Kokain je nizek za vrednost lestve podgan: možni dokazi za odpornost na odvisnost (2010)

PLoS One. 2010; 5 (7): e11592.
Objavljeno na spletu 2010 julij 28. doi:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacin Serge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto, urednik

Podatki o avtorju ► Opombe o členih ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Pojdi na:

Minimalizem

Ozadje

Ocenjevanje relativne vrednosti kokaina in njegovega spreminjanja s kronično uporabo drog predstavlja dolgotrajen cilj raziskav odvisnosti. Presenetljivo je, da nedavni poskusi na podganah - daleč najpogosteje uporabljen živalski model na tem področju - kažejo, da je vrednost kokaina nižja, kot so mislili prej.

Metodologija / glavne ugotovitve

Tu poročamo o nizu eksperimentov z izbiro, ki bolje definirajo relativni položaj kokaina na lestvici vrednosti podgan (tj. Prednostno razvrščanje različnih nagrad). Podgane so smele izbrati kokain ali pitno vodo, sladkano s saharinom - brez drog, ki ni biološko bistvenega pomena. S sistematičnim spreminjanjem stroškov in koncentracije sladke vode smo ugotovili, da je kokain nizko na lestvici vrednosti velike večine podgan, blizu najnižjih koncentracij sladke vode. Poleg tega je retrospektivna analiza vseh poskusov v zadnjih 5 letih pokazala, da se ne glede na to, kako težka je bila preteklost uživanja kokaina, večina podgan takoj odpove uživanju kokaina v prid alternativni drogi. Le manjšina, manj kot 15% na najtežji ravni pretekle uporabe kokaina, je še naprej jemala kokain, tudi ko so bili lačni in jim je ponudila naravni sladkor, ki bi jim lahko razbremenil potrebo po kalorijah.

Sklepi / pomen

Ta vzorec rezultatov (abstinenca s kokainom pri večini podgan; prednost pri kokainu pri nekaj podganah) dobro prikaže epidemiologijo človeške odvisnosti od kokaina in kaže, da bi bila le manjšina podgan izpostavljena odvisnosti od kokaina, velika večina pa bi bila odporna kljub obsežni drogi uporaba. Pri ljudeh se že dolgo sumi na odpornost na odvisnosti od drog, vendar jih ni mogoče trdno ugotoviti, predvsem zato, ker je težko retroaktivno nadzorovati razlike v samoizpostavljenosti drog in / ali razpoložljivosti pri uporabnikih. Ta sklep ima pomembne posledice za predklinične raziskave nevrobiologije odvisnosti od kokaina in za prihodnji razvoj zdravil.

Pojdi na:

Predstavitev

Šteje se, da je takojšnja nagrada kokaina, še posebej, če se hitro kadi v možgane po kajenju ali intravenski injekciji, višja kot pri večini naravnih ali družbenih nagrad - razlika, ki bi prispevala k razlagi njegove zasvojenosti [1]-[5]. Ta domneva v veliki meri temelji na retrospektivnih samoporočanjih sedanjih ali nekdanjih odvisnikov od kokaina ali na dokazih poskusnih živali, ki jim je bil omogočen dostop do same uporabe s kokainom, brez druge vedenjske alternative. Zdi se, da je tudi bolj posredno podkrepljeno z nevrobiološkimi raziskavami, ki kažejo, da kokain izzove povečanje dopamina v ventralnem striatumu, ki je nenormalno visok in ki ne navadi na večkratno izpostavljenost drogam, v primerjavi s tisto, ki jo povzročajo nagrade brez drog [3], [5], [6]. Vendar pa je ocenjevanje relativne vrednosti kokaina pri sedanjih ali nekdanjih uživalcih kokaina - ki pripadajo nereprezentativni manjšini - nagnjeno k selektivni pristranskosti in bo tako verjetno privedlo do precenjevanja, če bo posplošeno do večine drugih, neizbranih populacij. Nobenega dvoma ni, da je kokain pri nekaterih ranljivih ljudeh sprva lahko zelo koristen [7]-[10]; Ali to drži v veliki večini drugih neizbranih posameznikov, še ni treba pokazati [11]-[13]. Podobno, čeprav ni nobenega dvoma, da večina eksperimentalnih živali zlahka sam daje kokain, kadar ni na voljo nobene druge dragocene izbire, pa ti dokazi sami po sebi ne ponujajo podatkov o njegovi relativni vrednosti v primerjavi z drugimi nagradami, ki niso povezane z drogami. Pravzaprav od seminarskega dela Pickensa in Thompsona v 1968 [14], je bilo na poskusnih živalih opravljenih sorazmerno malo raziskav za določanje relativne vrednosti kokaina (tj. v primerjavi z nagrado za drogo) [15], [16].

Nedavne raziskave na (neizbranih) podganah - daleč najpogosteje uporabljen živalski model v raziskavah eksperimentalne zasvojenosti [17] - je razkril, da je relativna vrednost kokaina presenetljivo šibkejša kot se je prej mislilo [18]-[21]. Na primer z uporabo zanesljivega vedenjskega ekonomskega pristopa je bilo na lačnih podganah iz različnih sevov pred kratkim ocenjeno, da je nagradna vrednost hrane v večji meri večja od nagradne vrednosti intravenskega kokaina [18], [19]razlika, ki je obstajala tudi po dolgotrajni samoupravi kokaina [20]. Glede na to, da je hrana bistvena za preživetje, rast in razmnoževanje, ta izid morda ne bo presenetljiv. Morda je bolj presenetljivo, da smo ugotovili, da se večina podgan, ki jim je ponujena vzajemno izključujoča izbira, zlahka odreče uživanju kokaina za pitje vode, sladkanega z nekaloričnim sladilom (tj. Saharina) [21] - sicer biološko nepomembno nagrajevalno vedenje. To opazovanje je na splošno skladno s prejšnjimi raziskavami, ki kažejo, da lahko dostop do nadomestnih nagrad ali dejavnosti, ki niso droge, zmanjša samoumevnost kokaina pri podganah, opicah in ljudeh. [22]-[27]. Prednost sladki vodi sam po sebi ni mogoče pripisati žeji ali obnašanju s pitjem, opažali pa smo jo kljub največji stimulaciji kokaina in dokazih o močni preobčutljivosti za kokain [21] - dobro dokumentirana vedenjska sprememba, povezana s stalnimi spremembami možganskega glutamata in dopaminskih sinaps [28]. Še bolj presenetljivo je, da se večina podgan hitro vzdrži uporabe kokaina v prid alternativni drogi po daljšem obdobju samokokinacije kokaina. [21]. Prejšnje raziskave so pokazale, da bodo podaljšane možnosti uživanja kokaina podaljšale porabo kokaina. [29], da se bolj potrudim [30] ter bolj tvegano iskati in / ali dobiti kokain [31]. Poleg tega sposobnost kokaina, da ponovno vzpostavi kokain, ki išče po izumrtju - vedenjski pojav, ki je bil v zadnjih 10 letih precej proučen kot model ponovitve ali hrepenenja [32]-[34] - se poveča tudi po daljšem obdobju samo-dajanja kokaina [35]-[38]. Jasno, vse te vedenjske spremembe in drugo [39] izdati dosledno povečanje okrepitve in / ali spodbujevalne vrednosti kokaina po daljši uporabi drog; Kljub temu pa ne glede na to, kako velik je porast vrednosti drog, očitno ne zadostuje, da bi prevladali nad možnostjo prepovedane droge in spodbujali prednost kokaina pri podganah.

Kot celota ta opažanja kažejo, da ima uživanje kokaina pri veliki večini podgan presenetljivo nizko relativno vrednost. Cilj pričujočega niza eksperimentov je bil preveriti zanesljivost in splošnost tega sklepa in natančneje določiti položaj kokaina na lestvici vrednosti podgan (tj. Prednostno razvrščanje različnih nagrad) [40], [41]. Najprej smo želeli primerjati rezultate izbirnega postopka z rezultati različnega načina ocenjevanja nagrad - časovni razpored progresivnega razmerja (PR) [42]. Razpored PR je najpogosteje uporabljena metoda za merjenje vrednosti nagrad pri obojestranskih drogah in brez drog pri poskusnih živalih [43], [44]. V PR urniku največja količina dela, ki jo podgane sprejmejo, da dobijo dostop do določene nagrade (tj. Prelomne točke), služi kot indeks njene vrednosti. Intuitivno bi pričakovali, da bodo podgane delale bolj, da bi dobile dostop do svoje želene nagrade (tj. Sladke vode). Nato smo s pomočjo izbirnega postopka poskušali natančno določiti velikost razlike v vrednosti nagrajevanja med kokainom in sladko vodo. Za dosego tega cilja smo izmerili točko brezbrižnosti (ali subjektivne enakosti) med nagradami 2 s prilagajanjem stroškov in koncentracije sladke vode [45], [46]. Ocenili smo tudi pogojno spodbujevalno vrednost vsake vrste nagrade s testiranjem podgan med izumrtjem [47]. Nazadnje smo opravili retrospektivno analizo vseh poskusov izbire, ki so jih v zadnjih letih 5 opravili v laboratoriju, da smo ocenili vpliv resnosti uporabe preteklega kokaina na prednost. Na splošno smo ugotovili, da ne glede na to, kako težka je bila predhodna uporaba kokaina, večina podgan ocenjuje, da kokain slabo uživa in se zlahka vzdrži uporabe kokaina, če se jim ponudi možnost drugačne izbire. Le manjšina podgan, manj kot 15% na najvišji stopnji resnosti pretekle uporabe kokaina, daje prednost kokainu pred nadomestno nagradno drogo, tudi ko so lačni in jim ponudijo naravni sladkor (tj. Saharozo), ki bi lahko razbremenil njihovo potrebo po kalorijah. Vztrajanje pri kokainu pred velikimi vložki močno kaže na zasvojenost.

Pojdi na:

Rezultati

Devetindvajset podgan iz neodvisnih kohortov 2 je bilo najprej usposobljenih na nadomestnih dnevnih sejah, s katerimi je potiskal pritisk, da bi lahko sami dajali bodisi vodo, sladkano s saharinom (0.2%) ali intravenskim kokainom (0.25 mg) po urniku z določenim razmerjem 1 (FR) (tj. , en odziv ima za eno nagrado) (glej Slika 1 in Materiali in metode). Po pridobitvi in ​​stabilizaciji zmogljivosti FR so bili alternativno testirani po časovnem razporedu 3 (PR) s progresivnim razmerjem (tj. Zahteva po odzivu se poveča v okviru seje v stalnem koraku 3 po vsaki zaporedni nagradi) bodisi sladke vode ali samokokaina, uprava za merjenje prelomne točke za vsako vrsto nagrade (glej Slika 1 in Materiali in metode). Nazadnje so po stabilizaciji uspešnosti PR iste podgane testirali v postopku izbire diskretnih poskusov za oceno posameznih preferenc (glej Slika 1 in Materiali in metode). V urniku FR je večina podgan samoodrejeno največje razpoložljivo število nagrad, ki je bilo omejeno na 30 na sejo 3-h. V sporedu PR so se podgane odzivale bolj kokain kot sladka voda [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Slika 2A]. Kot rezultat, so zaslužili več odmerkov kokaina kot sladke nagrade [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Slika 2B] in prelomna točka kokaina je bila dvakrat višja od mejne vrednosti sladke vode [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Slika 2C]. Na prvi pogled ti izsledki kažejo, da ima kokain večjo vrednost v primerjavi z alternativno nagrado za drogo. Vendar, ko se dovoli, da izbirata medsebojno - izključno med obema nagradama, so iste podgane, ki so v koledarju PR delale močneje za kokain kot za sladko vodo, očitno dale prednost pred prejšnjim [od dne 1 do 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Slika 3A]. Naklonjenost sladki vodi je bila očitna prvi dan izbire in se je nato povečala [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].

Slika 1

Slika 1

Diagram zasnove prvega poskusa.

Slika 2

Slika 2

Diferencialni PR za kokain in saharin.

Slika 3

Slika 3

Primerjava med postopki ocenjevanja nagrade.

Za nadaljnje raziskovanje izvora tega navideznega nasprotja med postopki ocenjevanja nagrad smo za vsakega posameznika izračunali razliko v mejah med vodo, sladkano s saharinom in kokainom, imenovano zatem PR ocena. Pozitivni rezultati PR kažejo, da so podgane delale bolj za sladko vodo kot za kokain, negativne ocene pa PR. Nato smo pripravili posamezne PR ocene z individualnimi preferenčnimi ocenami, merjeno po postopku izbire diskretnih poskusov (glejte Analiza podatkov v Materiali in metode) in pridobil graf z ravnmi ravnodušnosti 2 s središčem na 0, s čimer je določil 4 kvadrante (Slika 3B). Rezultati pod vodoravno črto indiferentnosti označujejo posamezne podgane, ki imajo raje kokain nad sladko vodo (tj. 5 od skupno 29; 17.2%); ocene na levi strani navpične črte označujejo podgane, ki delujejo bolj na kokain kot na sladko vodo (tj. 65.5%). Jasno je, da je bila večina posameznikov (65.5%; odprti krogi) v postopkih ocenjevanja nagrad vedenjsko neskladna: v koledarju PR so delali bolj (ali približno enako) za kokain kot za sladko vodo, a so med izbiro raje spremenili slednjega. Le manjšina posameznikov (34.5%; zaprti krogi) je bila vedenjsko skladna. To kvalitativno analizo je potrdila linearna regresijska analiza, ki je pokazala, da so ocene za PR zelo slab, čeprav pomemben napovedovalec preferenčnih rezultatov [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].

Nasprotovanje izidov med razporedom PR in izbirnim postopkom kaže na to, da ta dva postopka ocenjevanja nagrad ne merita v celoti iste stvari. Prejšnje raziskave kažejo, da odzivanje na kokain po PR-urniku ne bi odražalo samo vrednosti kokaina, temveč tudi neposreden stimulativni učinek kopičenja kokaina na proizvodnjo dela ali napora [48]-[50]. Slednji učinek, neodvisen od vrednosti, naj bi privedel do sistematičnega precenjevanja resnične vrednosti kokaina v urniku PR. Upoštevajte, da se kopičenje kokaina v postopku izbire prepreči z razmikom preskusov z intervali 10-min (glejte Materiali in metode). Deset minut je potrebnega za odvajanje stimulativnega učinka načrtovanega odmerka kokaina [21]. Za preizkus te hipoteze so bile dodatne podgane 23 iz ločenih kohortov 2 usposobljene enako, kot je opisano v prejšnjem poskusu, le da je bil PR-urnik spremenjen na naslednji način: po vsaki zaporedni nagradi je bil dodan fiksni zamik 10 min. Med vsakim zamudo po nagradi se je razpoložljiva ročica umaknila, da se prepreči izumrtje. Če dodate zamudo po nagradi, se je kokain močno zmanjšal, vendar ne za vodo, sladkano s saharinom, v primerjavi s prejšnjim poskusom brez odlašanja [Delay X Type Reward: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Slika 4A]. Zaradi tega se je prelomna točka kokaina zmanjšala na raven, ki je primerljiva z mejno vrednostjo sladke vode, ki je ostala konstantna [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Slika 4B]. Ta izid zdaj kaže, da bi bili dve nagradi enake vrednosti. Ko pa so iste podgane dovolile, da izberejo kokain ali sladko vodo, so izrazile takojšnjo in močno prednost sladki vodi (od dne 1 do 6, prednostne ocene so bile znatno nad črto brezbrižnosti; t(22)> 4.42, P<0.01]. Na splošno prva dva poskusa nepričakovano razkrijeta, da je izbirni postopek bolj občutljiv in zanesljiv za oceno relativne vrednosti kokaina kot PR-urnik, pri čemer je slednji selektivno pristranski v korist kokaina.

Slika 4

Slika 4

Učinki zamude po nagradi na PR, ki se odziva na kokain.

Da bi dokončno izključili zmeden učinek kopičenja kokaina na oceno njegove relativne vrednosti, smo med izumrtjem v ločeni skupini podgan merili razliko v odzivu na kokain in vodo, sladkane s saharinom (n = 12). Te podgane so v 6 mesecih prej prejemale 59 izmeničnih dnevnih FR sej kokaina in saharina, nato pa 40 izmeničnih dnevnih PR sej kokaina in saharina, ki jim je nazadnje sledilo 52 izbirnih sej. Posledično so si dali 1296.7 ± 54.4 intravenskih odmerkov kokaina, kar ustreza 324.2 ± 13.6 mg kokaina (kar približno ustreza 926 mg / kg). Med testiranjem izumrtja so imele podgane 45 minut hkratnega dostopa do vzvoda, povezanega s kokainom, in do vzvoda, povezanega z vodo, sladkano s saharinom, vendar odziv na noben vzvod ni imel programiranih posledic. Tako je med izumrtjem odziv motiviran s pogojeno spodbudno vrednostjo, ki jo je vsak vzvod prej pridobil s pripadajočo nagrado. Skladno z njihovimi prednostnimi ocenami pred izumrtjem [10.4 ± 5.2% izbire kokaina, t(11) = −7.60, P<0.01], ne pa tudi njihove PR ocene pred izumrtjem [mejna vrednost kokaina: 65.0 ± 7.8; mejna vrednost sladke vode: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01] so se podgane bolj vneto odzivale na vzvod, povezan s sladko vodo, kot na vzvod kokaina [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Slika 5A), zlasti v prvih 3 min, kjer je bila razlika v odzivu na obeh vzvodih največja [Čas X Vrsta nagrade: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Slika 5B]. Ta rezultat kaže, da podgane, ko izključimo neposreden spodbujevalni učinek kokaina, delujejo bolj pri poskusu pridobivanja sladke vode kot kokaina.

Slika 5

Slika 5

Sočasno izumrtje odziva na kokain in saharin.

Skupaj s prejšnjimi raziskavami [21]zgornja serija eksperimentov močno nakazuje, da je za večino podgan nagradna vrednost intravenskega kokaina nižja od vrednosti vode, sladkane s saharinom. Naslednja serija poskusov je bila namenjena natančnemu določanju obsega te razlike v vrednosti nagrajevanja z uporabo analize stroškov in učinka, prilagojene izbirnemu postopku (glej Materiali in metode). V teh poskusih so podgane najprej usposobili za samo-dajanje kokaina ali saharina v nadomestnih dneh po shemi okrepitve FR1, kot je opisano zgoraj. Nato so bili testirani v postopku izbire diskretnih poskusov vsaj 6 zaporednih dni do stabilizacije sladkih želja (brez naraščajočega ali padajočega trenda v zaporednih dneh 3). V prvem poskusu, ki je vključeval podgane 11, se je po stabilizaciji preferenc število odgovorov, potrebnih za pridobitev sladke vode (ali stroškov), postopoma povečalo od 1 do 16 krat, kot za kokain (določeno v odzivih 2 na nagrado) do razveljavitve prednost in s tem identifikacija točke brezbrižnosti. Točka brezbrižnosti (ali jo včasih imenujemo tudi točka subjektivne enakosti) ustreza relativni ceni, pri kateri podgane izberejo bodisi nagrado enako (glej Materiali in metode). Točke brezbrižnosti zagotavljajo neprekinjeno skupno metriko za merjenje in primerjavo vrednosti nagrad, ki so različne v naravi kot intravenski kokain in sladka voda. Na primer, če je točka brezbrižnosti med kokainom in saharinom enaka X, potem lahko sklepamo, da je vrednost kokaina enaka vrednosti sladke vode, kadar so stroški slednjega X krat večji od vrednosti kokaina. Kot so pričakovali, ko so se stroški vode, sladkane s saharinom, zvišali, so podgane postopoma preusmerile svoje na kokain [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Slika 6A]. Z najvišjimi stroški (tj. 16 krat kot za kokain) so skoraj vse podgane preusmerile svojo prednost na kokain (tj. 10 od skupno 11 podgan, ki niso raje drog). Upoštevajte, da na število opravljenih preskusov izbire niso vplivali stroški saharina [F(4, 44) = 1.6, NS; Slika 6B]; to kaže, da na spremembo preferenc ni vplivalo posplošeno zmanjšanje uspešnosti. Podobni rezultati so bili dobljeni, ko so se relativni stroški sladke vode med sejo povečali [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Slika 6A, B], kar kaže na to, da so se podgane odločile o hitri ponovni presoji razpoložljivih možnosti. Pomembno je bilo, da je pri določitvah med in med sejo prišlo do ravnodušnosti, ko je bil napor za sladko vodo 7.8 (določitev znotraj seje, R2 = 0.98, P<0.01) do 8.5 (določitev med sejo, R2 = 0.99, P<0.01) krat za kokain, kot je ocenjeno s prilagajanjem krivulje odstotnih podatkov z normalno sigmoidno funkcijo (glej Materiali in metode). Ta velik relativni stroški kaže na to, da je vrednost kokaina veliko nižja od vrednosti vode, sladkane s saharinom. Nazadnje, za nadaljnjo količinsko določitev relativne vrednosti kokaina, je bila točka indiferentnosti (ali subjektivne enakosti) med kokainom in saharinom znotraj seje izmerjena v odvisnosti od koncentracije saharina (0.0016 – 0.2%) v dodatni skupini (n = 10) podgan. Kot smo pričakovali, je bila krivulja stroškovnega učinka za saharinsko preusmeritev v desno z naraščajočimi koncentracijami saharina [koncentracija saharina: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Slika 7A]. Kot rezultat, točka brezbrižnosti (vse R2 so bili večji od 0.96, P<0.01) med kokainom in saharinom se je linearno povečala do 8.3 s koncentracijo saharina [R2 = 0.988, P<0.01; Slika 7B]. Zlasti zanimiva je bila točka brezbrižnosti blizu 1 pri najnižji koncentraciji saharina (tj. 0.0016%), kar kaže, da je bila vrednost intravenskega kokaina v povprečju enaka vrednosti te nizke koncentracije pri večini podgan.

Slika 6

Slika 6

Ocena relativne vrednosti kokaina.

Slika 7

Slika 7

Ocena relativne vrednosti kokaina kot funkcije koncentracije saharina.

Čeprav ima velika večina podgan raje sladko vodo kot intravenski kokain, smo med poskusi dosledno ugotavljali obstoj majhne manjšine podgan, ki dajejo prednost kokainu (tj. Izbira kokaina> 50% končanih preskusov). Da bi ocenili pogostost podgan, ki dajejo prednost kokainu, smo izvedli retrospektivno analizo vseh izbirnih poskusov, izvedenih v laboratoriju v zadnjih 5 letih, vključno z večino podgan iz sedanje serije poskusov. Ta analiza razkriva, da ima le 16 podgan od skupno 184 (tj. 8.7%) raje intravenski kokain kot vodo, sladkano s saharinom. Da bi ocenili vpliv prejšnje uporabe kokaina na pogostost podgan, ki so jim dajale prednost, je bila za vsakega posameznika izračunana skupna količina kokaina, ki so ga sami uporabili pred izbiro. Ta količina se je gibala od 0 do 486.8 mg (ali približno 1388 mg / kg) in je bila razdeljena na 5 enakih intervalov (tj. Po 75 mg, razen zadnjega odprtega intervala), s čimer je opredelila 5 naraščajočih stopenj resnosti preteklih uživanj kokaina (Slika 8A). Pogostost uživanja kokaina se je z resnostjo uporabe kokaina v preteklosti nekoliko povečala, vendar ni pomembno [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] in ostal pod 15% (Slika 8B). Podobno, čeprav se je raven uživanja kokaina prednost sladki vodi nekoliko zmanjšala, tudi pri najvišji stopnji resnosti očitno ni prišlo do premikov v preferencah [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Slika 8C]. Tako, ne glede na to, kako težka je bila trajna samouprava kokaina, ostaja kokain pri podganah redek in izjemen.

Slika 8

Slika 8

Učinki resnosti pretekle uporabe kokaina na izbiro kokaina.

Pomembno je, da kokaina pri podganah, ki raje uživajo kokain, ni mogoče pripisati zgolj pomanjkljivemu zanimanju ali averziji do vode, sladkanih s saharinom, saj so te podgane pri poskusih vzorčenja saharina pile toliko kot večina drugih podgan (0.28 ± 0.02 v primerjavi z 0.31 ± 0.01 ml na 20-ov dostop). Nasprotno, med preskušanji vzorčenja kokaina so podgane, ki so raje kokain, na hitrejše odzivanje kokaina odgovorile veliko hitreje kot večina drugih podgan [16.0 ± 7.6 v primerjavi z 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], kar kaže na večjo avidnost za zdravilo. Ta relativna nagnjenost za kokain pri podganah, ki dajejo prednost kokainu, ni bila posledica povečane občutljivosti na psihomotorične učinke intravenskega kokaina [skupina: F(1, 182) = 1.09, skupina x čas: F(9, 1638) = 1.72; Slika 9], merjeno po prvem vzorčenju kokaina v povprečju v zadnjih testiranjih stabilnih testiranj 3. Nazadnje, za boljše določanje prednosti kokaina, podskupina podgan, ki raje kokain (n = 3) z anamnezo treninga FR1 (24 izmeničnih dnevnih seans kokaina in saharina) in testiranjem izbire (36 dnevnih sej) je bilo kronično omejeno na hrano (tj. 85% njihove telesne teže brez hrane) in dovoljeno izbirati med kokainom in saharinom (0.2%) ter nato med kokainom in saharozo (10%) - naravni kalorični sladkor. Cilj nadomestitve saharina s saharozo pri podganah z omejeno hrano je bil povečati vrednost in delež sladke vode s povečanjem njene fiziološke uporabnosti (tj. Lajšanje kaloričnih potreb). V skladu s prejšnjimi raziskavami [51]V pilotski študiji smo pokazali, da podgane z omejeno hrano v glavnem raje in bolj trdo delajo, da pridobijo saharozo (5 – 20%) kot najvišjo preskušeno vrednost saharina (0.2%) (Eric Augier in Serge Ahmed, neobjavljeni podatki). Poleg tega v vzporedni podskupini podgan, ki nimajo prednost za uživanje drog,n = 8, enaka kohortna in vedenjska zgodovina kot zgoraj opisane 3 podgane, ki dajejo prednost kokainu), je saharoza premaknila krivuljo stroškovnega učinka za sladko prednost pred kokainom navzdol in navzdol [vrsta sladila: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Slika 10A]. Kot rezultat tega se je točka brezbrižnosti med obema nagradama povečala s približno 5.5 na 10.6, kar kaže, da je saharoza in potreba po kalorijah skoraj podvojila vrednost sladke vode v primerjavi s kokainom. Nasprotno pri podganah, ki raje kokain, saharoza kljub potrebam po kalorijah ni bistveno spremenila naklonjenosti kokainu [vrsta sladila: F(1, 2) = 15.43; Slika 10B].

Slika 9

Slika 9

Kokain, ki ga povzroča gibanje, je odvisen od individualne želje.

Slika 10

Slika 10

Učinki omejitve hrane na prednost kokaina.

Pojdi na:

Razprava

Na začetku je treba izrecno navesti več pomembnih značilnosti sedanjih poskusov, da se prepreči kasnejša zmeda in / ali napačna razlaga. Prvič, razen zadnjega poskusa saharoze, podgan v eksperimentalnem preskušanju niso bili prikrajšani za hrano in vodo, zato prednost, ki jo tu poročajo sladka voda - nadomestna nagrada za drog - pred kokainom, ni mogoče pripisati lakoti ali žeji. Drugič, v tej študiji so podgane najprej usposobili za samoiniciacijo kokaina in sladke vode nekaj nadomestnih dni, preden so bili testirani v izbirnem postopku. Ta začetni trening je jasno pokazal, da podgane zlahka samo dajejo intravensko kokain, kadar ni na voljo druge izbire - kot je bilo razvidno iz prejšnjih raziskav [29], [31], [47], [52]. Tretjič, v postopku izbire diskretnih poskusov so podgane lahko izbirale kokain ali vodo, sladkane s saharinom (tj. Izbira je bila medsebojno izključujoča ali bodisi / ali). Posledično je izbira ene nagrade izključila alternativno nagrado in s tem omogočila posameznim podganam, da izrazijo svojo željo. Z drugimi besedami, izbira ene nagrade je bila enakovredna odrekanju nadomestne nagrade. Stroški izbire ene nagrade so glede na oportunitetne stroške ustrezali izgubi možnosti pridobitve druge nagrade. Četrtič, število preskusov izbire je bilo omejeno na samo 8 na dan, da se prepreči morebiten zmeden učinek diferencialne zasičenosti nagrad na oceno vrednosti nagrade [53]. Vendar smo v pilotski študiji ugotovili, da povečanje števila vsakodnevnih preizkusov izbire do 40 ni pomembno vplivalo na sladke želje (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin in Serge Ahmed, neobjavljeni rezultati). Petič, poskusi so bili razporejeni za vsaj 10 min, da bi zmanjšali neposreden anoreksigeni učinek kopičenja kokaina na zaužitje, kar bi očitno vplivalo na izbiro v prid kokaina, kot so predlagali druge raziskave [54]. Kot je prikazano tukaj, pa je bil ta previdnost odveč, ker se večina podgan spontano odloči, da ne bo več jemala kokaina. Upoštevajte, da preskusni razmiki sami po sebi niso vzrok za relativno nezanimanje podgan za kokain. Kadar druge možnosti ni na voljo, si podgane sami dajejo kokain v prisilnih intervalih med odmerki 10 minut ali več [21], [55]. Končno je bil odmerek kokaina, preizkušen v zgoraj opisanih poskusih (tj. 0.25 mg na infuzijo), zmeren do visok odmerek, ki se je široko uporabljal v prejšnjih raziskavah na podganah. [29], [38], [56]. Pravzaprav je, kot je prikazano v prejšnji študiji, večina podgan še naprej raje vodo, sladkano s saharinom, tudi ko je bil odmerek kokaina povečan 6-krat, od 0.25 do sub-konvulzivnega odmerka 1.5 mg [21]. Pomembno je bilo tudi pomanjkanje učinkov odmerka kokaina na sladko prednost po daljši uporabi drog in povečanju vnosa, kar kaže na to, da je največja vrednost kokaina nižja od vrednosti sladke vode [21]. Te ugotovitve pojasnjujejo, zakaj je preostanek te razprave osredotočen na relativno vrednost kokaina, ne glede na njegov odmerek.

Na splošno in ob upoštevanju zgornjih informacij ta študija kaže, da ne glede na to, kako težka je bila preteklost samokategorije kokaina, se velika večina podgan zlahka in skoraj popolnoma odreče uživanju kokaina, da bi se vključila v drugo nagrajevalno dejavnost, ki je biološko nepomembna (tj. Pitje voda, sladkana z nekaloričnim sladilom, ni bistvena za rast, preživetje in / ali razmnoževanje). Le manjšina podgan, manj kot 15% na najvišji stopnji resnosti uporabe kokaina, še naprej jemlje kokain, kljub možnosti, da se odločita za drugačno izbiro. Pomembno je, da je teh nekaj podgan še naprej dajalo prednost kokainu, tudi ko so bili lačni in ponujali naravni sladkor (tj. Saharozo), ki bi lahko olajšal njihovo potrebo po kalorijah, vedenje, ki spominja na zasvojenost z drogami (tj. Nadaljevanje uživanja drog na račun drugih pomembnih dejavnosti ali poklici). Nasprotno pa hitro, samoiniciativno abstinenca od uživanja kokaina pri veliki večini podgan močno pove, da je vrednost intravenskega kokaina šibkejša kot se je prej mislilo. V podporo tej razlagi je sistematična analiza stroškov in učinka na teh podganah pokazala, da je kokain na njihovi lestvici vrednosti skoraj blizu najnižje koncentracije sladke vode. Ta hedonski položaj je mogoče prikazati v enem samem grafu, ki predstavlja porazdelitev točk brezbrižnosti, ki ustrezajo različnim alternativam kokainu, ki so ga testirali v pričujoči seriji poskusov (Slika 11). Nizka vrednost kokaina pojasnjuje, zakaj pogojena spodbujevalna vrednost vzvoda, povezanega s kokainom, izmerjena med izumrtjem, ostaja razmeroma nizka, kljub več kot 1000 večkratni uporabi kokaina iz te ročice. Šibka relativna vrednost intravenskega kokaina lahko tudi razloži, zakaj v prejšnji študiji očitno ni bilo dovolj, da bi odmerek kokaina 6-krat (z 0.25 na največ 1.5 mg) premalo preusmeril prednost kokainu, tudi po razširjenem dostopu do kokaina samoupravljanje [21]. Nazadnje pa lahko prispeva tudi k razlagi, zakaj je treba preučiti prednost kokaina, pogosto je treba povečati stroške nadomestne nagrade [57], [58]. Na primer, v več nedavnih študijah na opicah so bili stroški kokaina (tj. FR10) precej nižji od stroškov hrane (tj. FR100), kar je dajalo prednost kokainu [57], [58]. Kot je prikazano tukaj, ko so stroški sladke vode precej višji od stroškov kokaina, tudi podgane raje kokain.

Slika 11

Slika 11

Položaj kokaina na lestvici vrednosti podgan.

Ta vzorec rezultatov (tj. Kokainska abstinenca pri večini podgan, prednost kokaina pri nekaj podganah) bi lahko razlagali kot dokaz za odpornost in občutljivost na odvisnost od kokaina. [16]. Natančneje, lahko bi nakazalo, da bi bila le manjšina podgan ranljiva za to motnjo med veliko večino odpornih, to je posameznikov, ki ne morejo konstitutivno razviti odvisnosti niti po obsežni uporabi drog. V standardnih poskusnih okoliščinah, ki nimajo druge možnosti kot uporaba drog, bi prožne podgane druge kokein privzele zgolj kokain. Njihovo vedenje bi bilo "zgolj pričakovana reakcija" na nenormalno situacijo (tj. Pomanjkanje izbire ali priložnosti) in ne bi nujno odražalo osnovne disfunkcije, povezane z odvisnostjo [16]. Razlaga glede na odpornost in ranljivost zasvojenosti se dobro ujema s tistim, kar vemo o epidemiologiji odvisnosti od drog na splošno in zlasti kokainske odvisnosti. Prvič, med splošno populacijo v starosti 15 – 54 let približno 12 – 16% tistih, ki so kdaj poskusili kokain, nadaljuje z razvojem odvisnosti od kokaina [59], [60]. Drugič, med uporabniki nedavnega uživanja kokaina le manjšina (od 4 do 16%, odvisno od izbranega modela latentnega razreda) postane kokain zasvojena v mesecih 24 po začetku uporabe kokaina [61]. Na splošno ti epidemiološki izsledki kažejo, da velika večina uporabnikov človeškega kokaina na koncu ne zasvoji z drogo, kar je očitno skladno z vzorcem izbire kokaina, ki so ga opazili pri podganah. Pomembno pa je opozoriti, da je razlaga teh ugotovitev v smislu odpornosti na odvisnost od kokaina občutljiva in trenutno še zdaleč ni jasna. Možno je, da večina uporabnikov človeškega kokaina ne razvije zasvojenosti, ne zato, ker je odporna, kot je tu domnevno hipotetizirano, ampak zgolj zato, ker kokaina ni dovolj dobro uporabljala (npr. Zaradi neprimernih nastavitev). V idealnem primeru se je za odločitev med tema dvema možnostma najprej selektivno identificirati med ljudmi, ki so kdaj poskusili kokain, tiste, ki so ga veliko uporabljali, nato pa presoditi, koliko od njih je odporno na odvisnost od kokaina (tj., Kljub odvisnosti od kokaina, niso razvili odvisnosti) .

Morda je najbližji lahko dosegel ta epidemiološki ideal v zdaj že stari, čeprav še vedno veljavni epidemiološki raziskavi uporabnikov heroina Lee Robins in sodelavci [62], [63]. Ta raziskava je poročala, da je velika večina vietnamskih veteranov (približno 90%), ki so v Vietnamu kronično uporabljali heroin, celo do fizične odvisnosti, hitro in trajno ustavila uporabo heroina po vrnitvi iz vojne [62]. Le manjšina posameznikov (tj. Približno 10%) je še naprej uživala heroin po vojni. Za vojake med vietnamsko vojno je bilo malo priložnosti, uporaba heroina pa je bila poceni in lahko dostopen način, da bi "življenje v službi postalo znosno", "prijetno" in verjetno tudi za spopadanje s stresom vojne. [62]. Posledično so vojaki verjetno uporabljali heroin pri drugih dejavnostih nagrajevanja ali prodaje, ne pa zato, ker so izgubili moč za nadzor nad uporabo drog. Ta razlaga pojasnjuje, zakaj je kljub večinski in hudi uporabi heroina in dokazih o fizični odvisnosti toliko veteranov (tj. 90%) ob vrnitvi domov prenehalo z uživanjem heroina. Tako je kljub kronični, močni porabi heroina večina vojakov ostala odporna proti odvisnosti od heroina. Kot je razloženo zgoraj, trenutno ni enakovrednih dokazov o odpornosti na odvisnost od kokaina po kronični, hudi uporabi kokaina pri ljudeh. Vendar pa obstaja nekaj možnih dokazov za odpornost na vedenje, podobno odvisnosti, do kroničnih dopaminergičnih zdravil pri Parkinsonovi bolezni [64], [65]. Da bi nadomestili nepovratno izgubo dopaminskih nevronov srednjega možganov zaradi nevrodegeneracije, bolniki s Parkinsonijo dobivajo kronično nadomestno zdravljenje z dopaminom, vključno z levodopo predhodnika dopamina in neposrednimi agonisti dopamina. Med tem kroničnim zdravljenjem nekateri od teh bolnikov sčasoma razvijejo prekomerno uporabo dopaminergičnih zdravil, kljub močnim motoričnim in nemotoričnim stranskim učinkom [64]. Ta sindrom se pogosto imenuje sindrom disregulacije dopamina in trenutno domneva, da je podoben stanju odvisnosti od drog [65]. Trenutno se ocenjuje, da se ta sindrom pojavlja le pri manjši manjšini bolnikov, ki so bili kronično zdravljeni z nadomestnimi terapijami z dopaminom (tj. Manj kot 10%), kar kaže na to, da je preostala večina verjetno odporna na ta sindrom kljub letom uporabe dopaminergičnih zdravil .

Hipotezo, da bi pri podganah, tako kot pri ljudeh, le manjšina uživalcev kokaina zasvojila s kokainom, tudi po obsežni uporabi drog, so že prej dosegli drugi raziskovalci z drugačnim pristopom [66], [67]. Čeprav je inovativen in zanimiv, je treba veljavnost tega pristopa kljub temu previdno preučiti. Temeljila je na krožni statistični metodi, ki a priori in samovoljno omejuje na manj kot 33% največjo možno pogostost podgan z vedenjem, podobnim zasvojenosti. Zlasti za posameznika se je štelo, da ima določeno merilo, podobno odvisnosti (npr. Povišana mejna vrednost kokaina v standardnem postopku PR), če je bila njegova ocena za to merilo nad 66th odstotek porazdelitve. Očitno takšna metoda prepoznavanja, odvisna od pogostosti, že na začetku predpostavlja, da lahko podobno odvisnost vpliva le na manjšino podgan, pri čemer je vnaprej določena največja frekvenca 33%. Če dodate druga merila, ki so odvisna od frekvence, lahko to frekvenco še dodatno znižate sorazmerno s stopnjo korelacije med izbranimi merili. Tako lahko z uporabo te metode prepoznamo le nekaj podgan z dodatkom podobnega vedenja. Dejstvo, da po načrtu ne more doseči drugačnega rezultata, vzbuja zaskrbljenost glede njegove veljavnosti pri objektivnem merjenju pogostosti podgan, ki so odporne ali občutljive na vedenje, podobno odvisnosti. Nasprotno pa izbira, ki temelji na tej metodi izbire, ne določa samovoljno in vnaprej omejitve največje možne pogostosti podgan, ki raje kokain. Načeloma bi lahko ta frekvenca dosegla 100%. Dejstvo, da je bila opažena največja pogostost precej nižja (tj. ∼15%), bi lahko objektivno pokazalo, ne pa predpostavljalo, da odvisnost od kokaina prizadene le manjšino posameznikov med morjem odpornih. Z metodološkega vidika bi lahko tukaj opisani izbirni postopek služil kot zanesljivo sito za zasvojenost s kokainom: odstranil bi večino odpornih podgan in ohranil le nekaj podgan, ki so potencialno zasvojene s kokainom. [16]. V podporo veljavnosti tega načina izbire, ki temelji na izbiri, je nedavna laboratorijska študija pri ljudeh pokazala, da uporabniki kokaina z diagnozo odvisnosti, ki temelji na DSM, izberejo kokain pogosteje kot dolgo ne - strogi uporabniki kokaina, ne glede na količino denarja, ki je na voljo [68].

Sedanje ugotovitve imajo več možnih posledic za prihodnje raziskave na živalskih modelih odvisnosti od drog. Prvič, prejšnje raziskave nevrobiologije odvisnosti od drog niso razlikovale med živalmi, ki uživajo veliko kokaina, manjšina, ki je izpostavljena odvisnosti od večine, ki je odporna [16]. Zaradi tega je možganske spremembe, povezane z obsežno uporabo kokaina, težko razlagati, njihov pomen za nevrobiologijo odvisnosti od kokaina pa je negotov. V resnici, ker odporne živali predstavljajo veliko večino, verjetno mnoge od teh možganskih sprememb ne predstavljajo nevrobioloških korelatov odvisnosti, temveč druge, morda normalne, nevroplastične prilagoditve noveli, vidne in edinstvene izkušnje ponavljajoče se uporabe kokaina . Eden od načinov za razjasnitev tega pomembnega vprašanja v prihodnjih nevrobioloških raziskavah bi bila sistematična primerjava in primerjava manjšine ranljivih podgan z odporno večino. Takšne primerjave bi lahko resnično prinesle vpogled v nevrobiološke disfunkcije, za katere domneva, da temeljijo na odvisnosti od kokaina. Drugič, druga pomembna posledica teh ugotovitev je njihov pomen za predklinične modele samoupravljanja s kokainom za razvoj zdravil za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Kljub mnogim upanjem in obljubam so eksperimentalne raziskave na živalskih modelih zasvojenosti z mamili do zdaj imele le skromen prevajalni učinek. V tej raziskavi so bili ugotovljeni številni potencialni farmakološki cilji, vendar učinkovito zdravljenje odvisnosti od kokaina ni [69]. Zato je očitno potrebno več za izboljšanje napovedne veljavnosti predkliničnih modelov samo-dajanja pri razvoju zdravil za odvisnost. V tem okviru lahko presejalna zdravila za njihovo sposobnost zmanjšanja izbire kokaina pri majhni podskupini podgan, ki raje kokain, bolje napovedujejo njihovo terapevtsko učinkovitost pri ljudeh, odvisnih od kokaina.

Eden od prvotnih ciljev te študije je bil potrditi šibkejšo vrednost kokaina, kot je bilo ocenjeno v postopku izbire diskretnih preskušanj, pri čemer je bil uporabljen klasičen PR-načrt. Paradoksalno je, da smo ugotovili, da večina podgan večinoma raje sladko vodo pred intravenskim kokainom, vendar si prizadevajo za pridobivanje slednjega kot prvega. Na površinsko gledano ta izid spominja na dobro dokumentiran pojav "preusmeritve preferenc" v raziskavah ekonomskega odločanja pri ljudeh (tj. Subjekti raje ekonomsko možnost, ki so jo v neodvisnem vrednotenju manj cenili) [70]. Dodatna preiskava pa je pokazala, da ta očitni paradoks izhaja iz selektivne pristranskosti v PR-urniku časovne razporeditve kokaina. V nasprotju s prelomno vrednostjo sladke vode, ki je odvisna samo od vrednosti te nagrade, je mejna vrednost kokaina odvisna od dveh neodvisnih učinkov: vrednosti nagrade predvidenega odmerka kokaina in neposrednega stimulativnega učinka kopičenja kokaina na proizvodnjo dela ali napora [48], [50]. Ko se slednji, vrednostno neodvisen učinek kokaina zmanjša z zmanjšanjem kopičenja kokaina s prisilnimi razmaknjenimi preskusi, se prelomna točka kokaina znatno zmanjša, ugotovitev, ki je skladna s prejšnjimi raziskavami na opicah [49], [71]. Pomembno je, da razmik do sladke vode ni imel podobnega vpliva. Tako mejna vrednost kokaina, merjena v standardnem razporedu PR, pristransko precenjuje vrednost kokaina, kar deloma pojasnjuje navidezno neskladje s postopkom izbire. Možno je, da bi se lahko z bolj razporejenimi preskusi PR (tj. Večjim od 10 min) prelomna točka kokaina zmanjšala pod mejo sladke vode - napoved, ki upravičuje nadaljnje raziskave. Ta selektivna pristranskost verjetno tudi pojasnjuje, zakaj je mejna vrednost kokaina na splošno precej višja kot pri drugih nestimulativnih drogah (npr. Heroin; nikotin), ki pa so enako ali celo bolj zasvojile kot kokain pri ljudeh [72]-[74]. Tako sedanja serija poskusov nepričakovano razkriva, da je standardni urnik PR selektivno pristranski v korist kokaina in je zato manj primeren kot postopek izbire za oceno njegove relativne vrednosti. Kljub temu je tukaj treba omeniti, da čeprav ta študija kaže na pomen stimulativnih lastnosti kokaina pri zelo visokih mejnih vrednostih kokaina, ki so običajno dosežene v standardnem urniku PR, ljudje običajno sami dajejo kokain v podobnem vzorcu popivanja z relativno kratkimi presledki. med zaporednimi odmerki. Tako je morda za nekatera raziskovalna vprašanja najbolj veljavno preučevati kratek interval med samimi odmerki pri podganah, čeprav dobljena mejna vrednost odraža okrepitvene in stimulativne učinke.

Nazadnje, kljub številnim prednostim, izbira temelji na načinu identifikacije posameznikov, ki so ranljivi ali odporni na zasvojenost z drogami, tudi nekatere potencialne omejitve. Morda je najpomembnejša omejitev ta, da samo pomanjkanje drog ni vedno dovolj dokaz za izključitev odvisnosti od kokaina. Na primer, pri zasičenosti s polisormalnimi snovmi prednost ene snovi ne izključuje odvisnosti od druge snovi. Le nakazuje, da je ena odvisnost močnejša od druge. V pričujoči študiji, če bi se podgane zasvojile tako s sladko vodo kot s kokainom, bi sladka prednost samo nakazovala, da je zasvojenost s sladko vodo močnejša od zasvojenosti s kokainom. Kljub temu pa je vedno več dokazov o odvisnosti od hrane in sladkorja tako pri živalih kot pri ljudeh [75]-[78], so-odvisnost od sladke vode in kokaina verjetno ne bo razložila vzorca izbire kokaina, o katerem smo poročali. V prejšnji študiji so podgane z veliko uživanja kokaina preusmerile prednost na sladko vodo v samo dveh dneh in potem, ko so popile manj kot 5 ml sladke vode [21]. Zelo malo se zdi, da bi se večina podgan tako hitro zasvojila s sladko vodo in po tako nizki porabi. Poleg tega nedavne ocene pri ljudeh kažejo, da bi zasvojenost s hrano, podobno kot kokain, prizadela le manjšino ljudi [76]. Na koncu in bolj splošno je treba pri razlagi sedanjih ugotovitev upoštevati, da prednost samo po sebi verjetno ni zadosten dokaz za sklepanje o odvisnosti. Pomembni so tudi oportunitetni stroški ali negativne posledice, povezane s preferenco. Na primer, če bi dokazali, da ženske podgane sistematično raje svoje mladiče pred kokainom, človek upravičeno ne bi obravnaval tega, da odraža zasvojenost. Materina prednost mladičev je normalno, pričakovano vedenje pri samicah podgan in s tem povezano odrekanje uživanju kokaina ni velik strošek. Toda v nasprotju s tem, če bi malo podgan raje kokain škodovalo dobremu počutju in / ali preživetju mladičev, bi bilo to utemeljeno pri razlagi takšnih preferenc kot možnih dokazov za vedenje, podobno odvisnosti [79]-[81]. V tem primeru so priložnostni stroški razmeroma hudi, saj vodijo k zmanjšanju biološke kondicije. V tej študiji je bila prednost kokainu povezana z zmanjšanim počutjem, saj je obstajal tudi, ko so bile podgane lačne in so ponujale naravni sladkor (tj. Saharozo), ki bi jim lahko olajšal potrebo po kalorijah. Vztrajanje pri kokainu pred velikimi vložki močno kaže na zasvojenost.

Pojdi na:

Materiali in metode

Etična izjava

Vsi poskusi so bili izvedeni v skladu z institucionalnimi in mednarodnimi standardi oskrbe in uporabe laboratorijskih živali [Zakon o živalskih živalih (znanstveni postopki), 1986; in s tem povezane smernice; direktivo Sveta Evropskih skupnosti (86 / 609 / EGS, 24, november 1986) in francoske direktive o uporabi laboratorijskih živali (decret 87 – 848, 19 oktober 1987)]. Vse poskuse je odobril Odbor veterinarske službe Gironde, številka sporazuma B-33-063-5, 13, junij 2006.

Predmeti

Naiven, mlad odrasel (na začetku poskusov star 2 in pol), samček, podgana Wistar (n  = 83, Charles River, Francija) zaključil to študijo. Podgane so nastanili v skupinah po dva ali tri in jih vzdrževali v svetlobnem (12-urnem ciklusu povratne svetlobe in teme) in vivariju z nadzorovano temperaturo (22 ° C). Vsa vedenjska testiranja so se zgodila v temni fazi cikla svetloba-tema. Hrana in voda sta bila prosto dostopna v domačih kletkah, razen kadar je navedeno spodaj. Hrano so sestavljali standardni podganji čaji A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francija), ki je vseboval 60% ogljikovih hidratov (pretežno koruzni škrob), 16% beljakovin, 12% vode, 5% mineralov, 3% maščobe in 4% celuloze. Ni dodan sintetični ali rafinirani sladkor.

Aparati

Za vse vedenjske treninge in testiranja (Imétronic, Francija) je bilo uporabljenih dvanajst enakih operacijskih komor (30 × 40 × 36 cm). Vse komore so bile nameščene proč od kolonije v slabo osvetljeni sobi. Posamezno so bili zaprti v lesene kabine, opremljene z belim zvočnikom (45 ± 6 dB) za slabljenje zvoka in izpušnim ventilatorjem za prezračevanje. Vsaka komora je imela mrežo iz nerjavečega jekla, ki je omogočala zbiranje odpadkov v odstranljivem pladnju s koruzno žagovino. Vsaka komora je bila sestavljena iz dveh neprozornih opernih plošč na desni in levi strani ter dveh prozornih sten iz pleksi stekla na zadnji in sprednji strani (sprednja stran ustreza vhodu / izstopu komore). Vsaka operna plošča je vsebovala samodejno izvlečno ročico, nameščeno na srednji črti in 7 cm nad rešetko. Leva oporna plošča je bila opremljena tudi z izvlečnim izlivom v obliki valja za pitje, 9.5 cm levo od ročice in 6 cm nad rešetko. Likometer je omogočil spremljanje in snemanje lizanja. Nad vsako ročico (od središča diode) je bila nameščena bela svetleča dioda (1.2 cm OD) 8.51cm. Vsaka komora je bila opremljena tudi z dvema črpalkama na brizgi, ki sta bili zunaj, na vrhu kabine. Ena črpalka za brizgo je bila krmiljena z levo ročico in skozi silastično cev (Dow Corning Corporation, Michigan, ZDA) je dovajala vodo, sladkano z raztopino saharina v pipo za pitje. Drugo črpalko smo nadzirali z desno ročico in dovajali raztopino drog preko Tygonove cevi (Cole Parmer), ki je bila prek enokanalnega tekočega vrtljaja (Lomir biomedicinski vklj., Quebec, Kanada) povezana s spojko kanile (Plastics One, Roanoke, VA ) na hrbtni strani živali. Cev Tygon je bila zaščitena z vzmetjo iz nerjavečega jekla (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francija), ki je bila na sredini komore suspendirana iz vrtljivega konektorja. Navpična gibanja živali so bila kompenzirana s pomočjo naprave za uravnavanje uteži.

Surgery

Anestezirane podgane [kloral hidrat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nizozemska) ali mešanica ksilazina (15 mg / kg, ip, Merial, Francija) in ketamina (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francija )] so bili kirurško pripravljeni s silastičnimi katetri (Dow Corning Corporation, Michigan, ZDA) v desni jugularni veni, ki je izstopala iz kože na sredini hrbta približno 2 cm pod lopatico. Po operaciji smo katetre dnevno splakovali s 0.15 ml sterilne antibiotične raztopine, ki vsebuje heparinizirano fiziološko raztopino (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francija) in ampicilin (Panpharma, Francija). Ob sumu na uhajanje katetra smo preverjali prehodnost katetra z intravenskim dajanjem etomidata (1 mg / kg, Braun Medical, Francija), kratko delujočega nebarbituratnega anestetika. Preverjanje vedenja se je začelo 7 – 10 dni po operaciji.

Urnik s fiksnim razmerjem

Podgane, ki so se zdravile z drogami in naivnimi drogami, so bile usposobljene po shemi 1 (FR1) s fiksnim razmerjem samo-dajanja saharina in kokaina na nadomestnih dnevnih sejah, šest dni na teden. Na saharin sejah je bil vzvod, povezan s saharinom, razširjen, da se označi začetek seje in signalizira razpoložljivost saharina; drugi vzvod je ostal uvlečen. Z eno ročico, ki pritiska na izvlečeno ročico, smo nagradili z dostopom 20-a do vode, sladkane z 0.2% natrijevega saharina, ki je bila dostavljena v sosednji pitni skodelici, in sprožilo sočasno časovno obdobje izteka 20-a, na katerega opozarja osvetlitev lučke nad ročico. V času časovne omejitve odzivanja ni bilo načrtovanih posledic. Prvi 3 s vsakega 20-jevega dostopa do sladke vode, skodelica za pitje se je samodejno napolnila s sladko vodo; V naslednjih 17-ih smo s prostovoljnim lizanjem pridobili dodatne količine sladke vode (približno 0.02 ml na lizanje 10). Upoštevajte, da ima 20 s dostop do sladke vode kratek dostop. Ob brezplačnem dostopu do sladke vode lahko podgane pijejo skoraj nepretrgano med minutami 20 – 30, preden dosežejo sitost (Magalie Lenoir in Serge Ahmed, neobjavljena opažanja). Na kokainskih sejah je bil vzvod, povezan s kokainom, razširjen, da bi označil začetek seje in signaliziral razpoložljivost kokaina; ročica, povezana s saharinom, je ostala uvlečena. En vzvod, ki pritiska na podaljšani vzvod, je bil nagrajen z enim intravenskim odmerkom kokaina 0.25 mg v količini 0.15 ml, ki je bil dostavljen v 4 s, in sprožil sočasno časovno obdobje 20-a, na katerega opozarja osvetlitev lučke nad ročico . V času časovne omejitve odzivanja ni bilo načrtovanih posledic. Odmerek kokaina je bil široko uporabljen v prejšnjih raziskavah o samo-dajanju kokaina, vključno z lastnimi raziskavami. Seje so se končale po tem, ko so podgane zaslužile največ 30 saharina ali kokaina, ali če je pretekel 3 h.

Urnik progresivnega razmerja

Po treningu v urniku FR so podgane testirali na podlagi linearnega progresivnega razmerja (PR) saharina ali kokaina, ki so ga dajali na nadomestnih dnevnih sejah, šest dni na teden. Vsi eksperimentalni pogoji so bili enaki tistim, ki so bili uporabljeni v urniku FR, le da so se odzivnost ali stroški odziva v času seje povečali s stalnim prirastom 3 po vsaki nagradi za sladko ali kokain (tj. 1, 4, 7, 10…). PR seje so se končale po poteku 30 min brez nagrade ali 4 h. Po stabilizaciji učinkovitosti so seje PR prekinile znotraj 3 h za večino podgan (tj. Nad 90%). Prelomna točka je bila opredeljena kot zadnja izpolnjena zahteva po odzivu in je ustrezala skupnemu številu nagrad, zasluženih med PR sejo.

Postopek izbire diskretnih preizkusov

Podgane so lahko izbirale med več zaporednimi dnevnimi sejami med ročico, povezano s kokainom (vzvod C), in ročico, povezano z vodo, sladkano s saharinom (vzvod S), v postopku izbire diskretnih poskusov. Vsaka dnevna izbira je bila sestavljena iz diskretnih preskusov 12, razmaknjenih po 10 min in razdeljenih na dve zaporedni fazi, vzorčenje (preskušanja 4) in izbira (preskušanja 8). Med vzorčenjem se je vsako preskušanje začelo s predstavitvijo enega samega vzvoda v tem alternativnem zaporedju: C - S - C - S. Najprej je bil predstavljen vzvod C, da se prepreči morebitno kondicijsko odvračanje od okusa ali negativni afektivni kontrasti. Če so se podgane odzvale v roku 5 min na razpoložljivi ročici, so bile nagrajene z ustrezno nagrado (tj. 0.25 mg kokaina, ki je bil doveden intravensko ali 20-ov dostop do vode, sladkane s saharinom 0.2%, kot je opisano zgoraj). Dobava nagrade je bila signalizirana z umikanjem ročice in 40-ovo osvetlitvijo lučke nad to ročico. Če se podgane v roku 5 min niso odzvale, se je ročica umaknila in ni bila dostavljena nobena lučka ali nagrada. Tako so lahko med vzorčenjem podgane ločeno ocenile vsako nagrado, preden so se odločile. Med izbiro se je vsako preskušanje začelo s sočasno predstavitvijo obeh ročic S in C. Podgane so morale izbrati eno od obeh ročic. Med izbiro je bila nagrada nagrajena z umikanjem obeh ročic in 40-ovo osvetlitvijo lučke nad izbrano ročico. Če se podgane v 5 min niso odzvale na noben vzvod, so se obe ročici umaknili in ni bila dostavljena nobena lučka ali nagrada. Zahteva za odziv vsake nagrade je bila nastavljena na zaporedne odgovore 2, da se prepreči morebitna naključna izbira. Odgovor na nadomestni vzvod pred izpolnitvijo zahteve po odzivu ga ponastavi. Ponastavitev odziva pa se je zgodila zelo redko.

Kvantitativna ocena relativne vrednosti kokaina: določanje med sejo

Po stabilizaciji preferenc (tj. Brez naraščajočih ali padajočih trendov v zaporednih dneh 3) se je število odzivov ali stroškov, potrebnih za pridobitev vode, sladkanih s saharinom - prednostna nagrada - postopoma povečevalo med sejami od 1 do 16 krat, kot za kokain, ki ostal nespremenjen (tj. odzivi 2 na nagrado). Cilj je bil spremeniti prednost pri merjenju točke brezbrižnosti (ali subjektivne enakosti) med nagradami 2. Vsaka raven stroškov je bila testirana vsaj 5 zaporedne seje in do stabilizacije izbire. Točko brezbrižnosti med nagradami 2 smo ocenili tako, da smo prilagodili krivuljo (povprečni skupinski) stroškovni učinek z normalno (tj. Triparametrsko) sigmoidno funkcijo (nelinearne regresije z najmanjšimi kvadratki, Sigmaplot 2002, različica 8.02). Za prilagajanje krivulji so bili podatki izraženi v odstotkih izbire kokaina z največjo nastavljeno vrednostjo na 100%. V grafičnem smislu točka brezbrižnosti ustreza relativnim stroškom alternative, pri kateri vgrajena krivulja prečka črto ravnodušnosti 50%.

Kvantitativna ocena relativne vrednosti kokaina: določitev znotraj seje

Po stabilizaciji preferenc so se relativni stroški sladke vode - prednostna nagrada - postopoma zvišali v okviru vsake seje, pri vsaki izbiri 4. V prvi analizi stroškovnega učinka znotraj seje, ki je bila izvedena na istih podganah po analizi med sejo, je bilo skupno 16 diskretnih preskusov izbire, ki ustrezajo ravni 4 stroškov sladke vode: 1, 4, 8 in 16 v tem zaporedju krajša stroške kokaina. V vseh naslednjih analizah stroškovnega učinka znotraj seje je vsaka dnevna seja obsegala preskuse vzorčenja 4, kot v standardnem postopku, ki so ji sledile 20 diskretne izbire, ki ustrezajo nivojem 5 relativnih stroškov: 1, 2, 4, 8 in 16 krat v tem zaporedju stroški kokaina. V nasprotnem primeru so bili poskusni pogoji enaki kot v standardnem postopku izbire. Za vsako preizkušeno spremenljivko (npr. Koncentracija saharina) so podgane testirali vsaj 5 zaporedne seje in do stabilizacije krivulje stroškovnega učinka znotraj seje. Točka brezbrižnosti med kokainom in sladko vodo je bila ocenjena s pomočjo krivulje, kot je opisano zgoraj.

Retrospektivna analiza pogostosti posameznikov, ki raje uživajo kokain

V zadnjih 5 letih smo v izbirnem postopku, opisanem zgoraj, med najmanj 184 dnevnimi sejami testirali skupno 13 podgan, ki pripadajo neodvisnim kohortam 5, tj. Do vedenjske stabilizacije (tj. Zaporednih sej 3 z več kot 50% zaključenih poskusnih odločitev [ območje: 58 do 100%; mediana: 100] in brez zmanjšanja ali povečevanja trendov preferenčne ocene; glejte tudi Analiza podatkov). Podatki nekaterih teh podgan so bili objavljeni drugje [21], vendar ne pod to obliko (tj. frekvence) in ne kot posledica pretekle uporabe kokaina. Te podgane so imele pred preskušanjem izbire široko paleto zgodovine samo-dajanja kokaina, od predhodne izpostavljenosti podaljšani izpostavljenosti kokainu. Posledično se je količina kokaina, ki ga samo dajemo, gibala od 0 do 486 mg (ali približno 1388 mg / kg) in je določila stopnjo resnosti 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n  = 13). Nato smo ocenili pogostnost podgan, ki dajejo prednost kokainu, tako da smo za vsako stopnjo resnosti prešteli število posameznikov z oceno preferenc pod 0 (tj. Izbira kokaina> 50% poskusov v 3 stabilnih sejah; glej analizo podatkov).

Droge

Kokain hidroklorid (Coopération Pharmaceutique Française, Francija) smo raztopili v sterilnih vrečkah 500-ml 0.9% NaCl in hranili pri sobni temperaturi (21 ± 2 ° C). Odmerki zdravil so bili izraženi kot teža soli. Natrijev saharin (Sigma-Aldrich, Francija) ali saharoza (Sigma-Aldrich, Francija) sta bila raztopljena v vodni vodi pri sobni temperaturi (21 ± 2 ° C). Sladke raztopine so se obnavljale vsak dan.

Analiza podatkov

Raven brezbrižnosti med vodo, sladkano s saharinom (ali saharozo), in kokainom je bila v postopku izbire diskretnih poskusov priročno normalizirana na 0. Ocene nad 0 so nakazovale prednost alternativi brez zdravil (tj. Izbira te nagrade> 50% končanih izbirnih preskušanj), medtem ko so ocene pod 0 nakazovale prednost kokainu (tj. Izbira te nagrade> 50% končanih izbirnih poskusov). V PR-sporedu rezultati ustrezajo razliki v mejnih vrednostih med alternativo brez drog in kokainom. Za posameznike z oceno PR med -3 in +3 (tj., Kar ustreza razliki v enem koraku v urniku PR3) je veljalo, da enako deluje za obe vrsti nagrad. Statistične analize so bile izvedene z uporabo Statistice, različica 7.1 (Statsoft, Inc France).

Pojdi na:

Priznanja

Anne Fayoux in Stephane Lelgouach se zahvaljujemo za oskrbo živali, Pierre Gonzalez za tehnično pomoč, Marie-Hélène Bruyères za upravno pomoč, Christian Darrack za pomoč pri črpanju podatkov in Alain Labarriere za pomoč pri vodenju hiše. Zahvaljujemo se tudi dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem in Kevin Freeman za pripombe na prejšnji osnutek in Prs. Bernard Bioulac in Michel Le Moal za splošno podporo. Na koncu se zahvaljujemo obema anonimnima recenzentoma za njune premišljene in konstruktivne komentarje.

Pojdi na:

Opombe

Konkurenčne interese: Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi.

Financiranje: To delo so podprle dotacije Centra National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, Nacionalne raziskovalne agencije (ANR), Fondacije za la Recherche Médicale (FRM) in Misija Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Finančniki niso imeli nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranju in analizi podatkov, odločitvi o objavi ali pripravi rokopisa.

Pojdi na:

Reference

1. Dackis CA, Gold MS. Novi koncepti v odvisnosti od kokaina: hipoteza o izčrpanju dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]

2. Gawin FH. Odvisnost od kokaina: psihologija in nevrofiziologija. Znanost. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]

3. Rdečkasto AD. Zasvojenost kot računalniški postopek je šla zgrešena. Znanost. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]

4. Van Dyck C, Byck R. Kokain. Znanstveni ameriški. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]

5. Volkow ND, Wise RA. Kako nas zasvojenost z drogami pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci. 2005, 8: 555 – 560. [PubMed]

6. Di Chiara G. Zasvojenost z drogami kot asociativna učna motnja, odvisna od dopamina. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13 – 30. [PubMed]

7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Spremenljivost v subjektivnih odzivih na kokain: začetne izkušnje študentov. Zasvojenec Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]

8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Okrepitve iz prvih izkušenj z mamili lahko napovedujejo poznejše navade drog in / ali zasvojenost: rezultati s kavo, cigaretami, alkoholom, barbiturati, manjšimi in večjimi pomirjevali, stimulansi, marihuana, halucinogeni, heroin, opiati in kokain. Odvisi od alkohola drog. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]

9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektivni odzivi na začetne izkušnje s kokainom: raziskovanje teorije spodbudne senzibilizacije za zlorabo drog. Zasvojenost 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]

10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Posamezne razlike v subjektivnem odzivu na prekajeni kokain pri ljudeh. Am J Zloraba alkohola. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]

11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M in sod. Všeč in željo po uživanju drog in drog, ki jih uživajo aktivni uporabniki kokaina: vprašalnik STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257 – 266. [PMC brez članka] [PubMed]

12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ in sod. Napovedovanje okrepljenih odzivov na psihostimulante pri ljudeh z ravnijo receptorjev D2 v možganih. Am J Psihiatrija. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]

13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J in sod. Možganski receptorji DA D2 napovedujejo okrepitev učinkov stimulansov pri ljudeh: študija replikacije. Sinopsija. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]

14. Pickens R, Thompson T. Obnašanje s podpornimi kokainom pri podganah: učinki velikosti ojačitve in velikosti s fiksnim razmerjem. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]

15. Ahmed SH. Neravnovesje med razpoložljivostjo zdravil in drog: glavni dejavnik tveganja za zasvojenost. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]

16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev v tisku; 2010. Validacijska kriza v živalskih modelih odvisnosti od drog: onstran neurejene uporabe drog v odvisnosti od drog. [PubMed]

17. Tedne JR. Eksperimentalna odvisnost od morfija: metoda za samodejne intravenske injekcije pri neomejenih podganah. Znanost. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]

18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Povpraševanje po hrani in kokainu pri podganah Fischer in Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]

19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Bistvena vrednost kokaina in hrane pri podganah: testi eksponentnega modela povpraševanja. Psihoparmakologija (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]

20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Povpraševanje po kokainu in hrani sčasoma. Farmakol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [PMC brez članka] [PubMed]

21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivna sladkost presega kokainsko nagrado. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC brez članka] [PubMed]

22. Carroll ME, Lac ST. Samodejno oblikovanje iv kokaina, ki se uporablja pri podganah: učinki netržnih alternativnih ojačevalcev na nakup. Psihoparmakologija (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]

23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Sočasno na voljo ojačevalnik brez drog preprečuje pridobivanje ali zmanjšuje vzdrževanje vedenja s kokainom. Psihoparmakologija (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]

24. Haney M. Samodejna uporaba kokaina, konoplje in heroina v človeškem laboratoriju: koristi in pasti. Zasvojeni Biol. 2009; 14: 9 – 21. [PMC brez članka] [PubMed]

25. Nader MA, Woolverton WL. Učinki povečanja obsega nadomestnega sredstva na izbiro zdravil v postopku izbire diskretnih preskušanj. Psihoparmakologija (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]

26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Vpliv alternativnega okrepitve na človeško samoupravljanje s kokainom. Life Sci. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]

27. Spealman RD. Obnašanje, ki ga vzdržujemo z odpovedjo časovnega razporeda kokaina, ki ga dajemo sami. Znanost. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]

28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Spremembe prenosa dopaminergičnega in glutamatergičnega v indukciji in izražanju vedenjske preobčutljivosti: kritični pregled predkliničnih študij. Psihoparmakologija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]

29. Ahmed SH, Koob GF. Prehod z zmernega na prekomerni vnos drog: sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Znanost. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]

30. Paterson NE, Markou A. Povečana motivacija za samoocenjeno uživanje kokaina po stopnjevanju vnosa kokaina. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]

31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Iskanje mamil postane dolgotrajno vsiljeno po dolgotrajni uporabi kokaina. Znanost. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]

32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Za model ponovnega uživanja drog: ocena veljavnosti postopka ponovne uvedbe zdravila. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC brez članka] [PubMed]

33. Kalivas PW. Hipoteza odvisnosti od glutamata o homeostazi. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]

34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Nevrobiologija relapsa pri iskanju heroina in kokaina: pregled. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]

35. Kippin TE, Fuchs RA, glej RE. Prispevki podaljšane izpostavljenosti kokainu, ki je pogojena s kongresom in ne živijo, in večjih obnovitev iskanja kokaina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]

36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Razširjen dostop do samo-dajanja kokaina povečuje ponovno uvedbo drog, ne pa tudi vedenjske preobčutljivosti. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]

37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Učinki razširjenega dostopa do visokih v primerjavi z nizkimi odmerki kokaina na samo dajanje, ponovno uvedbo kokaina in ravni mRNA v možganih pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]

38. Ahmed SH, Cador M. Disociacija psihomotorne preobčutljivosti zaradi kompulzivnega uživanja kokaina. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]

39. Ahmed SH. Eskalacija uživanja drog. V: Olmstead MC, urednik. Nevrometodi: Živalski modeli odvisnosti od drog. Humana press, Inc. Vol v tisku; 2009.

40. Hollard V, Davison MC. Prednost za kakovostno različne ojačitve. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [PMC brez članka] [PubMed]

41. Miller HL. Hedonsko skaliranje v golobu na podlagi ujemanja. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [PMC brez članka] [PubMed]

42. Hodos W. Progresivno razmerje kot merilo moči nagrajevanja. Znanost. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progresivni razpored razmerja v študijah samozdravljenja zdravil na podganah: metoda za ocenjevanje povečanja učinkovitosti. J Nevrosci metode. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]

44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Programi progresivnega razmerja dajanja zdravil pri analizi uporabe zdravila: pregled. Psihoparmakologija (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]

45. Russ BE, Cohen YE. Ocenjevanje vokalizacij opic Rhesus med nalogo proste izbire. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC brez članka] [PubMed]

46. Mazur JE. Izbira. V: Iverson IH, Lattal KA, uredniki. Tehnike vedenjskih in nevronskih ved: eksperimentalna analiza vedenja, del 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. strani 219 – 250.

47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubacija hrepenenja po kokainu po umiku. Narava. 2001; 412: 141 – 142. [PMC brez članka] [PubMed]

48. Rjava G, Stephens DN. Vpliv kokaina na odziv na etanol ali saharozo po progresivnem časovnem razporedu. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]

49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Vpliv trajanja časovne omejitve na krepitev kokaina, ocenjeno na podlagi progresivnega razmerja pri opicah rezus. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [PMC brez članka] [PubMed]

50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Načrt progresivnega razmerja kot model za proučevanje psihomotorne stimulativne aktivnosti zdravil pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]

51. Sclafani A. Post-ingestivne pozitivne kontrole zaužitnega vedenja. Apetit 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]

52. Carroll ME, Lac ST. Nakup iv amfetamina in kokaina pri dajanju podganah kot odmerek. Psihoparmakologija (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]

53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Zmanjšanje vnosa heroina v pabunih zaradi gospodarske omejitve. Farmakol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]

54. Aigner TG, Balster RL. Izbirno vedenje pri opicah rezus: kokain v primerjavi s hrano. Znanost. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]

55. Fitch TE, Roberts DC. Učinki odmerka in omejitve dostopa na periodičnost dajanja kokaina pri podganah. Odvisi od alkohola drog. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]

56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Nevrobiološki dokazi za hedonsko alostazo, povezano z naraščajočo uporabo kokaina. Nat Neurosci. 2002, 5: 625 – 626. [PubMed]

57. Negus SS. Hitra ocena izbire med kokainom in hrano pri rekah opicah: učinki okoljskih manipulacij in zdravljenja z d-amfetaminom in flupentiksolom. Nevropsihoparmakologija. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]

58. Negus SS. Učinki kaznovanja na izbiro med kokainom in hrano pri rezijanskih opicah. Psihoparmakologija (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]

59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Primerjalna epidemiologija odvisnosti od tobaka, alkohola, nadzorovanih snovi in ​​inhalacij: Osnovne ugotovitve Nacionalne raziskave o komorbidnosti. Eksperimentalna in klinična psihofarmakologija. 1994; 2: 224 – 268.

60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Ocenjevanje odvisnosti od kokaina in drugih drog v splošni populaciji: "zaprti" v primerjavi z "neuveljavljenimi" pristopi. Odvisi od alkohola drog. 2008; 93: 227 – 232. [PMC brez članka] [PubMed]

61. Reboussin BA, Anthony JC. Ali obstajajo epidemiološki dokazi, ki podpirajo idejo, da se kmalu po začetku uživanja kokaina pojavi sindrom odvisnosti od kokaina? Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC brez članka] [PubMed]

62. Robins LN. Šesto spominsko predavanje Thomas James Okey. Hitro okrevanje vietnamskih veteranov po odvisnosti od heroina: naključje ali normalno pričakovanje? Zasvojenost. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]

63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Uživanje drog ameriške vojske je v Vietnamu prijavilo moške: nadaljnje ukrepanje ob vrnitvi domov. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]

64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Kronična dopaminergična stimulacija pri Parkinsonovi bolezni: od diskinezij do motenj nadzora impulzov. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

65. Evans AH, Lees AJ. Sindrom disregulacije dopamina pri Parkinsonovi bolezni. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]

66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dokazi za podobnost odvisnosti pri podganah. Znanost. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]

67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Velika impulzivnost napoveduje prehod na kompulzivno jemanje kokaina. Znanost. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC brez članka] [PubMed]

68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Zloraba kokaina in odvisnosti od kokaina: samouprava kokaina in farmakodinamični odziv v človeškem laboratoriju. Odvisi od alkohola drog. 2010; 106: 28 – 37. [PMC brez članka] [PubMed]

69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Razvoj farmakoterapij za odvisnost od drog: pristop Rosetta kamna. Nat Rev Droga Discov. 2009; 8: 500 – 515. [PMC brez članka] [PubMed]

70. Tversky A, Kahneman D. Uokvirjanje odločitev in psihologija izbire. Znanost. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]

71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA in sod. Okrepitev moči novega liganda za prevoz dopamina: farmakodinamični in farmakokinetični mehanizmi. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]

72. Anthony JC. Epidemiologija odvisnosti od drog. V: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, uredniki. Neuropsychopharmacology: peta generacija napredka. Filadelfija: Lippincott Williams in Wilkins; 2002. strani 1557 – 1573.

73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Razširjenost nikotinske odvisnosti, določene z DSM / ICD. Odvisi od alkohola drog. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]

74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Razvoj racionalne lestvice za oceno škode drog zaradi morebitne zlorabe. Lancet. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]

75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za odvisnost od sladkorja: vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC brez članka] [PubMed]

76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Predhodna potrditev lestvice zasvojenosti s hrano Yale. Apetit 2009; 52: 430 – 436. [PubMed]

77. Rogers PJ, Smit HJ. Hrepenenje po hrani in "zasvojenost s hrano": kritični pregled dokazov z biopsihosocialne perspektive. Farmakol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]

78. Pelchat ML. Zasvojenost s hrano pri ljudeh. J Nutr. 2009; 139: 620 – 622. [PubMed]

79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Primerjava dveh pozitivnih okrepitvenih dražljajev: mladičev in kokaina v celotnem poporodnem obdobju. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]

80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Nastavitve za prekajne komore s kokainom ali z mladiči drugače razlikujejo v vedenju enake poporodne mačje podgane. Psihoparmakologija (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC brez članka] [PubMed]

81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI idr. Spodbudno poudarjanje kokaina v poporodnem obdobju samice podgane. Psihoparmakologija (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC brez članka] [PubMed]