Zmanjšana nevronska inhibicija in koordinacija adolescentne prefrontalne skorje med motiviranim vedenjem (2011)

Predstavitev

Mladostnost je čas prilagajanja, ko zaključimo fizične in psihosocialne prehode v odraslost (Arnett, 1999). Šteje se tudi za obdobje ranljivosti, saj sovpada s pojavom simptomov za številne večje psihiatrične težave, vključno z motnjami razpoloženja, shizofrenijo in zlorabo drog (Volkmar, 1996; Pine, 2002; Johnston et al., 2008). V zadnjih letih so študije na mladostniških ljudeh in na živalskih modelih opisale starostne spremembe v celični in molekularni arhitekturi možganov ter razlike v farmakoloških učinkih različnih zdravil (Kopje in zavore, 1983; Kopje, 2000; Adriani et al., 2004; Brenhouse et al., 2008; Paus, 2010). Prav tako so bile proučene razlike v vedenju, povezane s starostjo, in nanje so pogosto osredotočene, čeprav je mladostniško vedenje v večini kontekstov precej podobno kot pri odraslih z le skromnimi spremembami v sposobnosti sprejemanja odločitev od sredine adolescence naprej (Kopje, 2000; Doremus-Fitzwater et al., 2009; Figner et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Kljub temu lahko mladostniki opazne dogodke obdelajo drugače kot odrasli. Na primer, nedavna študija je opazila večjo mladostniško odraščanje beljakovin c-fos v dorzalnem striatumu in nukleusih po izpostavitvi vonju, povezanem z vonjem (Friemel in sod. 2010). Opisane so tudi razlike v ukrepih nevronske aktivnosti in povezanosti prefrontalne skorje (PFC) (Ernst et al., 2006; Galvan et al., 2006; Liston et al., 2006; Geier et al., 2009; Uhlhaas et al., 2009a). O natančni naravi teh starostnih razlik na nevronski ravni je malo znanega.

Da bi neposredno primerjali dinamično obdelavo kortikalnih nevronov pri mladostnikih in tiste pri odraslih, smo zabeležili aktivnost enojnih in lokalnih poljskih potencialov (LFP) iz orbitofrontalne skorje (OFC) podgan, ko so izvajali vedenjsko motivirano vedenje. OFC je bil ciljno usmerjen zaradi svoje osrednje vloge pri obdelavi pričakovanja vrednosti in predhodnih dokazov o njegovem premajhnem razvoju pri mladostnikih (Schultz et al., 2000; Galvan et al., 2006; Schoenbaum et al., 2009). V vedenjski nalogi je sodelovalo pri učenju povezave med dejanji in rezultati (Sturman et al., 2010), ki je temeljni gradnik kompleksnega motiviranega vedenja. Enostavnost te naloge je omogočila, da so vedenjski ukrepi med skupinami zelo podobni. Zato bi lahko preizkusili hipotezo, da mladostnik OFC s podobno uspešnostjo nalog šifrira pomembne informacije, povezane z nalogami, drugače kot odrasli. Karakterizacija takšnih temeljnih razlik v nevronski aktivnosti - in to na nevronski ravni - je ključnega pomena za prepoznavanje razvojnih procesov, ki so lahko povezani z naraščajočimi nevropsihiatričnimi tveganji v mladostništvu in za prihodnjo oblikovanje intervencijskih strategij za preprečevanje in zdravljenje takšnih težav.

Materiali in metode

Vedenje

Podgane za odrasle in mladostnike smo testirali v aparatu za predelavo škatle (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), ki je vseboval hišno luč, revijo s peleti, ki je lahko dostavila kroglice s hrano (obogatena dekstroza, 45 mg; Bio serv, Frenchtown, NJ) v korito za hrano in tri luknje z nosom, nameščene vodoravno na steni nasproti korita za hrano. Po dnevih kirurškega okrevanja 5-6 so bile živali rahlo omejene na hrano, so bile podvržene navadi na aparat za testiranje vedenja in začele so se usposabljati za vedenjsko nalogo, ki je bila predhodno značilna (Sturman et al., 2010). Na kratko, podgane so se naučile pokukati v osvetljeno sredinsko luknjo za nos, za okrepitev pelet s hrano. Preskusi so se začeli s prižigom lučke v srednji luknji za nos. Ko je podgana pokukala v to luknjo, se je luč takoj ugasnila in v hranilnik za hrano je bil dostavljen en sam pelet, ki je bil nato osvetljen. Poti v posodo za hrano, da bi sprejela pelet, je ugasnila luč za živila in sprožila 5-ov inter-preskusni interval (Slika 1a). Vsaka seja se je končala po preskušanjih 100 ali prehodu 30 min. Prejšnje delo je pokazalo, da se lahko te naloge hitro naučijo tako mladostniki kot tudi odrasli, pričakovano največjo uspešnost pa do tretjega dne usposabljanja (Sturman et al., 2010). Glavni ukrepi za izvajanje nalog so vključevali število celotnih preskusov, opravljenih med posameznimi sejami, zamude od iztočnice do instrumentalnega poklica in zamude od instrumentalne poklice do vstopa v hrano (iskanje peletov). Ponovni ukrepi starostne seje ANOVA so bili izvedeni na vseh izhodnih ukrepih v SPSS (alfa = 0.05). V vseh primerih, ko je bila domneva o sferičnosti kršena, so bili uporabljeni spodnji popravki za maksimalno konzervativno prilagoditev stopnje svobode.

Slika 1

Umestitve elektrod, paradigma opravil in vedenjska uspešnost. A) Mladostniške in odrasle podgane so bile usposobljene na preprosti instrumentalni paradigmi učenja, v kateri so nožni udarci (instrumentalni odziv) povezali v luknjo z lučkami z naslednjimi ...

Elektrofiziološka analiza

Elektrofiziološki podatki so bili analizirani s scenariji, ki so bili napisani po meri, izvedeni v Matlabu (Mathworks, Natick, MA), skupaj z orodnim poljem Chronux (Chronux.org) za analize LFP in funkcije spremenljivosti hitrosti streljanja, ki so jih na razpolago Churchland in sodelavci (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland et al., 2010). Na splošno je bila nevronska aktivnost časovno omejena na posebne naloge: preskusni napad, instrumentalni odziv z nosom in vstop skozi hrano. Surove sledi LFP so bile časovno zaklenjene za te naloge in preizkušanja z izrezanimi umetninami so bila pred povprečjem izključena. Predstavljeni so primeri posamičnih sledov napetosti LFP za mladostnike in odrasle v obdobju okrog ojačitve (Dopolnilna slika 1). FFT je izračunal povprečni spekter moči vsakega posameznika v nekaj sekundah okoli vsakega dogodka opravila. To je bilo narejeno z uporabo 13 vodilnih zožitev, zmnožkom časovne pasovne širine 7 in 1 s gibljivim oknom (v korakih po 250 ms). Ti parametri so v primerjavi z drugimi, ki smo jih preučevali, omogočali frekvenčno ločljivost približno 2 Hz, kar je na splošno omogočalo več frekvenčnih binov v vsakem zanimivem pasu. Uporabljen je bil multitaper pristop, ker izboljšuje ocene spektrograma pri obravnavi podatkov o neskončnih časovnih vrstah (Mitra in Pesaran, 1999), čeprav je uporaba konusov 1, 3 in 9 privedla do zelo podobnih spektrogramov. Vsaka frekvenčna smetnja (vrstica) v spektru moči je bila v izhodiščnem obdobju normalizirana na povprečno spektralno moč (okno 2 s začetkom 3 s pred iztočnico). Normalizirani spektri moči so bili izračunani v povprečju za mladostnike in odrasle.

Za vsako enoto v oknih okoli dogodkov opravila so bili izdelani histogrami stopnje sprožitve v času dogodka. Povprečna hitrost streljanja vsake enote je bila Z-ocena normalizirana na stopnjo izhodiščnega obdobja. Enote so bile znotraj zanimivih oken kategorizirane kot »aktivirane« ali »onemogočene« glede na to, ali je njihova povprečna normalizirana aktivnost vsebovala tri zaporedne posode po 50 ms z Z ≥ 2 oziroma Z ≤ -2. Ta merila so bila potrjena z uporabo neparametrične zagonske analize na osnovnem obdobju vsake enote. Za vsako enoto je bilo naključno vzorčeno osnovno okno z nadomestitvijo 10,000-krat. Delež 2-s oken, katerih predelana aktivnost je dosegla merila pomembnosti, je merilo pričakovane lažno pozitivne stopnje za to enoto v katerem koli 2-s oknu. To je privedlo do splošne pričakovane lažno pozitivne stopnje alfa = 0.0034 za vse mladostniške enote in alfa = 0.0038 za vse odrasle enote. Te nizke alfa kažejo, da bi bila napačna kategorizacija enot dovolj redka, da ne bi neupravičeno vplivala na statistične primerjave deležev kategorij med mladostniki in odraslimi. Za primerjavo časovnega poteka odzivov enote je bila izvedena analiza kategorizacije s premikajočim se oknom okoli dogodkov opravila (velikost premičnega okna 500 ms v korakih po 250 ms). Za časovna okna, ki so še posebej zanimiva za statistične primerjave, povezane s starostjo (npr. V 1 s po napovedi), so bile izvedene analize hi-kvadrat, ki so vključevale število aktiviranih, zaviranih in nepomembnih enot odraslih in mladostnikov. Pomembnim testom Chi-kvadrat so sledile post-hoc primerjave deležev za vsako kategorijo (npr. Inhibirane enote med mladostniki in odraslimi) z uporabo Z-testa za dva razmerja (Tabela 1). Prejšnje delo s to vedenjsko paradigmo je pokazalo, da tako mladostniki kot odrasli izvajajo instrumentalni odziv na stabilni maksimum s sejo 3 (Sturman et al., 2010). Zato so, razen če ni navedeno drugače, predstavljene elektrofiziološke analize za seje od 3 do 6, kjer sta obe skupini dobro naučili povezave med delovanjem in izidom. Tu in drugod je bila nična hipoteza zavrnjena, ko je bila p <0.05.

Tabela 1

Primerjava aktivnosti enote za mladostnike in odrasle v izbranih oknih, časovno zaklepane z opravilnimi dogodki. Zanimiva okna so časovno zaklenjena na iztočnico, instrumentalni pok (Poke) ali vstop v korito za hrano (FT). Delež mladostnikov (Adol) in odraslih ...

Analize spremenljivosti hitrosti streljanja so bile izračunane kot faktorji Fano (odstopanje / povprečje števila konic) z uporabo premičnega okna 80 ms v korakih 50 ms. Za vsako enoto sta bili izračunani odstopanje števila konic in povprečno število konic v vsaki časovni točki. Nagib regresije, ki se nanaša na odstopanje in srednjo vrednost za vse enote, je bil določen na vsakem koraku okna, kar je zagotovilo časovni potek faktorja faktorja okoli dogodkov naloge. Da bi preučili, ali so bile opažene spremembe faktorja Fano skozi čas (in starostne razlike faktorskih faktorjev) posledica sprememb povprečne hitrosti streljanja in ne odstopanja, smo izvedli tehniko primerjanja povprečja, ki so jo zasnovali Churchland in sodelavci (Churchland et al., 2010). V prvi analizi smo ločeno primerjali srednje vrednosti za mladostniške in odrasle enote. Ta tehnika je vzdrževala povprečno konstantno porazdelitveno hitrost streljanja v vsaki časovni točki, naključno in večkrat zavrgla enote. Ocene faktorskih faktorjev za vsako časovno točko so temeljile na povprečju ponovitev 10 tega procesa. Ta postopek je bil potrjen kot učinkovit pristop za preprečevanje artefaktov zaradi sprememb hitrosti streljanja (Churchland et al., 2010). Poleg tega je bila izvedena ločena analiza ujemanja srednje vrednosti, v kateri je bil uporabljen največji skupni histogram povprečne hitrosti streljanja tako v času znotraj starostne skupine (kot zgoraj) kot tudi med starostnimi skupinami. Opazovanje podobnih surovih faktorjev faktorja Fano bi potrdilo, da časovni potek in starostne razlike faktorja fana odražajo spremenljivost časovnega preskoka in niso zgolj artefakti razlik v povprečni hitrosti streljanja. Mladostniške in odrasle faktorje Fano smo statistično primerjali z uporabo testov seštevanja v Matlabu.

Rezultati

Lokalni terenski potenciali

Elektrofiziološki posnetek LFP-jev, ukrep, ki naj bi odražal aktivnost regionalnih vplivov, je pri mladostnikih in odraslih skozi velik del naloge odkril nekoliko podobne vzorce, z opaznimi razlikami v spektralni moči takoj po vstopu v hrano, da bi dobili okrepitev (Slika 2a). Takrat so odrasli imeli večjo moč alfa (8-12 Hz) in beta (13-30 Hz). Moč theta (4-7 Hz) in nizkega gama (31-75 Hz) sta bili med skupinama podobni, mladostniki pa so imeli večjo moč gama (76-100 Hz) kot odrasli (Slika 2b).

Slika 2

Mladostni in odrasli OFC LFP med sejami 3-6. A) Moč spektrov LFP za mladostnike in odrasle v oknih okoli ključnih dogodkov so se normalizirali na izhodiščno obdobje (3 do 1 sekunde pred začetkom iztočnice) za vsako frekvenco. Časovni potek normaliziranih ...

Analiza faktorjev fana

Razlike v starosti so bile opažene pri spremenljivosti hitrosti streljanja, povezanih s specifičnimi dogodki naloge. Faktor Fano, ki je naklon razmerja med odstopanjem števila konic in povprečnim štetjem konic (Churchland in sod. 2010), je bila izračunana za preučitev spremenljivosti časovne konice med preskusi (Slika 3). Mladostniki (8 podgan 265 enot) so imeli med sejami 4-184 (primerjave, opravljene s preskusi z vsoto uvrstitve) med izhodiščnim obdobjem 3 s Z = 6, p <2, v 6.90-sekundno okno takoj po izbruhu poskusa Z = 0.01, p <1, v oknu 5.48 s, osredotočenem na instrumentalni odziv Z = 0.01, p <1, in v eni sekundi do iskanja ojačitve Z = 3.12 , p <0.01 (Slika 3). Ker so izračuni faktorskih faktorjev odvisni od velikosti okna in koraka, smo te parametre spreminjali v obdobju okrog instrumentalnega sklepa, da bi pokazali, da čeprav vplivajo na obseg in gladkost izračunov, splošni časovni potek in starostne razlike ostajajo (Dopolnilna slika 2). Izvedli smo tehniko srednjega ujemanja (Churchland in sod. 2010) zadrževanje povprečne hitrosti streljanja približno konstantno skozi čas, tako da spremembe časovne hitrosti streljanja ne bi prikrile naše razlage faktorja Fano kot merila spremenljivosti (Dopolnilna slika 3a). Podobno smo izenačili porazdelitev hitrosti streljanja med starostnimi skupinami (Dopolnilna slika 3b). Faktorji surovega fana so bili zelo podobni tistim, ki so bili izračunani bodisi z metodo ujemanja povprečja, kar je potrdilo, da opazovani časovni potek faktorja faktorja odraža spremenljivost časovnega preskoka pri konicah, ne glede na povprečno dinamiko streljanja. Ena izjema je bila po iskanju okrepitve, ko so odrasli pokazali večje surove fanske faktorje (Slika 3). Ta razlika je bila vsaj deloma posledica sprememb povprečne hitrosti streljanja, saj v tem obdobju ni bilo statistično značilne razlike v povprečju ujemajočih se faktorjev (Dopolnilna slika 3). Te ugotovitve kažejo, da vidni dogodki vodijo do zmanjšanja variabilnosti časovne konice pri mladostnikih in odraslih, zanimivo pa je, da je čas nevronske konice OFC pri mladostnikih v večjem delu naloge bolj spremenljiv kot pri odraslih. Zmanjšanje faktorskih faktorskih faktorjev, ki jih povzroča stimulacija, je splošna lastnost kortikalne arhitekture (Churchland in sod. 2010). Tako lahko višji fanski faktorji kažejo na lastno težnjo po tem, da bi bilo v času OFC mladostnikov manj strogo nadzorovano krmiljenje v času konic, v primerjavi z odraslimi.

Slika 3

Analiza faktorja fana, ki primerja spremenljivost hitrosti streljanja med mladostniki in odraslimi. Faktor Fano je naklon odstopanja med številom preskusov med preskusom in štetjem konice za vse enote. Z drsnim oknom je bila ta ocena spremenljivosti izračunana v časovnih točkah ...

Dejavnost enote

Analiza nevronske aktivnosti z eno enoto med nalogo je pokazala, da med mladostniki in odraslimi obstajajo pomembne razlike, povezane z dogodki. Med sejo 1 se je pred učenjem povezav med dejanjem in izidom enota malo spremenila v dogodke v obeh skupinah. Ko se je naloga dobro naučila (vadbe 3-6), so dogodki naloge izzvali dosledne vzorce nevronske aktivnosti (Slika 4). Osnovne normalizirane hitrosti streljanja vsake enote, časovno zaklenjene v dogodke opravila, so prikazane v Slika 5a, ki prikazuje obseg in obseg fazne nevronske aktivnosti. Pri odraslih (podgane 4, enote 184), vendar ne pri mladostnikih (podgane 8, enote 265) se je povprečna aktivnost zmanjšala na iztočnici in pred instrumentalnim odzivom (Slika 5b). Po odzivu je normalizirana populacijska aktivnost obeh skupin upadla, pri čemer so se mladostniki uprli več kot odrasli. Približno v času okrepitve aktivnosti prebivalstva se je povečalo, odrasli pa so dosegli vrhunec prej in na nižji ravni kot mladostniki. Najvišja mladostniška aktivnost je bila dosežena ob vstopu v hrano; v tem trenutku je bila povprečna aktivnost odraslih precej nižja. Čeprav je premalo številnih, da bi lahko sklepali, lahko mladostniki (n = enote 8) in odrasli (n = enote 5) interneurone s hitrim špičanjem (FS) kažejo podoben splošni vzorec dejavnosti okoli zanimivih dogodkov kot splošna populacija enot med sejami 3 - 6 (Dopolnilna slika 4) .Podatki deleža vzbujajoče in zaviralne fazne aktivnosti glede na naloge dogodka (Slika 5c) pri mladostnikih so na splošno odkrili zmanjšane inhibitorne odzive in podobne ali povečane ekscitatorne odzive. V 1-u po iztočnici so imeli odrasli bistveno večji delež zaviranih enot kot mladostniki s primerljivim deležem aktiviranih enot (Tabela 1). Po instrumentalnem odzivu, ko so imeli mladostniki in odrasli podobno zmanjšanje aktivnosti populacije, so opazili podobne deleže aktiviranih in zaviranih enot. Analiza kategorizacije z gibljivimi okni, ki je bila uporabljena za vizualizacijo časovnega poteka nevronskega rekrutiranja, je pokazala, da so okoli inštrumentalnega odziva odrasle inhibirane enote prej zavirale in so bile daljše kot pri mladostnikih (Slika 5c). To potrjujemo s preučevanjem deleža inhibiranih enot v časovnih oknih 0.5 s pred in 1 - 1.5 s po instrumentalnem odzivu (Tabela 1). Čeprav se zdi, da se odrasle aktivirane enote zaposlujejo tudi pred mladostniki, te razlike niso bile statistično pomembne. Deleži enot, ki so bile kategorizirane kot aktivirane in inhibirane, so se glede na okrepitev bistveno razlikovale, pri odraslih pa večji delež inhibiranih enot, pri mladostnikih pa večji delež aktiviranih enot. Po 0.5 - 1 s po okrepitvi pri kategorizaciji enot ni bilo starostnih razlik. Te ugotovitve kažejo, da čeprav se podobni deleži mladostniških in odraslih enot lahko aktivirajo ali zavirajo v različnih časih (npr. Instrumentalni poke), imajo mladostniki v večjem delu naloge manjši delež inhibiranih enot.

Slika 4

Povprečna osnovna normalizirana hitrost streljanja + pol 1 (senčenje) za vse odrasle in mladostniške enote, časovno zaklenjena v delovne dogodke v vsakem od šestih sej. Srednja hitrost odstrela za vse mladostniške enote je bila 4.66Hz, za vse odrasle enote pa 5.18Hz. ...

Slika 5

Fazna populacija OFC in aktivnost ene enote med sejami 3-6. A) Toplotni grafikoni predstavljajo izhodiščno normalizirano stopnjo streljanja za vsako mladostnico (n = 265; zgornje ploskve) in odraslo osebo (n = 184; spodnje ploskve). Vsaka vrstica je dejavnost posamezne enote ...

Razprava

Tako na populaciji kot na ravni enote je mladostnik OFC motivirano z nagradami obnašal drugače kot pri odraslih, pri čemer je najbolj izrazito razliko med manj izrazitimi mladostniškimi zmanjšanji nevronske aktivnosti med nagrajevanjem in drugimi vidnimi dogodki. Tudi mladostniki so v večjem delu naloge pokazali večjo variabilnost časovnega razporeda. Med okrepitvijo je bil poleg manjšega zmanjšanja aktivnosti večji delež mladostniških enot, ki so povečale svojo aktivnost, pa tudi razlike v moči LFP alfa, beta in gama v primerjavi z odraslimi. Pomembno je, da so bile opažene te razlike v nevronski obdelavi, povezane s starostjo, čeprav so bile naloge podobne, kar kaže, da takšne razlike preprosto ne odražajo vedenjske zamere (Schlaggar et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Tudi če bi dodajanje dodatnih predmetov pokazalo vedenjske razlike med zgodnjim treningom, so tako mladostniki kot odrasli opravili nalogo na najvišji ravni od tretje seje naprej. Naše elektrofiziološke analize so se osredotočile na te poznejše seje, ko sta se obe skupini dobro učili povezave med dejanji in rezultati. Izbrali smo vedenjsko nalogo, ki bi jo lahko, čeprav dovolj preprosto, da se jo naučimo v kratkem časovnem okviru mladostništva podgan, obravnavala kot osnovni sestavni del kompleksnejšega motiviranega vedenja. Tako te ugotovitve kažejo, da tudi mladostniki izvajajo enako motivirano vedenje kot odrasli, njihovo nevronsko kodiranje vidnih dogodkov in navidezna učinkovitost obdelave (saj se nanaša na spremenljivost časovnega spiketa) se v bistvu razlikujeta.

Mladostni nevroni so ponavadi imeli manj zmanjšano aktivnost kot odrasli med pomembnimi vedenjskimi dogodki, kot je na primer preizkusni napad, pred instrumentalnim odzivom ter pred in med nagrajevanjem. Takšne razlike v starosti so lahko posledica manjše inhibicije nevronov OFC v teh časih. Nevronska inhibicija ima ključno vlogo pri sinhronizaciji oscilatorne aktivnosti (Fries et al., 2007; Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009), nadzor nad natančno določitvijo časovne konice in izboljšanje učinkovitosti nevronske komunikacije (Buzsaki in Chrobak, 1995). Takšna nihanja, merjena z EEG in LFP, so ritmična nihanja vzdražljivosti nevronov, za katere se misli, da odražajo medsebojne vplive lastnosti celic in vezij (Buzsaki in Draguhn, 2004), ki natančno prilagodi čas izhoda konice (Fries, 2005). Sinhronizacija nihanj lahko zagotavlja kanal za komunikacijo nevronskih skupin (Fries, 2005) in je lahko osrednja za zaznavne vezi in druge procese (Uhlhaas et al., 2009b). Ukrepi nevronske sinhrone v določenih frekvenčnih pasovih so v korelaciji s kognitivno zmogljivostjo v številnih kontekstih (Basar in sod., 2000; Hutcheon in Yarom, 2000) in se zmanjšajo v več patoloških stanjih, kot je shizofrenija (Uhlhaas in Singer, 2010). Uhlhaas in sodelavci so ugotovili razlike v oscilacijah EEG, povezanih z nalogami, med človeškimi mladostniki in odraslimi (Uhlhaas et al., 2009a). Skladno s temi ugotovitvami smo med okrepitvijo ugotovili manjša povečanja alfa in beta moči pri OFC mladostnikov. Menijo, da so ti frekvenčni pasovi pomembni za nevronsko komunikacijo na daljših razdaljah (Pfurtscheller in sod., 2000; Brovelli in sod., 2004; Klimesch in sod., 2007), kar bi bilo pri mladostnikih lahko manj učinkovito. Ta razlaga je skladna s študijami, ki kažejo, da se funkcionalna povezanost spreminja iz bolj lokalnega v bolj razširjen z razvojem (Fair et al., 2009; Somerville in Casey, 2010).

Opazili smo tudi razlike v spremenljivosti hitrosti streljanja med preskusi, ki so bile povezane s starostjo, ocenjene z analizo faktorja Fano. Nedavno delo je pokazalo, da se v številnih kortikalnih regijah aktivnost spike nevronov stabilizira s dražljaji ali instrumentalnim vedenjem, kar se odraža v zmanjšanih faktorjih Fano (Churchland et al., 2010). Dejansko smo opazili, da je v OFC instrumentalno vedenje, pristop / pričakovanje nagrad in okrepitev (pri odraslih) privedlo do zmanjšanja naše mere spremenljivosti hitrosti streljanja. Največje zmanjšanje spremenljivosti se je zgodilo, ko so podgane izvajale instrumentalni odziv in v obdobju pred okrepitvijo. Večja variabilnost hitrosti streljanja bi bila pričakovana, če bi bil čas fazne nevronske aktivnosti manj strogo nadzorovan, kot je to mogoče pri OFC pri mladostnikih. Mladostniki so imeli večji del fanskih faktorjev kot odrasli zaradi večjega dela, z izjemo obdobja 1, takoj po vstopu v hrano. Ti rezultati kažejo, da imajo mladostniki večjo spremenljivost hitrosti streljanja, kar lahko kaže na zmanjšano učinkovitost pri nevronskem kodiranju. To pomeni, da večji fanski faktorji kažejo, da mladostniki OFC nevroni kodirajo enake vidne dogodke z večjo variabilnostjo, od preizkusa do preskušanja, kar bi lahko pomenilo nižja razmerja signal-šum v ustrezni kodi hitrosti v primerjavi z odraslimi. To je v skladu z ugotovitvijo, da imajo potencialni potenciali otrok in mladostnikov nižje razmerje med signalom in šumom kot odrasli, kar bi lahko bilo posledica "znotraj posamezne nestabilnosti" možganskih regij, ki proizvajajo te signale (Segalowitz et al., 2010). Tako kot je nevronska inhibicija ključnega pomena za uvajanje nihanj, inhibicijske mreže zagotavljajo natančno določanje časa za spajanje glavnih celic (Buzsaki in Chrobak, 1995). Tako lahko obstaja povezava med težnjo, da mladostniške enote kažejo manj faznih inhibicij do vidnih dogodkov, in večjo variabilnostjo hitrosti streljanja mladostniških enot. Vendar moramo biti previdni, da taka povezava verjetno ne bo neposredna, saj časovna omejitev največjih faktorskih razlik ni bila tudi čas največjih razlik v fazni inhibiciji.

V adolescenci se pojavijo velike nevrorazvojne spremembe. V tem obdobju se zmanjša sive snovi in ​​poveča bela snov (Benes et al., 1994; Paus et al., 1999; Paus et al., 2001; Sowell et al., 2001; Sowell et al., 2002; Sowell et al., 2003; Gogtay et al., 2004). Receptorji za več nevromodulatorjev, kot je dopamin, se pri mladostnikih izrazijo v višjih stopnjah kot pri odraslih v PFC in bazalnih ganglijih (Gelbard et al., 1989; Lidow in Rakic, 1992; Teicher et al., 1995; Tarazi et al., 1999; Tarazi in Baldessarini, 2000). Pri anesteziranih podganah je spontana nevronska aktivnost dopaminskih nevronov večja pri mladostnikih kot pri mladostnikih ali odraslih (McCutcheon in Marinelli, 2009). V kortikalnih rezinah so aktivacijski učinki agonista receptorja D2 dopamina prisotni le v pozni mladostni dobi ali zgodnji odrasli dobi, takrat opazimo nenaden premik (Tseng in O'Donnell, 2007). Ekspresija NMDA receptorjev na hitro-špičastih (FS) nevronih se močno spremeni tudi pri PFC mladostnikov. Večina internih nevronov FS ne kaže sinaptičnih tokov, ki jih posredujejo receptorji NMDA. Tiste celice, ki jih imajo, kažejo močno zmanjšano razmerje NMDA: AMPA (Wang in Gao, 2009). Te študije kažejo na temeljne razlike v arhitekturi in fiziologiji možganskih regij in oddajnikov, povezanih z motiviranim vedenjem in psihiatrično ranljivostjo. Ta študija, za katero vemo, da je uporabljala zunajcelični elektrofiziološki posnetek budnih, obnašajočih se mladostniških živali, izboljšuje funkcionalni pomen teh celičnih in molekularnih ugotovitev, saj dokazuje, da je nevronska aktivnost, povezana z nalogami, pri mladostnikih med predelavo vidnega bistveno drugačna dogodki.

Študije fMRI pri ljudeh so pokazale, da mladostniki procesiranje nagrajevanja in pričakovanja nagrade drugače kot odrasli na širši regionalni ravniErnst et al., 2005; Galvan et al., 2006; Geier et al., 2009; Van Leijenhorst et al., 2009). Trenutne razlage nekaterih ranljivosti mladostniških vedenj vključujejo pojem, da je PFC "premalo razvit" glede na svojo aktivnost in / ali funkcionalno povezanost z modulacijo podkortikalnih struktur (Ernst et al., 2006; Casey et al., 2008; Steinberg, 2008). V tej študiji je ugotovljeno, da so razlike v razvoju opazne tudi med zelo osnovnim nagradno motiviranim vedenjem in se na ravni enotnega sklopa v bistvu manifestirajo z zmanjšano nagnjenostjo k zmanjšani nevronski aktivnosti pri mladostnikih OFC do večine, ne pa vseh vidnih dogodkov. Čeprav je za vzpostavitev takšne povezave potrebno nadaljnje delo, so razlike na ravni enote v deležih zaviralnih odzivov lahko vir nekaterih mladostniških razlik, opaženih pri nihajni moči in spremenljivosti časovnega spike. Zaradi pomena inhibicije pri nadzoru natančnega časovnega razpona konic, zaviranje nihanj in s tem olajšanje učinkovite komunikacije nevronskih skupin (Buzsaki in Chrobak, 1995; Fries et al., 2007), zmanjšana inhibicija PFC pri mladostnikih je skladna z opazovanjem velikih razlik v kortikalni predelavi, opaženih v tej študiji in drugih. Vendar lahko nagnjenost k mladostnikom do manjšega zmanjšanja aktivnosti na enoto okoli vidnih dogodkov izhaja iz manjšega zmanjšanja aktivnosti vzbujajočih aferentov in tudi manjše inhibicije.

Spremenjena zaviralna aktivnost kortiksa lahko vpliva na vedenjsko inhibicijo (Chudasama et al., 2003; Narayanan in Laubach, 2006) in je bila povezana z nekaterimi patološkimi stanji (Chamberlain in sod., 2005; Lewis et al., 2005; Behrens in Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Na primer, osebe s shizofrenijo imajo zmanjšano izražanje mRNA GAD67, encima, ki sodeluje v sintezi zaviralnega nevrotransmiterja GABA (Akbarian et al., 1995). Bolniki s shizofrenijo imajo tudi zmanjšane GABA membranske transporterje (GAT-1) -imunoreaktivne aksonske kartuše v PFC (Woo in sod., 1998). To je še posebej pomembno za raziskave pri mladostnikih, saj imunoreaktivne kartuše GAT-1 (ki so tudi imunoreaktivne na parvalbumin) dosežejo tik pred adolescenco in se pozno adolescenci močno zmanjšajo (Cruz et al., 2003), tipičen čas nastanka shizofrenije. Prihodnje delo, ki bo opredelilo natančen vir starostne fazne aktivnosti med normalnim razvojem, je lahko neposredno povezano s patofiziologijo in simptomatskim časovnim potekom psihiatričnih bolezni, ki se pojavijo med adolescenco.

Dodatni material

Priznanja

Reference