Nevronska obdelava nagrad v mladostnih glodalcih (2014)

Dev Cogn Neurosci. November 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Minimalizem

Domnevajo, da nezrelosti pri obravnavi mladoletniškega nagrajevanja prispevajo k slabemu odločanju in povečani dovzetnosti za razvoj zasvojenosti in psihiatričnih motenj. Zelo malo je znanega; vendar pa o tem, kako mladostniški možgani obdelujejo nagrado. Sedanje mehanistične teorije nagrajevanja so izpeljane iz odraslih modelov. Tukaj smo pregledali nedavne raziskave, osredotočene na razumevanje, kako se mladostniški možgani odzivajo na nagrade in dogodke, povezane z nagrado. Kritični vidik tega dela je, da so razlike, povezane s starostjo, očitne v nevronski obdelavi dogodkov, povezanih z nagrajevanjem, v več regijah možganov, tudi če mladostniki podgane kažejo vedenje, podobno odraslim. Te vključujejo razlike v načinu nagrajevanja med mladostniki in odraslimi podganami v orbitofrontalni skorji in hrbtnem striatumu. Presenetljivo je, da so minimalne starostne razlike opazne v ventralnem striatumu, ki je bila osrednja točka razvojnih študij. Nadaljujemo z razpravo o posledicah teh razlik za vedenjske lastnosti, ki so prizadete v adolescenci, kot so impulzivnost, tveganje in vedenjska prilagodljivost. Kolektivno to delo kaže, da se nevronska aktivnost, ki jo prinaša nagrada, razlikuje glede na starost in da so regije, kot je dorzalni striatum, ki tradicionalno niso povezane z afektivno obdelavo pri odraslih, lahko ključnega pomena za obdelavo nagrad in psihiatrično ranljivost pri mladostnikih.

KLJUČNE BESEDE:

Mladostnik; Dopamin; Elektrofiziologija; Podgana; Nagrada; Striatum

Izbor

  • Adolescentni možgani procese nagrajujejo drugače kot pri odraslih.

  • Te razlike se pojavijo tudi, kadar je vedenje podobno med starostnimi skupinami.

  • DS je bilo mesto velikih razvojnih razlik v nagrajevanju.

  • Presenetljivo pa razlike niso bile tako izrazite v VS

  • Te razlike lahko vplivajo na psihiatrično ranljivost mladostnikov.



1. Predstavitev

Trenutne raziskave o psihiatričnih motnjah dajejo velik poudarek zgodnjemu odkrivanju in zdravljenju. Mnogi simptomi shizofrenije, motnje razpoloženja in zasvojenosti se najprej manifestirajo v obdobju mladostnika (Adriani in Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 in Mitchell in Potenza, 2014). Zato je bistveno pojasniti biološke in okoljske dejavnike tveganja, zaradi katerih so mladostniki zelo ranljivi za te motnje. Takšno mehanistično znanje je potrebno za razvoj intervencij za preprečevanje ali zmanjševanje nastanka bolezni.

Preklinične raziskave o razvoju možganov in boleznih so predhodno ocenile morfološke spremembe ali spremembe na receptorski ravni. Te študije so dale pomembne informacije o mladostniški biologiji in vedenju. Ni pa malo znanega o dinamiki nevronske aktivnosti v realnem času med vedenjem. Te informacije so še posebej pomembne v luči nedavnih teorij, ki trdijo, da je disfunkcionalna aktivnost nevronskega omrežja ključnega pomena za etiologijo bolezni (Uhlhaas in Singer, 2012 in Moghaddam in Wood, 2014). Da bi popolnoma razumeli, kako se vedenjsko pomembna aktivnost nevronskih mrež spreminja v ranljivih posameznikih, moramo najprej razumeti, kako posamezni nevroni in nevralni ansambli kodirajo pomembne dogodke pri zdravih mladostnikih in odraslih.

Spremembe v vplivu, motivaciji in motivacijski obdelavi v adolescenci so med prvimi opaženimi vedenjem, ki napovedujejo shizofrenijo in druge psihiatrične bolezni pri posameznikih z visokim tveganjem (Ernst et al., 2006, Gladwin et al., 2011 in Juckel et al., 2012). Da bi razumeli razvoj simptomov v tem ranljivem razvojnem obdobju, je bistvenega pomena količinsko opredeliti osnovne nevralne mehanizme, ki so podlaga za adolescentsko nagrajevanje. Najnovejši podatki, zbrani v našem laboratoriju s podganjimi podganami, kažejo na znatne razlike, povezane s starostjo, v nevronski aktivnosti, ki jo povzroča nagrajevanje. Te razlike se kažejo tudi, ko je izmerljivo obnašanje (1) enakovredno med mladostniki in odraslimi osebami, in (2) izhodiščne ravni nevronske aktivnosti so enakovredne med starostnimi skupinami. Tako lahko v nekaterih primerih nagradna evocirana nevronska aktivnost postane učinkovitejša od vedenjskih meril motivacije ali izhodiščne aktivnosti kot pokazatelja zgodnje ranljivosti bolezni. V tem pregledu povzemamo podatke o obdavčenju mladostnikov, pridobljene iz modela podgan v več regijah možganov, in razpravljamo o posledicah teh razlik za vedenje mladostnikov in ranljivost bolezni.

2. Obdelava mladoletnikov se razlikuje od odraslih v več regijah

Tehnika, osredotočena v tem pregledu, je zunajcelični zapis z enojno enoto, kjer se lahko nevronska aktivnost večih nevronov izmeri v realnem času pri obnašanju živali (Sturman in Moghaddam, 2011b). Za to metodo se vsesplošna elektrodna polja vpnejo v specifična področja možganov, električni signali pa se ojačijo in filtrirajo, da izolirajo visoko frekvenčno nevronsko aktivnost, kot so akcijski potenciali ali potencialna nihanja v polju (Buzsaki, 2004, Sturman in Moghaddam, 2011b in Wood et al., 2012). Merjenje nevralne aktivnosti v adolescentnih podganah, ki se obnašajo v budnem stanju, je zahtevno prizadevanje, saj se mladinsko okno razteza približno med postnatalnimi dnevi 28 – 55 (Kopje, 2000). Po izračunu potrebnega časa za operacijo implantacije elektrode, okrevanje in navajanje, je kratko preostalo časovno obdobje izključilo uporabo kompleksnih vedenjskih paradigem z elektrofiziologijo. Zato je treba za merjenje nagrajevanja pri mladostnikih podgane uporabiti vedenjske naloge, ki ne zahtevajo daljših ur usposabljanja. Naš laboratorij uporablja nagrajeno inštrumentalno nalogo, pri kateri se podgane naučijo, da se vtaknejo v osvetljeno pristanišče in prejmejo en sam sladkorni pelet, medtem ko se živčna aktivnost zabeleži iz nizov elektrod, ki so vsajeni v specifične regije možganovSlika 1). Pomembno je, da je naloga dovolj preprosta, da sta učenje in učinkovitost primarnih komponent naloge primerljiva med odraslimi in mladostniki (Sturman et al., 2010), zato vse razlike v nevronski aktivnosti kažejo na razlike pri nagrajevanju, ne pa kot produkt vedenjske asimetrije med skupinami. Vsak od teh vedenjskih dogodkov je mogoče sinhronizirati z merami nevronske aktivnosti s pod-sekundno dolgo časovno ločljivostjo, ki omogoča oceno živčne aktivnosti, povezane z nagradami, usmerjenimi ukrepi in nagrajevanjem in dostavo. Z različicami te naloge smo zabeležili orbitofrontalni korteks, dorzalni in ventralni striatum in ventralno tegmentalno področje pri odraslih in mladostniških podganah. Nato bomo razpravljali, kako so lahko te razlike pri obdelavi nagrade povezane s kognitivnimi značilnostmi, povezanimi z nagrajevanjem, ki so bile opažene v adolescenci, vključno z impulzivnostjo, prevzemanjem tveganja in vedenjsko prilagodljivostjo.

  • Slika v polni velikosti (57 K)
  • Fig. 1. 

     

    (A) Elektrofiziologija posamezne enote je bila izvedena z mladostniki in odraslimi podganami ob budnem vedenju med obnašanjem, povezanim z nagrajevanjem. Podgane so implantirali z nizi mikrovlaken in jih postavili v operantno komoro, opremljeno z nosnim luknjam, koritom za hrano, ki je prinašal nagrado za sladkorne pelete, in svetlobo za opozorilo o razpoložljivosti nagrad. Opozoriti je treba, da je bila identiteta iztočnice svetloba, ton ali sestavljena faza, ki je sestavljena iz obeh. (B) Uporabljene instrumentalne naloge so se začele z osvetljevanjem svetlobnega signala, med katerim je izvedba nosnega sunka (delovanja) povzročila dostavo peletne nagrade. Po tem, ko je podgana dobila nagrado, je bil uveden variabilni interval, nato pa se je začelo naslednje preskušanje. (C) Ta toplotna slika prikazuje vzorčne podatke, ki prikazujejo tipični odziv posameznih nevronov na dogodek, povezan z nagrado. Podskupina nevronov kaže povečano hitrost streljanja, ki obkroža dogodek (spodaj), drugi pa kažejo, da je stopnja streljanja med dogodkom (zgoraj), drugi pa se ne odzivajo (sredina).

2.1. Prefrontalni korteks

Prefrontalni korteks (PFC) se skozi adolescenco bistveno razvija in ta razvoj je bil vključen v adolescentske vedenjske težnje, zlasti sposobnost uravnavanja in zaviranja motiviranega vedenja (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman in Moghaddam, 2011a in Ernst, 2014). PFC je razdeljen na več funkcionalno ločenih podregij z različnimi posledicami za vedenje mladostnikov in ranljivost bolezni. Orbitofrontalni korteks (OFC) je lateralna prefrontalno-kortikalna regija, ki prejema vnos iz senzoričnih regij in je v veliki meri povezana z limbičnimi območji (Cena, 2007 in Rolls in Grabenhorst, 2008). V skladu s tem je OFC idealno primeren za integracijo fizičnih vidikov nagrajevanja in averzivnih rezultatov s čustvenimi informacijami in nato uporabi te čustvene informacije za usmerjanje vedenja. Nevronska aktivnost v OFC je bila povezana z reprezentacijo nagrajenih rezultatov (van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 in Schoenbaum et al., 2011), in je bilo vpleteno v več vidikov impulzivnega vedenja (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 in Zeeb et al., 2010), ki je med mladostniki povišan pri ljudeh in podganah (Green et al., 1994, Adriani in Laviola, 2003, Burton in Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 in Mitchell in Potenza, 2014). Ker se je pokazalo, da je OFC (skupaj z drugimi prefrontalnimi regijami) premalo razvit pri mladostnikih (Sowell et al., 1999 in Galvan et al., 2006), OFC je logičen cilj za sondiranje razlik v nagrajevanju, povezanih s starostjo.

Za merjenje aktivnosti, ki jo povzročajo posamezni nevroni, je bila uporabljena enocelična zunajcelična snemanja. Pri odraslih se je nevronska aktivnost populacije OFC zmanjšala med pridobivanjem \ tSlika 1B). V nasprotju s tem se je aktivnost populacije OFC med mladostniki povečala med pridobivanjem (Sturman in Moghaddam, 2011b). Ta globoka razlika v aktivnosti se je pojavila kljub podobnemu izhodiščni stopnji žganja med skupinami in primerljivi nevronski inhibiciji v fazi izvajanja instrumentalnega delovanja, ki je vodila do dostave nagrad. Ti podatki kažejo, da je obdelava nagrajevanja v OFC lahko učinkovit biomarker razlik, povezanih s starostjo, tudi če so izhodiščna nevronska aktivnost in vedenje enakovredna med skupinami.

Čeprav je bila izhodiščna stopnja streljanja podobna med starostnimi skupinami, je drugačna analiza vzorcev žganja pokazala nadaljnje razlike. Mladostnik OFC je pokazal povečano variabilnost v primerjavi s odraslimi v stopnji žganja v več preskušanjih, kot je ocenjeno s fano faktorjem, ki zagotavlja merilo normalizirane variabilnosti in ga lahko izračunamo z varianco ross-preizkusov s pomočjo navzkrižnega sojenja (Churchland et al., 2010). Ta variabilnost lahko kaže na neučinkovito nevronsko kodiranje dogodkov, povezanih z nagrajevanjem, saj variabilnost konic ogroža učinkovito medregijsko komunikacijo prek koherenca klasičnega polja (Fries, 2005 in Churchland et al., 2010). Pomembno je, da ta ugotovitev kaže, da so lahko ukrepi, ki presegajo preprosto stopnjo streljanja, potrebni za odkrivanje funkcionalnih razlik v predelavi živcev med starostnimi skupinami in po možnosti med zdravimi in bolnimi bolniki ali bolniki s tveganjem.

OFC ima modulatorsko vlogo pri impulzivni izbiri, opredeljeni kot prednost za takojšnje nagrajevanje / zadovoljstvo (Winstanley, 2007). Mladostniki in podgane so imeli večjo prednost pri takojšnjem zadovoljevanju v primerjavi z odraslimi ljudmi in podganami, to pa je bilo vključeno v zlorabo drog in neprimerno obnašanje zdravil (Adriani in Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell in Potenza, 2014 in Stanis in Andersen, 2014). Impulzivno odločanje je povezano z več psihiatričnimi motnjami (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 in Nolan et al., 2011) in je tako napovedovalec zlorabe drog kot posledica dolgotrajne izpostavljenosti zlorabam drog (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 in Mendez et al., 2010). Tako se lahko razvije pogojno stanje, pri katerem so posamezniki s psihiatrično ranljivostjo, ki vključujejo nenormalno impulzivno regulacijo, zelo verjetno zlorabljali droge, kar nato poslabša impulzivnost lastnosti (Garavan in Stout, 2005 in Setlow et al., 2009). Naši podatki kažejo, da so lahko razlike v impulzivnosti zaradi starosti deloma posledica razlik v nevronski obdelavi v OFC, saj OFC kodira informacije o zamudah, povezanih z nagrado (Roesch in Olson, 2005 in Roesch et al., 2006). Zelo variabilna nevronska obdelava skozi celotno nalogo opravljanja naloge (kot jo ocenjuje fano faktor) in hiperaktivni odziv na nagrajevanje, ki ga opazimo pri mladostnikih OFC, je torej lahko povezana z nestabilnimi predstavitvami dogodkov, povezanih z nagrado. Naše opazovanje je lahko povezano tudi s podoptimalno zmožnostjo premostitve dolgih zamud med ukrepi in izidi, funkcijo, povezano z OFC-i (Roesch et al., 2006). To pa bi olajšalo nenehno izbiro takojšnjega zavlačevanja.

Razlike, povezane s starostjo, so opažene tudi v infralimbičnih in predhodnih predelih medialnega PFC, ki so vključene v načrtovanje vedenja in povratne informacije, pozornost in zaviranje odziva (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross in Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 in Pezze et al., 2014). Medtem ko nevronska aktivnost v teh regijah še ni bila zabeležena pri obnašanju adolescentnih živali, so bili razvojni korelati obdelave nagrajevanja razkriti s kvantificiranjem zgodnjih zgodnjih genov. Po samovem dajanju heroina so mladostniki pokazali oslabljeno povečanje Fos pozitivnih nevronov v vnaprej in infralimboidnih skorjih v primerjavi z odraslimi, kar kaže na zmanjšano aktivacijo mladostnikovega medialnega PFC z iskanjem nagrade za zdravilaDoherty et al., 2013). Poročila o aktivnosti, ki jo prizadene nikotin, so nasprotujoča si, kar kaže na povečano povečanje loka ali podobne spremembe pri cfos adolescentih v primerjavi z medialnim PFC pri odraslih (Leslie et al., 2004 in Schochet et al., 2005). Končno je izpostavljenost kokainu povzročila povečanje izražanja c-fos pri mladostnikih PFC (Cao et al., 2007). Medtem ko te študije zagotavljajo koristne podatke, bodo neposredne meritve neuralne obdelave tako zdravil kot naravne koristi pri medialni PFC mladostnika prinesle časovno specifične informacije o medialni funkciji PFC pri mladostnikih.

Ekspresija dopaminskega receptorja v vnaprejšnjih vrhovih skorje v adolescenci (Andersen et al., 2000). Zlasti dopaminski receptorji D1 so povezani z motiviranim vedenjem mladostnikov. Mladoletni podgani so pokazali povečano ranljivost na znake, povezane z zdravilom, v primerjavi z odraslimi podganami (Leslie et al., 2004, Brenhouse in Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 in Kota et al., 2011); blokiranje receptorjev D1 v mladostni prelimbični skorji zmanjša občutljivost za te znake (\ tBrenhouse et al., 2008). Poleg tega prekomerno izražanje receptorjev D1 v odrasli predčasni skorji rekapitulira vedenjske tendence pri mladostnikih, vključno z impulzivnostjo in povečano občutljivostjo na znake, povezane z zdravili (Sonntag et al., 2014). D1 receptorska manipulacija tudi v večji meri modulira vedenjsko občutljivost na amfetamin pri mladostnikih kot odrasli (Mathews in McCormick, 2012).

2.2. Striatum

Nevronski razvoj v adolescenci poteka v striatumu (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 in Somerville et al., 2011). Striatum se ukvarja z učenjem, nagrajevanjem in gibanjem ter je močno povezan s psihiatričnimi motnjami, vključno s shizofrenijo in zasvojenostjo (Kalivas in Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 in Horga in Abi-Dargham, 2014). Ventralni in hrbtni striatum prejemata gosto dopaminergično projekcijo iz srednjega možganja, za prenos dopamina pa se je večkrat pokazalo, da se razlikuje med odraslostjo in adolescenco (Adriani in Laviola, 2004, Volz et al., 2009 in McCutcheon et al., 2012). Čeprav obstajajo številni podatki iz živalskih modelov, ki opisujejo nevroanatomske in farmakološke razlike v striatumu med mladostniki in odraslimi glodalci (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 in Tarazi et al., 1998), je precej manj podatkov, ki opisujejo starostne razlike v živčni aktivnosti. Večina neuralnih slikovnih študij, ki so bile izvedene pri človeških mladostnikih, se je osredotočila na ventralni striatum (VS), zlasti na nucleus accumbens (NAc), ki je vključen v motivacijo, učenje in obdelavo napotkov (Robbins in Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 in Hart et al., 2014). Vendar pa je dorzalni striatum (DS), ki je vpleten v učenje, akcijski izbor in oblikovanje navad (Packard in White, 1990, Balleine et al., 2007 in Kimchi et al., 2009), je bil večinoma spregledan kot mesto razvojnih razlik. Za kvantificiranje in primerjavo živčnih korelatov obdelave nagrajevanja v obeh striatnih regijah je naš laboratorij zabeležil enostransko zunajcelično aktivnost v DS in NAc odraslih in mladostnih podganah pri ciljno usmerjenem vedenju.

Nekoliko presenetljivo je, da se aktivnost, ki jo je povzročila naloga v NAc, ni bistveno razlikovala med odraslimi in mladostnimi podganami (Sturman in Moghaddam, 2012). V DS so opazili močne razlike v starosti. Adolescentni nevroni so bili aktivirani tik pred akcijo, ki išče nagrajevanje, medtem ko se nevroni odraslih niso odzvali šele po zaključku dejanja (Slika 1B). Adolescentni nevroni v DS so bili aktivirani tudi pred povrnitvijo nagrad, medtem ko so odrasli nevroni zavirali z nagrado (Slika 1B). To je pokazalo, da adolescentni možgani novačijo vezje DS tako zgodaj kot v večji meri kot odrasli med nagrajevanjem.

Medtem ko mladostni DS nevroni odzivajo na nagrade, je sproščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v primerjavi z odraslimi v tej regiji oslabljeno. Nižje ravni izločanja dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v DS, vendar spet ni NAc mladostnikov podgan v primerjavi z odraslimi (Matthews et al., 2013). Zanimivo je, da so opazili nasprotni učinek z dopaminergičnimi zdravili, ki delujejo kot zaviralci privzema, kot so kokain in metilfenidat, ki povzročajo povečan iztok dopamina pri mladostnikih v primerjavi z odraslim DS (Walker in Kuhn, 2008 in Walker et al., 2010). Tako kot pri amfetaminih je bil ta kokainski učinek, ki je povezan s starostjo, bolj izrazit v DS kot pri NAc (Frantz et al., 2007 in Walker in Kuhn, 2008). Ta razlika med sproščanjem dopamina v DS je lahko funkcija osnovne razpoložljivosti dopamina, saj bi zmanjšana razpoložljivost dopamina v projekcijskih dopaminskih nevronih verjetno vplivala na zdravila, ki omogočajo sproščanje dopamina (kot je amfetamin) v večji meri kot zdravila, ki ohranjajo dopamin v sinapsi (npr. kot kokain). V skladu s tem je bila tirozinska hidroksilaza, encim, ki sodeluje pri sintezi dopamina, zmanjšan pri mladostnikih DS, vendar ne pri NAc (Matthews et al., 2013). To zmanjšanje evocirane-dopaminske nevrotransmisije kaže na to, da projekcije dopamina na DS, ki izhajajo iz materiala nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 in Lynd-Balta in Haber, 1994), lahko v obdobju adolescence postane hipoaktivna. Dopamin ima zaviralni učinek na srednje velike nevrone v striatumu (Kreitzer in Malenka, 2008). Hipoaktivna dopaminska nevrotransmisija v adolescenci DS lahko zato prispeva k naši opaženi izboljšani aktivnosti, ki jo prizadene nagrada v DS nevronih. Prihodnje študije, ki beležijo projekcije dopamina pri mladostnikih DS, bodo neposredno obravnavale ta mehanizem.

Področje striatuma, ki je tradicionalno povezano s pripisovanjem vrednosti in motivacije znakom in nagradam, je VS (Robbins in Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper in Knutson, 2008 in Flagel et al., 2011). V skladu s tem so številne teorije o mladostniški bolezni in vedenjski ranljivosti odvisne od motenega vedenja, povezanega z nagrajevanjem, in odzivnosti na možganske vezje, povezane z nagrajevanjem (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 in Van Leijenhorst et al., 2010). Prejšnji podatki na drugi strani kažejo, da so lahko razlike v nagradah, povezane s starostjo, še večje v DS (Sturman in Moghaddam, 2012 in Matthews et al., 2013). Medtem ko ti ne izključujejo vloge VS, ki se razvija v mladostniški vedenjski in bolezenski ranljivosti, kažejo, da lahko DS igra tudi pomembno vlogo pri vedenjskih težnjah mladostnikov.

DS je močno povezan z učenjem in fizično manifestacijo lokomotivnega obnašanja (Robbins in Everitt, 1992, Packard in Knowlton, 2002 in Gittis in Kreitzer, 2012). Zlasti dorsomedial striatum (DMS) ali asociativna striatumska regija DS je vpletena v povezovanje ukrepov z nagrajevanjem rezultatov, saj lezije DMS odpravljajo učenje in izražanje ciljno usmerjenega vedenja (Yin in Knowlton, 2004 in Ragozzino, 2007), dejavnost DMS pa je bila vključena tudi v kodiranje prilagodljivih vzorcev odziva (Kimchi in Laubach, 2009). Nasprotno pa je dorzolateralni striatum (DLS) povezan s konsolidacijo in izražanjem običajnega vedenja, med katerim dejanja niso več odvisna od predstavitve rezultata (Yin et al., 2004 in Yin et al., 2009). Študije aktivnosti nevronske adolescence in sproščanja dopamina so podrobneje opisane v tem pregledu (Sturman in Moghaddam, 2012 in Matthews et al., 2013) sta bila lokalizirana na DMS, kar je poudarilo pomen te regije v razvoju proti mladostnikovemu vedenjskemu fenotipu in ranljivosti bolezni. V skladu s to idejo so opazili več razlik v instrumentalnem vedenju med odraslimi in mladostniškimi podganami, pri čemer so mladostniki pokazali razlike v instrumentalnem obnašanju, vključno z razlikami v nagonski motivaciji, zmanjšani izumrtju, oslabljeni inhibiciji odziva in oslabljeni sposobnosti prilagajanja spremembam v delovanju. izredne razmere (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Kopje, 2011, Burton in Fletcher, 2012 in Naneix et al., 2012). Poleg tega mladostniki kažejo zmanjšano sposobnost hitrega sprožitve ustreznega odziva po zaustavitvenem signalu (Simon et al., 2013), podobno učinkom, opaženim po lezijah DMS (Eagle in Robbins, 2003).

V nasprotju z mladostniki DMS je prisotnost razvojnih razlik v DLS manj jasna. Pri izražanju ciljno usmerjenega vedenja so ukrepi na začetku tesno povezani z reprezentacijo rezultatov. Po pretreniranju pa so ukrepi manj pod vplivom predstavitve rezultatov in bolj avtomatizirani (»običajno«) (Dickinson, 1985). Plastičnost, povezana s tem učenjem navade, se pojavlja v DLS (Yin et al., 2009, Balleine in O'Doherty, 2010 in Thorn et al., 2010), in premik od ciljno usmerjenega k običajnemu vedenju je deloma posredovan s prenosom dopamina v DS (Packard in White, 1991 in Belin in Everitt, 2008). Obstajajo nasprotujoči si podatki o razvoju navade pri mladostnikih in odraslih podganah. Mladostni podgane kažejo nezmožnost prilagajanja odziva na spremembe v izrednih razmerah, kot tudi povečano običajno obnašanje v okrepitvi naloge devalvacije (Naneix et al., 2012 in Hammerslag in Gulley, 2014). Obstajajo dokazi o vedenjski togosti ali prožnosti pri mladostnikih podgan pri določeni prestavni nalogi v primerjavi z odraslimi, ki temelji na zasnovi naloge in parametrih (Leslie et al., 2004, Newman in McGaughy, 2011 in Snyder et al., 2014). Zdi se, da bolj zapletene naloge dosledno prinašajo večjo stopnjo prožnosti pri mladostnikih. Obračanje s štirimi izbirami, ki zahteva večjo kognitivno obremenitev kot standardni dvosmerni sklop prestavljanja, je pokazalo večjo prožnost pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi mišmi (Johnson in Wilbrecht, 2011). Poleg tega najnovejši podatki kažejo, da mladostne podgane, potem ko so se naučile zadržati dejanje v prisotnosti iztočnice, to iztočnico hitreje pridobijo kot Pavlovičev pogojeni dražljaj, ki napoveduje nagrado, ocenjeno s povečanjem vedenja pristopa k nagrajevanju. To je nakazovalo, da lahko mladostniki hitro prilagodijo vrednost iztočnice, ki je bila prej pomembna (kar se razlikuje od preusmeritvenih nalog, ki običajno vključujejo pripisovanje vrednosti prej nenagrajeni iztočnici). Nedavni eksperiment v našem laboratoriju je preizkusil to sposobnost prilagajanja spremembam identitete iztočnice z usposabljanjem podgan v izbrani instrumentalni paradigmi, med katerim je bila predstavljena iztočnica 10 s (svetloba ali ton) in potiskanje nosu v osvetljeno odprtino. dostava peletov s hrano. Pri tej nalogi niso opazili nobene razlike v pravilnih odzivih med odraslimi in mladostniki (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / starostna skupina; Slika 2). V drugi fazi tega eksperimenta je bila instrumentalna iztočnica premaknjena v 10-minutni Pavlovski znak. Po preusmeritvi razmerja med iztokom in izidom so mladostniki med tem napotkom pokazali večji odstotek Pavlovianovega pristopa kot odrasli, kot je ocenjeno s časom, ki je bil med iztokom v koritu s hrano (F(1,12) = 6.96, p = .023; Slika 2). V kontrolnem poskusu so mladostniki in odrasli podgani pridobili Pavlovijev pristop k novemu pojmu z enako hitrostjo, kar kaže, da ta učinek ni bil povezan s starostno razliko v splošni sposobnosti učenja ali izvajanja Pavlovskega kondicioniranja (F(1,12) = .26, p = .62). Ti podatki torej kažejo, da lahko, ko iztočnica deluje kot signal za zaustavitev ali zagon v instrumentalnem kontekstu, mladostne podgane hitreje kot odrasli hitro prilagodijo spremembe odnosov iztočnic in izidov. Ta značilnost mladostniških možganov bi mu omogočila, da se učinkoviteje prilagaja na spremembe vrednosti prej izstopajočih znakov ali okolij kot možgani odraslih. To je zanimiva ugotovitev, ker se večina raziskav o mladostnikih osredotoča na neprilagojena vedenja, medtem ko se vedenjska prilagodljivost na splošno predlaga kot ugodna lastnost.

  • Slika v polni velikosti (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Odrasli in mladostniki podgane so se naučili predstaviti instrumentalno dejanje za nagrado po predstavitvi. (B) Isti iztočnik je bil premaknjen na Pavlovski iztočnik, med katerim nagrada ni bila več odvisna od odgovora, ampak je bila vedno dostavljena, ko je bila napaka končana. Mladostniki so podgane pridobili Pavlovijev odziv na iztočnico (opredeljeno kot čas, porabljen v hrani, ki predvideva nagrado med iztočnico) hitreje kot odrasli.

Povzeti podatki kažejo, da lahko mladostniki podgane kodirajo odnose med nameni in rezultati, pri katerih so bili znaki prej smiselni bolj prožno kot odrasli (Simon et al., 2013; Slika 2), ali v situacijah z višjo kognitivno obremenitvijo (Johnson in Wilbrecht, 2011). Hiper-odzivnost, opažena pri mladostnikih DMS med dogodki, povezanimi z nagrajevanjem (Sturman in Moghaddam, 2012) lahko spodbujajo povečano sposobnost spreminjanja vedenjskih strategijKimchi in Laubach, 2009). Zanimivo bi bilo zabeležiti od mladostnikov DLS, ki se ukvarjajo z učenjem in izražanjem običajnega obnašanja, opazovati, ali je ta regija hipoaktivna v primerjavi z odraslimi. Predlagano je pospešeno oblikovanje navad za spodbujanje zasvojenosti, saj je običajno obnašanje zaradi drog manj občutljivo na negativne posledice zlorabe drog in odvisnosti (Everitt et al., 2008 in Hogarth et al., 2013). Zato je tekoča študija o vlogi DS, ki se razvija, pri oblikovanju navad zelo pomembna za prevlado odvisnosti od mladostnikov.

Tako DS kot VS sta vključena v tvegano odločanje (Kardinal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 in Mitchell et al., 2014), opredeljeno kot prednost za tvegane in varne nagrade. Rizično obnašanje je znak adolescence in je povezano z zlorabo drog (Bornovalova et al., 2005 in Balogh et al., 2013). Poleg tega nedavni dokazi iz podganega modela tveganega odločanja dokazujejo, da tvegano vedenje pri mladostnikih napoveduje samoupravljanje kokaina (Mitchell et al., 2014), ki lahko olajša zlorabo drog in ranljivost odvisnosti v adolescenci (Adriani in Laviola, 2004, Merline et al., 2004 in Doremus-Fitzwater et al., 2010). Zmanjšana razpoložljivost dopaminskih receptorjev v obeh striatnih regijah napoveduje višje ravni tveganega odločanja pri podganah, lokalna infuzija selektivnih dopaminskih agonistov pa sistemsko ali v mladostni striatum zmanjša tvegano vedenje (Simon et al., 2011 in Mitchell et al., 2014). Skladno s tem so podgane pokazale zmanjšano dopaminsko odzivnost in TH izražanje v DS (Matthews et al., 2013), ki lahko zagotovijo delni mehanizem za tvegano vedenje mladostnikov. Tveganje pri odločanju je povezano tudi z nevronalno aktivnostjo in izražanjem dopaminskega receptorja v OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 in O'Neill in Schultz, 2013). Možno je, da so hiperaktivni odzivi na nagrado v obeh OFC in DS (Sturman in Moghaddam, 2011b in Sturman in Moghaddam, 2012) so povezani s čezmernim in občasno maladaptivnim tveganjem pri odločanju v adolescenci. Nadaljnje proučevanje tega vezja bi lahko prineslo zanimive podatke in terapevtske možnosti za zgodnje faze bolezni, za katere je značilno tvegano vedenje, ki se kaže v adolescenci, vključno z odvisnostjo, shizofrenijo in depresijo (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 in Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventralna tegmentalna površina

Nevroni dopamina, zlasti tisti, ki so lokalizirani v ventralnem tegmentalnem območju (VTA), so vključeni v proces nagrajevanja, asociativnega učenja in patofiziologije zasvojenosti, motenj razpoloženja in shizofrenije (Wise in Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wise, 2004, Sesack in Grace, 2010 in Howes et al., 2012). Sistem dopamina je bil vpleten v ranljive vedenjske in bolezni bolezni mladostnikov (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 in Niwa et al., 2013) in vidiki prenosa dopamina in aktivnosti VTA se pri odraslih in mladostnikih razlikujejo (\ tRobinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 in Matthews et al., 2013). Poleg tega dopaminski nevroni v VTA projektirajo v prefrontalni korteks in ventralni striatum, regije, ki se razvijajo v adolescenci. Malo pa je znanega o tem, kako mladostniki VTA nevroni obdelujejo dogodke, povezane z nagrado, v primerjavi z odraslimi. Nedavno predhodno beleženje zunajcelične aktivnosti nevronov VTA pri odraslih in mladostnih podganah kaže, da imajo ti nevroni podobno bazalno hitrost žganja in da se odzivajo na znake, povezane z nagrajevanjem (Kim in Moghaddam, 2012), in v teku je delo, ki bo ocenilo mladostniško nagrajevanje v tej in drugih, dopaminergičnih regijah.

2.4. Povzetek vezja za obdelavo nagrade

Mladostniki kažejo okrepljeno impulzivno vedenje, sprejemanje tveganj, izsleditev napak, iskanje drog in nagrajevanja ter vedenjsko prožnost v primerjavi z odraslimi. Kot je podrobno opisano zgoraj, je elektrofiziologija posamezne enote odkrila razlike v nagrajevanju, povezane s starostjo, ki so verjetno povezane s temi vedenjskimi težnjami. Mladostniki kažejo hiperaktivacijo na nagrajevanje v primerjavi z odraslimi v OFC in DS (Slika 3). OFC neposredno projektira DS, vsaj pri odraslih glodalcih, kar kaže, da lahko nezrela OFC-DS povezljivost prispeva tudi k opaženim učinkom (Berendse et al., 1992 in Reep et al., 2003). Dopaminergični nevroni, ki se širijo iz materiala nigra, prav tako projektirajo na DS (Voorn et al., 2004) in nenavadno nagrajeno evocirano aktivnost v teh nevronih lahko prispeva k hiperaktivnemu DS nagrajevanju v adolescenci. Zmanjšano izločanje dopamina, opaženo pri DS po izpostavljenosti amfetaminu, kaže, da so lahko ti nevroni dejansko hiperaktivni v primerjavi z odraslimi, čeprav so potrebni nadaljnji poskusi za potrditev te funkcionalne razlike. Aktivnost, ki jo povzroči nagrajevanje v DLS, ki prejme najmočnejši dopaminergični vnos iz materiala nigra (Groenewegen, 2003 in Voorn et al., 2004), je verjetno tudi, da se razlikuje med odraslimi in mladostniki, saj se razvoj vedenjskih navad med življenjsko dobo spreminja (Johnson in Wilbrecht, 2011, Newman in McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 in Snyder et al., 2014).

  • Slika v polni velikosti (25 K)
  • Fig. 3.   

    Modificiran nagradni krog za mladostniške možgane. Povezave skupnih »nagradnih vezij« so prikazane v črni barvi in ​​vključujejo nucleus accumbens (NAc), ventralno tegmentalno območje (VTA) in medialno prefrontalno skorjo (mPFC). Naše ugotovitve pri mladostnikih opredeljujejo dopolnilno pot obdelave nagrad, ki je prikazana v rdeči barvi. Ugotovili smo, da so dopaminske projekcije hrbtnega striatuma (DS), ki nastanejo iz supstance nigra (SNc), lahko hipoaktivne pri mladostnikih (Matthews et al., 2013), medtem ko so orbitofrontalni korteks (OFC) in DS nevroni mladostnikov hiperreaktivni na nagrajevanje v primerjavi z odraslimi (Sturman in Moghaddam, 2011a, Sturman in Moghaddam, 2011b in Sturman in Moghaddam, 2012). Po drugi strani sta NAc dopaminsko sproščanje in aktivnost, ki je bila nagrajena, ter izhodiščno sproščanje dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) primerljivo med odraslimi in mladostniki (Kim in Moghaddam, 2012 in Matthews et al., 2013).

Zanimivo je, da niso opazili bistvenih starostnih razlik pri obdelavi nagrajevanja NAc, kljub temu, da je VS pomemben dejavnik pri modelih vedenjske ranljivosti mladostnikov (Ernst et al., 2009 in Geier et al., 2010). Ta podobna živčna aktivnost med starostnimi skupinami je skladna s poročili o starostnih razlikah v izločanju dopamina, povzročenega z zdravilom, v NAc (\ tFrantz et al., 2007 in Matthews et al., 2013), čeprav so študije o izražanju dopaminskih receptorjev v NAc nasprotujoče (Teicher et al., 1995 in Tarazi in Baldessarini, 2000). Pomanjkanje razlik pri obdelavi nagrade NAc ne izključuje vpliva mladostnika NAc v razvoju na vedenjske in psihopatološke ranljivosti; vendar pa opažene razlike v motivacijskih procesih med adolescenco (Kopje, 2011) izhaja iz funkcionalne nevronske aktivnosti v regijah DS in PFC v večjem obsegu kot NAc. Skupaj te ugotovitve kažejo, da je treba tradicionalno vezje za nagrajevanje možganov spremeniti za mladostnike (Slika 3).

3. Zaključek

Ugotovitve, ki jih tukaj pregledamo, dajejo informacije o prihodnjih raziskavah mladostnikov na dva načina: (1) izhodiščna aktivnost ali odziv na senzorične dražljaje, kot je napovedovanje napovedi, niso prizadeti ali manj prizadeti kot nevronska obdelava v času plačila. Tako lahko osredotočanje na odziv na nagrajevanje zagotovi idealen biomarker za zgodnjo ranljivost motenj motivacije in vpliva. (2) Robustni nevronski odzivi so bili opaženi v regijah, ki običajno niso povezane z nagrajevanjem pri odraslih. Zato je lahko dinamično vezje motiviranega vedenja drugačno od naših odraslih modelov in vključuje regije kortikalnih in bazalnih ganglij, ki niso klasično povezane s procesom nagrajevanja. Prihodnji poudarek na regijah, kot je DS, lahko močno poveča naše znanje o tem dinamičnem vezju in njegovem prispevku k ranljivosti bolezni pri posameznikih v nevarnosti.

Nasprotje interesov

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Priznanja

To delo je podprlo DA 035050 (NWS) in MH048404-23 (BM).

Reference

  •  
  • Dopisni avtor: Univerza v Pittsburghu, Oddelek za nevroznanost, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, ZDA. Tel .: + 1 412 624 2653; faks: + 1 412 624 9198.