Kako raste vaš korteks? (2011)

J Neurosci. Avtorski rokopis; na voljo v PMC Nov 11, 2011.
Objavljeno v končni obliki:
PMCID: PMC3157294
NIHMSID: NIHMS297379
Armin RažnahanDr.1,2 Phillip ShawDr.1 Francois Lalonde, Doktor znanosti,1 Mike Stockman,1 Gregory L Wallace, Doktor znanosti,1 Dede Greenstein, Doktor znanosti,1 Liv Clasen, Doktor znanosti,1 Nitin Gogtay, MD,1 in Jay N Giedd, MD1
Založnikova končno urejena različica tega članka je na voljo brezplačno na J Neurosci
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Minimalizem

Razumevanje človeškega kortikalnega zorenja je osrednji cilj za razvojno nevroznanost. Pomemben napredek v smeri tega cilja je prišel iz dveh nedavnih sklopov. \ T in-vivo raziskava strukturne magnetne resonance (sMRI): (i) modeli vzdolžnih študij so pokazali, da so dejavniki, kot so spol, kognitivne sposobnosti in bolezni, pogosto bolje povezani z različnimi čas anatomskih sprememb kot pri spremembah anatomije v kateri koli časovni točki in (ii) so v veliki meri presečni programi novih metod „površinske morfometrije“ (SBM) pokazali, kako lahko tradicionalni poudarek na kortikalnem volumnu informacije o dveh evolucijsko in genetsko ločenih determinantah CV - debeline skorje (CT) in površine (SA). Tukaj s prvo kombinacijo teh dveh strategij in uporabo SBM pri več kot 1,250 vzdolžno pridobljenih preiskavah možganov 647 zdravih posameznikov, starih od 3 do 30 let, dekonstruiramo razvoj kortikalnega korita, da bi razkrili, da se različne poti anatomskih sprememb skrivajo znotraj, in povzroči nastanek krivuljastega vzorca zorenja CV. Razvojne spremembe CV se pojavijo s spolno dimorfnimi in starostno odvisnimi spremembami CT in SA. Poleg tega sprememba SA dejansko odraža zapletene interakcije med spremembami velikosti možganov na izpostavljenem predelu korteksalnega "izbočenega trupa" (CHA) in spremembami stopnje vrtljivosti skorje, ki se spet razlikujejo glede na starost in spol. Poznavanje teh razvojnih disociacij in nadaljnje določanje njihovega časa in spolnih pristranskosti zagotavlja močne nove raziskovalne cilje za osnovno in klinično nevroznanost.

Predstavitev

Od prihoda in-vivo Strukturno nevroznanje, je anatomija možganske skorje pod posebno intenzivnim nadzorom, pri čemer je kortikalni volumen (CV) glavni morfometrični indeks. Na začetku so presečne študije vzpostavile trdne povezave med živalskim delovanjem in dejavniki, kot so starost, spol, kognitivne sposobnosti in bolezen (Mechelli et al., 2005). Potem so longitudinalne študije, ki so sposobne neposredno meriti anatomsko spremembo, pokazale, da (i) normalen razvoj CV sledi krivulji »inverted-U« poti (Giedd et al., 1999), in (ii) v tem kontekstu je variacija CV-ja v katerem koli trenutku pogosto slabši pokazatelj zorenja možganov, spolnega dimorfizma in patologije, kot variacije v tem, kako se CV spreminja v času (Giedd in Rapoport, 2010). Poleg teh napredkov pa je več vrst dokazov zbližalo, da bi dokazali, da je življenjepis zelo sestavljen ukrep kortikalne anatomije, ki integrira (in s tem potencialno prikriva informacije o) nekaj biološko različnih morfometričnih lastnosti možganov.

Kortikalni volumen določata dve različni dimenziji kortikalne pločevine - površina (SA) in debelina skorje (CT). Površina nato obsega površino izpostavljene skorne površine ali "konveksnega območja trupa" (CHA) in območje skorje, skrito v žlebovih. Stopnjo sulkacije lahko količinsko določimo z izračunom "girifikacijskega indeksa" (GI) - razmerja med skupnimi SA in CHA (Van Essen in Drury, 1997). Kot življenjepis (Schmitt in sod., 2007) in sprememba življenjepisa (Brans in sod., 2008), ti različni nevroanatomski fenotipi, ki skupaj določajo življenjepis, so zelo dedni (Panizzon in sod., 2009; Rogers et al., 2010). Vendar pa različne determinante življenjepisa zajemajo različne evolucijske (Rakic, 1995), genetsko (Panizzon in sod., 2009; Raznahan et al., 2010b) in celični (Chenn in Walsh, 2002) procesi, ki so vsi povezani v enojnem merilu življenjepisa. Na primer, bolezenska stanja (Raznahan et al., 2010a), splošne genetske variante (Joyner et al., 2009) in okoljske spremembe (Park HJ, 2009) lahko imajo različne posledice za različne podkomponente CV.

Kljub CHA, GI, SA in CT, ki nosijo edinstveno biološko informacijo, so vzdolžno preučevali le CT (Shaw et al., 2008). Posledično se malo ve o tem, kako spremembe v CHA, GI, SA in CT vplivajo skozi čas, da oblikujejo tipični razvoj CV (Giedd et al., 1999), ali razlike v razvoju CV med skupinami, določenimi po spolu ali statusu bolezni (Giedd in Rapoport, 2010). Prečni poskusi razdrobitve življenja v življenjepisih so povzročili nedosledne rezultate (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Če spremembe CT in SA (in znotraj SA - CHA in GI) prispevajo k spremembi CV, ki se razlikuje glede na razvojno stopnjo in spol, potem frakcionarna sprememba CV postane ključni korak k boljšemu razumevanju biološke podlage za razvoj kortikalnega zdravja in bolezni (Geschwind in Konopka, 2009). Zato smo uporabili največjo znano longitudinalno bazo podatkov o tipičnem razvoju možganov, da bi označili referenčne maturacijske trajektorije za različne lastnosti možganov, ki definirajo CV, in ugotovili, ali spremembe v teh lastnostih možganov prispevajo k CV na način, ki se spreminja glede na starost in spol.

Materiali in metode

Vključili smo skupno skeniranje možganskih slik z magnetno resonanco 1274, vzeto iz zdravih samic 647 (ljudje 319 / skeniranje 607) in moških (ljudje 328 / 667) med leti 3 in 30Značilnosti udeležencev so povzete v Tabela 1]. Vsi posnetki sMRI so bili utežene slike T-1 s sosednjimi osno reznimi ploščicami 1.5 mm in koronalnimi rezinami 2.0mm, dobljenimi na istem skenerju 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI), ki je uporabljal zaporedje odmevov, ki so se razkrojili z 3D. Vsako skeniranje je bilo obdelano z dobro validirano in popolnoma avtomatizirano tehniko za analizo MRI (Im et al., 2008), ki oceni celoten CV, in ustvari 3-dimenzionalno rekonstrukcijo zavitega kortikalnega lista, iz katerega so izpeljane štiri metrike; povprečni CT v približno 80,0000 točkah (vozliščih) na površini skorje; skupaj SA; skupno CHA; in GI.

Tabela 1 

Značilnosti udeležencev

Uporabili smo mešane modele (Pinheiro in DM, 2000) za oceno stalnih učinkov starosti, spola in interakcij med temi izrazi na vsak ukrep. Izrazi vgnezdenih naključnih učinkov, oblikovani znotraj družinske in osebne odvisnosti opazovanj. Tako (z uporabo kubične rasti CT s starostjo kot primer) je bil CT za j-to k-to točko j-te posameznice modeliran kot:

CTijk = Intercept + di +dij + ß1(spol) + ß2(starost) + ß3(starost2) + ß4(starost3) ß5(spol * starost) + ß6(spol * starost2) + ß7(spol * starost3) + eijk

Za vsak morfometrični indeks, ki ga zanimamo, je bil F-test najprej uporabljen za določitev, ali kubični, kvadratni ali linearni rastni model najbolje ustreza podatkom. Nato je bil uporabljen test razmerja verjetnosti, da se ugotovi, ali model, ki vključuje interakcije med starostnimi izrazi in spolom, predvideva bistveno več variance v merilu zanimanja v primerjavi z enostavnejšim modelom, ki vključuje le starostne izraze in glavni učinek spola (tj. Če rast krivulja »oblika« za merilo zanimanja se je bistveno razlikovala med moškimi in ženskami). Kadarkoli ni bilo ugotovljenih pomembnih razlik med spoloma v obliki poti rasti, je bil uporabljen drugi test razmerja verjetnosti, da bi ugotovili, ali je model, ki vključuje starost in glavni učinek spola, predvidel bistveno več variance v merilu interesa v primerjavi z model, ki vključuje samo starostne izraze (tj. če je krivulja rasti „višina“ bistveno drugačna za moške in ženske glede na merilo interesa). Vsi modeli so bili vodeni po starostnih izrazih, osredotočenih na sredino, tako da bi se koeficient spolnega izraza nanašal na glavni učinek spola na povprečno starost (13.11 let) in ne na starost nič. Za tiste morfometrične indekse, ki so sledili nelinearnim razvojnim trajektorijam, je bil »starost na vrh« določen z reševanjem prvega reda enačbe krivulje rasti, ki je bila za ta morfometrični indeks določena z mešanim modeliranjem.

Da bi lahko količinsko opredelili relativni prispevek spremembe CT in SA k spremembi CV in spremembe GI in CHA pri spremembi SA - smo spremenili pot rasti za vsako meritev v letno letno spremembo. Če se skorja obravnava kot list, je CV produkt CT in SA. Glede na to je odstotna sprememba CV vsota odstotnih sprememb v CT in SA. Podobno je glede na to, da je SA produkt CHA in GI, odstotek spremembe SA vsota odstotnih sprememb v CHA in GI. Ta razmerja se lahko izkoristijo za kvantificiranje relativnega prispevka sprememb v CT, SA, CHA in GI k spremembam v CV.

Rezultati

S prvim spreminjanjem CV-jev s starostjo pri moških in ženskah [Fig1], naše prejšnje ugotovitve smo ponovili v manjšem vzorcu (Lenroot et al., 2007) da; CV sledi inverzni-U kubični poti (F2,629 = 64.7, p <0.0001), ki doseže vrh v poznem otroštvu / zgodnji mladosti in se nato z zmanjšanjem hitrosti zmanjšuje, preden se ustali v 3rd desetletje življenja; absolutni CV je večji pri moških kot pri ženskah (t = 14, p <0.00005); in CV poti so spolno dimorfne [razmerje verjetnosti (LR) = 18, p = 0.0002], kasneje dosežejo najvišjo vrednost pri moških (9.3 leta) kot pri ženskah (8 let). Obe determinanti CV - CT in SA - prav tako sledita kubični poti obrnjenega U (F2,629= 12.8, p <0.0001 in F2,629= 66.8, p <0.0001), ki doseže najvišjo vrednost za CT kot za SA pri obeh spolih. Oblike poti in vrednosti doseženih vrhov so spolno dimorfne za SA (razlika v poti: LR = 32.9, p <0.0001 / vrh = 9.7 let moški v primerjavi z 8.1 let žensk), ne pa tudi CT (LR = 0.45, p = 0.8 / vrh = 8.6 let moški v primerjavi z ženskami 8.4 let). Dve determinanti SA - CHA in GI - prav tako sledita kubičnim usmeritvam obrnjenega U [CHA (F2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F2,629= 28.9, p <0.0001)]. Oblike poti so bile spolno dimorfne tako za CHA (LR = 27.4, p <0.0001) kot za GI (LR = 11.1, p = 0.01). Konveksna površina trupa se močno poveča od 3. leta starosti pri obeh spolih, vendar vrh doseže veliko kasneje pri moških (15.2 leta) kot pri ženskah (11.8 leta). V nasprotju s tem se najvišje vrednosti GI pojavljajo na spodnji meji našega starostnega obdobja pri obeh spolih in se nato stalno zmanjšujejo. Tako CHA (t = 15.7, p <0.00005) kot GI (t = 4.8, p <0.00005) sta pri moških večja kot pri ženskah. V proučevanem starostnem razponu se ocenjene povprečne usmeritve skupin za moške in ženske ne sekajo za CV, CT, SA, CHA ali GI.

Slika 1 

Razvojne poti za kortikalni volumen in vsako njegovo podkomponento pri moških in ženskah

Da bi bolje prikazali prispevke CT in SA k spremembi CV in sprememb CHA in GI v SA, smo za vsako od teh ukrepov načrtovali letno spremembo odstotka proti starosti [Slika 2]. Slika 2a razkriva, da medtem ko je hitra ekspanzija CV med otroštvom enako odvisna od sprememb v CT in SA pri ženskah, je približno 2 / 3 spremembe CV pri moških. Razlike med spoloma v živalskih spremembah se med študijami glede na starostni razpon pojavljajo zaradi spolnih razlik v tem, kako se SA s starostjo spreminja bolj kot CT. Ker se tempo zorenja CT malo razlikuje med spoloma, se hitrejše in trajnejše povečanje SA pri moških (ki mu sledi počasnejša izguba SA) prevede v zakasnjeni CV-vrh glede na ženske (sledi počasnejša izguba KV). Slika 2b kaže, da se dejavniki, ki povzročajo to spolno razliko v zorenju SA, razlikujejo glede na starost. Razlike med spoloma v stopnji razširitve SA v otroštvu so enako prispevale k spolnim razlikam v dozorevanju CHA in GI, toda sčasoma postanejo spolne razlike v zorenju GI manjša sestavina spolnih razlik v spremembi SA. Torej, po starosti 12.9 let (ko se GI spreminjajo trajektorije pri moških in ženskah konvergirajo), se spolne razlike v spremembi SA skoraj v celoti pripišejo CHA. Vendar pa pri obeh spolih izguba CHA predstavlja manjši del izgube SA pozne mladostnike kot zmanjšanje GI.

Slika 2 

a) Odstotna sprememba v kortikalnem volumnu (CV), debelina (CT) in površina (SA), prikazana proti starosti za moške in ženske: Relativni prispevki CT in SA v CV povečanju v otroštvu so spolno dimorfni. Spolne razlike v volumnu se spreminjajo s ...

Razprava

Naša študija prvič kaže, kako se z zapletenimi medsebojnimi vplivi več različnih vidikov anatomije v skorji pojavljajo maturacijske spremembe in spolni dimorfizmi CV. »Vse spremembe življenjepisa niso enake«, ker je sprememba življenja tako različno sestavljena iz sprememb v CT, CHA in GI, odvisno od obravnavane spolne in razvojne faze. Poznavanje teh disociacij dopušča novo zožitev iskanja tistih genetskih in okoljskih dejavnikov, ki so podlaga za normativne in patološke spremembe v razvoju kortik. Na primer, študije spolno dimorfne anatomije možganov pri zdravih ljudeh so šele pred kratkim prešle s primerjave volumetričnih meritev, da bi se bolj osredotočile na razlike med spoloma v tempu volumetričnega zorenja možganov (Lenroot et al., 2007). Zdaj smo pokazali, da je spolni dimorfizem v dinamiki zorenja CV sam po sebi zelo pomembna lastnost razvojnih spolnih razlik v CHA (ki se spreminja z radialno velikostjo možganov) in ne kot stopnja zlaganja v kortikalno (indeksirano z GI) ali CT. Zlasti razlike v spolnih odnosih v živinoreji zaradi starosti so večinoma posledica zakasnitve vrha in počasnejšega poznejšega zmanjšanja CHA pri moških v primerjavi s samicami. Poleg tega, ker ne najdemo pomembnih razlik med spoloma v tempu celotne srednje CT spremembe, naša študija kaže, da morajo druge, nekortikalne, determinante radialne velikosti možganov temeljiti na spolno dimorfnem CHA in CV razvoju. Ključni naslednji koraki pri razkrivanju razlik med spoloma v tempu CV-ja so tako: (i) vzdolžno raziskati, kako se radialne dimenzije tkivne mase, ki je podlaga za kortikalni plašč, spreminjajo s starostjo, in (ii) potem ugotoviti, kako so razlike med spoloma v to radialno zorenje izhaja iz razvojnih sprememb v obsegu cerebralne bele snovi, subkortikalne sive snovi in ​​cerebrospinalne tekočine.

Naši rezultati imajo tudi pomembne posledice za prihodnje študije atipičnega razvoja možganov. Na primer, dobro je ugotovljeno, da so moški izpostavljeni večjemu tveganju kot samice za avtizem v otroštvu in da je nastanek motnje v zgodnjem otroštvu močno povezan s CV rastjo (Raznahan in Bolton, 2008). Naše frakcioniranje zorenja CV sedaj kaže, kako je mogoče ta dva temeljna vidika fenotipa ASD istočasno pojasniti z novo (vendar testno) hipotezo, da dejavniki tveganja ASD delujejo tako, da izničijo SA (namesto CT) zorenja. Slika 2a ponazarja, zakaj se pričakuje, da bo aberantno zorenje SA imelo svoj največji vpliv na razvoj CV v zgodnjem otroštvu in pri moških in ne pri ženskah. Takšna spoznanja predstavljajo nujno potreben vodilni v biološki raziskavi zelo dednih nevrorazvojnih pogojev, kot je avtizem, glede na to, da se genetski vplivi na CT in SA večinoma ne prekrivajo (Panizzon in sod., 2009) in različno spremenjene z alelnimi variacijami v okviru določenih genov za razvojne motnje (Joyner et al., 2009). Naše ugotovitve prav tako zagotavljajo najmočnejše dokaze, da lahko identifikacija ločenih sprememb različnih CV-komponent v bolezenskih stanjih pripomore k »datumu« razvojnih žalitev. Na primer, ker smo ugotovili, da je največji GI dosežen med ali pred malčkom (ki konvergira z in-utero študijami drugih primatov (Kochunov et al., 2010)), razlike v kortikalni žirifikaciji se pojavijo kot potencialno uporaben marker tega ključnega zgodnjega razvojnega okna.

Ugotovitve, ki jih predstavljamo, je treba obravnavati v luči nekaterih omejitev. Prvič, merila za izključitev so bila uporabljena med zaposlovanjem udeležencev (podrobno v (Giedd et al., 1996)) za omejitev morebitnih zmedenih dejavnikov, kot so osebna ali družinska zgodovina duševne bolezni ali razvojne invalidnosti. Posledice, ki jih prinaša krepitev notranje veljavnosti našega velikega vzdolžnega vzorca, morajo biti uravnotežene z morebitnimi pomanjkljivostmi nenamerne pristranske pristranskosti za druge lastnosti, ki so lahko povezane tudi z razlikami v razvoju možganov, kot je IQ. Drugič, čeprav je naša študija prva, ki vzporedno opredeljuje razvojne trajektorije za več različnih determinant CV, nismo mogli preučiti, kako bi lahko specifične genske in okoljske razlike delovale in medsebojno vplivale v času razvoja, da bi se pojavila vsaka opisana anatomska pot. Tretjič, da bi obravnavali naše vprašanje o tem, kako spremembe v CT, CHA in GI prispevajo k spremembi CV, je bilo treba ocene absolutne anatomske spremembe za vsakega od teh različnih ukrepov pretvoriti v skupno in primerljivo metriko odstotne spremembe. Apsolutna sprememba pa je lahko primernejši fenotip kot odstotna sprememba za namen obravnavanja različnih vprašanj o razvojnih spremembah v anatomiji možganov. Četrtič, številne podkomponente CV, ki smo jih preučili v naši študiji, bi lahko načeloma še dodatno frakcionirali (npr. Spremembe debeline različnih plasti kortikalnih plasti, ki prispevajo k CT, spremembe v globini sulkala in dolžine sulkala kot prispevajo k GI), in to bo pomemben poudarek za nadaljnje delo kot metode za pridobivanje in obdelavo sMRI še naprej napredujejo.

Kljub tem omejitvam, naša študija prvič kaže, kako biološko različne determinante CV-ja prispevajo k spremembi živalskega živčevja na način, ki se dramatično spreminja kot funkcija spolne in razvojne faze. Poznavanje teh disociacij omogoča prihodnja vprašanja o vzrokih in posledicah kortikalnega zorenja, ki jih je treba zastaviti na učinkovitejše načine.

Priznanja

Ta študija je bila financirana s strani Nacionalnega inštituta za zdravje, Nacionalnega inštituta za zdravstveno raziskovanje znotraj študija in štipendije za klinične raziskave UK Medical Council (Avtor AR - G0701370). Avtorji se želijo zahvaliti udeležencem, ki so sodelovali v tej študiji.

Opombe

 

Nobenega nasprotja interesov ni treba razglasiti

Reference

  1. Brans RG, van Haren NE, van Baal GC, Schnack HG, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Heritabilnost sprememb volumna možganov v času dvojnega para v neskladju s shizofrenijo. Arch Gen Psychiatry. 2008, 65: 1259 – 1268. [PubMed]
  2. Chenn A, Walsh CA. Regulacija velikosti možganske skorje z nadzorom izstopa celičnega cikla v neuralnih prekurzorjih. Znanost. 2002, 297: 365 – 369. [PubMed]
  3. Geschwind DH, Konopka G. Nevroznanost v dobi funkcionalne genomike in sistemske biologije. Narava. 2009, 461: 908 – 915. [PMC brez članka] [PubMed]
  4. Giedd JN, Rapoport JL. Strukturni MRI pediatričnega razvoja možganov: kaj smo se naučili in kam gremo? Neuron. 2010, 67: 728 – 734. [PMC brez članka] [PubMed]
  5. Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A, Paus T, Evans AC, Rapoport JL. Razvoj možganov v otroštvu in adolescenci: longitudinalna študija MRI. Narava Nevroznanost. 1999, 2: 861 – 863. [PubMed]
  6. Giedd JN, Snell JW, Lange N, Rajapakse JC, Casey BJ, Kozuch PL, Vaituzis AC, Vauss YC, Hamburger SD, Kaysen D, Rapoport JL. Kvantitativna magnetna resonanca pri razvoju človeških možganov: starosti 4-18. Cereb Cortex. 1996, 6: 551 – 560. [PubMed]
  7. Im K, Lee JM, Lyttelton O, Kim SH, Evans AC, Kim SI. Velikost možganov in kortikalna struktura v odraslem človeškem možganu. Možganska skorja: bhm. 2008; 244 [PubMed]
  8. Joyner AH, J CR, Bloss CS, Bakken TE, Rimol LM, Melle I, Agartz I, Djurovic S, Topol EJ, Schork NJ, Andreassen OA, Dale AM. Skupni haplotip MECP2 povezuje z zmanjšano površino kortikalne površine pri ljudeh v dveh neodvisnih populacijah. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 15483-15488. [PMC brez članka] [PubMed]
  9. Kochunov P, Castro C, Davis D, Dudley D, Brewer J, Zhang Y, Kroenke CD, Purdy D, Fox PT, Simerly C, Schatten G. Preslikava primarne girogeneze med fetalnim razvojem možganov primatov: visoko ločljivost v utero strukturnem MRI razvoj možganov zarodka v nosečih pavijanih. Spredaj Neurosci. 2010; 4: 20. [PMC brez članka] [PubMed]
  10. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, Thompson PM, Giedd JN. Spolni dimorfizem možganskih razvojnih poti med otroštvom in mladostmi. Neuroimage. 2007, 36: 1065 – 1073. [PMC brez članka] [PubMed]
  11. Mechelli A, Price CJ, Friston KJ, Ashburner J. Morfometrija človeških možganov na osnovi Voxela: Metode in aplikacije. Trenutne preglede medicinskih slik. 2005, 1: 1 – 9.
  12. Ostby Y, Tamnes CK, Fjell AM, Westlye LT, Due-Tonnessen P, Walhovd KB. Heterogenost v razvoju subkortikalnih možganov: Strukturna študija slikanja magnetne resonance možganskega zorenja od 8 do 30 let. J Neurosci. 2009, 29: 11772 – 11782. [PubMed]
  13. Panizzon MS, Fennema-Notestine C, Eyler LT, Jernigan TL, Prom-Wormley E, Neale M, Jacobson K, Lyons MJ, Grant MD, Franz CE, Xian H, Tsuang M, Fischl B, Seidman L, Dale A, Kremen WS. Različni genetski vplivi na površino skorje in debelino skorje. Cereb Cortex. 2009, 19: 2728 – 2735. [PMC brez članka] [PubMed]
  14. Park HJ, LJ, Kim EY, Park B, Oh MK, Kim JJ. Morfološke spremembe pri prirojenih slepih temeljijo na analizi debelosti skorje in površine. Neuroimage. 2009 Epub pred tiskanjem Apr 8th. [PubMed]
  15. Pinheiro J, B DM. Modeli mešanih učinkov v S in S-PLUS. New York: Springer; 2000.
  16. Rakič P. Majhen korak za celico, velik korak za človeštvo: hipoteza o neokortikalni ekspanziji med evolucijo. Trendi Neurosci. 1995, 18: 383 – 388. [PubMed]
  17. Raznahan A, Bolton PF. Motnje avtističnega spektra. Medicina (Baltimore) 2008; 36: 489 – 492.
  18. Raznahan A, Toro R, Daly E, Robertson D, Murphy C, Deeley Q, Bolton PF, Paus T, Murphy DG. Kortikalna anatomija pri motnjah avtističnega spektra: študija in vivo MRI o vplivu starosti. Cereb Cortex. 2010a, 20: 1332 – 1340. [PubMed]
  19. Raznahan A, Cutter W, Lalonde F, Robertson D, Daly E, Conway GS, Skuse DH, Ross J, Lerch JP, Giedd JN, Murphy DD. Kortikalna anatomija v človeški X monosomiji. Neuroimage. 2010b, 49: 2915 – 2923. [PMC brez članka] [PubMed]
  20. Rogers J, Kochunov P, Zilles K, Shelledy W, Lancaster J, Thompson P, Duggirala R, Blangero J, Fox PT, Glahn DC. O genetski arhitekturi kortikalnega zlaganja in volumna možganov pri primatih. Neuroimage. 2010, 53: 1103 – 1108. [PMC brez članka] [PubMed]
  21. Salat DH, Buckner RL, Snyder AZ, Greve DN, Desikan RS, Busa E, Morris JC, Dale AM, Fischl B. Razredčevanje možganske skorje pri staranju. Možganska skorja. 2004; 14 (7): 721-30. [PubMed]
  22. Schmitt JE, Eyler LT, Giedd JN, Kremen WS, Kendler KS, Neale MC. Pregled dvojnih in družinskih študij o nevroanatomskih fenotipih in tipičnem nevrorazvoju. TwinResHumGenet. 2007, 10: 683 – 694. [PubMed]
  23. Shaw P, Kabani NJ, Lerch JP, Eckstrand K, Lenroot R, Gogtay N, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN, Wise SP. Nevrorazvojne trajektorije možganske skorje človeka. J Neurosci. 2008, 28: 3586 – 3594. [PubMed]
  24. Van Essen DC, Drury HA. Strukturne in funkcionalne analize možganske skorje človeka z uporabo površinskega atlasa. Journal of Neuroscience. 1997; 17 (18): 7079-102. [PubMed]