Neurofarmakologija. 2016 avg; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Pitcher KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Minimalizem
Naravne nagrade in psihostimulansi povzročajo podobno nevronsko plastičnost v nucleus accumbens (NAc). Poleg tega spolne izkušnje pri samcih podgan povzročajo povečano lokomotorno aktivnost in pogojene preferenčne položaje (CPP), ki jih povzroča d-amfetamin (amf). Slednje je odvisno od obdobja vzdržljivosti od spolne nagrade. V tej študiji je bila preizkušena vloga aktivacije mGluR5 v NAc za izražanje parjenja in navzkrižno senzibilizirajoče učinke spolnih izkušenj. Prvič, infuzije antagonistov mGluR5 MPEP (1 ali 10 μg / μL) ali MTEP (1 μg / μL) znotraj NAc 15 minut pred parjenjem med 4 dnevnimi sejami niso vplivale na spolno vedenje samcev podgan. Kasneje so bili ti spolno izkušeni moški testirani na amf-inducirano gibalno aktivnost in CPP po enem tednu abstinence od spolne nagrade. Poleg tega so bili vključeni spolno naivni moški, ki so pred 4 dnevnimi sejami prejemali infuzije MPEP, MTEP ali vozila. Navzkrivne preobčutljivosti gibanja ali CPP med pridobivanjem spolnih izkušenj ni preprečil antagonizem NAc mGluR5. Namesto tega so spolno naivne živali, ki so prejemale antagoniste NAc mGluR5 brez parjenja, pokazale senzibilizirane lokomotorne odzive, ki jih povzročajo amfi, in povečano CPP, enako kot spolno izkušeni moški. Na koncu smo pokazali, da so spolne izkušnje povzročile dolgotrajno regulacijo beljakovin mGluR5 v NAc, odvisno od vzdržljivosti od spolnega vedenja. Te ugotovitve skupaj kažejo, da aktivacija mGluR5 v NAc ni bistvena za izražanje parjenja, vendar pa lahko zmanjšanje proteina mGluR5, ki ga povzročajo izkušnje, prispeva k navzkrižni senzibilizaciji odzivov amf s spolnimi izkušnjami in abstinenco.
KLJUČNE BESEDE: Amfetamin; Vedenjska preobčutljivost; Prednostno pogojeno mesto; Glutamat; Nagrada; mGluR protein
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISKUSIJA
Dokazano je, da droge zlorabe in naravne nagrade, vključno s spolnim vedenjem moških, ne aktivirajo samo prekrivajočih se možganskih regij (Balfour in sod., 2004; Frohmader idr., 2010b), ampak tudi uporabljajo podobne mediatorje in mehanizme za nevroplastičnost, ki povzročajo nevroplastičnost vedenjske spremembe (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate idr., 2016). Uporaba psihostimulantov povzroči akutno povečanje zunajceličnega glutamata v NAc (Del Arco in sod., 1999; Gray et al., 1999; Reid in Berger, 1996), medtem ko ponavljajoči kokain povzroči zmanjšanje bazalnih glutamatov (Baker et al., 2003; Madayag in sod., 2007; McFarland in sod., 2003).
Agonisti glutamata ali mGluR5 aktivirajo mGluR5 in sprožijo izrazito in hitro desenzibilizacijo mGluR5, ki vključuje nižjo regulacijo mGluR5 (Dhami in Ferguson, 2006; Gereau in Heinemann, 1998). Ponavljajoči kokain in podaljšano obdobje abstinence (vendar ne samo po dnevu 1) povzroči zmanjšanje izražanja mGluR5 v striatumu in posledično zmanjšuje povečanje zunajceličnega glutamata iz skupine 1, posredovane z mGluR
Predlagano je, da znižane ravni glutamata predstavljajo kompenzacijski odziv na večkratno izpostavljenost nagrajevanju in da bi znižana aktivnost mGluR5 zmanjšala učinke sproščanja glutamata, ki ga povzroči zdravilo, kar sicer lahko povzroči občutljive odzive, povzročene s stimulacijo (Kalivas et al., 2009). Zdi se, da obstaja podobnost med spolno izkušnjo in ponavljajočimi se psihostimulansi, ki povzročajo potencialno kompenzacijsko, abstinenčno odvisno znižanje ravni mGluR5 v NAc. Poleg tega je to zmanjšanje mGluR5 receptorjev s spolno izkušnjo časovno povezano s senzibiliziranimi odzivi na psihostimulance in spolne dražljaje (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Zlasti so učinki spolnih izkušenj na preobčutljivost amf-CPP in na mGluR5 ravni odvisni od obdobja abstinence in trajajo s podaljšano abstinenco (Pitchers et al., 2010a).
V nasprotju s tem učinki spolnih izkušenj na lokomotorno preobčutljivost niso odvisni od obdobja abstinence in se opažajo v enem dnevu po spolni izkušnji. Zato lahko zmanjšanje beljakovin mGluR5 prispeva k ohranjanju senzibilizacije lokomotorne motnje, ki jo povzroča spol, vendar verjetno ni začetni vzročni dejavnik. Prihodnje študije so potrebne za nadaljnjo preučitev funkcionalnega pomena spodnje regulacije izražanja mGluR5 po spolnih izkušnjah z aktivnostjo receptorjev in ravni glutamata.
Glutamatergična projekcija iz mPFC v NAc in mGluR5 sta bila vpletena v ponovno vzpostavitev in izumiranje zdravil Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas in sod., 2005; Knackstedt in sod., 2014). Pokazalo se je, da je mGluR5 kritičen za kokainerelirane odzive z uporabo mGluR5 KO miši. mGluR5 KO miši ne dajejo samodejno kokaina, niti ne kažejo sprememb, ki povzročajo kokain v lokomotorni aktivnosti (Chiamulera in sod., 2001). Sistemsko dajanje mGluR5 antagonista MPEP zmanjšuje samo dajanje kokaina, morfija in nikotina in posledično vedenje iskalcev drog (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan idr., 2009; Popik in Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Še več, s stimuliranjem mGluR5 v NAc se potencira ponovno nastajanje s pomočjo iztočnic
MPEP pa v nasprotju s tem ne vpliva na razvoj ali izražanje CPP hrane (Herzig et al., 2005). Tu nismo preizkusili mGluR5 antagonizma v času izražanja senzibilizirane amfokromirane lokomotorne aktivnosti ali nagrajevanja amf. Trenutna študija dokazuje, da antagonizem mGluR5 med spolno izkušnjo ni blokiral učinkov spolne izkušnje na odzive amf. Z manipulacijo aktivnosti receptorjev v času testiranja amfičnih odzivov, ne pa med razvojem, bi bilo bolje vzporediti večino poskusov z zlorabo drog in bi lahko pokazali učinek pri spolno izkušenih živalih.
Če povzamemo, naši rezultati kažejo, da antagonizem mGluR5 aktivnosti v NAc niti ne moti spolnega vedenja niti ne blokira dolgoročnih učinkov spolne izkušnje in abstinence na senzibilizirane amfske odzive. Vendar pa samo antagonist mGluR5 brez spolnega vedenja povzroči senzibilizirano gibanje amfe, ki povzroča lokomotorno aktivnost, in povečano pogojeno nagrado amf, kar posnema učinke spolne izkušnje. Nazadnje se je pokazalo, da je spolna izkušnja, ki ji je sledila dolgotrajna abstinenca od nagrad za spol, povzročila znatno znižanje ravni mGluR5 beljakovin NAc, kar posledično lahko prispeva k navzkrižno občutljivem učinku spolne izkušnje in abstinence.
;