nevroadaptacijah dopaminskih celic po kokainskem samoupravljanju. Biol Psychiatry. 2009; 66 (8): 801-803. [PMC brez članka] [PubMed]
119. Mechelli A, Tognin S, et al. Genetska ranljivost za afektivno psihopatologijo v otroštvu: kombinirana morfometrija na osnovi voksela in študija funkcionalne magnetne resonance. Biol Psychiatry. 2009; 66 (3): 231-237. [PubMed]
120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Dopamin in prefrontalna funkcija na možganih pri človeku: interakcija in modulacija s genotipom COMT. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594-596. [PubMed]
121. Mill J, Asherson P, et al. Izražanje gena za prenos dopamina ureja 3 ′ UTR VNTR: dokazi iz možganov in limfocitov s pomočjo kvantitativne RT-PCR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
122. Moll GH, Mehnert C, et al. Starostne spremembe v gostoti presinaptičnih monoaminskih transporterjev v različnih regijah možganov podgan od zgodnjega mladiča do pozne odraslosti. Raziskave možganov. Razvojne raziskave možganov. 2000; 119 (2): 251-257. [PubMed]
123. Montague DM, Lawler CP, et al. Razvojna regulacija receptorja dopamin D1 v človeškem kaudatu in putamenu. Nevropsihofarmakologija. 1999; 21 (5): 641-649. [PubMed]
124. Munafo MR, Bowes L, et al. Pomanjkanje povezanosti gena COMT (Val158 / 108 Met) in shizofrenije: meta-analiza študij primerov in kontrol. Mol.Psihiatrija. 2005; 10 (8): 765-770. [PubMed]
125. Munafo MR, Brown SM, et al. Serotoninski transporter (5-HTTLPR) genotip in aktivacija amigdale: meta-analiza. Biol Psychiatry. 2008; 63 (9): 852-857. [PMC brez članka] [PubMed]
126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. Socialna preusmeritev mladostništva: pogled na nevroznanost na proces in njegov odnos do psihopatologije. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163-174. [PubMed]
127. Nemoda Z, Szekely A, et al. Psihopatološki vidiki polimorfizmov dopaminergičnih genov v adolescenci in mladosti. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [PMC brez članka] [PubMed]
128. Nikolova YS, Ferrell RE, et al. Multilokusni genetski profil za dopaminsko signalizacijo napoveduje reaktivnost venskega striatuma. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija American College of Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (9): 1940-1947. [PMC brez članka] [PubMed]
129. Niv Y, Daw ND, et al. Tonični dopamin: oportunitetni stroški in nadzor moči odziva. Psihofarmakologija (Berl) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
130. Plemeniti EP. Gen DRD2 pri psihiatričnih in nevroloških motnjah in njegovih fenotipih. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309-333. [PubMed]
131. O'Donnell P. Mladostno zorenje kortikalnega dopamina. Raziskave nevrotoksičnosti. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Genetski polimorfizem v promotorski regiji DRD4, povezan z izražanjem in shizofrenijo. Biokemične in biofizikalne raziskovalne komunikacije. 1999; 258 (2): 292-295. [PubMed]
133. Padmanabhan A. Razvojne spremembe v možganski funkciji, ki so posledica vpliva nagrajevanja na zaviralni nadzor. Razvojna kognitivna nevroznanost. 2011 [PMC brez članka] [PubMed]
134. Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Striatalna občutljivost pri nagrajevanju pri motnji pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti. J Am Acad Child Adolesc psihiatrija. 2012; 51 (7): 722-732. e729. [PMC brez članka] [PubMed]
135. Paus T. Kartiranje možganskega zorenja in kognitivni razvoj v adolescenci. Trendi Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60-68. [PubMed]
136. Paus T, Keshavan M, et al. Zakaj se v adolescenci pojavljajo številne psihiatrične motnje? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947-957. [PMC brez članka] [PubMed]
137. Pecina M, Mickey BJ, et al. Polimorfizmi DRD2 modulirajo obdelavo nagrad in čustev, dopaminsko nevrotransmisijo in odprtost do izkušenj. Cortex; revija, namenjena proučevanju živčnega sistema in vedenja. 2012 [PMC brez članka] [PubMed]
138. Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 in striatna modulacija povezave med otrokovo vedenjsko inhibicijo in mladostniško anksioznostjo. Socialna kognitivna in afektivna nevroznanost. 2013 [PMC brez članka] [PubMed]
139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Kvantitativna študija slikanja magnetne resonance o spremembah morfologije možganov od otroštva do pozne odraslosti. Arhiv za nevrologijo. 1994; 51 (9): 874-887. [PubMed]
140. Philpot RM, Wecker L, et al. Ponavljajoča izpostavljenost etanolu v adolescenci spremeni razvojno pot dopaminergičnega izhoda iz nucleus accumbens septi. Mednarodni časopis za razvojno nevroznanost: uradni časopis Mednarodnega združenja za razvojno nevroznanost. 2009; 27 (8): 805-815. [PubMed]
141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Nadaljnje raziskave o učinkih ergometrina in drugih ergot derivatov po injiciranju v nucleus accumbens podgane. Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie. 1976; 222 (1): 103-115. [PubMed]
142. Pine DS. Razvoj možganov in nastop motenj razpoloženja. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002; 7 (4): 223-233. [PubMed]
143. Plomin R, Haworth CM, et al. Pogoste motnje so kvantitativne lastnosti. Pregledi narave. Genetika. 2009; 10 (12): 872-878. [PubMed]
144. Pohjalainen T, Nagren K, et al. Različica 2′-bočnega varianta receptorja za dopamin D5, -141C Ins / Del, ni povezana z zmanjšano gostoto receptorja za dopamin D2 in vivo. Farmakogenetika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
145. Postuma RB, Dagher A. Funkcionalna povezljivost bazalnih ganglij, ki temelji na metaanalizi pozitronske emisijske tomografije 126 in publikacij s funkcijsko magnetno resonanco. Možganska skorja. 2006; 16 (10): 1508-1521. [PubMed]
146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, et al. Sočasna prekomerna proizvodnja sinaps v različnih regijah možganske skorje primata. Znanost. 1986; 232 (4747): 232-235. [PubMed]
147. Raznahan A, Greenstein D, et al. Polimorfizem katehol-o-metil transferaze (COMT) val158met in razvoj mladostniške skorje pri bolnikih s shizofrenijo v otroštvu, njihovimi ne-psihotičnimi brati in sestrami ter zdravimi kontrolami. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517-1523. [PMC brez članka] [PubMed]
148. Robbins TW, Arnsten AF. Nevropsihofarmakologija fronto-izvršilne funkcije: monoaminergična modulacija. Annu Rev Neurosci. 2009, 32: 267 – 287. [PMC brez članka] [PubMed]
149. Romeo RD. Pubertet: obdobje organizacijskih in aktivacijskih učinkov steroidnih hormonov na nevroheviouralni razvoj. J.Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185-1192. [PubMed]
150. Rosenberg DR, Lewis DA. Spremembe v dopaminergični inervaciji prefrontalnega skorje opice med poznim postnatalnim razvojem: imunohistokemična študija tirozinske hidroksilaze. Biol Psychiatry. 1994; 36 (4): 272-277. [PubMed]
151. Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatalno zorenje dopaminergične inervacije prefektalnih in motoričnih korteksov opice: imunohistokemična analiza tirozinske hidroksilaze. Journal of Comparative Neurology. 1995; 358 (3): 383-400. [PubMed]
152. Schoots O, Van Tol HH. Sekvence ponovitve humanega dopaminskega D4 receptorja modulirajo ekspresijo. Dnevnik farmakogenomike. 2003; 3 (6): 343-348. [PubMed]
153. Schultz W. Prediktivni signal nagrajevanja dopaminskih nevronov. Journal of Neurophysiology. 1998; 80 (1): 1-27. [PubMed]
154. Schultz W. Formalen z dopaminom in nagrado. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
155. Seamans JK, Durstewitz D, et al. Modulacija dopaminskega D1 / D5 receptorja ekscitatornih sinaptičnih vnosov v prefrontalne korteksne nevrone sloja V. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301-306. [PMC brez članka] [PubMed]
156. Seamans JK, Yang CR. Glavne značilnosti in mehanizmi modulacije dopamina v prefrontalnem korteksu. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1-58. [PubMed]
157. Seeger G, Schloss P, et al. Markerni genski polimorfizmi pri hiperkinetični motnji - napovedovalci kliničnega odziva na zdravljenje z metilfenidatom? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Človeški možganski receptorji za dopamin pri otrocih in starajočih se odraslih. Synapse. 1987; 1 (5): 399-404. [PubMed]
159. Shaw P, Gornick M, et al. Polimorfizmi receptorja za dopamin D4, klinični izid in kortikalna struktura v motnji pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921-931. [PubMed]
160. Shram MJ, Funk D, et al. Periadolescentni in odrasli podgani se različno odzivajo na teste, ki merijo nagrajevanje in zavračanje nikotina. Psihofarmakologija (Berl) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
161. Sisk CL, Zehr JL. Pubertalni hormoni organizirajo mladostniške možgane in obnašanje. Sprednji Neuroendocrinol. 2005; 26 (3-4): 163-174. [PubMed]
162. Kopje LP. Odrasli možgani in vedenjske manifestacije, povezane s starostjo. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
163. Spear LP. Učinki alkohola na mladostnike. Raziskave in zdravje alkohola: revija Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizem. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
164. Kopje LP. Nagrade, averzije in učinki v adolescenci: nastajajoča konvergenca med laboratorijskimi živalmi in podatki o ljudeh. Razvojna kognitivna nevroznanost. 2011; 1 (4): 392-400. [PMC brez članka] [PubMed]
165. Kopje LP, zavora SC. Periadolescenca: starostno odvisno vedenje in psihofarmakološka odzivnost pri podganah. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83-109. [PubMed]
166. Kopje LP, Shalaby IA, et al. Kronična uporaba haloperidola med razvojem: vedenjski in psihofarmakološki učinki. Psihofarmakologija (Berl) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
167. Steinberg L. Prevzemanje tveganja v adolescenci: kaj se spreminja in zakaj? Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 51 – 58. [PubMed]
168. Steinberg L, Cauffman E, et al. Ali so mladostniki manj zreli kot odrasli ?: Dostop mladoletnikov do splava, mladoletna smrtna kazen in domnevni japonski APA. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
169. Stelzel C, Basten U, et al. Vpletenost frontostriatov pri preklapljanju med nalogami je odvisna od genetskih razlik v gostoti receptorjev d2. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2010; 30 (42): 14205-14212. [PubMed]
170. Stevens MC, Pearlson GD, et al. Spremembe v interakciji nevronskih mrež v mirovanju od mladosti do odraslosti. Preslikava možganov. 2009; 30 (8): 2356-2366. [PubMed]
171. Stice E, Dagher A. Genetske razlike v dopaminergičnih nagradah pri ljudeh. Forum Nutr. 2010, 63: 176 – 185. [PubMed]
172. Stice E, Spoor S, et al. Povezanost med debelostjo in bluntatim striatnim odzivom na hrano obvladuje alel TaqIA A1. Znanost. 2008; 322 (5900): 449-452. [PMC brez članka] [PubMed]
173. Stice E, Yokum S, et al. Nagrajevanje odzivnosti na prehrano napoveduje prihodnje povečanje telesne mase: ublažitev učinkov DRD2 in DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-1625. [PMC brez članka] [PubMed]
174. Stice E, Yokum S, et al. Večplastni genetski kompozit, ki odraža zmožnost signaliziranja dopamina, napoveduje odzivnost za nagradno vezje. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2012; 32 (29): 10093-10100. [PMC brez članka] [PubMed]
175. Sturman DA, Moghaddam B. Nevrobiologija adolescence: spremembe v arhitekturi možganov, funkcionalna dinamika in vedenjske tendence. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [PMC brez članka] [PubMed]
176. Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Postnatalni razvoj dopaminskih in serotoninskih transporterjev v podganjih nagnjenih-putamenih in nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21-24. [PubMed]
177. Teicher MH, Andersen SL, et al. Dokazi o obrezovanju dopaminskega receptorja med adolescenco in odraslostjo v striatumu, ne pa tudi v nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167-172. [PubMed]
178. Teicher MH, Barber NI, et al. Razlike v razvoju akutnega nigrostriatalnega in mezokortikolimbicnega odziva na haloperidol. Nevropsihofarmakologija. 1993; 9 (2): 147-156. [PubMed]
179. Tekin S, Cummings JL. Frontalno-subkortikalni nevronski krogi in klinična nevropsihiatrija: posodobitev. Journal of Psychosomatic Research. 2002; 53 (2): 647-654. [PubMed]
180. Thirion B, Pinel P, et al. Analiza velike kohorte fMRI: Statistična in metodološka vprašanja za skupinske analize. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105-120. [PubMed]
181. Thomason ME, Dougherty RF, et al. Genotip COMT vpliva na prefrontalne poti bele snovi pri otrocih in mladostnikih. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926-934. [PMC brez članka] [PubMed]
182. Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT genotip in mirovanje možganske perfuzije pri otrocih. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217-222. [PMC brez članka] [PubMed]
183. Tseng KY, O'Donnell P. Dopaminska modulacija prefrontalnih kortikalnih interneuronov se spreminja v adolescenci. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC brez članka] [PubMed]
184. Tunbridge EM. Gen katehola-o-metiltransferaze je njegova regulacija in polimorfizmi. Int.Rev.Neurobiol. 2010, 95: 7 – 27. [PubMed]
185. Tura E, Turner JA et al. Multivariatne analize kažejo na genetske vplive na nevroskopi v shizofreniji. Nevroport. 2008; 19 (6): 603-607. [PMC brez članka] [PubMed]
186. van de Giessen EM, de Win MM, et al. Razpoložljivost Striatal dopaminskega transporterja, povezana s polimorfizmi v genu za prenos dopamina, SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45-52. [PubMed]
187. van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Vzpostavitev dopaminske odvisnosti človeških striatalnih signalov med učenjem nagrajevanja in kaznovanja. Možganska skorja. 2012 [PubMed]
188. van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Tveganje pri odločanju mladostnikov: Nevrokognitivni razvoj nagradnih in kontrolnih regij. Neuroimage. 2010 [PubMed]
189. Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Gen za prenos humanega dopamina (DAT1) se preslika v kromosom 5p15.3 in prikaže VNTR. Genomika. 1992; 14 (4): 1104-1106. [PubMed]
190. VanNess SH, Owens MJ, et al. Variabilno število elementov tandemskih ponovitev v DAT1u uravnava gostoto dopaminskega transporterja in vitro. BMC Genet. 2005; 6: 55. [PMC brez članka] [PubMed]
191. Varlinskaya EI, Kopje LP. Preobčutljivost na socialne anksiolitične učinke etanola pri mladostnikih in odraslih podganah Sprague-Dawley po večkratni izpostavljenosti etanolu. Alkohol. 2010; 44 (1): 99-110. [PMC brez članka] [PubMed]
192. Wahlstrom D, Collins P, et al. Razvojne spremembe v nevrotransmisiji dopamina v adolescenci: vedenjske posledice in vprašanja pri ocenjevanju. Brain Cogn. 2010; 72 (1): 146-159. [PMC brez članka] [PubMed]
193. Wahlstrom D, White T, et al. Nevro vedenjski dokazi o spremembah aktivnosti sistema dopamina v adolescenci. Nevroznanost in biološko vedenjski pregledi. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC brez članka] [PubMed]
194. Walters JT, Owen MJ. Endofenotipi v psihiatrični genetiki. Molekularna psihiatrija. 2007; 12 (10): 886-890. [PubMed]
195. Weickert CS, Webster MJ, et al. Postnatalne spremembe dopaminergičnih markerjev v človeški prefrontalni korteks. Nevroznanost. 2007; 144 (3): 1109-1119. [PubMed]
196. Williams LM, Gatt JM, et al. Integrirani model čustev, mišljenja in samoregulacije: aplikacija za "paradoks staranja". Časopis za integrativno nevroznanost. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
197. Wise RA. Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
198. Yacubian J, Sommer T, et al. Interakcija genskih genov, povezana z občutljivostjo za nevronsko nagrajevanje. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2007; 104 (19): 8125-8130. [PMC brez članka] [PubMed]
199. Yakovlev PI, Lecours AR. Regionalni razvoj možganov v zgodnjem življenju. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Mielogenetski cikli regionalnega dozorevanja možganov; 3 – 70.
200. Yurgelun-Todd D. Emocionalne in kognitivne spremembe v adolescenci. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251-257. [PubMed]
201. Zald DH, Cowan RL, et al. Razpoložljivost dopaminskega receptorja v možganih je obratno povezana z značilnostmi, ki iščejo novosti pri ljudeh. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2008; 28 (53): 14372-14378. [PMC brez članka] [PubMed]
202. Zhang Y, Bertolino A, et al. Polimorfizmi genov humanega receptorja dopamin D2 vplivajo na gensko ekspresijo, spajanje in nevronsko aktivnost med delovnim spominom. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552-20557. [PMC brez članka] [PubMed]