In vivo dokaz nevrofiziološkega zorenja striatuma pri človeku (2015) \ t

Dev Cogn Neurosci. 2015 apr; 12: 74-85. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.12.003. Epub 2014 Dec 30.

Larsen B1, Luna B2.

Podatki o avtorju

  • 1Oddelek za psihologijo, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA 15213, ZDA; Center za nevrološko osnovo spoznavanja, Pittsburgh, PA 15213, ZDA. Elektronski naslov: [e-pošta zaščitena].
  • 2Oddelek za psihologijo, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA 15213, ZDA; Center za nevrološko osnovo spoznavanja, Pittsburgh, PA 15213, ZDA; Zahodni psihiatrični inštitut in klinika, Medicinski center Univerze v Pittsburghu, Pittsburgh, PA 15213, ZDA.

Minimalizem

Ugotovljeno je bilo, da je zorenje striatuma imelo primarno vlogo pri opaženih povečanjih pri iskanju mladostnikov. Vendar pa so dokazi nevrofiziološkega zorenja v striatumu pri človeku omejeni. Uporabili smo T2 * -težko slikanje, ki odraža indekse koncentracije tkiva in železa, da bi zagotovili neposredne in vivo dokaze o nevrofiziološkem razvoju človeškega mladoletnega striatuma.

Multivariatna analiza vzorcev (MVPA) preračunanega signala striatnih T2 * je ustvarila napovedi starosti, ki so predstavljale več kot 60% vzorčne variance v letnikih starejših od 10-25, pri čemer sta uporabili tako fMRI kot stanje, povezano z opravilom in počivanje

Dorzalni in ventralni striatum je pokazal povečanje in zmanjšanje striatne nevrofiziologije v starosti, kar kaže na kvalitativne razlike v zorenju limbičnega in izvršilnega striatnega sistema. Ugotovljeno je bilo zlasti, da je ventralni striatum pokazal največje razvojne razlike in najbolj prispeval k multivariatni starostni napovedi. Razpravlja se o razmerju med tehtanim signalom T2 * in striatnim dopaminskim sistemom. Rezultati skupaj dokazujejo dolgotrajno zorenje striatuma skozi adolescenco.

KLJUČNE BESEDE:

Adolescenca; Razvoj; Multivariatna analiza vzorcev; Nevrofiziologija; Striatum; T2 *


1. Predstavitev

Za vedenje mladostnikov je značilno povečanje občutljivosti, ki lahko povzroči neprimerno tveganje, kar povzroči povečanje verjetnosti smrti ali resnih poškodb (Eaton et al., 2006). Tako obstaja zagon za razumevanje nevrorazvojnih sprememb v motivacijskem sistemu, ki lahko prispevajo k temu vedenjskemu profilu. Strium je v tem kontekstu še posebej zanimiv, saj je vključen v motivacijo in nagrajevanje ter učenje, nadzor nad motorjem in kognicijo. (Haber in Knutson, 2010, McClure et al., 2003, Middleton in Strick, 2000 in Vo et al., 2011).

Modeli primatov glodavcev in nečloveških primatov zagotavljajo dokaze, ki kažejo na nadaljevanje striatne sinaptogeneze v zgodnji adolescenci, vrhove izražanja dopaminskih receptorjev in projekcije dopamina od striatuma do prefrontalnega korteksa in sinaptično obrezovanje v pozni adolescenci. (Crews et al., 2007, Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg in Lewis, 1995, Tarazi et al., 1998 in Teicher et al., 1995). Ta vrsta dokazov je privedla do hipoteze, da se podobne nevrofiziološke spremembe pojavljajo pri mladostnikih (Casey et al., 2008 in Kopje, 2000). Začetne študije funkcionalne magnetne resonance (fMRI) so odkrile prepričljive dokaze, ki kažejo na občutljivost najstniškega striatuma na nagrajevanje v primerjavi z odraslimi in otroki. (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010, Leijenhorst et al., 2010 in Padmanabhan et al., 2011), čeprav ta ugotovitev ni bila skladna (Bjork et al., 2004 in Eshel et al., 2007) in verjetno odvisen od preučenega konteksta nagrajevanja (Crone in Dahl, 2012). Nedavno delo je na primer pokazalo, da se striatna reaktivnost nagrajuje v odrasli dobi, medtem ko se odzivnost na prejemke zmanjšuje (Hoogendam et al., 2013). Trenutno je pomanjkanje ukrepov in vivo, s katerimi bi lahko ocenili starostne razlike v nevrofiziologiji človeškega strijatala, kar omejuje našo sposobnost razumevanja nevronskih mehanizmov, ki so osnova za razlike v striatni funkciji mladostnika. Razumevanje razvoja striatne nevrofiziologije je še posebej pomembno, saj so nenormalne striatne nevrofiziologije in funkcije povezane z vrsto nevropsiholoških motenj, ki se pojavljajo v otroštvu in adolescenci (Bradshaw in Sheppard, 2000 in Chambers et al., 2003). Izboljšano razumevanje normativnega nevrofiziološkega zorenja striatuma lahko tako prispeva k modelom normalnega in nenormalnega vedenja mladostnikov.

Koncentracija tkiva in železa prevladuje v striatumu (Haacke et al., 2005 in Schenck, 2003) in ugotovljeno je, da podpira gostoto receptorja dopamin D2 in dopamin (DAT) v študijah pomanjkanja železa, ADHD in sindroma nemirnih nog, ki so povezane z nepravilnostmi pri obdelavi DA, (Adisetiyo et al., 2014, Connor et al., 2009, Erikson et al., 2000 in Wiesinger et al., 2007), kot tudi funkcijo in regulacijo dopaminskih nevronov (Brada, 2003 in Jellen et al., 2013). Razlike v koncentraciji železa v striatnih tkivih, ki jih lahko izmerimo z uporabo MRI, so lahko potencialno indikator dopaminergičnih razlik v adolescenci. Tkivo-železo je paramagnetno in tako močno vpliva na T2 * -težen MRI signal (Langkammer et al., 2010, Langkammer et al., 2012 in Schenck, 2003), ki se lahko neinvazivno zbirajo in vivo v celotni življenjski dobi (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2005 in Wang et al., 2012). Vpliv železa na signal T2 * je bil uporabljen za količinsko opredelitev železa v različnih merilih MR, vključno s slikanjem s težo občutljivosti (SWI) (SWI) (Haacke et al., 2004), R2 * (Haacke et al., 2010) in R2 ′ (Sedlacik et al., 2014). V tej študiji uporabljamo obsežen nabor podatkov T2 * -tehtanih eho-planarnih slik (EPI), ki je najbolj podoben SWI. Začetne študije so uporabile podobne podatke v povezavi z multivariatno analizo vzorcev za raziskovanje striatnih procesov, na katerih temelji učenje (Vo et al., 2011).

Tukaj uporabljamo T2 * -težko EPI (T2 *), da označimo starostne razlike v nevrofiziologiji človeškega mladoletnega striatuma in vivo z uporabo pristopa multivariatne analize vzorcev. Posebej uporabljamo prostorske vzorce striatnega T2 *, da ustvarimo zelo pomembne starostne napovedi iz pridobitev, povezanih z nalogami in stanjem T2 *, tehtanih EPI (fMRI), ki kažejo močan in robusten odnos med tem ukrepom in razvojem. Poleg tega identificiramo ventralni striatum, osrednje središče dopaminskih načinov nagrajevanja, za katerega se domneva, da je osnova za prevzemanje tveganja pri mladostnikih (Blum et al., 2000, Casey et al., 2008 in Kopje, 2000), kot kritična komponenta adolescentnega striatalnega zorenja. To delo izpostavlja dinamično naravo normativnega striatnega razvoja mladostnika, ki informira o modelih zorenja motivacijskih sistemov v adolescenci.

2. Materiali in metode

2.1. Vzorec

V študiji je sodelovalo sto šestdeset mladostnikov in mladih odraslih (starost 10 – 25, M = 16.56, SD = 3.62). Osemnajst udeležencev je bilo izključenih zaradi prekomernega gibanja glave (opisano spodaj), tako da je bil končni vzorec 142 (starih od 10 do 25 let, M = 16.41, SD = 3.71, 71 moških). Podmnožica teh je bila vključena tudi v analizo replikacije z uporabo podatkov o stanju mirovanja (opisano spodaj). Vsi preiskovanci so imeli anamnezo, ki ni pokazala nevrološke bolezni, možganske poškodbe in osebne ali prvostopenjske sorodnice z večjo psihiatrično boleznijo. Vsi eksperimentalni postopki v tej študiji so bili v skladu z Etičnim kodeksom Svetovnega zdravniškega združenja (Helsinška deklaracija iz leta 1964) in Odborom za presojo institucij na Univerzi v Pittsburghu. Udeleženci so bili plačani za sodelovanje v študiji. Ti podatki so bili prvotno zbrani za projekt, ki je preučeval obdelavo nagrad in funkcionalno povezljivost stanja mirujočega stanja, podnabori tega nabora podatkov pa so bili vključeni v predhodno objavljene študije razvoja omrežja držav počitka ( Hwang et al., 2013) in spodbujevalna obdelava (\ t Paulsen et al., 2014).

2.2. Postopek slikanja

Slikovni podatki so bili zbrani s pomočjo skenerja 3.0 Tesla Trio (Siemens) v Raziskovalnem centru za magnetno resonanco (MRRC), Presbyterian University Hospital, Pittsburgh, PA. Parametri pridobivanja so bili: TR = 1.5 s; TE = 25 ms; preklopni kot = 70 °; en strel; poln k-prostor; Matrica pridobivanja 64 × 64 z FOV = 20 cm × 20 cm. Zbranih je bilo devetindvajset aksialnih rezin debeline 4 mm brez razmika, poravnanih s sprednjo in zadnjo komisuro (linija AC – PC), ki so ustvarile 3.125 mm × 3.125 mm × 4 mm vokselov, ki so pokrivale celotno skorjo in večji del malega mozga . Med antisakadno nalogo smo zbrali štiri vožnje 302 TR (4 × 302 = 1208) in eno vožnjo 200 TR med skeniranjem v stanju mirovanja. Za pridobitev strukturnih slik v sagitalni ravnini smo uporabili tridimenzionalno volumsko magnetizacijo, pripravljeno za hitro pridobivanje gradientnega odmeva (MPRAGE) s 192 rezinami (1 mm debeline rezine).

Tehtani podatki T2 * so bili zbrani kot del ločene študije, ki preučuje obdelavo nagrajevanja. Na kratko so se udeleženci udeležili nagrajene antisakadne naloge, v kateri so bili poučeni, da naredijo sakade na zrcalne lokacije periferno predstavljenih dražljajev. Na začetku vsakega preskušanja so bili subjektom predstavljeni bodisi nagrada, izguba ali nevtralen znak, ki je pokazal možnost, da je nagrada odvisna od uspešnosti. Uspešnost je bila ovrednotena s pomočjo sledenja oči in udeleženci so prejeli zvočne povratne informacije za pravilne in nepravilne preskuse.

2.3. Niz podatkov o stanju mirovanja

Stotih subjektov je sodelovalo tudi v stanju mirovanja. Enajst je bilo izključenih zaradi artefaktov gibanja, zato so bili subjekti 89 vključeni v to analizo (starost 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 moških). Za vsako osebo smo zbrali 5-minutno (200 zvezkov) skeniranje v stanju mirovanja z enakimi zgoraj navedenimi parametri. Med skeniranjem v stanju mirovanja so bili udeleženci pozvani, naj zaprejo oči, se sprostijo, vendar ne zaspijo.

2.4. Predobdelava T2 * -težanih podatkov

Vsa predobdelava je bila izvedena z uporabo knjižnice programske opreme FMRIB (FSL; Smith et al., 2004) in programski paket Analiza funkcionalnih neuro slik (AFNI) (Cox, 1996). Začetni koraki predobdelave so podobni tistim, ki se uporabljajo pri običajnem fMRI. Podatki, ponderirani s T2 *, so bili sprva odstranjeni, čas rezanja pa popravljen, da se upošteva zaporedno pridobivanje. Za obravnavo gibanja smo uporabili ocene rotacije in translacijskega gibanja glave za izračun meritev gibanja korenskega povprečja (RMS), udeleženci z relativnim RMS, večjim od strogega praga 0.3 mm, za več kot 15% volumnov v teku pa so bili izključeni iz nadaljnjih analiza. Za preostale predmete smo uporabili korekcijo gibanja tako, da smo vsak volumen v časovni seriji poravnali z glasnostjo, pridobljeno sredi pridobivanja. Podatki, uteženi s T2 * vsakega udeleženca, so bili linearno registrirani v MPRAGE s pomočjo pripomočka FLIRT FSL, nato pa je bila slika MPRAGE nelinearno registrirana v prostor MNI (Montrealski nevrološki inštitut) s pomočjo pripomočka FLIR FNIRT. Združevanje linearne registracije iz EPI v MPRAGE in nelinearne registracije iz MPRAGE v prostor MNI je bilo nato uporabljeno za vse slike EPI za vsakega udeleženca. Količine so bile filtrirane pri visokih frekvencah pri, 008 Hz. Podatki niso bili zglajeni, da ne bi motili vzorcev vokselov za nadaljnjo analizo MVPA. Izravnavanje lahko potencialno vpliva na delovanje linearnih podpornih vektorskih strojev (Misaki et al., 2013). Podatki o stanju mirovanja in opravilih so bili obdelani ločeno z uporabo enakih postopkov.

2.4.1. Normalizacija in povprečenje

Običajno se T2 * -težki podatki EPI analizirajo skozi čas, pri čemer kvantificirajo majhna nihanja v T2 * -teženem signalu, ki je odvisen od odziva na ravni krvi in ​​kisika (BOLD). Želimo poudariti, da v tej študiji nas ta majhna nihanja ne zanima. Namesto tega nas zanimajo lastnosti T2 * -težanega signala, ki se s časom ne spreminjajo in odražajo obstojne nevrofiziološke lastnosti možganskega tkiva. Tako se tok pretprocesiranja na tej točki razlikuje od običajne BOLD analize. Postopki za obdelavo naših T2 * -težanih slik so natančno sledili Vo et al. (2011). Vsak volumen je bil najprej normaliziran na lastno srednjo vrednost, nato pa je bil normalizirani signal v vseh štirih poteh (1208 zvezkov) pridobivanja opravil povprečen, vokselsko. Rezultat tega postopka je bila ena normalizirana slika, ponderirana s T2 * za vsakega udeleženca. Podatki o stanju mirovanja so bili analizirani ločeno in so bili povprečeni za vseh 200 zvezkov od 5-minutnega pridobivanja. Korak normalizacije je potreben, ker je samo signal, utežen s T2 *, občutljiv na potencialne razlike med MRI slikami - bodisi znotraj oseb skozi čas bodisi med osebami -, ki lahko privedejo do premikov v intenziteti signala, uteženega s T2 *. Normalizacija tako omogoča primerjavo vrednosti T2 * med udeleženci. Čeprav je bilo mogoče signal T2 * izračunati iz ene glasnosti, smo za povečanje razmerja med signalom in šumom izračunali povprečje po glasnostih.

2.5. Identifikacija striatnih regij

Anatomsko smo identificirali putamen, kavdate in jedra v skladu z atlasi možganov, vključenimi v programski paket AFNI. Regijske maske so postale bolj konzervativne, tako da so odstranili vse voksele, ki bi lahko vsebovali cerebrospinalno tekočino (CSF). CSF je bil parceliran z uporabo FAL-jeve segmentacije FAST in iz slikovno določenih regij so bili odstranjeni vokseli, ki so imeli povprečno verjetnost, da je CSF v povprečju večji od 0.15.

2.6. Univariatna analiza

Za oceno povprečnih razvojnih razlik v striatni T2 * smo najprej uporabili tradicionalno univariatno analizo. Za vsak predmet smo izračunali prostorsko srednjo T2 * -težko intenzivnost signala v vooksih znotraj anatomsko definirane regije in analizirali razmerje med prostorskimi sredstvi in ​​kronološko starostjo. Natančneje, regresirali smo starost na srednjih vrednostih T2 * z uporabo preproste regresije in izračunali Pearsonovo korelacijo med vgrajenimi starostnimi in resničnimi starostmi subjektov v vsaki regiji, ki nas zanima.

2.7. Multivariatna analiza vzorcev

Ugotovljeno je, da striatum in njegove podregije (kaudat, putamen) niso prostorsko homologne v funkciji, povezljivosti ali nevrobiologiji (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Middleton in Strick, 2000 in Postuma in Dagher, 2006). Nadalje, strukturni razvoj striatuma napreduje prostorsko neenakomerno (Raznahan et al., 2014). Zato je razvoj temeljne striatne nevrofiziologije, vključno s koncentracijo tkiva in železa, verjetno tudi neenotna. Zato smo domnevali, da bi bile razlike v striatni T2 *, povezane s starostjo, bolje zajete z bolj občutljivim, multivariatnim pristopom. Za analizo razmerja med drobnozrnatimi vzorci intenzivnosti in starosti T2 * smo v MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) z uporabo LIBSVM uporabili multivariatno linearno podporno vektorsko strojno regresijo (SVR).Chang in Lin, 2011). Regresija podpornih vektorjev je postala priljubljeno orodje za analizo v študijah nevroznanstvenih slik, saj ima sposobnost obvladovanja visokodimenzijskih podatkovnih nizov in ustvarjanja natančnih napovedi (Misaki et al., 2010). Multivariantni pristop omogoča ocenjevanje sprememb v vzorcih TXVUMX * v striksu, ki se nanašajo na starost. Pomembno je, da ima ta analiza prednost pred konvencionalnimi povprečnimi regijami z enomestnimi analizami, saj je občutljiva na potencialno prostorsko heterogenost razvojnih T2 * trajektorij čez striatum, ki niso zajete s prostorsko povprečno maso. Posebno pomembna za to študijo je bila uporaba SVR Vo et al. (2011) napovedati učni uspeh iz prostorskih vzorcev striatnih T2 * in do Dosenbach et al. (2010) napovedati starost zaradi vzorcev funkcionalne povezljivosti med počitkom. Stroji za podporne vektorje so bili podrobno opisani iz obeh praktičnih (Luts et al., 2010 in Pereira et al., 2009) in podrobno matematično stališče (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 in Vapnik, 1999) in bo na kratko opisana tukaj.

Linearna podporna vektorska regresija je razširitev podporne vektorske klasifikacije, ki omogoča povezavo vzorcev lastnosti z realno vrednoteno spremenljivko, kar omogoča realno vrednotenje napovedi. Vzorci (podatkovne točke) z realno vrednotenimi oznakami so predstavljeni v visokodimenzionalnem prostoru z dimenzijami, ki so enake količini zanimivih spremenljivk. SVR definira regresijsko črto skozi prostor visoke značilnosti, ki optimalno modelira funkcionalno razmerje med značilnostmi spremenljivke, x (npr. vrednosti T2 * voxel v regiji, ki vas zanima) in realno vrednotene oznake spremenljivke, y (npr. starost predmeta). Vzorci se kaznujejo sorazmerno z njihovo razdaljo od regresijske premice. Uporabili smo epsilon neobčutljiv SVR, ki definira cev okoli regresijske črte s širino, ki jo nadzira parameter, epsilon, znotraj katerega vzorci nimajo kaznovanja. Kompromis med stopnjo, do katere so kaznovani vzorci, ki ne spadajo v epsilonsko neobčutljivo cev, in ravnost regresijske premice se nadzoruje s konstanto, C. Kot vrednost C regresijska premica je lahko manj ploska, kar lahko poveča posplošljivost modela.

Naš model SVR smo usposobili in potrdili med preiskovanci (en sklop vrednosti T2 * glede na voxel in ena starostna oznaka na posameznika) z uporabo navzkrižne potrditve izpusta (LOSO). LOSO je iterativni postopek, v katerem se podatki enega subjekta uporabljajo za validacijo, drugi pa n - 1 predmet se uporablja za usposabljanje. Za izpuščeni vzorec se ustvari starostna napoved samo na podlagi vokselskih vrednosti T2 * in postopek se ponavlja, dokler ni vsak subjekt uporabljen za potrditev. Rezultat je ena starostna napoved za vsakega preiskovanca, uspešnost modela SVR pa je mogoče določiti s korelacijo med starostmi resničnih preiskovancev in predvidenimi v modelu. Parameter C je bila optimizirana za vsako kratno navzkrižno validacijo LOSO z uporabo nested LOSO navzkrižne validacije. Uporabili smo privzeto vrednost epsilona iz zbirke orodij LIBSVM podjetja 0.001. Analiza SVR je bila ponovljena za T2 * podatke v stanju mirovanja. Vse pVrednosti so bile potrjene z naključnimi preskusi pomena permutacije (iteracije 1000). Izbrali smo LOSO in ne druge metode navzkrižne validacije, da bi povečali količino podatkov o usposabljanju, uporabljenih pri vsaki ponovitvi navzkrižne validacije; čeprav je velikost našega vzorca velika, je bilo število oseb v vzorcu pogosto manjše od števila elementov, vključenih v model SVR.

2.7.1. Popravek delnega volumna

Da bi zagotovili, da multivariatne starostne napovedi ne odražajo zgolj potencialnih sistematičnih razlik v T2 *, ki izhajajo iz učinkov parcialne prostornine, smo uporabili FSL-jevo orodje FAG za segmentacijo tkiv za ustvarjanje verjetnih mask bele in sive snovi na slikah, uteženih s T1. Nato smo regresirali verjetnosti sive snovi iz mere T2 * pri osebah za vsak voksel in popravili analizo SVR z uporabo popravljenih podatkov. Ta proces je poleg nadzora sistematičnih razlik v delnem volumiranju ortogoniziral starostne razlike v vrednostih T2 * glede na potencialne razlike v progenem obsegu in nelinearni prostorski normalizaciji.

2.7.2. Karakterizacija vzorca

Za karakterizacijo prostorskih vzorcev striatne T2 * in njihove trajektorije s starostjo smo ocenili razvojno pot T2 * z regresijo starosti na T2 * signalu z uporabo linearnih, kvadratnih in inverznih regresijskih modelov za vsak striatalni voksel, uporabljen v SVR analizi. Za kvantificiranje relativnega prispevka komponent (vokslov) prostorskih vzorcev T2 * smo izračunali absolutno vrednost povprečne teže lastnosti za vsak striktni voksel, uporabljen v SVR analizi, v vseh gubah LOSO navzkrižne validacije.

2.8. Analiza iskalnikov

Da bi raziskali razmerje med intenzivnostjo T2 * in starostjo zunaj naših a priori striatnih regij, smo izvedli analizo iskalnikov iz celotnega možganov (Kriegeskorte et al., 2006). Da bi izvedli analizo, smo definirali sferično predlogo s premerom vokslov 5 (81 voxels total), centrirali predlogo na vsak možganski voksel in izvedli zgoraj opisano SVR analizo na voksih 81 v predlogi. V to analizo so bili vključeni samo vokseli, vključeni v povezovalno možgansko masko. Korelacija med resnično in napovedano starostjo na vsaki lokaciji predloge je bila shranjena v središču voksela. S ponovitvijo tega postopka za vsak voxel smo dobili masko korelacij med celimi možgani. Lokacije vokslovih grozdov so bile ocenjene z uporabo atlasov, vključenih v AFNI.

3. Rezultati

3.1. Univariatna analiza

Prostorska srednja vrednost T2 * v vseh vokselih v striatumu ni bila bistveno povezana s starostjo (r = 0.02), pri čemer model predstavlja le 0.0004% variance v vzorcu. Ko smo striatum segmentirali v kavdate, putamene in nukleusna gomila in ponovili analizo, smo ugotovili, da so informacije v povprečju T2 * zadostne za ustvarjanje pomembnih starostnih napovedi v kavdati (r = 0.286, p <0.001) in putamen (r = 0.182, p <0.05) in je bil zlasti napovedljiv v nucleus accumbens (r = 0.506, p <10-9, Slika 1A, bele črte). Vendar pa funkcionalne in nevrobiološke razdelitve striatuma obstajajo v manjšem obsegu, kot je mogoče zajeti s prostorsko analizo srednje ravni ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 in Postuma in Dagher, 2006). Zato smo domnevali, da bi bile razvojne razlike v striatni T2 * bolje zajete z bolj občutljivim, multivariatnim pristopom.

  • Slika v polni velikosti (51 K)
  • Fig. 1.   

    Korelacije med dejansko starostjo in predvideno starostjo, ki uporabljajo T2 * iz enovrstnih in multivariatnih modelov v ROI za striatijo. (A) Bar grafi, ki primerjajo korelacije med resnično in predvideno starostjo s pomočjo treh modelov: univariatna analiza (bele črte) in multivariatna analiza vzorcev za opravila (črne črte) in ostale (sive črte) podatke. Multivariatna analiza prinaša bistveno večjo korelacijo kot univariatna analiza v putamenu, repnici in celotnem striatumu. Med rezultati, povezanimi z nalogami, in rezultati počitka ni razlike. (*p <0.05, **p <0.01, ***p <0.001 permutacijski testi). (B) Resnična in predvidena starost celotnega striatuma z uporabo multivariatne analize vzorca T2 * pri 142 mladostnikih in mlajših odraslih. Predvidena starost predstavlja 63% variance vzorca.

3.2. Multivariatna analiza vzorcev

Multivariatni vzorci signala T2 * so prinesli zelo pomembne napovedi glede starosti v vseh regijah, ki so v striatni skupini (Slika 1A, črne črte), kar kaže na močno povezavo med tem ukrepom in razvojem mladostnikov. Največja korelacija med napovedano starostjo in starostjo udeležencev je bila opažena v celotnem striatumu (kombinirani caudate, putamen in nucleus accumbens), kjer vzorci T2 * predstavljajo 63% variance v starosti udeleženca (r = 0.79, p <10-30; preskus permutacije: p <0.001, Slika 1B).

Stratatalna siva snov se spreminja s starostjo nad adolescenco (Raznahan et al., 2014 in Sowell et al., 1999). Da bi zagotovili, da multivariatne starostne napovedi ne odražajo sistematičnih delnih volumskih razlik, ki izhajajo iz spreminjanja striatnega volumna ali artefaktov prostorske normalizacije, smo ponovili analizo SVR, ki je nadzorovala razlike v volumskih snoveh. Ni bilo bistvenih razlik v učinkovitosti modelov z uporabo podatkov, nadzorovanih z volumnom (dopolnilni sl. 1).

Signal T2 * odraža obstojne lastnosti nevrofizioloških tkiv (Vo et al., 2011) in morajo biti neobčutljivi na učinke naloge ali konteksta. Kljub temu smo analizo ponovili za osebe, ki so sodelovale v študiji stanja mirovanja v istem skeniranju. Nismo odkrili bistvene razlike v naši sposobnosti napovedovanja starosti iz vzorcev T2 * z uporabo podatkov o stanju opravil in počitka (Slika 1B, sive črte). Poleg tega smo izračunali voxelsko korelacijo med prostorskimi vzorci stanja mirovanja in T2 *, povezanim z nalogami, v striatumu za vsakega udeleženca in opazili mediano Pearsonovo korelacijo 0.97, kar kaže, da so vzorci skladni med nalogo in počitkom. Torej, tukaj naprej omejujemo naš fokus na T2 * podatke, zbrane med nalogo, ki je povprečena na več obsegov (1208 vs 200) in ima večjo velikost vzorca (142 vs 89).

Kot smo napovedali, so prostorski vzorci predvideli starost bolj natančno za skoraj vsako striatno regijo zanimanja. Izboljšanje je bilo še posebej izrazito v celotnem striatumu, kjer se je količina pojasnjene variance v starosti udeležencev povečala od blizu 0% z uporabo prostorskih sredstev do 63% z uporabo prostorskih vzorcev. Ta kontrast močno kaže, da je striatum podvržen kompleksnemu vzorcu nevrofiziološkega razvoja, ki se odraža skozi striatne voksele v adolescenci. Da bi bolje razumeli naravo tega razvojnega vzorca, smo opisali razvojne trajektorije T2 * po striatumu.

3.3. Karakterizacija vzorca

Ključna prednost SVR je zmožnost kvantificiranja lastnosti, ki prispevajo k multivariatnemu prediktorju. Da bi uporabili te kvantitativne informacije, smo iz analize SVR izločili uteži, ki so bili dodeljeni vsakemu voxelu. Težo lastnosti lahko razumemo kot indeks pomembnosti elementa (voxel) pri ustvarjanju multivariatne napovedi starosti. Za določitev komponent prostorskega vzorca striatnih intenzivnosti T2 *, ki so imele največji relativni prispevek k multivariatnemu prediktorju, smo kvantificirali absolutne uteži lastnosti za identifikacijo striatnih vokselov z največjo relativno težo. Najpomembnejši so bili grozdi voksalov v ventralnem striatumu, na stičišču kaudatnega, putamenskega in nucleus accumbens, sledila pa jim je kopica v hrbtnem repu (Slika 2A). Skupina ventralnega striatala je imela negativno linearno povezavo s starostjo (R2 = 0.361, p <10-14; Slika 2B), in dorzalni kaudatni grozd je imel naraščajočo inverzno povezavo s starostjo (R2 = 0.078, p <0.001; Slika 2B črtkana črta).

  • Slika v polni velikosti (51 K)
  • Fig. 2.   

    Opredelitev multivariatnih vzorcev zorenja striat. (A) Kvantifikacija absolutnih uteži lastnosti za vse striatne voksele, vključene v multivariatni model SVR. Višje uteži kažejo na večje relativne prispevke k multivariatnemu prediktorju. Najvišje uteženi vokseli so bili združeni v ventralnem striatumu in hrbtnem repu. (B) Povprečne razvojne T2 * trajektorije in 95% intervali zaupanja za voksele iz vrhovnih skupin v (B), narisane kot funkcija starosti. Plošče C in D ponazarjata maturacijske poti posameznih vokselov, vključenih v multivariatno analizo SVR. (C) Standardizirane beta ocene iz enostavnih linearnih regresij voxela na T2 *. Maturacijske trajektorije so padale vzdolž dorzalno-ventralnega gradienta, pri čemer so se vrednosti voksela T2 * s starostjo v glavnem povečevale dorzalno, do splošnega upadanja ventralno. To razmerje je simetrično po hemisferah. (D) Striatalni vokseli iz (C) barvno označeni po najboljšem modelu (linearno: rdeče / modro, inverzno: oranžno / magenta, kvadratno: zeleno / rumeno).

Čeprav so imeli ti grozdi največjo relativno tehtanje, je pomembno vedeti, da je napovedovanje starosti odvisno od multivariatnega razmerja med vsemi voxeli, vključenimi v model. Zato smo ocenili razvojno pot T2 * signala za vsak voxel, uporabljen v SVR analizi z uporabo enostavnih linearnih, kvadratnih in inverznih regresijskih modelov, za katere je znano, da karakterizirajo razvojne spremembe v tem obdobju (Luna et al., 2004), da bi celovito vizualizirali maturacijske vzorce. Večina vokslov je bila linearno povezana s starostjo, pri čemer je podskupina najbolje ustrezala kvadratnim in inverznim razmerjem. Za prikaz te porazdelitve smo voksele razvrstili po najboljšem modelu - pozitivnih in negativnih linearnih, kvadratnih in inverznih razmerjih - in jih prekrivali na standardni anatomski podobi, kar je ustvarilo razvojno T2 * masko striatuma (Slika 2D).

Deskriptivno, razvojne T2 * trajektorije večinoma padajo vzdolž ventralnega do dorzalnega gradienta, ki segajo od zelo negativnih odnosov v ventralnih delih striatuma, za katere je znano, da imajo pretežno limbične kortikalne povezave s pozitivnimi odnosi v dorzalnih delih, za katere je znano, da imajo pretežno izvršilne in motorične kortikalne povezave (Alexander et al., 1986 in Cohen et al., 2009), ki je bila simetrična po hemisferah (Slika 2C; opozoriti na povečano koncentracijo železa v tkivih zmanjšuje signal T2 *). Negativni kvadratni (invertni »U«) in naraščajoči inverzni odnosi so bili opaženi v hrbtnih delih putamena, kaudatnega in nucleus accumbens, z negativnimi kvadratnimi odnosi (obrnjena »U« oblika), zbranimi bolj v desni hemisferi, in naraščajočimi inverznimi razmerji, ki so se združevala več. na levi. Negativni kvadratni odnosi so dosegli povprečne maksimalne vrednosti v adolescenci pri starosti 18.4 v repu in 17.4 v putamenu. Pozitivni kvadratni ("U" -oblikovani) in upadajoči inverzni odnosi so bili dvostransko opaženi v ventralnem putamenu, z zmanjševanjem inverznih razmerij v rostroventralnem putamenu in pozitivnih kvadratnih razmerjih, ki se pojavljajo v kaudoventralnem putamenu, ki dosežejo minimalno starost 20. Opažena heterogenost v razvojnih trajektorijah po striatnih vokselih verjetno pojasnjuje večjo učinkovitost našega multivariatnega modela nad univariatnim modelom pri zajemanju starostnih razlik.

3.4. Analiza celih možganov

Da bi raziskali možne povezave med vzorci prostorskega T2 * in razvojem v možganih ter potrdili specifičnost striatnih prispevkov, smo izvedli raziskovalno iskalno analizo (Kriegeskorte et al., 2006). Raziskovalec je pokazal, da je bila starost najpogosteje napovedana v striatumu in srednjem mozgu, vključno z rdečim jedrom, materialom nigra in drugim delom bazalnih ganglij (Slika 3). Druge regije, ki so ustvarile zelo pomembne starostne napovedi, vključujejo perigenualno prednjo cingularno skorjo, Brodmanovo območje 10, medialni pred-frontalni korteks, sprednji superioren frontalni gyrus, insula, pred- in post-centralni gyrus, prednji thalamus in zobato jedro majhnega mozga. Pomembne korelacije so opazili tudi v corpus callosum in fronto-parietalnih strukturah bele snovi. Mnoge od teh regij (npr. Bazalne ganglije, srednji možgani, zobatost jedra, čelna bela snov) spadajo med najbolj možna področja, ki so bogata z železom (Connor in Menzies, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 in Langkammer et al., 2010), in del mezolimbične / mezokortikalne in nigrostriatalne dopaminske poti (npr. srednji, striatum, prefrontalni korteks (Beaulieu in Gainetdinov, 2011, Haber in Knutson, 2010 in Puglisi-Allegra in Ventura, 2012). Največje korelacije so bile opažene na stičišču nukleusa accumbens, ventromedialnega putamena in ventromedialnega repa (vrhni voksel: MNI-8, 5, −11), kar kaže, da ima T2 * v tem delu posebej močnega odnosa z razvojem mladostnikov. možganov, ki je močno povezan z dopaminergičnimi načini nagrajevanja in limbičnim sistemom (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 in Puglisi-Allegra in Ventura, 2012).

  • Slika v polni velikosti (61 K)
  • Fig. 3.   

    Rezultati iskalnikov iz celih možganov, ki poudarjajo regije z močnimi povezavami med T2 * in razvojem mladostnikov. Barve predstavljajo korelacijo med dejansko starostjo in predvideno starostjo pri analizi iskalnikov SVR, ki je osredotočena na ta voksel. Samo vokseli s korelacijami med resnično in predvideno starostjo, ki so pomembni pri. \ T p <0.001, prikazani so popravljeni Bonferroni (tj. 0.001 / število možganskih vokslov). Najvišji voksel se nahaja v ventralnem striatumu (koordinate MNI: -8, 5, -11). mPFC: medialna predfrontalna skorja, pgAC: perigenualni sprednji cingulat, CC: corpus callosum, sFG: zgornji čelni girus, CG: centralni girus, VS: ventralni striatum (vključno z nucleus accumbens), SN: substantia nigra, RN: rdeče jedro.

Tehtani signal T2 *, še posebej, ko se zbere v ravnini kot v EPI, je dovzeten za izpad signala zaradi artefaktov občutljivosti blizu baze možganov (npr. Orbitofrontalni korteks in inferotemporalni korteks), s čimer se poveča možnost, da starostno povezane razlike v T2 * lahko nastanejo zaradi artefaktov občutljivosti v teh možganskih področjih. To ne bi smelo imeti velikega učinka, saj je bruto morfometrija možganov ugotovljena pri mlajših starostih kot naša starostna skupina (Caviness et al., 1996). Poleg tega (1) se naši najpomembnejši starostni učinki pojavljajo v možganskih področjih, za katera je znano, da imajo veliko koncentracijo železa (npr. Bazalni gangliji in srednji možgani) in so vključeni iz območij z izrazitim padcem signala in (2), da so možganska področja najbolj nagnjena k artefaktom občutljivosti. (npr. oribitofrontal korteks in inferotemporalna skorja; dopolnilna slika 2A in B) ne kažejo pomembnih starostnih učinkov (dopolnilni sl. 2C).

4. Diskusija

Pričujoča študija je uporabila prostorske vzorce striatnih slik in normaliziranih T2 * -velikih slik v stanju mirovanja, da bi ustvarila zelo pomembne napovedi o starosti v velikem presečnem vzorcu mladostnikov in mladih odraslih, kar zagotavlja in vivo dokaz nevrofiziološkega razvoja človeka striatum v adolescenci. Prostorski vzorci T2 * so napovedovali mladostniško starost v striatumu kot celoto, pa tudi v striatnih subregijah, caudate, putamenu in nucleus accumbens od petih minut fMRI stanja mirovanja, kar kaže na močno povezavo med T2 * in adolescentni razvoj skozi striatum.

4.1. Signal T2 *

Za popolno interpretacijo teh ugotovitev je ključnega pomena razumevanje nevrofizioloških komponent, ki prispevajo k signalu T2 *. T2 * je najbolj povezan s transverzalnim (spin-spin) relaksacijskim časom, magnetno občutljivostjo tkiva in homogenostjo magnetnega polja. Tako sta koncentracija tkiva in železa (neheme) in koncentracija mielina tipi tkiv, ki najbolj vplivata na signal T2 * (Aquino et al., 2009, Daugherty in Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 in Schenck, 2003). Oba tkiva-železo in mielin imata dolge transverzalne relaksacijske čase, kar povzroča hipo-intenziven T2 * signal (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 in On in Yablonskiy, 2009). Toda mielin je diamagneten in tkivo-železo je paramagnetno, zato ima tkivo-železo večji prispevek k T2 * (večji hipo-intenzivnosti) kot posledica njegove magnetne občutljivosti in vpliva na nehomogenost magnetnega polja (Langkammer et al., 2010 in Schenck, 2003). Čeprav tako tkivo-železo kot tudi mielin prispevata k T2 *, naj bi na signal najbolj vplivala koncentracija tkiva-železa, zlasti v striatumu, bogatem z železom (Haacke et al., 2010 in Langkammer et al., 2010). Ta pojem je podprt z analizo iskalnikov (Slika 3), ki kaže najmočnejše povezave s T2 * in starostjo, ki se pojavljajo v možganskih območjih, ki so bogata z železom (bazalne ganglije, srednji možgani), in ne na območjih z manj tkivnim železom, npr. Tako se zdi, da so razvojne razlike v striatni nevrofiziologiji, merjene s T2 *, predvsem posledica razvojnih razlik v koncentraciji tkiva in železa v adolescenci.

Pomembno je omeniti, da čeprav železo vsebuje tudi hemoglobin, je prispevek hem-železa k T2 * zanemarljiv v primerjavi s prispevkom tkiva-železo (Langkammer et al., 2010 in Vymazal et al., 1996). Prispevek hemoglobina k magnetni susceptibilnosti se pojavlja le pri deoksi-hemoglobinu in je največji pri nizki nasičenosti s kisikom (Pauling, 1977), toda paramagnetizem tkiva-železa je veliko večji od celo popolnoma deoksigeniranega hemoglobina (Vymazal et al., 1996). Pričakovati je, da ta majhen učinek heme-železa ne bo prispeval k razvojnim učinkom, ki so bili opaženi v tej študiji, saj se njegov vpliv na signal T2 * ne sme sistematično spreminjati z našo starostjo. Vaskularni sistem je večinoma stabilen v adolescenci, s pokritostjo posode s pilom in tvorbo kapilar (Harris et al., 2011) in celotni možganski pretok krvi v notranjo karotidno arterijo (primarna oskrba s striatumom), ki je bila ugotovljena v zgodnjem otroštvu (Schöning in Hartig, 1996).

4.2. Tkivo - železo in možgani

Občutljivost T2 * na tkivo-železo je še posebej pomembna v kontekstu razvoja mladostnikov. Železo se prenaša skozi krvno-možgansko pregrado preko transferinskega proteina in shranjuje v celičnih telesih kot feritin (Aquino et al., 2009 in Daugherty in Raz, 2013, Drayer et al., 1986). Bazalni gangliji in srednji možgani so regije možganov z največjo koncentracijo feritina (Haacke et al., 2005 in Schenck, 2003). Celice z največjo koncentracijo feritina so oligodendrociti, ki se nahajajo v beli in sivi snovi (Haacke et al., 2005). Ferritin lahko najdemo tudi v nevronih, zlasti tistih v bazalnih ganglijih (Drayer et al., 1986 in Moos, 2002). V teh celicah železo prispeva k številnim kritičnim nevrofiziološkim procesom. Pri oligodendrocitih je železo potrebno za sintezo mielina in je potrebno za proizvodnjo ATP, ki je potrebna za vzdrževanje visoke oksidativne presnove teh celic (Connor in Menzies, 1996, Moos, 2002 in Todorich et al., 2009). V bazalnih ganglijih so na živalskih modelih pomanjkanje železa (Erikson et al., 2000) in bolezenske modele sindroma nemirnih nog (Connor et al., 2009) in ADHD (Adisetiyo et al., 2014) kažejo, da je tkivo-železo zelo povezano z dopaminskim sistemom (Beard in Connor, 2003). Zlasti striatno tkivo - železo podpira izražanje D2 receptorjev (Brada, 2003 in Jellen et al., 2013), funkcija oddajnika dopamina (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 in Wiesinger et al., 2007), in vzbujenost dopaminskega nevrona (Jellen et al., 2013). Kot se je pokazalo, da se striatni dopaminski sistem razvija v adolescenci pri živalskih modelih (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg in Lewis, 1995 in Teicher et al., 1995) in domnevali, da je osnova za značilno vedenje in delovanje možganov pri mladostnikih (Casey et al., 2008, Padmanabhan in Luna, 2014 in Kopje, 2000) Signal T2 * ima edinstven pomen za študij striatnega razvoja mladostnikov. Poleg tega je postmortem (Hallgren in Sourander, 1958) in MRI (MRI)Aquino et al., 2009 in Wang et al., 2012) Študije, ki raziskujejo razlike v življenjski dobi tkiva in železa, so pokazale splošno povečanje koncentracije železa v striatumu do srednjih let in kažejo, da je stopnja kopičenja železa največja v prvih dveh desetletjih življenja, kar kaže na zmanjšano stopnjo spremembe v kopičenju po adolescenci.

4.3. T2 * in mladostniški možgani

Razvojna krivulja signala T2 * se je sistematično razlikovala po dorzalnih in ventralnih vidikih striatuma. Ventralni deli striatuma, ki imajo pretežno limbične kortikalne povezave (Cohen et al., 2009), so pokazale močne negativne odnose s starostjo, medtem ko so dorzalni deli, ki imajo pretežno izvršilne in motorične kortikalne povezave, pokazali slabše pozitivne odnose s starostjo, kar kaže na to, da imajo lahko adolescenti in mladi odrasli limbični in izvršilni striatni sistemi različne relativne nevrofiziološke prispevke k vedenju. Rezultati so v skladu z ugotovitvami, ki kažejo, da ima striatum prostorsko heterogeni vzorec razvoja, tj. Striatne jedra se ne razvijajo globalno enotno (Raznahan et al., 2014). Močni negativni odnosi v ventralnem striatumu kažejo na dosledno povečanje koncentracije tkiva in železa, pri čemer so inverzne faze kažejo, da je stopnja povečanja največja v zgodnjem adolescenci. Glede na povezavo tkivnega železa z dopaminsko funkcijo in mielinacijo lahko ta povečanja podpirajo zorenje in proliferacijo dopaminskega sistema in mielinacijo kortiko-striatnih povezav, opaženih pri živalskih modelih adolescentnega razvoja (npr. Povečanje projekcij dopamina na prefrontalni korteks primata). ; Rosenberg in Lewis, 1995), ki podpira zorenje motivacijskega vezja.

Razvojna trajektorija striatnega T2 * je edinstvena v adolescenci v delih caudatea in putamena. V teh območjih so vrednosti vokselov T2 * nelinearno nihale s starostjo, v nekaterih primerih pa so se povečale v času adolescence med starostmi 17 in 18. Posebej zanimivi so pozitivni kvadratni odnosi (»U«) v ventralnih putamenih, ki kažejo na najvišjo koncentracijo tkiva in železa v tej regiji v času adolescence, po možnosti povezovanje vrhov pri izražanju receptorja dopamin D2 v glodalcih (Teicher et al., 1995) in domnevali, da se pojavijo v človeku (Casey et al., 2008). Na splošno te nelinearne razvojne trajektorije kažejo na obdobje striatne nevrofiziološke zrelosti, ki lahko prispeva k opaženim vrhovom pri iskanju občutkov in obnašanju ob tveganju ter občutljivosti na striatno nagrajevanje v tej fazi razvoja (Padmanabhan et al., 2011 in Kopje, 2000), medtem ko lahko linearni odnosi odražajo nadaljnji razvoj motivacijskega sistema skozi mlado odraslost (Arnett, 1999 in Hoogendam et al., 2013). Glede na ugotovitve v živalskih modelih, ki kažejo na adolescentske vrhove pri izražanju dopaminskih receptorjev in na študije človeških fMRI, ki kažejo na zgornjo ventralno striatno reaktivnost pri določenih spodbujevalnih kontekstih, smo bili presenečeni, ko smo opazovali linearne ali inverzne asociacije T2 * s starostjo v delih striatuma. Možno je, da je povečanje adolescentnega odziva na nagrajevanje občutljivo na dodatne vidike funkcije DA, na katero tkivo-železo ni neposredno povezano, kot je količina ali verjetnost sproščanja DA, ki ima lahko različne razvojne trajektorije. Opaženi vzorec učinkov verjetno odraža tudi posredni odnos med tkivom in železom ter gostoto receptorjev dopamina in funkcijo DAT ter njeno vlogo pri mnogih drugih nevrofizioloških procesih (npr. Mielinacija in proizvodnja ATP), ki se v odrasli dobi ne zmanjšajo. Špekulativno je mogoče, da so posamezne razlike v koncentraciji tkiva T2 * in bazalnih ganglij / železa povezane z individualnimi razlikami v indeksih strukture in funkcije dopaminskega sistema. Jasno je, da so potrebne nadaljnje raziskave za neposredno opredelitev tega odnosa, zlasti v normativnih populacijah.

Kvantitativno je porazdelitev uteži elementov po multikompatični podporni vektorski porazdelitvi po volkelu pokazala, da na nevrofiziološko zorenje striatuma najbolj vpliva nadaljnje zorenje ventralnega striatuma, vključno z nukleus akumbensom in ventromedialnimi deli kaudata in putamena, v odraslosti. Med adolescenco ima ventralni striatum najvišjo funkcionalno reaktivnost za nagrajevanje dražljajev v določenih spodbujevalnih kontekstih in je v tem obdobju povezana z obnašanjem obvladovanja tveganja (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 in Padmanabhan et al., 2011). Poleg tega je to območje zelo okuženo z dopaminom in je osrednja komponenta frontostriatalnih načinov nagrajevanja dopamina (Knutson in Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra in Ventura, 2012) domnevati, da temeljijo na iskanju občutkov in obnašanju pri prevzemanju tveganja (Blum et al., 2000, Kopje, 2000). Špekulativno je lahko povečanje koncentracije tkivo-železo v tej regiji mehansko povezano z adolescentnim obnašanjem in striatno nagrajeno reaktivnostjo s povezavo z ekspresijo dopaminskega receptorja, funkcijo transporterja in razburljivostjo (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 in Wiesinger et al., 2007) in mielinacija (Connor in Menzies, 1996, Moos, 2002 in Todorich et al., 2009) znotraj kortiko-ventralnih striatnih poti.

Raziskovalna analiza celih možganov je pokazala, da se najmočnejša povezava med T2 * in starostjo pojavlja v ventromedialnih subkortikalnih in srednjih možganskih regijah, za katere je znano, da so najbolj dopaminska in železom bogata področja možganov (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 in Langkammer et al., 2010) s stopnjami kopičenja železa v življenjski dobi (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 in Hallgren in Sourander, 1958). V korteksu so opazili pomembne asociacije v frontalnih limbičnih predelih, ki padejo ob mezolimbični in mezokortikalni poti dopamina, pa tudi v frontalnih izvršilnih in motoričnih regijah. Treba je opozoriti, da je interpretacija natančnih nevrofizioloških lastnosti, na katerih temelji signal T2 * zunaj striatuma, bogatega z železom, nekoliko manj enostavna. Na primer, stopnja, do katere kortikalna T2 * odraža koncentracijo tkiva in železa per se, je manj jasna, ker bi morala imeti mielinacija večji relativni prispevek k signalu na področjih, ki vsebujejo nižje ravni tkiva-železo (npr. Korteks, bela snov). Zato je priporočljivo, da se prihodnji raziskovalci osredotočijo na analize T2 * na možganska področja, za katera je znano, da imajo visoke koncentracije tkivnega železa (npr. Bazalni gangliji in srednji možgani). Kljub temu je ta zbirka kortikalnih in subkortikalnih možganskih območij skladna z našimi striatnimi ugotovitvami, saj so strukturno in funkcionalno povezane v okviru dopaminskega sistema in so se izkazale za občutljive na razvoj mladostnikov (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 in Sowell et al., 1999). Kot taki ti rezultati zagotavljajo dokaze v podporo hipotezi, da se nevrofiziološki razvoj frontostriatalnega dopaminskega vezja pri ljudeh pojavlja v adolescenci (Casey et al., 2008 in Kopje, 2000).

4.4. Omejitve in prihodnje usmeritve

Naše ugotovitve, skupaj s tistimi iz Vo et al. (2011), kažejo, da so T2 * -težki podatki EPI lahko uporabno orodje za raziskovanje striatne nevrofiziologije. Prednost te metode je, da je ta ukrep mogoče izpeljati iz obstoječih podatkovnih nizov fMRI, ne glede na to, ali so v stanju mirovanja ali glede na opravila. Kot je navedeno zgoraj, priporočamo, da se prihodnje analize osredotočijo na bazalne ganglije in druga možganska področja, za katera je znano, da imajo relativno visoke koncentracije tkivnega železa, saj je interpretabilnost nevrofizioloških mehanizmov, ki prispevajo k T2 *, največja na teh področjih. Poleg tega priporočamo, da se izognemo možganskim področjem, kot so ventralna orbitofrontalna skorja in deli infektemoralne skorje, ki so nagnjeni k artefaktom občutljivosti, za T2 * -tehtane EPI analize. Opozoriti želimo, da bi lahko raziskovalci, ki jih zanima natančno določanje koncentracij tkiva in železa, uporabili tudi kvantitativne MR sekvence, kot so R2 R ali R2 *, za katere se je izkazalo, da so linearno povezane z vsebnostjo tkiva in železa (Sedlacik et al., 2014 in Yao et al., 2009) natančneje oceniti to tkivno lastnost. Pomembna usmeritev za prihodnje delo je, da neposredno označimo povezavo med koncentracijo tkiva in železa v bazalnih ganglijih in indeksi funkcije dopaminskega sistema v normativnih populacijah, razširimo na delo, opravljeno pri RLS, ADHD in populacijah, pri katerih je pomanjkanje železa in vodi k večji funkcionalnosti razlagljivost in pomen T2 * in s tem povezanih ukrepov. Večje razumevanje tega odnosa ima močne posledice za študije človekovega razvoja, v katerih niso na voljo bolj invazivne tehnike slikanja, ki so sposobne oceniti nevrobiologijo dopaminskega sistema. Nazadnje, čeprav je bila ta študija izvedena z uporabo velikega presečnega podatkovnega niza, ki je zajemal širok razpon starosti, bi moralo prihodnje delo uporabiti vzdolžno zasnovo, da bi bolje ocenili starostno razmerje spremembe v T2 *, per se.

5. Zaključek

Naši rezultati zagotavljajo in vivo dokaz neprekinjenega nevrofiziološkega zorenja striatnih regij skozi človeško adolescenco. Naše ugotovitve in narava signala T2 * nakazujejo, da na starostne razlike v striatni nevrofiziologiji najbolj vplivajo razlike v koncentraciji tkiva in železa. (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, On in Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 in Schenck, 2003). Glede na prispevek teh lastnosti tkiv k možganskim funkcijam, vključno s funkcijo dopamina in vlogo striatuma v učenju, motivaciji in nagrajevanju, lahko dolgotrajno zorenje striatuma, ki ga indeksira T2 *, močno prispeva k znanim razvojnim spremembam v vedenju in delovanje možganov v adolescenci.

Prispevki avtorjev

B. Larsen in B. Luna sta sodelovala pri zasnovi in ​​oblikovanju poskusa. B. Larsen je analiziral podatke in napisal začetni osnutek dokumenta. B. Luna je zagotovil popravke izvirnega rokopisa.

Nasprotje interesov

Nobenega za poročanje.

Priznanja

Opisani projekt je bil podprt s številko donacije 5R01 MH080243 iz Nacionalne medicinske knjižnice, National Institutes of Health. Vsebina tega poročila je izključno odgovornost avtorjev in ni nujno, da predstavljajo uradne poglede Nacionalne medicinske knjižnice ali NIH, DHHS.

Dodatek A. Dodatni podatki

Spodaj so navedeni dodatni podatki za ta članek.

Reference