Nevrorazvojne trajektorije možganske skorje človeka (2008)

J Neurosci. 2008 Apr 2;28(14):3586-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5309-07.2008.

Shaw P1, Kabani NJ, Lerch JP, Eckstrand K, Lenroot R, Gogtay N, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN, Wise SP.

Minimalizem

Razumevanje organizacije možganske skorje ostaja osrednji poudarek nevroznanosti. Kortikalni zemljevidi so se pri izdelavi strukturnih, arhitekturnih zemljevidov skoraj izključno oprli na preiskavo posmrtnega tkiva. Ti zemljevidi so vedno razlikovali med območji z manj zaznavnimi plastmi, ki imajo manj zapleten splošen vzorec laminiranja in nimajo notranje zrnate plasti, in tistimi z bolj zapleteno laminarno arhitekturo. Prva vključuje več agranularnih limbičnih območij, druga pa homotipska in zrnata območja asociacije in senzorične skorje. Tu tradicionalne zemljevide povezujemo z razvojnimi podatki neinvazivnega nevroslikovanja. Spremembe debeline skorje so bile in vivo določene na podlagi 764 slik nevroanatomske magnetne resonance, pridobljenih vzdolžno pri 375 otrocih in mlajših odraslih, ki so se običajno razvijali. V možganih najdemo različne stopnje zapletenosti rasti skorje, ki se tesno ujemajo z uveljavljenimi arhitekturnimi zemljevidi. Kortikalne regije s preprosto laminarno arhitekturo, vključno z večino limbičnih območij, kažejo pretežno preprostejše poti rasti. Ta območja so jasno prepoznala homologe v vseh možganih sesalcev in so se tako verjetno razvila pri zgodnjih sesalcih. V nasprotju s tem imajo polsenzorna in povezovalna področja skorje visokega reda, ki so po svoji laminarni arhitekturi najbolj zapletena območja, tudi najbolj zapletene razvojne poti. Nekatera od teh področij so edinstvena ali so se pri primatih dramatično razširila, kar daje evolucijski pomen ugotovitvam. Poleg tega s preslikavo ključne značilnosti teh razvojnih poti (starost doseganja najvišje debeline skorje) dokumentiramo dinamično, heterohrono zorenje možganske skorje skozi zaporedja časovnih zamikov ("filmi").

Prejšnji odsekNaslednji razdelek

Predstavitev

Večina kart človeške možganske skorje ga je razdelila glede na histološke značilnosti, kot so porazdelitev celičnih teles ali mielin in v zadnjem času tudi molekularni markerji (von Economo in Koskinas, 1925; Ongur et al., 2003; Zilles et al., 2004). Primerjave podobnih klasifikacij med več vrstami predstavljajo evolucijsko perspektivo in takšne analize so opredelile dve široki kortikalni vrsti. Ena vrsta, allocortex, ima primitivno triplastno obliko, ki močno podoben svojim homologom pri plazilcih. Druga vrsta, izokorteks, nima takšnih homologov in ima bolj izpeljano strukturo, za katero je značilno več kot tri plasti (običajno šest) in bolj kompleksen vzorec aferentnih in eferentnih projekcij (Kaas, 1987; Puelles, 2001; Allman et al., 2002; Strider, 2005). Med alokorteksom in izokorteksom imajo območja, ki jih včasih imenujemo "prehodna skorja", vmesne lastnosti. Uporaba strukturnih nevroznih slik. \ T vivo v razvoju možganov smo raziskali možnost, da te različne vrste skorje kažejo različne stopnje kompleksnosti v trajektorijah njihove rasti v otroštvu in adolescenci.

Z uporabo računalniške nevroanatomije smo definirali debelino skorje na več kot 40,000 točkah po cerebrumu v kohorti zdravih otrok in mladostnikov 375. Debelina skorje je bila izbrana kot metrika, ki tako zajame kolonsko arhitekturo skorje in je občutljiva na razvojne spremembe v tipično razvijajočih se in kliničnih populacijah (Lerch et al., 2005; O'Donnell et al., 2005; Makris et al., 2006; Shaw et al., 2006a,b; Lu et al., 2007; Sowell et al., 2007).

Večina otrok v naši kohorti je imela večkratno nevroanatomsko slikanje, takšne longitudinalne podatke pa lahko kombiniramo s presečnimi podatki za modelne razvojne spremembe, pri čemer so longitudinalni podatki še posebej informativni. Za debelino skorje je najpreprostejša pot, ki jo je mogoče namestiti za opis njene spremembe v času, ravna črta. Bolj zapleteni modeli rasti vsebujejo različne faze povečanja in zmanjšanja debeline korteksa: kvadratni model ima dve takšni fazi (običajno začetno povečanje, ki doseže vrh pred upadom) in kubični model ima tri. Kompleksnost rasti se lahko spreminja po možganski skorji in poskušali smo raziskati, ali je ta variacija usklajena s citoarhitekturnimi lastnostmi.

Izvedene lastnosti razvojnih krivulj, kot je starost doseganja različnih točk prevojnosti, se pogosto uporabljajo kot razvojni indeksi (Tanner et al., 1976; Jolicoeur et al., 1988). Za debelino skorje lahko določimo starost, pri kateri je dosežena maksimalna debelina skorje (točka, kjer se povečanje zmanjša za debelino skorje), za kortikalne točke s kubično ali kvadratno (vendar ne linearno) krivuljo in tako nastane kot potencialno koristen indeks razvoja skorje. Zato smo dodatno preučili vzorec doseganja najvišje debeline kortikalnih vlaken po cerebrumu, potrdili in razširili prejšnja opazovanja heterohronskega zaporedja, pri čemer so glavne senzorične površine dosegle najvišjo debelino skorje pred polimodalnimi, asociativnimi področji visokega reda (Gogtay et al., 2004).

Materiali in metode

Udeleženci.

Tristo sedeminpetdeset otrok in mladostnikov, zdravih otrok brez osebne ali družinske anamneze psihiatričnih ali nevroloških motenj, je imelo skupaj slike z magnetno resonanco 764. Vsak udeleženec je opravil kontrolni seznam otrokovega obnašanja kot orodje za presejanje in nato opravil strukturiran diagnostični razgovor, ki ga je izvedel otroški psihiater, da bi izključil morebitne psihiatrične ali nevrološke diagnoze (Giedd et al., 1996). Ročnost je bila določena z uporabo PANESS (fizični in nevrološki pregled za mehke znake), 336 (90%) pa je bila večinoma desničar, 20 (5%) pretežno levičar, 19 (5%) pa dvakrat. Povprečni kvocient inteligence (IQ) je bil 115 (SD, 13), določen iz starostno ustreznih različic Wechslerjeve inteligentne lestvice (Shaw et al., 2006b). Socioekonomski status (SES) je bil določen iz lestvice Hollingshead Scales, povprečna vrednost pa je bila 40 (SD, 19) (Hollingshead, 1975). Razpon starosti, ki traja od 3.5 do 33 let, in starostna porazdelitev skenov je prikazana v Slika 1. Subjekti so prišli iz različnih družin 292; 196 (52%) so bili moški. Razpon starosti, ki sega od 3.5 do 33 let. Vsi preiskovanci so imeli vsaj en pregled (povprečna starost ob začetnem skeniranju, 12.3 let; SD, 5.3); 203 (54.1%) je imel vsaj dva skeniranja (povprečna starost, 13.8; SD, 4.6); 106 (28.3%) je imel vsaj tri preglede (povprečje, 15.3; SD, 4.2); in 57 (15.2%) je imel štiri ali več skenov (pomeni 18, SD 4.5).

Slika 1. 

Starostna porazdelitev podatkov. Starost pri vsakem skeniranju je označena z modrim diamantom. Za vsak predmet je skeniranje vedno levo; osebe s ponavljajočimi se posnetki imajo vodoravno črto, ki povezuje starost ob prvem skeniranju s starostjo pri poznejših pregledih.

Neuroimaging.

T1-utežene slike s sosednjimi aksialnimi rezinami 1.5 mm in koronalnimi rezinami 2.0 mm so bile pridobljene s tridimenzionalnim pokvarjenim gradientom, opozorjenim odmevom v stabilnem stanju na skenerju 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa. Slikovni parametri so bili naslednji: odmevni čas, 5 ms; čas ponavljanja, 24 ms; kot flip, 45 °; pridobitvena matrika, 256 × 192; število vzbujanj, 1; in vidno polje, 24 cm. Umestitev glave je bila standardizirana, kot je opisano prej (Giedd et al., 1999). Isti skener je bil uporabljen v celotni študiji. Nativni MRI so bili evidentirani v standardiziranem stereotaksičnem prostoru z linearno transformacijo in korigirani za neenakomerne artefakte (Sled et al., 1998). Registrirani in popravljeni volumni so bili razdeljeni na belo snov, sivo snov, CSF in ozadje z uporabo naprednega klasifikatorja nevronske mreže (Zijdenbos et al., 2002). Uporabljen je bil algoritem za površinsko deformacijo, ki se najprej prilega površini bele snovi, nato se razširi navzven, da bi našli presečišče sive snovi - CSF, ki določa poznano razmerje med vsako točko površine bele snovi in ​​njegovim podobnim sivim materialom; debelina skorje je definirana kot razdalja med temi povezanimi vozlišči (in izmerjena pri 40,962 takih tockah) (MacDonald et al., 2000). Uporabljeno je bilo zamegljevalno jedro z 30-mm pasovno širino; ta velikost je bila izbrana na podlagi populacijskih simulacij, pri katerih je ta pasovna širina povečala statistično moč ob hkratnem zmanjšanju napačnih pozitivnih rezultatov (Lerch in Evans, 2005). To jedro omogoča anatomsko lokalizacijo, saj zamegljenost 30 mm vzdolž površine z uporabo operaterja za glajenje difuzije ohranja kortikalne topološke značilnosti in predstavlja bistveno manj skorje kot enakovredna volumetrična zamegljena jedra.

Veljavnost tega avtomatiziranega ukrepa proti strokovni ročni nevroanatomski oceni debeline kortikala je bila že prej dokazana za izbrane kortikalne regije pri odrasli populaciji (Kabani et al., 2001To ponovitveno študijo smo ponovili v naši pediatrični populaciji v kortikalnih regijah, vključenih v prvotno študijo (pred in po centralni gyri, nadrejeni frontalni gyrus, višji temporalni gyrus, cuneus, superior parietal lobule in supramarginal gyrus) (Kabani et al., 2001). Preučili smo tudi območja, ki so za to študijo posebej zanimiva. To so bile insula, orbitofrontalna skorja (merjena dvostransko v prednjem, posteriornem, medialnem in lateralnem oddelku) in medialne kortikalne regije (sprednji in posteriorni cingulat, medialni dorzalni prefrontalni korteks in parahipokampalni gyrus). Iz kohorte smo naključno izbrali 20 skenov (iz starosti 6 skozi 15). Za vsako možgansko regijo je nevroanatomist (NK) uporabil programsko opremo za analizo slike (MacDonald, 1996) označiti eno točko ali oznako na CSF in mejo sive snovi, ki predstavlja zunanjo površino skorje, in drugo točko meje sive in bele snovi, ki predstavlja notranjo površino skorje. Izračunana je bila razdalja med obema oznakama, ki posnema algoritem, ki ga uporablja avtomatsko orodje. Za dano oznako, ki jo je nevroanatomist dal na zunanjo kortikalno površino, je bila identificirana najbližja tocka na samodejno izvleceni kortikalni ploskvi in ​​ugotovljena je bila z njim povezana debelina skorje. Rezultate ročnih in avtomatskih metod smo primerjali z ponovljenimi merami ANOVA, ki jim je sledila para t za ugotavljanje regionalnih razlik. Obstaja pomembna razlika za vrsto merjenja, pri čemer so avtomatizirane ocene večje (povprečje, 4.62; SE, 0.06) kot priročnik (srednja vrednost, 4.41; SE, 0.04; F(1,684) = 8.8, p = 0.02). Obstaja pomembna interakcija vrste meritve in regije (F(35,684) = 2.59, p <0.001), ki je bila nadalje raziskana. Na splošno ni bilo bistvene razlike med ročnimi in avtomatiziranimi merili v 30 od 36 regij, pri čemer je bila slabša uspešnost dvostransko zabeležena v predcentralnem girusu in v levem postcentralnem girusu ter v srednjem čelnem girusu, gyrus rectusu in cuneusu v leva polobla. Predvsem samo ena od teh regij leži na območju, ki je posebej zanimivo za to študijo (levi gyrus rectus). Med starostjo in razliko med samodejnimi in ročnimi ocenami ni bilo povezave (r = 0.02, p = 0.53). Tako ni bilo dokazov, da so razlike med obema metrikama imele pomembne pristranskosti, povezane s starostjo.

Za določitev razvojnih poti na vsaki kortikalni točki je bila izbrana mešana modelna regresijska analiza, ki omogoča vključitev več meritev na osebo, manjkajoče podatke in nepravilne intervale med meritvami, s čimer se poveča statistična moč (Pinheiro in Bates, 2000). Naša klasifikacija razvojnih poti je temeljila na postopnem izbirnem postopku: na vsaki kortikalni točki smo modelirali kortikalno debelino z uporabo polinomskega regresijskega modela z mešanimi učinki, testiranje za kubične, kvadratne in linearne učinke starosti. Če učinek kubične starosti pri. \ T p <0.05, je bil odstranjen in smo stopili do kvadratnega modela itd. Na ta način smo lahko razvili razvoj vsake kortikalne točke, ki jo najbolje razložimo s kubično, kvadratno ali linearno funkcijo starosti. Kubični modeli imamo za bolj zapletene kot kvadratne, za katere pa velja, da so bolj zapleteni od linearnih modelov. Naključni učinek za vsakega posameznika je bil ugnezden znotraj naključnega učinka za vsako družino, s čimer se je upoštevala odvisnost znotraj osebe in znotraj družine. Tako je za kortikalne točke s kubičnim modelom kdebelina kortikala. \ t iposameznik v. \ t jje bila družina modelirana kot debelinaijk = prestrezanje + dij + β1(starost) + β2 * (starost) ** 2 + β3 * (starost) ** 3 + eijk, Kjer dij so ugnezdeno modeliranje naključnih učinkov znotraj in znotraj odvisnosti od družine, prestrezni in β izrazi so fiksni učinki, in eijk predstavlja preostalo napako. Kvadratični modeli nimajo kubične starosti, linearni modeli pa kubične in kvadratne starostne izraze. Analize smo ponovili kot SOV in IQ v obliki kovarijev.

Starost, pri kateri je bila dosežena največja debelina skorje, je bila izračunana za kubične in kvadratne modele iz derivatov prvega reda vgrajenih krivulj.

Rezultati

Skozi večino stranske frontalne, lateralne časovne, parietalne in okcipitalne izokorteksa so razvojne trajektorije kubične, z obdobjem začetnega otroštva pa sledi upadanje mladostnikov in nato stabilizacija debeline kortikalne v odrasli dobi (Slika 2). Rast, za katero je značilno povečanje in zmanjšanje, vendar manjka faza stabilizacije v prvih treh desetletjih življenja (kvadratni model), je prisotna v večjem delu insule in anteriorne cingularne skorje. Linearna trajektorija je vidna v posteriorni orbitofrontalni in frontalni operkulum, dele piriformne skorje, medialne časovne skorje, subgenualnih con cingulacije in medialne okcipitotemporalne skorje. Grafi, ki prikazujejo posamezne podatkovne točke iz reprezentativnih regij s kubično, kvadratno ali linearno krivuljo, so prikazani v Slika 3.

Slika 2. 

Kompleksnost razvojnih poti skozi celotno možgansko skorjo. Karte možganov prikazujejo vozlišča s kubično (rdečo), kvadratno (zeleno) ali linearno (modro) razvojno potjo. Grafi prikazujejo vzorec rasti vsakega od teh oddelkov. Da bi imeli dorzalni, desni bočni, levi medijski, levi stranski in desni medialni pogled. Corpus callosum je zatemnjen.

Slika 3. 

Grafi, ki prikazujejo surove podatke o debelini skorje v modri barvi, z vgrajeno trajektorijo, ki je prekrita z rožnato. a – cPrve tri slike kažejo, da je srednja debelina skorje in trajektorija za reprezentativne regije: višji frontalni gyri, ki imajo kubično pot (a); del insule, ki ima kvadratno pot, videno v zeleni barvi Slika 5 (b); del orbitofrontalne skorje, ki ima linearno pot, vidno v modri barvi Slika 4 (c).

Preučili smo kompleksnost razvojnih trajektorij glede na kortikalne regije različnih citoarhitekturonskih tipov z uporabo histoloških atlasov za dodelitev citokarhitektonskih polj (Ongur et al., 2003). Ta analiza je pokazala jasno vzporednico med osnovnimi tipi skorje in vzorcem kortikalnega razvoja. Orbitofrontalna skorja ponazarja skladnost med kortikalnimi tipi in razvojnimi trajektorijami (Slika 4). V najbolj prednjem delu tega območja kubična trajektorija karakterizira homotipsko (šeststopenjsko) izokorteks frontalnega pola in lateralnih orbitofrontalnih regij. Nasprotno pa večina korteksa na posteriorni orbitalni površini sledi sorazmerno preprostim kvadratnim in linearnim trajektorijam rasti. Ta regija ima vzorce laminacije, značilne za prehodno skorjo: v primerjavi s homotipskim izokorteksom ima manj, manj razvitih plasti in nima jasne koncentracije ne-piramidalnih celic sloja 4, notranjega zrnatega sloja (Brockhaus, 1940; Mesulam in Mufson, 1982; Ongur et al., 2003). V najbolj posteriornem delu te regije je linearno in kvadratno rast značilna piriformna skorja, primitivna alokortikalna površina, ki subserves olfaction.

Slika 4. 

A, Kompleksnost razvojnih trajektorij v orbitofrontalni skorji, projicirana na standardno možgansko vzorčno sliko. Prednja in lateralna orbitofrontalna skorja ima kubični fit (rdeč); medialna in posteriorna orbitofrontalna skorja ima enostavnejše kvadratne (zelene) in linearne (modre) trajektorije. B, Trajektorije se prekrivajo na citoarhitektonskem zemljevidu regije Öngür et al. (2003) za ponazoritev prekrivanja citoarhitektonskih polj in regionalnih razlik v trajektorijah. C, Krivulja vsake od oddelkov.

Čeprav Slika 4 osredotoča se na orbitofrontalni skorji, na splošno veljajo ista načela, kjer pride do prehoda iz izokorteksa v enostavnejše oblike. Rezultati za medialno frontalno korteks so podobni tistim v orbitofrontalni skorji, s kubično rastjo spredaj, zlasti v homotipski skorji medialne frontalne in linearne ali kvadratne trajektorije, ki so bolj posteriorno v regijah z disgranularno ali agranularno arhitekturo (Slika 5, na vrh). Za insula (Slika 5, spodaj), vzorec je enak. Prednja inzula z agranularno in slabo laminirano skorjo ima linearno razvojno trajektorijo. Posteriorno se gibljejo v disgranularno in homotipsko insulo, najprej pa je bolj kompleksna kvadratna oblika; še bolj posteriorno, ko postane skorja vedno bolj homotipna, pot postane kubična. Prav tako v temporalnem režnju, alokortična komponenta, kot je piriformna skorja, kaže pretežno linearno krivuljo. Nasprotno ima lateralna temporalna izokorteks kubično trajektorijo in prehodna območja, kot so entorhinalne in perirhinalne regije, imajo kvadratne in linearne trajektorije (Slika 2). Ti rezultati so povzeti v. \ T Tabela 1. Obstaja nekaj kortikalnih regij, kjer ta povezava med kortikalnimi tipi in razvojnimi trajektorijami ni večja, predvsem v medialnem okcipitetemporalnem in anteriorno superiornem temporalnem območju, ki sta obe izokortični regiji, ki imata linearno in kvadratno trajektorijo. Vzorec rezultatov, ko so bili SES in IQ vneseni kot kovarije, ločeno ali skupaj.

Slika 5. 

Na vrh, Podrobni pogledi na trajektorije v desnem medialnem prefrontalnem korteksu, kjer imajo izokortične regije kubično pot in prehodna območja imajo bodisi kvadratno pot (npr. Agranularno in slabo laminirano skorjo območja 24a v cingularnem girusu) ali linearni upad. debelina (npr. tanka in večinoma agranularna skorja gyrus rectus). Spodaj, desna insula kaže progresivno gibanje s kompleksnejšimi trajektorijami: posteriorni del ima kubično pot (rdečo), telo insule je kvadratno prilegajoče (zeleno), prednja insula pa je linearno poravnana (modra). Podoben vzorec velja tudi za levo insulo.

Oglejte si to tabelo: 

Tabela 1. 

Različne vrste trajektorij so podane z ustreznimi kortikalnimi regijami in osnovnim kortikalnim tipom

Nato smo določili starost, pri kateri je bila dosežena maksimalna debelina skorje za vse točke s kubično ali kvadratno krivuljo, z uporabo prvega reda vgrajene krivulje za vsako točko. Najvišje starosti ni mogoče določiti za točke z linearno krivuljo. Rezultati so predstavljeni kot dinamično zaporedje časovnega zamika (dodatni filmi 1, 2, na voljo na www.jneurosci.org kot dopolnilni material), “fotografije” iz filmov (Slika 6), in ocenjena starost najvišje debeline kortikalnega dela za področja možganov 56 (kot je definirano z orodjem za segmentacijo ANIMAL).

Slika 6. 

Starost dosežene najvišje debeline kortikala v možganski skorji. Debelina vrha se lahko oceni le za regije s kubično ali kvadratno potjo in ne za regije z linearno spremembo (ki so označene s temnejšo rdečo barvo). Spremembe so prikazane dinamično v dodatnih filmih 1 in 2, ki so na voljo na www.jneurosci.org kot dopolnilni material.

Če povzamemo rezultate, v izokorteksu primarne senzorične in motorične površine na splošno dosežejo svojo najvišjo debelino pred sosednjimi sekundarnimi področji in tudi pred drugimi polimodalnimi asociacijskimi območji. V posteriornih možganih je prvo področje, ki doseže vrh debeline, somatska senzorična skorja (N7 let), ki ji sledijo okcipitalni poli, ki vsebujejo veliko delcev primarnega vidnega trakta (N7 let na levi in ​​N8 let). desno) in nato preostala parieto-okcipitalna skorja, s polimodalnimi regijami (kot je posteriorna parietalna skorja), ki kasneje doseže vrh debeline (N9 – 10 let). V čelni skorji primarna motorna skorja doseže vrhunec debelosti skorje relativno zgodaj (N9 let), sledijo ji dodatna motorna območja (N10 let) in večina prednjega pola (N10 let). Kortikalna področja visokega reda, kot so dorzolateralna prefrontalna korteks in cingularna skorja, dosežejo največjo debelino (N10.5 let). V medialnih pogledih dosežeta okcipitalni in frontalni pol, ki dosežeta zgodnjo debelino vrhov, nato pa se iz teh območij pomakne centripetalni val, pri čemer medialna prefrontalna in cingularna skorja dosežejo končno debelino. Obstaja tudi izrazito hrbtna do ventralnega napredovanja razvoja. Podrobni rezultati za vsako regijo možganov so navedeni v Tabela 2.

Oglejte si to tabelo: 

Tabela 2. 

Ocenjena starost najvišje skorje debeline je podana za regije možganov 56

Razprava

Usmeritev kortikalnih tipov z razvojnimi trajektorijami

Ta študija dokazuje tesno uskladitev med razvojnimi trajektorijami in kortikalnimi tipi, prikazanimi v tradicionalnih citoarhitektonskih zemljevidih, kar daje klasičnim kartam razvojni pomen. Študija podpira in razširja prejšnje delo (Gogtay et al., 2004; Sowell et al., 2004; O'Donnell et al., 2005) z vključitvijo veliko večje velikosti vzorca, ki je omogočila odkrivanje učinkov starosti na višji red.

Druge longitudinalne študije tipičnega razvoja podpirajo nekatere sedanje ugotovitve. Na primer, preprosta linearna rast, ki jo poročamo v enem delu alokorteksa, piriformnega območja, je bila prej ugotovljena tudi za hipokampus (Gogtay et al., 2006). V sedanji študiji nismo mogli izmeriti hipokampusa, toda Gogtay in njegovi sodelavci so ugotovili, da je bila krivulja spremembe volumna alokortičnega hipokampusa linearna. V raziskavah, ki uporabljajo druge kortikalne morfometrične ukrepe, kot je gostota sive snovi, je dokazan pomen izokortikalnega redčenja v adolescenci, kar dokazuje komplementarno naravo teh različnih meril kortikalnih značilnosti (Gogtay et al., 2004; Sowell et al., 2004).

Uporabljeni model se uporablja samo za pokrito starostno skupino in je ni mogoče ekstrapolirati. Na primer, če bi bila kubična trajektorija podaljšana preko starostnega razpona, bi to pomenilo povečanje debeline kortikalne mase v odrasli dobi (začetek okoli starosti UM25), ki ni niti biološko verjetna niti podprta z obstoječimi podatki v tem starostnem obdobju. (Sowell et al., 2007). Nasprotno, starost, pri kateri se preneha faza kortikalnega redčenja (druga točka pregiba v kubični krivulji), je bolje konceptualizirana kot točke prehoda v bistveno stabilne kortikalne dimenzije odrasle dobe. Območja s kubičnimi trajektorijami dosežejo to pregibno točko hitreje kot tista s kvadratnimi krivuljami in v tem smislu lahko konceptualiziramo hitrejšo rast.

Metodološka vprašanja

Pomembno je upoštevati možnost, da metodološki artefakt prispeva k rezultatom. To se lahko zgodi, na primer, ker je lahko rekonstrukcija kortikalne površine, ki je osnova za avtomatizirano tehniko, še posebej težavna v območjih alokorteksa in prehodne skorje, posledično povečanje napake pri merjenju pa lahko prikrije kompleksne (kubične) vzorce rasti. . Zaradi tega je malo verjetno. Veljavnost ukrepa debeline kortikalne debeline, ocenjene glede na ročne ocene, se ni sistematično razlikovala od vrste korteksa. Avtomatske ocene debeline kortikalnih površin v alokortikalnih predelih orbitofrontalne in medialne skorje so bile enake kot meritve izokortikalnih regij. Poleg tega lahko algoritem, ki smo ga uporabili, in njegovi derivati ​​natančno izločijo kortikalne površine "fantomskih" možganov, odkrijejo simulirano tanjšanje korteksa in zajamejo nevropatološko ugotovljene vzorce napredovanja bolezni (MacDonald et al., 2000; Lerch in Evans, 2005; Lerch et al., 2005; Lee et al., 2006). Nenazadnje je naša študija koristna zaradi velikosti velikega vzorca in visokega deleža prospektivnih podatkov, dejavnikov, ki so omogočili odkrivanje linearnih in krivuljnih vplivov starosti na rast skorje, ki sta bili statistično in biološko pomembni.

Okoljski in genetski učinki na trajektorije rasti

Narava celičnih dogodkov, ki podpirajo kortikalne spremembe pri ljudeh, ni bila ugotovljena. Nekateri najzgodnejši vidiki razvoja skorje, kot so nastanek in ločljivost podlage, ko se nevroblasti selijo iz nevroepitelija v njihove zrele laminarne lokacije (Kostovic in Rakic, 1990; Kostovic et al., 2002) določiti cerebralno laminacijo v maternici in perinatalno, toda izven starostnega okna, ki smo ga preučevali. Študije z nečloveškimi živalmi kažejo, da lahko kortikalne dimenzije med kritičnimi obdobji za razvoj kognitivnih funkcij odsevajo obliko arhitekture kortikalnih stebrov, odvisno od izkušenj, skupaj z dendritično hrbtenico in remodeliranjem aksona (Chklovskii et al., 2004; Mataga et al., 2004; Hensch, 2005; Sur in Rubenstein, 2005). Takšni morfološki dogodki lahko prispevajo k otrokovi fazi povečanja debeline kortikala, ki se pojavi v regijah s kubično ali kvadratno potjo. Faza kortikalnega redčenja, ki prevladuje v adolescenci, lahko odraža selektivno izločanje sinaps, odvisno od uporabe (Huttenlocher in Dabholkar, 1997), ki bi lahko izboljšali nevronske kroge, vključno s tistimi, ki podpirajo kognitivne sposobnosti (Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Dogodki, ki se pojavijo na meji med belo in sivo snovjo, kot je proliferacija mielina v periferni kortikalni nevropil v otroštvu in adolescenci, lahko vplivajo tudi na debelino skorje (Yakovlev in Lecours, 1967; Sowell et al., 2004).

Ta opis možnih celičnih dogodkov poudarja vlogo izkušenj kot enega od dejavnikov kortikalne arhitekture. Naša ocena okoljskih dejavnikov je bila omejena na otrokov socialno-ekonomski status in vstop v ta ukrep kot kovariata ni spremenil vzorca rezultatov. Zanimivo pa bi bilo preučiti vpliv drugih ključnih dejavnikov, zlasti družinskega in šolskega okolja na razvoj skorje. Posamezne razlike v inteligenci vplivajo na debelino skorje in njen razvoj (Narr et al., 2006; Shaw et al., 2006b). Naše glavne ugotovitve pa so bile ugotovljene, ko je bil IQ uveden kot kovarija, kar pomeni, da čeprav lahko inteligenca vpliva na nekatere lastnosti kortikalnih trajektorij rasti, kot sta hitrost in starost doseganja najvišje debeline kortikalne plasti, to ne vpliva na osnovno povezavo med kompleksnostjo citoarhitektura in kompleksnost razvojne poti.

Genetski dejavniki so pomembni tudi pri določanju kortikalne arhitekture (Thompson et al., 2001; Lenroot et al., 2007). Pogosti polimorfizmi, kot je katehol-O-metiltransferaza Val158Met polimorfizem, polimorfizem posameznega nukleotida v regulatorju G-proteinskega signalizacijskega gena 4 in polimorfizem promotorske regije gena za serotoninski transporter (5-HTTLPR) je bilo ugotovljeno, da imajo določen vpliv na volumen, debelino ali kompleksnost skorje (Brown in Hariri, 2006; Meyer-Lindenberg et al., 2006; Zinkstok et al., 2006; Buckholtz et al., 2007; Taylor et al., 2007). Še posebej zanimivi so geni, ki prispevajo h kortikalni rasti in kompleksnosti ter se zdijo pod pozitivno selekcijo pri razvoju primatov, zlasti v rodovih, ki vodijo do sodobnih ljudi (Gilbert et al., 2005). Ti vključujejo ASPM (nenormalno povezano vretenasto mikrocefalijo) in MCPH1 (mikrocefalija, primarni avtosomno recesivni) geni (Evans et al., 2004a,b). Zanimivo bi bilo ugotoviti, ali se razlike v regionalni kortikalni ekspresiji takih genov usklajujejo s kortikalnimi tipi in razvojnimi kartami trajektorij.

Funkcionalni premisleki

Podrobno obravnavanje teh razvojnih vzorcev in njihove možne povezave s kognitivnim razvojem ostaja za prihodnje delo, vendar je mogoče narediti nekaj točk. Na primer, posteriorna medialna orbitofrontalna področja so povezana z limbičnim sistemom in nadzorom avtonomnega živčnega sistema in kažejo linearno krivuljo. Ta področja naj bi spremljala rezultate, povezane z vedenjem, zlasti kaznovanjem ali nagrado (Rolls, 2004; Kennerley et al., 2006), kognitivne funkcije so tako temeljne, da verjetno ne bodo podaljšane. Nasprotno, izokortne regije pogosto podpirajo bolj zapletene psihološke funkcije, ki kažejo jasne razvojne gradiente, za katere je značilen hiter razvoj v kritičnih obdobjih. O možni povezavi med kritičnimi obdobji za razvoj človeških veščin in opisanimi razvojnimi potmi lahko špekuliramo. Razmejitev kritičnih obdobij za razvoj človeških veščin je kompleksna, vendar je pozno otroštvo obdobje posebej hitrega razvoja vodstvenih sposobnosti načrtovanja, delovnega spomina in kognitivne fleksibilnosti, starostne dobe, ki sovpada s povečanjem debeline kortikalne plasti v lateralnem prefrontalnem korteksu. (Chelune in Baer, ​​1986; Diamond, 2002; Huizinga et al., 2006; Jacobs et al., 2007). Nasprotno pa je kritično obdobje za nekatere vizualne funkcije (kot je ostrina pisem in globalno zaznavanje gibanja) ocenjeno kot končano v srednjem otroštvu (Xage 6 ali 7) (Lewis in Maurer, 2005) in prav tako se v tem času konča tudi obdobje povečanja debeline skorje v vizualni skorji (približno starost 7 – 8). Ta povezava med trajanjem nekaterih kritičnih obdobij in fazo povečanja debeline skorje zagotovo ni univerzalna. To je nujno omejeno z obstojem sistemov (podprtih s podobnimi kortikalnimi regijami) z več kritičnimi obdobji, od katerih ima vsaka drugačno časovno okno, kot se dogaja v nekaterih senzoričnih sistemih. (Harrison et al., 2005; Levi, 2005; Lewis in Maurer, 2005). Ta razprava se osredotoča na kritična obdobja in se ne sme obravnavati kot zavračanje pomembnosti nadaljnjega izpopolnjevanja številnih kognitivnih veščin med adolescentno fazo redčenja korteksa (Luna et al., 2004; Luciana et al., 2005).

zaključek

Ugotovitve, podane tukaj, podpirajo idejo, da je organizacijo možganske skorje mogoče razumeti v smislu vrste koncentričnih obročev, pri čemer je izokorteks (s kubično potjo) v središču, alokorteks (ki kaže pretežno linearno rast) na obrobju. in prehodna območja (ki imajo mešanico kvadratnih in linearnih poti) vmes. Izokorteks v tem modelu ne le v tem smislu leži v središču možganske skorje, temveč se pojavi tudi kasneje v evoluciji kot piriformno območje (lateralno porazdeljeno območje) in hipokampus (medialni alokorteks) in dodatna majhna območja. Tako, skozi vivo Nevroanatomsko slikanje dokazuje, da kortikalni razvoj odraža tako citokarhitekturo kot zgodovino možganske skorje.

Opombe

  • Prejeto november 30, 2007.
  • Revizija je prejela februar 7, 2008.
  • Sprejeto februarja 26, 2008.
  • To delo je podprl Intramuralni raziskovalni program nacionalnih inštitutov za zdravje. Zahvaljujemo se vsem udeležencem v študiji in njihovim družinam.

  • Avtorji ne prijavljajo konkurenčnih finančnih interesov.

  • Korespondenca je treba nasloviti na Philipa Shawa, oddelka za otroško psihiatrijo, sobe 3N202, stavbe 10, Center Drive, Nacionalnega inštituta za duševno zdravje, Bethesda, MD 20892. [e-pošta zaščitena]

Reference

    1. Allman J,
    2. Hakeem A,
    3. Watson K

    Dve filogenetski specializaciji v človeških možganih. Nevroznanstvenik 8: 335-346.

    1. Brockhaus H

    (1940) Die cyto-und myleoarchitcktonik des crotex clastralis in des clastrum beim menschen. J Psychol Neurol 49: 249-348.

    1. Brown SM,
    2. Hariri AR

    (2006) Neuroimaging študije polimorfizmov serotoninskih genov: raziskovanje medsebojnega delovanja genov, možganov in vedenja. Cogn vpliva na Behav Neurosci 6: 44-52.

    1. Buckholtz JW,
    2. Meyer-Lindenberg A,
    3. Honea RA,
    4. Straub RE,
    5. Pezawas L,
    6. Egan MF,
    7. Vakkalanka R,
    8. Kolachana B,
    9. Verchinski BA,
    10. Sust S,
    11. Mattay VS,
    12. Weinberger DR,
    13. Callicott JH

    (2007) Alelne spremembe v RGS4 vplivajo na funkcionalno in strukturno povezljivost v človeških možganih. J Neurosci 27: 1584-1593.

    1. Chelune GJ,
    2. Baer RA

    (1986) Razvojne norme za testiranje kartice Wisconsin Card Sorting. J Clin Exp Neuropsychol 8: 219-228.

    1. Chklovskii DB,
    2. Mel BW,
    3. Svoboda K

    (2004) Kortikalno ožičenje in shranjevanje informacij. Narava 431: 782-788.

    1. Diamond A

    (2002) v Principih delovanja čelnega režnja, Normalni razvoj prefrontalnega korteksa od rojstva do mlajše odraslosti: kognitivne funkcije, anatomija in biokemija, eds Stuss DT, Knight RT (Oxford UP, New York), str.

    1. Evans PD,
    2. Anderson JR,
    3. Vallender EJ,
    4. Choi SS,
    5. Lahn BT

    (2004a) Rekonstrukcija evolucijske zgodovine mikrocefalina, gena, ki nadzoruje velikost človeških možganov. Hum Mol Genet 13: 1139-1145.

    1. Evans PD,
    2. Anderson JR,
    3. Vallender EJ,
    4. Gilbert SL,
    5. Malcom CM,
    6. Dorus S,
    7. Lahn BT

    (2004b) Adaptivni razvoj ASPM, pomemben dejavnik velikosti možganske skorje pri ljudeh. Hum Mol Genet 13: 489-494.

    1. Giedd JN,
    2. Snell JW,
    3. Lange N,
    4. Rajapakse JC,
    5. Casey BJ,
    6. Kozuch PL,
    7. Vaituzis AC,
    8. Vauss YC,
    9. Hamburger SD,
    10. Kaysen D,
    11. Rapoport JL

    (1996) Kvantitativno magnetno resonančno slikanje razvoja možganov: starosti 4 – 18. Cereb Cortex 6: 551-560.

    1. Giedd JN,
    2. Blumenthal J,
    3. Jeffries NO,
    4. Castellanos FX,
    5. Liu H,
    6. Zijdenbos A,
    7. Paus T,
    8. Evans AC,
    9. Rapoport JL

    (1999) Razvoj možganov v otroštvu in adolescenci: longitudinalna študija MRI. Nat Neurosci 2: 861-863.

    1. Gilbert SL,
    2. Dobyns WB,
    3. Lahn BT

    (2005) Genetske povezave med razvojem možganov in evolucijo možganov. Nat Rev Genet 6: 581-590.

    1. Gogtay N,
    2. Giedd JN,
    3. Lusk L,
    4. Hayashi KM,
    5. Greenstein D,
    6. Vaituzis AC,
    7. Nugent TF III.,
    8. Herman DH,
    9. Clasen LS,
    10. Toga AW,
    11. Rapoport JL,
    12. Thompson PM

    (2004) Dinamično kartiranje razvoja človeške kortike v otroštvu do zgodnje odraslosti. Proc Natl Acad Sci ZDA 101: 8174-8179.

    1. Gogtay N,
    2. Nugent TF III.,
    3. Herman DH,
    4. Ordonez A,
    5. Greenstein D,
    6. Hayashi KM,
    7. Clasen L,
    8. Toga AW,
    9. Giedd JN,
    10. Rapoport JL,
    11. Thompson PM

    (2006) Dinamično kartiranje normalnega človeškega razvoja hipokampusa. Hipokampus 16: 664-672.

    1. Harrison RV,
    2. Gordon KA,
    3. Mount RJ

    (2005) Ali obstaja kritično obdobje za kohlearno implantacijo pri prirojeno gluhih otrocih? Analiza učinkovitosti zaznavanja sluha in govora po implantaciji. Dev Psychobiol 46: 252-261.

    1. Hensch TK

    (2004) Kritična ureditev obdobja. Annu Rev Neurosci 27: 549-579.

    1. Hensch TK

    (2005) Kritična plastičnost v lokalnih kortikalnih tokokrogih. Nat Rev Neurosci 6: 877-888.

    1. Hollingshead AB

    (1975) Štiri faktorski indeks socialnega statusa (Yale UP, New Haven, CT).

    1. Huizinga M,
    2. Dolan CV,
    3. van der Molen MW

    (2006) Starostna sprememba v izvršilni funkciji: razvojni trendi in analiza latentnih spremenljivk. Neuropsychologia 44: 2017-2036.

    1. Huttenlocher PR,
    2. Dabholkar AS

    (1997) Regionalne razlike v sinaptogenezi v možganski skorji pri ljudeh. J Comp Neurol 387: 167-178.

    1. Jacobs R,
    2. Harvey AS,
    3. Anderson V

    (2007) Izvršilna funkcija po žariščih žariščnega prednjega režnika: vpliv časovne spremembe lezije na izid. Cortex 43: 792-805.

    1. Jolicoeur P,
    2. Pontier J,
    3. Pernin MO,
    4. Sempe M

    (1988) Življenjska asimptotična krivulja rasti za človeško višino. Biometrija 44: 995-1003.

    1. Kaas JH

    (1987) Organizacija neokorteksa pri sesalcih: posledice za teorije delovanja možganov. Annu Rev Psychol 38: 129-151.

    1. Kabani N,
    2. Le Goualher G,
    3. MacDonald D,
    4. Evans AC

    (2001) Merjenje debeline skorje z uporabo avtomatiziranega algoritma 3-D: validacijska študija. NeuroImage 13: 375-380.

    1. Kennerley JZ,
    2. Walton jaz,
    3. Behrens TE,
    4. Buckley MJ,
    5. Rushworth MF

    (2006) Optimalno odločanje in sprednja cingularna skorja. Nat Neurosci 9: 940-947.

    1. Knudsen EI

    (2004) Občutljiva obdobja v razvoju možganov in vedenje. J Cogn Neurosci 16: 1412-1425.

    1. Kostovič I,
    2. Rakic ​​P

    (1990) Razvojna zgodovina prehodne cone subplate v vizualni in somatosenzorični skorji opice makaka in človeških možganov. J Comp Neurol 297: 441-470.

    1. Kostovič I,
    2. Juda M,
    3. Radoš M,
    4. Hrabac P

    (2002) Laminarna organizacija človeške fetalne možgane, ki jo razkrivajo histokemijske označevalci in magnetna resonanca. Cereb Cortex 12: 536-544.

    1. Lee JK,
    2. Lee JM,
    3. Kim JS,
    4. Kim IY,
    5. Evans AC,
    6. Kim SI

    (2006) Nova kvantitativna navzkrižna validacija različnih algoritmov za rekonstrukcijo kortikalne površine z uporabo MRI fantoma. NeuroImage 31: 572-584.

    1. Lenroot RK,
    2. Schmitt JE,
    3. Ordaž SJ,
    4. Wallace GL,
    5. Neale MC,
    6. Lerch JP,
    7. Kendler KS,
    8. Evans AC,
    9. Giedd JN

    (2007) Razlike v genetskih in okoljskih vplivih na možgansko skorjo človeka, povezane z razvojem v otroštvu in adolescenci. Hum Brain Mapp, v tisku.

    1. Lerch JP,
    2. Evans AC

    (2005) Analiza debeline kortikalne plasti je bila analizirana z analizo moči in simulacijo populacije. NeuroImage 24: 163-173.

    1. Lerch JP,
    2. Pruessner JC,
    3. Zijdenbos A,
    4. Hampel H,
    5. Teipel SJ,
    6. Evans AC

    (2005) Žariščno upadanje debeline skorje pri Alzheimerjevi bolezni, ugotovljeno z računsko nevroanatomijo. Cereb Cortex 15: 995-1001.

    1. Levi DM

    (2005) Perceptivno učenje pri odraslih z ambliopijo: ponovna ocena kritičnih obdobij v človeškem vidu. Dev Psychobiol 46: 222-232.

    1. Lewis TL,
    2. Maurer D

    (2005) Večkratna občutljiva obdobja v človekovem vidnem razvoju: dokazi o prikrajšanih otrocih. Dev Psychobiol 46: 163-183.

    1. Lu LH,
    2. Leonard CM,
    3. Thompson PM,
    4. Kan E,
    5. Jolley J,
    6. Dobrodošli SE,
    7. Toga AW,
    8. Sowell ER

    (2007) Normalne razvojne spremembe v spodnji frontalni sivi snovi so povezane z izboljšanjem fonološke obdelave: longitudinalna analiza MRI. Cereb Cortex 17: 1092-1099.

    1. Luciana M,
    2. Conklin HM,
    3. Hooper CJ,
    4. Yarger RS

    (2005) Razvoj neverbalnih delovnih procesov spomina in izvršnega nadzora pri mladostnikih. Otroški Dev 76: 697-712.

    1. Luna B,
    2. Garver KE,
    3. Urban TA,
    4. Lazar NA,
    5. Sweeney JA

    (2004) Zorenje kognitivnih procesov od poznega otroštva do odraslosti. Child Development 75: 1357-1372.

    1. MacDonald D

    (1996) MNI-prikaz (McConnell Brain Imaging Center, Montrealski nevrološki inštitut, Montreal).

    1. MacDonald D,
    2. Kabani N,
    3. Avis D,
    4. Evans AC

    (2000) Avtomatizirana ekstrakcija notranjih in zunanjih površin možganske skorje 3-D z MRI. NeuroImage 12: 340-356.

    1. Makris N,
    2. Biederman J,
    3. Valera EM,
    4. Bush G,
    5. Kaiser J,
    6. Kennedy DN,
    7. Vaznost VS,
    8. Faraone SV,
    9. Seidman LJ

    (2006) Kortikalno redčenje mrež za pozornost in izvršilno funkcijo pri odraslih z motnjo pozornosti / hiperaktivnosti. Cereb Cortex 17: 1364-1375.

    1. Mataga N,
    2. Mizuguchi Y,
    3. Hensch TK

    (2004) Obrezovanje dendritičnih hrbtenic v vidni skorji, ki je odvisno od izkušenj, s tkivnim aktivatorjem plazminogena. Nevron 44: 1031-1041.

    1. Mesulam MM,
    2. Mufson EJ

    (1982) Insula stare svetovne opice. I. Arhitektonika v insulo-orbito-temporalni komponenti paralimbičnih možganov. J Comp Neurol 212: 1-22.

    1. Meyer-Lindenberg A,
    2. Nichols T,
    3. Callicott JH,
    4. Ding J,
    5. Kolachana B,
    6. Buckholtz J,
    7. Mattay VS,
    8. Egan M,
    9. Weinberger DR

    (2006) Vpliv kompleksnih genetskih variacij COMT na delovanje človeških možganov. Mol psihiatrija 11: 867-877.

    1. Narr KL,
    2. Woods RP,
    3. Thompson PM,
    4. Szeszko P,
    5. Robinson D,
    6. Dimtcheva T,
    7. Gurbani M,
    8. Toga AW,
    9. Bilder RM

    (2006) Odnosi med IQ in regionalno debelino sive snovi v zdravih odraslih. Cereb Cortex 17: 2163-2171.

    1. O'Donnell S,
    2. Nose vreden MD,
    3. Levine B,
    4. Dennis M

    (2005) Kortikalna debelina frontopolnega območja pri otrocih in mladostnikih, ki se tipično razvijajo. NeuroImage 24: 948-954.

    1. Ongur D,
    2. Trajekt AT,
    3. Cena JL

    (2003) Arhitektonska razdelitev človeške orbitalne in medialne prefrontalne skorje. J Comp Neurol 460: 425-449.

    1. Pinheiro JC,
    2. Bates DM

    (2000) Modeli mešanih učinkov v S in S-PLUS (Springer, New York).

    1. Puelles L

    (2001) Misli o razvoju, strukturi in evoluciji sesalskega in ptičjega telencefalnega palija. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356: 1583-1598.

    1. Rolls ET

    (2004) Funkcije orbitofrontalne skorje. Brain Cogn 55: 11-29.

    1. Shaw P,
    2. Lerch J,
    3. Greenstein D,
    4. Sharp W,
    5. Clasen L,
    6. Evans A,
    7. Giedd J,
    8. Castellanos FX,
    9. Rapoport J

    (2006a) Longitudinalno kartiranje debeline kortikalnega in kliničnega izida pri otrocih in mladostnikih z motnjo primanjkljaja / hiperaktivnost. Arch Gen Psychiatry 63: 540-549.

    1. Shaw P,
    2. Greenstein D,
    3. Lerch J,
    4. Clasen L,
    5. Lenroot R,
    6. Gogtay N,
    7. Evans A,
    8. Rapoport J,
    9. Giedd J

    (2006b) Intelektualne sposobnosti in razvoj skorje pri otrocih in mladostnikih. Narava 440: 676-679.

    1. Sled JG,
    2. Zijdenbos AP,
    3. Evans AC

    (1998) Neparametrična metoda za avtomatsko korekcijo neenakosti intenzivnosti v MRI podatkih. IEEE Trans Med Imaging 17: 87-97.

    1. Sowell ER,
    2. Thompson PM,
    3. Leonard CM,
    4. Dobrodošli SE,
    5. Kan E,
    6. Toga AW

    (2004) Vzdolžna kartografija debelosti skorje in rasti možganov pri normalnih otrocih. J Neurosci 24: 8223-8231.

    1. Sowell ER,
    2. Peterson BS,
    3. Kan E,
    4. Woods RP,
    5. Yoshii J,
    6. Bansal R,
    7. Xu D,
    8. Zhu H,
    9. Thompson PM,
    10. Toga AW

    (2007) Spolne razlike v debelini skorje v zdravih posameznikih 176 med 7 in 87 leti starosti. Cereb Cortex 17: 1550-1560.

    1. Trak GF

    (2005) Načela možganske evolucije (Sinauer, Sunderland, MA).

    1. Sur M,
    2. Rubenstein JL

    (2005) Vzorec in plastičnost možganske skorje. Znanost 310: 805-810.

    1. Tanner JM,
    2. Bela hiša RH,
    3. Marubini E,
    4. Preseli LF

    (1976) Mladostni razvoj mladičev in fantov iz študije rasti Harpenden. Ann Hum Biol 3: 109-126.

    1. Taylor WD,
    2. Zuchner S,
    3. Payne JAZ,
    4. Messer DF,
    5. Doty TJ,
    6. MacFall JR,
    7. Beyer JL,
    8. Krishnan KRR

    (2007) Polimorfizem COMT Val158Met in morfometrija časovnega režnja pri zdravih odraslih. Psychiatry Res 155: 173-177.

    1. Thompson PM,
    2. Cannon TD,
    3. Narr KL,
    4. van Erp T,
    5. Poutanen VP,
    6. Huttunen M,
    7. Lonnqvist J,
    8. Standertskjold-Nordenstam CG,
    9. Kaprio J,
    10. Khaledy M,
    11. Dail R,
    12. Zoumalan CI,
    13. Toga AW

    (2001) Genetski vplivi na možgansko strukturo. Nature Neuroscience 4: 1253-1258.

    1. von Economo C,
    2. Koskinas GN

    (1925) Die dytoarchitektonik der hirnrinde des erwachsenen menschen (Springer, Berlin).

    1. Yakovlev PI,
    2. Lecours AR

    (1967) v regionalnem razvoju možganov v zgodnjem življenju, mielinogenetski cikli regionalnega zorenja možganov, ed Minokowski A (Blackwell Scientific, Oxford).

    1. Zijdenbos AP,
    2. Forghani R,
    3. Evans AC

    (2002) Avtomatska "cevovodna" analiza MNZ podatkov 3-D za klinična preskušanja: uporaba pri multipli sklerozi. IEEE Trans Med Imaging 21: 1280-1291.

    1. Zilles K,
    2. Palomero-Gallagher N,
    3. Schleicher A

    (2004) Oddajniki in funkcionalna anatomija možganske skorje. J Anat 205: 417-432.

    1. Zinkstok J,
    2. Schmitz N,
    3. kombi Amelsvoort T,
    4. de Win M,
    5. van den Brink W,
    6. Baas F,
    7. Linszen D

    (2006) Polimorfizem COMT val158met in morfometrija možganov pri zdravih mladih odraslih. Neurosci Lett 405: 34-39.

Členi, ki navajajo ta člen