Minimalizem
Cilj
Epidemiološke študije kažejo, da je eksperimentiranje z odvisnimi drogami in nastopom zasvojenostnih motenj osredotočeno predvsem na adolescenco in mladost. Avtorji opisujejo osnovne in klinične podatke, ki podpirajo mladostni razvoj, kot biološko kritično obdobje večje ranljivosti za eksperimentiranje s snovmi in pridobivanje motenj uporabe snovi.
Metoda
Avtorji so pregledali najnovejšo literaturo v zvezi z motivacijo, impulzivnostjo in zasvojenostjo, ki temeljijo na nevroskopski povezavi, s poudarkom na študijah, ki preučujejo razvoj nevrološke mladosti.
Rezultati
Nevrološki razvoj mladostnika se pojavlja v regijah možganov, ki so povezani z motivacijo, impulzivnostjo in odvisnostjo. Adolescentno impulzivnost in / ali novost, ki išče kot prehodno lastnost vedenja, je mogoče deloma razložiti z maturacijskimi spremembami v frontalnih kortikalnih in subkortikalnih monoaminergičnih sistemih. Ti razvojni procesi lahko koristno spodbujajo učne pogone za prilagajanje vlogam odraslih, lahko pa tudi povečajo ranljivost za zasvojenost z drogami.
Sklepi
Raziskovanje razvojnih sprememb v nevroskopski povezavi, vključenih v nadzor impulzov, ima pomembne posledice za razumevanje vedenja mladostnikov, ranljivosti odvisnosti in preprečevanje odvisnosti v adolescenci in odraslosti.
Motnje uporabe snovi so glavni vzrok zdravstvene obolevnosti, umrljivosti in izdatkov za zdravje v Združenih državah (1). Regionalna razpoložljivost snovi in socialni trendi vplivajo na razširjenost posebnih motenj uporabe snovi (2). Tri glavne ugotovitve kažejo, da so razvojna obdobja adolescence in zgodnja odraslost primarna korelacija uporabe snovi in motenj uporabe snovi, ki delujejo prek kulturnih trendov in snovi. Prvič, mladostniki in mladi odrasli navadno kažejo višjo stopnjo eksperimentalne uporabe in motnje uporabe snovi kot starejši odrasli, kar kažejo študije o splošni populaciji v zadnjih dveh desetletjih in z uporabo alternativnih diagnostičnih meril (3-5). Drugič, zasvojenosti, ki so bile ugotovljene pri odraslih, se najpogosteje pojavijo v adolescenci ali mladi odrasli (6, 7). Na primer, večina odraslih kadilcev v ZDA začnejo kaditi pred starostjo 18 (8), in začetek dnevnega kajenja je redka po 25 starosti (9). Več kot 40% odraslih alkoholikov doživlja simptome, povezane z alkoholizmom, med starostjo 15 in 19, 80% vseh primerov alkoholizma pa se začne pred starostjo 30 (10). Mediana prijavljene starosti za začetek uporabe prepovedanih drog pri odraslih z motnjami uporabe snovi je 16 let, pri čemer se 50% primerov začne med starostjo 15 in 18 in redko uvedbo po starosti 20 (3). Tretjič, zgodnejši začetek uporabe snovi predvideva večjo resnost in obolevnost odvisnosti, vključno z uporabo - in motnjami uporabe snovi, povezano s - več snovi (6, 11, 12). Čeprav epidemiološke raziskave na splošno kažejo večjo razširjenost motenj uporabe snovi pri moških kot pri ženskah po starosti, se ti starostno specifični trendi opazijo v moških in ženskih podskupinah, kar kaže na obstoj spolno neodvisnih dejavnikov v nastanku motenj uporabe drog. (4, 13).
Dve ključni spremenljivki v nastanku zasvojenostnih motenj sta 1) stopnja / količina vnosa drog in 2) inherentna ranljivost za odvisnost zaradi določene količine vnosa drog (14, 15). Razumevanje, ali je eden ali oba od teh dejavnikov v adolescenci večji, je pomembno pri razlagi razvojnega razvoja motenj uporabe snovi. Čeprav kulturni, družinski in družinski vplivi prispevajo k razpoložljivosti zdravil in eksperimentiranju snovi (16) več vrst dokazov kaže, da sociokulturni vidiki, ki so značilni samo za mladostniško življenje, ne upoštevajo v celoti večjega uživanja drog. Čeprav sta trženje in razpoložljivost zakonitih drog (alkohola in nikotina) razširjena po starostnih skupinah v ameriški družbi in sta zakonsko sankcionirana samo za odrasle, je nastanek motenj uporabe drog, povezanih s temi zdravili, koncentriran v adolescenci in mladi odrasli dobi in se ne povečuje. z naraščajočo starostjo. V Evropi, kjer se najstniške kulturne norme in družbene omejitve glede snovi razlikujejo od tistih v Združenih državah, se pojavnost in obolevnost, povezana z motnjami uporabe snovi, pogosto pojavljata pogosto pri mladostnikih in mlajših odraslih (17, 18).
Domneva se, da genetski in nevrobiološki dejavniki pri posameznikih znižajo prag izpostavljenosti zdravilu, ki je potreben za „sprožitev prehoda“ iz eksperimentalnih na zasvojenost z drogami (15). Naraščajoči klinični dokazi kažejo, da adolescenca predstavlja obdobje povečane biološke ranljivosti zaradi zasvojenosti z nezakonitimi in pravno sankcioniranimi snovmi. Na primer, mladostniki kažejo, da je uporaba prepovedanih drog hitrejša od odraslih (4, 19). Kljub kajenju manjšega števila cigaret kot odraslim, se pri mladostnikih pojavlja višja stopnja odvisnosti pri podobnih ravneh uporabe (20), in čeprav je stopnja uporabe alkohola podobna v celotni adolescenci in odraslosti, se stopnje zlorabe / odvisnosti spreminjajo obratno s starostjo (5). V članku so opisani osnovni in klinični dokazi za razvoj nevrološke mladosti kot kritično obdobje ranljivosti odvisnosti. Obnašanje, za katero je značilna impulzivnost in suboptimalno odločanje, so opisane kot normativne lastnosti adolescence, ki ustrezajo razvoju motivacijskega vezja, vključenega v patofiziologijo odvisnosti. Razvojni dogodki, ki omogočajo motivacijske spodbude, ki spodbujajo učenje o izkušnjah odraslih, lahko hkrati povečajo ranljivost za nevrohevioralne učinke odvisnih zdravil, kar vodi do motenj uporabe snovi.
Impulzivnost in odločanje
Razširjenost motenj uporabe drog je pri odraslih s shizofrenijo povišana, večji afektivne motnje, antisocialne in mejne motnje osebnosti ter patološko igranje (2, 3, 10, 21, 22). Mladostniki s predhodnimi ali popolnoma izraženimi različicami teh motenj so tudi bolj verjetno, da imajo motnje uporabe snovi (23-25). Združenja teh duševnih bolezni in adolescence z motnjami uporabe snovi kažejo, da lahko skupni možganski mehanizmi v teh različnih kontekstih povzročijo ranljivost za motnje uporabe snovi. Ti mehanizmi se lahko manifestirajo kot splošni klinični motiv ali vedenjska značilnost, ki presega skupine mladostnikov, psihiatričnih bolnikov ali motenj uporabe snovi. Oslabljen nadzor impulzov predstavlja en tak motiv (23, 26, 27). Kot pri drugih opisnih konstruktih v klinični psihiatriji je natančen pomen impulzivnosti in njegov odnos do lastnosti novosti ali iskanja občutkov vprašljiv. Predlagane so bile vrste impulzivnosti, odvisno od kliničnega ukrepa in funkcije določenih regij možganov, ki se ocenjujejo (28). Tu formuliramo impulzivnost kot ciljno usmerjeno vedenje, za katero je značilna slaba presoja pri doseganju nagrad, kot so zasvojenost z drogami, spol, hrana, socialna moč (z nasiljem), denar ali drugi viri (27, 28). S to definicijo impulzivno vedenje običajno vodi v neugodne ali škodljive posledice; obnašanje, za katerega je značilno povečano iskanje novosti ali slabo sprejemanje odločitev, se lahko šteje za impulzivno (29).
Psihiatrične motnje, ki so pogosto identificirane z motnjami v motivaciji nagrajevanja in komorbidnosti motenj uporabe snovi, so povezane z impulzivnostjo (3, 27, 28, 30). Instrumenti, ki merijo odločanje, opredeljujejo impulzivnost kot prednost za izbiro z visokim tveganjem / nizko koristjo ali manjše takojšnje nagrade v primerjavi z večjimi zamudnimi nagradami (časovno diskontiranje) (31, 32). Vzorci impulzivnega odziva so bili ugotovljeni v povezavi z motnjami nadzora impulzov, motnjami uporabe snovi in psihiatričnimi diagnozami z motnjo nadzora impulzov in / ali komorbidnostjo motnje uporabe snovi (26, 33). Čeprav podobni instrumenti pri mladostnikih še niso bili uporabljeni, se impulzivnost in / ali iskanje novosti na splošno opažata, da se povečujejo v adolescenci in upadajo s starostjo (34, 35).
Razumevanje razmerja med impulzivnostjo in motnjami uporabe snovi se lahko izkaže za pomembno za razumevanje patogeneze motenj uporabe snovi in njihove večje razširjenosti v posebnih kliničnih kontekstih, vključno z adolescenco. Konceptualizacije kliničnih sindromov motenj uporabe snovi in slabega nadzora impulzov ali odločitvenih deležev, ki kažejo na podobne oblike motivacijske psihopatologije. Posamezniki s slabim nadzorom impulzov kažejo tematsko nagnjenost k vedenju, za katero so značilni dolgoročno neugodni rezultati. Podobno so snovi, ki povzročajo odvisnost, skupaj povezane s kemično stimulacijo in nevroplastičnimi spremembami v substratih za motivacijo možganov, kar vodi do nadaljnje uporabe drog na račun socialnih in poklicnih izidov (15). Analogne klinične konceptualizacije impulzivnosti in odvisnosti v smislu disfunkcionalnih motivacijskih repertoarjev lahko odražajo splošne nevrobiološke mehanizme, ki vključujejo motivacijsko nevroskopsko povezavo.
Nevrokrevizija motivacijskih substratov
Razumevanje anatomije in funkcije motivacijskih možganskih sistemov lahko zagotovi pomembne informacije o ustreznosti med impulzivnostjo, tveganjem za motnje uporabe snovi in adolescenci. Motivacijo lahko konceptualiziramo kot možgansko dejavnost, ki obdeluje »vhodne« informacije o notranjem stanju posameznika in zunanjega okolja ter določa vedenjske »rezultate« (36). Namesto da deluje kot preprost refleksni sistem, ki proizvaja diskretna vedenja kot odziv na diskretne dražljaje, motivacija vključuje obdelavo višjega reda, ki je namenjena organiziranju vedenja za povečanje preživetja (37). Obnašanje, usmerjeno k cilju, vključuje vključevanje informacij o več spreminjajočih se notranjih stanj (npr. Lakota, spolna želja ali bolečina) in okoljskih pogojih (vključno z možnostmi za vir ali reprodukcijo, prisotnostjo nevarnosti) pri ustvarjanju ugodnega vedenjskega odziva (31). Če združimo to zapletenost, so lahko večkratni cilji preživetja hkrati pomembni, vendar neodvisno dosegljivi v prostoru in času, in obstaja veliko število potencialno uspešnih vedenjskih strategij za doseganje enega ali več teh ciljev. Motivacijsko nevroskopsko povezovanje mora zato vključevati mehanizme, ki so sposobni predstavljati alternativne motivirane pogone in učinkovito prednostno razvrščanje in izbiro ustreznih motiviranih gonil za uveljavljanje (36, 38).
Translacijska nevroznanost začenja ustvarjati nevrobiološke dokaze, ki podpirajo te teoretske premisleke. Pomen motivacije za evolucijsko kondicijo bi napovedal, da so vpleteni pomembni deli možganov, ki sledijo hierarhični anatomski in funkcionalni organizaciji, ohranjeni med vrstami. Študije na živalih in pri ljudeh kažejo na obstoj primarnega motivacijskega vezja, ki vključuje prefrontalni korteks in ventralni striatum, ki ima neposreden dostop do in vpliva na motorne »izhodne« strukture (37). Ta sprednji sistem je podprt z bolj razširjenim in posteriorno nameščenim sekundarnim motivacijskim vezjem, ki zagotavlja več modalnosti senzoričnih "vhodnih" informacij s pomočjo neposrednih aksonskih projekcij, ki se konvergirajo v primarno motivacijsko vezje (Slika 1) (39-41). Na primer, hipokampus in amigdala zagotavljata kontekstualni spomin in afektivne informacije, pomembne za motivacijske dražljaje (31, 39, 42, 43), medtem ko hipotalamična in septalna jedra zagotavljajo informacije, pomembne za primitivno ali nagonsko vedenje, kot so zaužitje hranil, agresivnost in reproduktivni odzivi (44).
Najnovejše ugotovitve označujejo primarno motivacijsko vezje, ki vsebuje populacije nevronov, ki so sposobni generirati vzorce streljanja, ki lahko kodirajo več vidikov motiviranih pogonov ali alternativnih motiviranih pogonov (45). Te reprezentacije se pojavljajo med nevronskimi sklopi, ki so med seboj povezani z vzporednimi zankami serijskih aksonalnih projekcij iz prefrontalnega korteksa v ventralni striatum (nucleus accumbens do ventralnega globusa pallidus) do talamusa in nazaj v korteks (46, 47) (Slika 1 in Slika 2). Kortikalno-striatne-talamsko-kortikalne zanke so opisane kot vzporedne, ker specifične subregije prefrontalnega korteksa (npr. Anteriorna cingularna, ventromedialna in dorzolateralna regija) projektirajo na specifične oddelke znotraj striatuma, ki nato ohranjajo določeno stopnjo segregacije v projekcijah talamusa in nazaj v skorjo (48). Tako anatomski kot nevrofiziološki dokazi kažejo, da so vzorci žganja nevronskih sklopov v funkcionalno specifičnih predelih striatuma delno povezani s vzorci žganja v posebnih predfrekalnih subregijah skorje (42, 49). Po drugi strani pa na vzorce vžiganja v jedru accumbens in prefrontalnem korteksu vplivajo glutamatergični vnosi iz hipokampusa in amigdale, kar nakazuje, da lahko nepravilnosti v teh distalnih strukturah povzročijo tako duševne bolezni kot motivacijske motnje (50). Ker imajo striatne populacije neposreden vpliv na premotorne in motorične kortike in motorične centre možganskih debel, njihova aktivnost bolj neposredno vpliva na motivacijska stanja in vedenjske rezultate (39, 44). Gosta zbirka γ-aminobutirne kisline (GABA) -ergičnih inhibitornih nevronov v striatumu komunicira s pomočjo ponavljajoče se inhibicije zavarovanja, ki kaže na visoko zmogljivost lokalnih nevronskih mrež za kodiranje velikega števila alternativnih vzorcev žganja, ki lahko služijo kot računski gradniki več, visoko razvitih motiviranih pogonov (39, 47, 51-67).
Zbirni dokazi kažejo, da so nevrokirurški repertoarji alternativnih motiviranih pogonov podvrženi nevrobiološkim dogodkom, ki dajejo prednost in izberejo motivirane pogone za vedenjsko delovanje. Posebni nevralni substrati so bili povezani s pospeševanjem (povečanjem verjetnosti nastopa) ali zaviranjem motiviranih pogonov. Motnje motivacijskega repertoarja, vključno z različnimi impulzivnostmi in odvisnostmi, lahko tako pogosto odražajo slabo usklajevanje ali nenormalno delovanje promocijskih ali inhibitornih nevralnih sistemov, ki so sestavni del primarne motivacijske vezave (41, 52). V skladu s tem pojmovanjem študije nevroznanstvenih slik vključujejo skupne subkortikalno-striatne regije in prefrontalni korteks v čustvenih in kognitivnih procesih odločanja in farmakološkega delovanja odvisnih zdravil (53). Za nadaljnjo raziskavo te hipoteze bodo opisani podatki, ki označujejo promocijske in inhibitorne motivacijske substrate, sledi pa jim pregled sprememb znotraj teh poti med adolescenco.
Promocijski motivacijski substrati
Sprostitev dopamina v striatum je glavni neuromodulatorni dogodek, ki je vpleten v prevajanje kodiranih motiviranih pogonov v delovanje, ki deluje kot splošni "go" signal (54). Sproščanje dopamina v ventralnem striatumu (nucleus accumbens) in dorzalni striatum (kaudatni putamen) je sproženo z ekscitatornimi signali iz skorje in drugih področij, ki stimulirajo aktivnost dopaminskega nevrona v ventralnem tegmentalnem območju in posebej v materialu nigra (55, 56) (Slika 1). Vendar pa so ventralni in hrbtni odseki povezani z različnimi ravnmi predelave premotorjev. Sprostitev dopamina v dorzalni striatum, ki je ogrožena zaradi patogeneze Parkinsonove bolezni, je povezana predvsem z iniciacijo in pretokom konkretne motorične aktivnosti in običajnega vedenja (57). Nasprotno pa je sproščanje dopamina v nucleus accumbens povezano z motivacijskimi dražljaji, subjektivno nagrajevanjem, premotorsko kognitivnostjo (miselnostjo) in učenjem novih vedenj (43, 46, 58). Natančen način sproščanja dopamina pri prevajanju misli je neznan. Nekatera dela kažejo, da izpust dopamina neposredno vpliva na vzorce žganja nevronskih sklopov v jedru accumbens in vpliva na njihove odzive na glutamatergični vnos iz skorje, amigdale in hipokampusa (51, 59) (Slika 2B). Ta ugotovitev kaže, da senzorične, afektivne in kontekstualne informacije o pomnilniku, ki vodijo k generiranju predstavitev motiviranih pogonov, temelji na sproščanju dopamina v striatumu, tako da lahko spodnji motorični centri sprejemajo in delujejo na podlagi specifičnih motivacijskih informacij (51, 59, 60). Zato nevrotoksične lezije prefrontalnega korteksa, amigdale ali hipokampusa spreminjajo vedenjske repertoarje, ki jih povzroča farmakološka stimulacija sproščanja dopamina v nucleus accumbens (61-63).
Pokazalo se je, da množica motivacijskih dražljajev povečuje dopamin v nucleus accumbens. Med njimi so farmakološko delovanje odvisnih zdravil (vključno z nikotinom, alkoholom, kokainom, amfetamini, opiati, konopljo), naravne nagrade (hrana, spol ali drugi viri), dražljaji in situacije, povezane z nagrajevanjem (igranje video iger) in stresen ali neželeni dražljaji (43, 64-67). Okoljska ozaveščenost je ključnega pomena za učinkovito pridobivanje sredstev za nagrado, prizadevanje za iskanje in raziskovanje neznanega pa je sama po sebi močna primarna motivacija (43). Okoljska novost izzove sproščanje dopamina v trebušni in striatni obliki (68) in tako kot zasvojenost z drogami povzroča lokomotorno vedenje pri laboratorijskih živalih (\ t69). Novost, predstavljena v obliki nepredvidenih nepredvidljivih okoliščin ali okoljskih dražljajev, v kombinaciji z odvisnimi drogami, še posebej motivira (\ t70). Nagrade, zagotovljene s prekinitvami, naključnimi ali nepričakovanimi modifikacijami, imajo večjo zmogljivost v primerjavi s ponovljenimi preskusi, da se ohrani sproščanje dopaminskih celic in obnašanje z nagrajenim pogojem (71, 72). Nasprotno pa veliko dobro naučenih motiviranih vedenj ali navad, ki se izvajajo pod pričakovanimi nepredvidenimi dogodki, postanejo manj odvisne od sproščanja dopamina iz nucleus accumbens. Tako se zdi, da neposredna farmakološka stimulacija dopaminskih sistemov, ki jih posredujejo odvisne droge, posnema in / ali deluje sinergično z naravnimi motivacijsko kodirnimi lastnostmi okoljske novosti.
Druga pomembna funkcija dopamina, skupaj z glutamatergično aferentno aktivnostjo v nucleus accumbens in intrinzično GABA-ergično aktivnostjo nevronov nucleus accumbens, je določanje prihodnjih predstavitev in izbirnih preferenc motiviranih pogonov. Pri učenju, povezanim z nagrajevanjem, se prihodnje obnašanje oblikuje glede na pretekle izkušnje, povezane z nagradami z nevroplastičnimi spremembami v nevronih nucleus accumbens (73). Ponavljajoče sproščanje dopamina v jedru accumbens povzroči spremembe v celičnih beljakovinah, vključenih v signalizacijske poti znotrajcelične receptorje, izražanje genov in celično arhitekturo (15). Prenos dopamina v področjih nucleus accumbens in prefrontalni korteks, ki se širijo na nucleus accumbens, je vključen v mehanizme učenja in plastičnosti, vključno s spremembami v dolgoročnem potenciranju in morfologiji živčnih dendritičnih dreves (74-77). Ti nevroplastični procesi so lahko osnova za vedenjsko senzibilizacijo, pri čemer je motivacijski pogon, povezan z nagrado, vedno močnejši, saj se nagradni kontekst večkrat pojavlja (78, 79). Preobčutljivost, kot povečanje motivacijske prioritete, povezane z določeno kontekstualno nagrado v primerjavi z drugimi kodiranimi motivacijskimi pogoni, proizvaja specifično obnašanje pri nagrajevanju, ki postaja vedno bolj kompulzivno (78). Na ta način lahko delovanje dopaminskih sistemov služi dolgoročni funkciji zmanjševanja ali osredotočanja repertoarja motivacijskih nagnjenj posameznika.
Inhibicijski motivacijski substrati
Pomanjkljivosti funkcije ali strukture inhibitornih sistemov so povezane z uveljavitvijo motiviranih pogonov, ki so suboptimalni ali neprimerni. Glavna med njimi so serotoninski (5-HT) nevrotransmiterski sistem in komponente prefrontalne korteksa motivacijskega vezja (Slika 1). Ukrepi zmanjšane aktivnosti 5-HT v možganih so povezani z impulzivnim vedenjem, vključno z navzven in navzgor usmerjenim nasiljem, samomorom, začetkom požara in patološkim hazardiranjem (80-82). Farmakološke poškodbe sistemov 5-HT pri živalih povzročajo impulzivno odzivanje v učnem načrtu in motivacijski motivaciji (83). Nasprotno pa pro-serotonergična sredstva zmanjšujejo socialno agresivnost in impulzivnost pri živalih in ljudeh (84, 85). Čeprav mehanizmi za te ugotovitve niso bili v celoti izdelani, se zdi, da so vključene projekcije 5-HT iz jedra srednjih možganov raphae v motivacijsko vezje, vključno s ventralno tegmentalno površino, nucleus accumbens, prefrontalni korteks, amigdalo in hipokampus (55, 86).
Funkcija prefrontalnega korteksa je že dolgo povezana z nadzorom impulzov. Dokumentirana že v 1848, poškodba ventromedialne prefrontalne skorje povzroča prodorno motivacijsko impulzivnost, povezano z afektivno nestabilnostjo, slabim odločanjem in izvršilnim načrtovanjem, in brezbrižnost do socialnih znakov (87). Po številnih nevropsihiatričnih boleznih (npr. Antisocialni motnji osebnosti, afektivnih motnjah, shizofreniji, motnjah uporabe drog, demencah in travmatskih poškodbah možganov), za katere so značilni nenormalni ukrepi prefrontalne funkcije možganske skorje, so poročali o oviranem nadzoru impulzov.26, 30, 88-90).
Nenormalnosti prefrontalne skorje so povezane z večjim tveganjem za razvoj motenj uporabe snovi, ki morda vključujejo spremembe motivacijskih odzivov na odvisne droge. Klinične študije kažejo na povezavo travmatske poškodbe možganov, ki pogosto vključuje prefrontalni korteks, s povečano komorbidnostjo motnje uporabe snovi in kažejo, da sam začetek enega od teh dejavnikov povečuje tveganje za drugo (91-93). Funkcionalne ali anatomske nenormalnosti prefrontalnega skorje nespecifične etiologije so pogosto identificirane tudi pri populacijah z motnjami uporabe snovi (94-97). V skladu s temi kliničnimi opažanji lahko poškodbe prefrontalne skorje pri podganah povečajo učinkovitost kokaina med samoupravljanjem (98, 99).
Raziskave kortikostriatalnih interakcij kažejo na mehanizem za disfunkcijo prefrontalne skorje, ki povzroča impulzivnost in večje tveganje za motnje uporabe snovi. Ekscitatorne glutamatergične projekcije iz prefrontalnega korteksa v nukleus accumbens in ventralno tegmentalno območje vplivajo na sproščanje dopamina, nevronske žganje in nevroplastične procese v nucleus accumbens (39, 100, 101). Te anatomske in funkcionalne povezave kažejo, da je prefrontalni korteks vključen v reprezentacijo, izvedbo in inhibicijo motivacijskih pogonov z vplivanjem na vzorce nevralnega ansambla, ki se sprožijo v nucleus accumbens. Kompromis prefrontalnega korteksa ali njegovih vnosov v nucleus accumbens bi lahko spremenil raznolikost predstavitve motivacijskih možnosti v jedru nucleus accumbens, 1) spremenil vzorce odziva v jedrih accumbens nevronskih sklopov na "go" signal, ki ga dopamski dotok , ki ima za posledico večjo verjetnost uveljavljanja določenih motiviranih pogonov, in / ali 2) poslabša nevroplastične procese v nucleus accumbens, ki bi običajno zmanjšali moč motiviranih pogonov, ki so bili po predhodnih izkušnjah neprimerni. Slaba funkcija prefrontalne korteksa, ne glede na specifično patologijo, lahko poveča verjetnost izvajanja neprimerno motiviranih pogonov, ki so klinično gledano impulzivni. Podobno lahko disfunkcija prefrontalnega korteksa povzroči 3) prednostno motivacijsko odzivanje na neposredno kodirane nagrade, ki jih zagotavljajo prodopaminski učinki zdravil in / ali 1) nepreverjeno napredovanje nevroadaptivnih učinkov zdravil, ki so osnova motivacijske senzibilizacije, in prehod na kompulzivno iskanje drog (102, 103). Kot taka bi relativna okvara zaviralnih motivacijskih sistemov pri določanju močnih dejavnosti sistemov promocijske motivacije običajno povečala impulzivnost in tveganje za motnje uporabe snovi. Nevrorazvojne spremembe v adolescenci, ki vodijo do teh pogojev, lahko povzročijo povečano ranljivost odvisnosti.
Zorenje motivacijske nevrokomputerije med adolescenco
V adolescenci pride do globoke psihofiziološke spremembe. Mladostniki pridobivajo vse bolj podobne kognitivne in čustvene sloge odraslih (104, 105) in postajajo vedno bolj motivirani z okoljskimi dražljaji odraslih (106). V otroštvu motivacija za igranje spodbuja nepristransko učenje o izkušnjah odraslih, proces, ki zmanjšuje škodljive rezultate (43). V adolescenci motivacija za igranje napreduje k sodelovanju v novih izkušnjah odraslih, brez prednosti kontekstualnega izkustvenega znanja za usmerjanje odločanja (107). Od odrasle perspektive, se lahko mladostniško vedenje, ki ga poganja novost, zdi slabo ocenjeno in impulzivno (34, 35).
Promocijski motivacijski substrati
Razvojne spremembe v primarnem motivacijskem vezju v adolescenci lahko spodbujajo vedenje, ki išče novost in povečuje spodbujevalne motivacijske procese. Nevropsihiatrične motnje, ki vključujejo centralno funkcijo dopamina, sledijo razvojnim vzorcem, ki so skladni s tem pojmom. Tik motnje, ki se zdravijo z blokiranjem aktivnosti dopamina, so najbolj razširjene v poznem otroštvu in zgodnji adolescenci in se ponavadi odraščajo v odrasli dobi (108). V nasprotju s tem se incidenca Parkinsonove bolezni, ki vključuje pomanjkljivo funkcijo dopamina, z napredujočo starostjo povečuje (\ t57). Ta opažanja odražajo splošne teme razvoja so podprta s študijami na živalih, ki kažejo razlike v peri adolescentnem obnašanju, ki vključuje funkcijo dopaminskih sistemov (109). Peri-mladostniki podgane kažejo povečano raziskovalno vedenje v novem odprtem polju in se bolj vključijo v družabno igro kot mlajši in starejši podgane (110). Peri adolescentne podgane kažejo motorično hiporesponanco na prodopaminergična sredstva in preobčutljivost na dopaminsko blokado, kar kaže, da njihov sistem dopamina deluje na izhodišču bližje funkcionalnemu stropu pred farmakološkim izzivom (110). Peri-adolescentne miši kažejo večje izhodiščne prednosti za nova okolja kot odrasli miši (111). Po zdravljenju z amfetamini se pri odraslih kaže povečanje v novostih in zmanjšanje peri adolescentov, raje namesto znanega okolja, ki je bilo prej seznanjeno z dostavo amfetamina (111). Peri adolescentne podgane kažejo večjo vedenjsko senzibilizacijo in striatno dopaminsko sproščanje po večkratnih psihostimulantnih injekcijah kot pri odraslih podganah (112, 113). Te ugotovitve skupaj kažejo, da mladostniško eksperimentiranje in ranljivost za zasvojenost z drogami vključuje razvojne razlike v aktivnosti in senzibilizaciji dopaminskega sistema.
Maturacijske razlike v promocijskih sistemih dopamina in zaviralnih sistemih 5-HT lahko prispevajo k iskanju / impulzivnosti mladostnikov pri novostih. Koncentracije dopamina in presnovkov 5-HT v citostatiki se zmanjšujejo v otroštvu in se zmanjšujejo na skoraj odrasle ravni s starostjo 16 (114). Vendar pa se razmerje homaminilne kisline dopaminskega presnovka in presnovka 5-HT 5-hidroksiindol-ocetna kislina poveča, kar kaže na višjo stopnjo prometa dopamina na 5-HT (114). Pri opicah se gostota dopinamičnih končnih presinaptičnih koncev v prefrontalnem korteksu povečuje od polovice odraslih pri 6 mesecih starosti do odraslih v pozni adolescenci (2 let), ko je gostota aksonalnih vnosov dopamina približno trikratna. 5-HT (115). Nasprotno pa proizvodna mesta 5-HT na prefrontalnih nevronih skorje dosežejo raven odraslih do drugega tedna po rojstvu (115). Skupaj so te ugotovitve pokazale, da je za adolescenco značilna večja aktivnost v promocijskih sistemih dopamina kot pri zaviralnih sistemih 5-HT.
Adolescentske hormonske spremembe, ki vplivajo na sekundarno motivacijsko vezje, lahko prispevajo tudi k promocijskemu delovanju dopaminskih sistemov. Spolni steroidni receptorji, ki posredujejo globoke nevroplastične učinke, so zelo izraženi v hipokampusu in hipotalamusu (116, 117). Nevroplastična revizija med puberteto lahko spremeni predstavitve kontekstualnih motivacijskih dražljajev v teh strukturah, spremeni naravo motivacijskih pogonov, ki jih predstavlja primarna motivacijska vezava (118, 119). Na primer, povečanje spolnih hormonov prispeva k večji spolni motivaciji, občutljivosti za nove spolne in družbene dražljaje, spolni konkurenci in mladostniški agresiji (43, 120, 121).
Hipokampalna funkcija je lahko pomembna za spremembe, povezane s spolnim hormonom, v vedenju, ki je usmerjeno v novost. S široko povezljivostjo s skorjo hippocampus primerja neposredne okoljske kontekste s preteklimi spomini, da bi odkril okoljsko novost (122). Rezultirajoče informacije se lahko kodirajo v motivacijske pogone s pomočjo hipokampalne regulacije amplitude ali vpliva dopaminskega izliva v nucleus accumbens ali z neposrednimi vplivi na nevronsko aktivnost nucleus accumbens (51, 123, 124). Ta pojem je skladen z anatomskimi in fiziološkimi podatki, ki kažejo, da poškodba hipokampusa spreminja kvantitativno sproščanje dopamina v nukleus akumbens in vedenjske odzive na nova okolja (69). Ti podatki skupaj kažejo na mehanizem, s katerim lahko hormonske razmere v določenih življenjskih obdobjih (otroštvo, mladost, odraslost) vplivajo na spodbujanje dopaminskih sistemov, da usmerijo vedenje, ki je najbolj prilagodljivo na razvojno stopnjo.
Inhibicijski motivacijski substrati
Spremembe v substratih motivacijske motivacije se pojavljajo sočasno z razvojnimi dogodki v prefrontalnem korteksu. V adolescenci prefrontalni korteks še ni povečal različnih kognitivnih funkcij, ki lahko vključujejo njegovo sposobnost zaviranja impulzov. Ukrepi funkcije prefrontalne korteksa, vključno z delovnim spominom, kompleksnim reševanjem problemov, abstraktnim razmišljanjem in stalnim logičnim razmišljanjem, se izrazito izboljšajo v adolescenci (104, 105, 125). Čeprav se zmožnost zaviranja psihomotoričnih odzivov izboljšuje v otroštvu, je doseganje dosežka v pozni adolescenci (126), bolj neposredni ukrepi impulzivnosti mladostnikov (npr. odločanje) ostajajo večinoma neraziskani.
Spremembe v anatomiji in funkciji možganov časovno ustrezajo spremembam v kognitivni funkciji. V adolescenci so opazili spremembe v EEG merah kortikalne aktivnosti in odzive na senzorične dražljaje (104, 127). Od starosti 6 do 12 je razmerje lateralnega ventrikla in volumna možganov konstantno; nato narašča od 12 do 18 (128). Od starosti 4 do 17 obstaja postopno povečanje gostote bele snovi v čelni skorji, verjetno zaradi povečane mielinacije nevronov in aksonskih premerov ter prispeva k večji učinkovitosti širjenja akcijskega potenciala (129). Opažene so tudi spremembe v presnovi možganov, ki odražajo spremenjeno nevroplastičnost in obdelavo informacij. Na svetovni ravni možgani povečajo porabo energije, primerjajo odrasle ravni s starostjo 2, povečajo pa se do dvakrat več kot pri odraslih po starosti 9 in se zmanjšajo na raven odraslih do konca adolescence (130, 131). V primerjavi s subkortikalnimi regijami so kortikalna področja podvržena podobnim, vendar bolj izrazitim časovnim nihanjem presnovnih stopenj in kažejo te spremembe pozneje, pri čemer se frontalne kortikalne regije prenašajo zadnje (131).
Bruto razvojne spremembe v prefrontalnem korteksu so vzporedne z nevroplastičnimi spremembami, ki jih kažejo gostote dendritičnih procesov, sinaps in mielinacije, stopnja sinteze nevronskih membran in nastanek kognitivnih stilov pri odraslih (129, 132-134). Zmanjšanje presnovne aktivnosti v frontalnih in drugih kortikalnih regijah lahko odraža sinaptično obrezovanje, pri čemer se zmanjšanja porabijo za energetsko nevronske povezave, ki ne posredujejo učinkovito informacij, ki se nanašajo na kopičenje izkušenj. V človeški prefrontalni korteks se sinaptična gostota v glavnih conah za sprejemanje aksonov poveča na 17 × 108 na mm3 med starostjo 1 in 5 ter upada na raven 11 × 10 za odrasle8 na mm3 v pozni adolescenci (135). Sinaptično obrezovanje pri peri adolescentnih opicah se pojavlja v komponentah kortikalne mikroarhitekture, ki kažejo na specifične učinke na obdelavo informacij (134). Zmanjšanja v sinusih prefrontalne skorje so večja pri tistih iz aksonov, ki izvirajo iz lokalnih kortikalnih regij, in ne iz oddaljenih asociacijskih korenin in so predlagani, da odražajo relativno povečanje odvisnosti lokalnih prefrontalnih korteksov od visoko obdelanih multimodalnih informacij (125). Ta funkcija lahko omogoči obdelavo od zgoraj navzdol, pri čemer ima večji, bolj izpopolnjen repertoar preteklih izkušenj, shranjenih v oddaljenih strukturah, večji računski vpliv (134). Perinadenčna sinaptična obrezovanje zmanjša tako vzbujevalne kot zaviralne vnose (136). Te protiutežene redukcije lahko povečajo stabilnost vzorcev kortikalnih nevronov (137) in povečati zmožnost ansamblov prefrontalnih nevronov korteksa, da se sprožijo na stalen, usklajen način (134, 138), ki olajšuje kratkoročno shranjevanje vse več informacij. V skladu s tem pojmom izboljšana zmogljivost delovnega spomina pri adolescentnih opicah pozitivno ustreza odstotku nevronov prefrontalne skorje, ki kažejo trajno aktivnost v času zamude pri nalogi (139).
Simulacije nevronske mreže kažejo, da povečanje medsebojne povezanosti kortikalne v otroštvu, ki ji sledi upad odraslih nad adolescenco, odraža optimizacijo učnega potenciala, ki ustreza zmanjšanju stopnje nevroplastične spremembe (125, 140). Ti procesi določajo kompromis med zmožnostjo učenja novih informacij v primerjavi s sposobnostjo za uporabo in podrobnejšo uporabo predhodno naučenih informacij (140). Ker se akumulirane informacije shranjujejo v povezavah znotraj nevronskih mrež, se morajo stopnje učenja ali zmožnosti za nevroplastičnost, ki jih predstavlja število sinaptičnih povezav, zmanjšati, kar povzroči sistem, ki deluje tako, da preprečuje izgubo predhodno naučenih informacij (140). Sinaptično obrezovanje in drugi razvojni procesi v prefrontalnem korteksu, skupaj z večjimi motivacijskimi nagnjenji k novim izkušnjam odraslih, lahko delujejo skupaj, da se mladostnikom olajša pridobivanje vedno bolj sofisticiranega kognitivnega in zaznavnega razumevanja okolja. Zorenje prefrontalnega korteksa je tako olajšano z motivacijskimi spodbudami, da sodelujejo v novih izkušnjah, podobnih odraslim, in sčasoma vodijo do motivacije, ki temelji na izkušnjah in usmerja sprejemanje bolj »ustreznih« odločitev.
Sklepi
Adolescentni nevrorazvoj vključuje spremembe v organizaciji in funkciji možganov, za katere je značilen relativno večji vpliv podpornih motivacijskih substratov pri določanju nezrelih zaviralnih substratov. Večje motivacijske spodbude za nove izkušnje, skupaj z nezrelim inhibitornim nadzornim sistemom, lahko predispozirajo za izvajanje impulzivnih dejanj in tveganega vedenja, vključno z eksperimentiranjem in zlorabo odvisnih drog. Podobno psihiatrične bolezni, ki so pogosto povezane z motnjami uporabe snovi, pogosto vključujejo impulzni diskontrol, ki domnevno odraža kronično pomanjkljive inhibitorne in / ali hiperaktivne promocijske mehanizme motivacijske nevroskopi. V normalni adolescenci je motivacijska nevroskopska oprema prehodna faza, ki spominja na te pogoje. Neposredni farmakološko-motivacijski učinki odvisnih zdravil na dopaminske sisteme se lahko pospešijo v teh razvojnih obdobjih, kar povečuje napredovanje ali trajnost nevronskih sprememb, ki so osnova odvisnosti.
Glavna posledica tega modela je, da motnje uporabe snovi predstavljajo nevrorazvojne motnje. Tako lahko raziskave in zdravljenje, namenjene mladostnikom in mladim odraslim, koristijo vsem starostnim skupinam z motnjami uporabe snovi. Nadaljnja karakterizacija specifičnih sestavin motivacijskega nevroskopskega povezovanja, ki se odvijajo v mladostnem nevrorazvoju (vključno s subkortikalnimi dopaminskimi in prefrontalnimi skorjami in drugimi sorodnimi substrati), lahko razkrije diskretne mehanizme, povezane z razlikami v ranljivosti glede motenj uporabe drog, povezanih s spolom ali duševnimi boleznimi. Vpliv praks v psihofarmakologiji otrok in mladostnikov na razvoj motivacijske nevroskopi in tveganje za motnje uporabe snovi je praktično neraziskan. Obstajajo omejeni podatki, pri čemer večina informacij izhaja iz poročil o uporabi psihostimulantov za motnjo pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo. Ugotovitve kažejo na zaščitne učinke proti motnjam uporabe snovi v določenih diagnostičnih skupinah ali podskupinah in po možnosti nobenih ali škodljivih učinkov v drugih (141-144).
Za preizkus predlaganih mehanizmov in posledic tega modela je potrebna dodatna preiskava. Dokazi za povezavo med impulzivnostjo in tveganjem za motnje uporabe snovi v kliničnih kontekstih, vključno z adolescenco in / ali psihiatričnimi motnjami, so močni, vendar večinoma korelativni. Usklajene raziskave z različnimi pristopi so potrebne za neposredno preučevanje predlaganih vzročnih razmerij. Živalske modele impulzivnosti in zasvojenosti pri samoregulaciji zdravil je treba preizkusiti znotraj subjektov s presečnimi in vzdolžnimi pristopi. Pri teh modelih je treba uporabiti genetske, molekularne, nevrokemične in nevrofiziološke metode, da bi ugotovili skupne in edinstvene vidike motivacijske vezave, ki predisponirajo impulzivnost in odvisnost. Nevroračunske simulacije primarnega motivacijskega vezja, ki vključujejo več vrstic bioloških podatkov, bodo morda potrebne za preučevanje pojavov na ravni nevronskih sistemov, ki jih v unimodalnih bioloških raziskavah ni mogoče zlahka raziskati.
Glede na predlagani obstoj možganskih mehanizmov, ki pogosto povzročajo impulzivnost in tveganje za motnje uporabe snovi pri duševnih boleznih, ki se pogosto pojavljajo tudi v mladosti, je treba še ugotoviti, v kolikšni meri je ranljivost mladostnikov na motnje uporabe drog 1 odraz zgodnje manifestacije odraslih. psihiatrični sindromi, ki zagotavljajo večje tveganje za motnje uporabe snovi in / ali 2) predstavlja večje tveganje za vse podskupine za mladostnike. Možno je, da pride do obeh možnosti, ki povzročajo večjo ranljivost za motnje uporabe snovi pri vseh mladostnikih, vendar v večji meri pri psihiatrično ogroženi mladini. Takšna razlaga bi bila skladna z obstojem posameznih, edinstvenih genetskih in okoljskih tveganj ter zaščitnih dejavnikov, ki delujejo v povezavi s časovnimi razvojnimi spremembami v možganski funkciji, da bi ustvarili določeno raven ranljivosti odvisnosti. Pri ocenjevanju relativnih prispevkov teh možnosti bo pomembno, da bo živalsko modeliranje motenj uporabe snovi pri osebah v različnih razvojnih fazah, z alternativnimi shemami izpostavljenosti peri adolescentom, vključevalo uporabo živalskih modelov duševnih bolezni in snovi znotraj subjektov. motnje uporabe. Longitudinalne klinične študije, zlasti tiste, ki uporabljajo objektivne meritve impulzivnosti in odločanja ter uporabo genetskih in funkcionalnih nevroznanstvenih tehnologij, bodo pomembne za razumevanje ranljivosti odvisnosti med starostnimi skupinami pri zdravih in psihiatrično bolnih mladostnikih (31). Identifikacija podskupin za mladostnike z večjo ranljivostjo zaradi motenj uporabe snovi, razvoj preventivnih strategij, ki temeljijo na dokazih, in izboljšanje farmakoterapevtskih in psihosocialnih zdravljenj sta pomembni področji za zmanjšanje velikega vpliva motenj uporabe snovi na družbo.
Priznanja
Podprto s pomočjo štipendije za raziskovalce za nevroznanost in štipendij Nacionalne zveze za raziskave na področju shizofrenije in depresije (National Investigator Award), Nacionalnega inštituta za zlorabo drog (DA-11717, DA-00167), Ameriškega psihiatričnega združenja (DA) -00366) in Nacionalni center za odgovorno igranje.
Avtorji se zahvaljujejo Georgeu Heningerju za komentarje o rokopisu.