Vpliv ΔFosB v jedrnih obtokih na vedenje, povezano z naravnimi dohodki (2008)

PRIPOMBE: Delta FosB je ena glavnih molekul odvisnosti. Med postopkom zasvojenosti se dvigne ali kopiči, krepi zasvojenost in preoblikuje možgane. Poveča se, ali je odvisnost kemična ali vedenjska. Ta študija kaže, da se kopiči med spolno aktivnostjo in uživanjem sladkorja. Raziskovalci so tudi ugotovili, da je spolna aktivnost povečala porabo sladkorja. Delta FosB je lahko vpleten v eno odvisnost, ki okrepi drugo. Vprašanje je - kako "prekomerna poraba" pornografije vpliva na Delta FosB? Ker je dopamin tisti, ki sproži DeltaFosB, je vse odvisno od vaših možganov.


Celovita študija: Vpliv ΔFosB v jedrnih obtokih na vedenje, povezano z naravnimi nagradami

J Neurosci. 2008 8. oktober; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Firenca1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Linda I. J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler3 in Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,4 +

+ Opombe avtorja

Sedanji naslov DL Wallacea: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Današnji naslov TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Sedanji naslov DL Grahama: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Sedanji naslov TA Green: Univerza Virginia Commonwealth, Richmond, VA 23284.

Sedanji naslov EJ Nestler: Oddelek za nevroznanost, Medicinska šola Mount Sinai, New York, NY 10029.

Minimalizem

Pokazalo se je, da transkripcijski faktor deltaFosB (ΔFosB), induciran v nucleus accumbens (NAc) s kronično izpostavljenostjo drogam, posreduje senzibilizirane odzive na ta zdravila. Vendar je manj znano o vlogi ΔFosB pri urejanju odzivov na naravne nagrade. Pri tem dokazujemo, da dve močni naravni nagradni vedenji, saharoza in spolno vedenje, povečata nivo ΔFosB v NAc. Nato uporabimo virusno posredovan prenos gena, da preučimo, kako takšna indukcija ΔFosB vpliva na vedenjske odzive na te naravne nagrade. Dokazujemo, da čezmerna ekspresija ΔFosB v NAc poveča vnos saharoze in spodbuja vidike spolnega vedenja. Poleg tega smo pokazali, da živali s prejšnjimi spolnimi izkušnjami, ki kažejo povečane vrednosti ΔFosB, kažejo tudi povečano porabo saharoze. To delo kaže, da ΔFosB ne povzroča le v NAc z zlorabo drog, ampak tudi z naravnimi spodbudami. Poleg tega naše ugotovitve kažejo, da lahko kronična izpostavljenost dražljajem, ki povzročajo ΔFosB v NAc, poveča porabo drugih naravnih nagrad.

ključne besede: Vedenje, nuklearni napadi, debelost, nagrada, spol, saharoza, transkripcijski faktor

Predstavitev

ΔFosB, transkripcijski faktor družine Fos, je odrezan produkt fosB gen (Nakabeppu in Nathans, 1991). Izraža se na sorazmerno nizkih ravneh v primerjavi z drugimi beljakovinami družine Fos kot odziv na akutne dražljaje, vendar se po njegovi kronični stimulaciji kopiči do visokih ravni v možganih (edinstvena stabilnost). Nestler, 2008). To kopičenje se pojavi na način, specifičen za regijo kot odziv na številne vrste kronične stimulacije, vključno s kroničnim dajanjem zdravil zlorabe, epileptičnimi napadi, antidepresivnimi zdravili, antipsihotičnimi zdravili, nevronskimi poškodbami in več vrst stresa (za pregled, glej Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Funkcionalne posledice indukcije ΔFosB najbolje razumejo za zlorabe zdravil, ki najpogosteje inducirajo beljakovino v nucleus accumbens (NAc). McDaid in sod., 2006; Muller in Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc je del ventralnega striatuma in je pomemben nevralni substrat za nagrajevanje dejanj zlorabljenih drog. V skladu s tem naraščajoči dokazi kažejo, da indukcija ΔFosB v tej regiji povečuje občutljivost živali na koristne učinke zlorabe drog in lahko tudi poveča motivacijo za njihovo pridobitev. Tako prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc povzroči, da živali razvijejo preferenco na mesto kokaina ali morfija, ali da sami dajo kokain, pri manjših odmerkih zdravila, in povečuje pritisk na kokain v napredni paradigmi razmerja (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Poleg svoje vloge pri posredovanju nagrad za droge je NAc vpleten v urejanje odzivov na naravne nagrade, in nedavno delo je predlagalo razmerje med naravnimi nagradami in ΔFosB. Pokazalo se je, da prostovoljno obratovanje koles poveča ravni ΔFosB v NAc, prekomerna ekspresija ΔFosB znotraj te možganske regije pa povzroča stalno povečevanje teka, ki traja več tednov v primerjavi s kontrolnimi živalmi, katerih teče platoi v dveh tednih (Werme et al., 2002). Podobno prehrana z visoko vsebnostjo maščob povzroči ΔFosB v NAc (Teegarden in Bale, 2007), medtem ko prekomerna ekspresija ΔFosB v tej regiji povečuje instrumentalno odzivanje na nagrado za hrano (Olausson et al., 2006). Poleg tega fosB gen je vpleten v obnašanje mater (Brown et al., 1996). Vendar pa je malo podatkov o razmerju med ΔFosB in spolnim vedenjem, ki je ena najmočnejših naravnih nagrad. Poleg tega je še vedno manj jasno, ali je ΔFosB vključen v bolj kompulzivne, celo »zasvojenostne« modele naravnega nagrajevanja. Na primer, več poročil je pokazalo, da je vzrok zasvojenosti podoben vzorec vnosa saharoze (Avena et al., 2008).

Za razširitev našega znanja o delovanju ΔFosB v naravnem nagrajevalnem vedenju smo raziskali indukcijo ΔFosB v NAc v vzorcih pitja in spolnega vedenja saharoze. Ugotovili smo tudi, kako čezmerna ekspresija ΔFosB v NAc spreminja vedenjske odzive na te naravne nagrade in če lahko predhodna izpostavljenost eni naravni nagradi izboljša druga naravna nagrajevanja.

Materiali in metode

Vse živalske postopke je odobril Institucionalni odbor za nego živali in uporabo medicinskega centra UT Southwestern.

Spolno obnašanje

Spolno izkušene moške podgane Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) so bile ustvarjene tako, da jim je bilo omogočeno, da so se parile s samicami do ejakulacije, približno 1 – 2-krat na teden za 8 – 10 tednov za skupno sejo 14. Spolno obnašanje je bilo ocenjeno, kot je opisano (Barrot et al., 2005). Kontrolni samci so nastali z izpostavljenostjo istemu prizorišču in posteljnini za enako časovno obdobje kot izkušeni moški. Samice niso bile nikoli uvedene v areno s temi kontrolnimi moškimi. V ločenem poskusu je nastala dodatna poskusna skupina: samce smo uvedli v hormonsko zdravljeno žensko, ki še ni prišla v estrus. Ti moški so poskušali vzpenjati in uvajati, vendar ker ženske niso bile dovzetne, spolno vedenje v tej skupini ni bilo. Osemnajst ur po zadnji seji so bile živali perfundirane ali izsušene, možgani pa so bili odvzeti za obdelavo tkiva. Za drugo skupino živali, približno 5 dni po 14th preizkusu saharoze, kot je opisano spodaj. Glej Dodatne metode Za nadaljnje podrobnosti.

Potrošnja saharoze

V prvem poskusu (Slika 1apodganam je bilo omogočeno neomejen dostop do dveh steklenic vode za 2 dni, čemur je sledila po ena steklenica vode in saharoze za 2 dni pri vsakem povečanju koncentracije saharoze (0.125 do 50%). Sledilo je obdobje 6 dneva dveh steklenic vode, nato dva dni ene steklenice vode in steklenice saharoze 0.125%. V drugem poskusu (Slika 1b – c, Slika 2podganam je bil dan 10 dni neomejen dostop do ene steklenice vode in 10% saharoze. Kontrolne živali so dobivale samo dve steklenici vode. Živali smo perfundirali ali hitro izsušili, možgane pa zbrali za obdelavo tkiva.

Slika 1  

Dve paradigmi izbire steklenic saharoze kažejo naraščajočo porabo saharoze
Slika 2  

Poraba saharoze in spolno vedenje povečata izražanje ΔFosB v NAc

Test z dvema steklenicama

Izvedena je bila paradigma za izbiro dveh steklenic, kot je opisano prej (Barrot et al., 2002). Pred kirurškim posegom, za kontrolo možnih individualnih razlik, so bile živali predhodno testirane v prvem 30 min temne faze za postopek izbire med dvema steklenicama med vodo in 1% saharozo. Tri tedne po prenosu genov z virusom (glejte spodaj) in pred kakršnim koli dodatnim vedenjskim testiranjem so živali, ki so dobile samo vodo, testirane na postopek izbire z dvema stekleničkama 30-min med vodo in raztopino 1% saharoze.

Spolno izkušene in kontrolne živali pred spolnim vedenjem niso imele predtestnega postopka. Pet dni po 14 sesiji spolnega (ali kontrolnega) obnašanja so živali dobile test za izbiro dveh steklenic med vodo in raztopino saharoze 1% v prvem 30 min njihovega cikla temne svetlobe. Ločene skupine spolno izkušenih in kontrolnih živali so bile uporabljene za merjenje ravni ΔFosB po spolnem vedenju in za proučevanje učinka spolnega vedenja na preferenco saharoze.

Western Blotting

NAs disekcije, dobljene z disekcijo punch, smo analizirali z Western blot-om, kot je opisano zgoraj (Perrotti et al., 2004z uporabo kunčjega poliklonskega protitelesa proti FosB (glej Perrotti et al., 2004 za karakterizacijo protiteles) in monoklonsko protitelo za gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazo (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnostika raziskav, Concord, MA, ZDA), ki je služila kot kontrolni protein. Ravni beljakovin ΔFosB so bile normalizirane na GAPDH, primerjali pa so se eksperimentalni in kontrolni vzorci. Glej Dodatne metode Za nadaljnje podrobnosti.

Imunohistokemija

Živali so bile perfundirane, tkiva možganov pa so obdelali z objavljenimi imunohistokemijskimi metodami (Perrotti et al., 2005). Od zadnje izpostavljenosti nagrajevalnim dražljajem se je pred analizo pojavilo 18 – 24 ur, pri čemer smo upoštevali vse FosB podobne imunoreaktivnosti, odkrite s pan-FosB protitelesom (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), da odražajo ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Glej Dodatne metode Za nadaljnje podrobnosti.

Virusno posredovan prenos gena

Operacijo smo izvedli na samcih Sprague-Dawley podgan. Vektorje adeno-povezanega virusa (AAV) smo injicirali dvostransko, 1.5 µl na stran, v NAc, kot je opisano prej (Barrot et al., 2005). Pravilna postavitev je bila preverjena po poskusih na 40 µm cezil-vijoličnih obarvanih odsekih. Vektorji so vključevali kontrolo, ki izraža samo zeleni fluorescenčni protein (GAV) (AAV-GFP) ali AAV, ki izraža divji tip ΔFosB in GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Glede na časovni potek izražanja transgena znotraj NAc so bile živali testirane na vedenje 3 – 4 tednov po injiciranju AAV vektorjev, kadar je transgenska ekspresija maksimalna (Zachariou et al., 2006). Glej Dodatne metode Za nadaljnje podrobnosti.

Statistična analiza

Pomen je bil izmerjen z dvofaktorskim ponovljenim merjenjem ANOVA, pa tudi s Studentovimi t-preskusi, ki so bili popravljeni, kadar je bilo omenjeno za več primerjav. Podatki so izraženi kot povprečje ± SEM. Statistični pomen je bil opredeljen kot * p <0.05.

Rezultati

Kronična izpostavljenost saharozi povzroči povečanje vnosa saharoze in podobnega obnašanja

Izvedli smo paradigmo izbire dveh steklenic, v kateri se je koncentracija saharoze približno dvakrat podvojila vsaka dva dni po 2 dneh dveh steklenic vode. Koncentracija saharoze se je začela pri 0.125% in povečala na 50%. Živali niso pokazale preferenc saharoze do 0.25% saharoze in nato v vseh višjih koncentracijah popile več saharoze kot vode. Živali, ki so se začele s koncentracijo 0.25%, so živali pile večje količine saharoze, dokler ni bil dosežen največji volumen saharoze pri 5 in 10%. Pri 20% in več so začeli zmanjševati prostornino saharoze, da bi ohranili stalno raven skupne porabe saharoze (Slika 1a in inset). Po tej paradigmi so živali preživele 6 dni samo z dvema steklenicama vode, nato pa sta bila dva dni predstavljena z izbiro 0.125% steklenice saharoze ali vode. Živali so pri tej koncentraciji popile več saharoze kot voda in so pokazale znatno prednost glede saharoze v primerjavi s pomanjkanjem preferenc, ki so jih opazili pri začetni izpostavljenosti tej koncentraciji saharoze na dan 1.

Ker je bil največji vnos volumna dosežen pri koncentraciji 10%, so bile živali, ki še niso bile zdravljene, izbrane med eno steklenico vode in eno steklenico 10% saharoze za 10 dni in v primerjavi s kontrolno skupino samo dvema steklenicama vode. Živali saharoze, zgrajene na višjo raven vnosa saharoze na dan 10 (Slika 1b). Po nadaljnji izpostavljenosti saharozi so pridobili tudi bistveno večjo težo kot pri kontrolnih živalih, pri čemer se razlika v masi sčasoma povečuje (Slika 1c).

Pitje saharoze poveča ravni ΔFosB v NAc

Te živali smo analizirali na podlagi paradigme saharoze 10% za ravni ΔFosB v NAc z uporabo Western blotinga (Slika 2a) in imunohistokemijo (Slika 2b). Obe metodi sta pokazali indukcijo ΔFosB proteina v tej možganski regiji v saharozi, ki je bila v primerjavi s kontrolnimi živalmi. Ker je celotno ΔFosB proteinsko zaporedje vsebovano v polni dolžini FosB, protitelesa, ki se uporabljajo za odkrivanje FosB podobne imunoreaktivnosti, prepoznajo oba proteina (Perrotti et al., 2004, 2005). Vendar pa je Western blotacija pokazala, da je samo ΔFosB bistveno inducirano s pitjem saharoze. To kaže, da razlika v signalu, ki ga opazimo z imunohistokemijo, predstavlja ΔFosB. Povečanje, ugotovljeno v letu 2006. \ T Slika 2b Najdeno je bilo v NAc jedru in lupini, ne pa v hrbtnem striatumu (ni prikazano).

Spolno obnašanje poveča ravni ΔFosB v NAc

V nadaljevanju smo raziskali učinke kroničnega spolnega vedenja na indukcijo ΔFosB v NAc. Spolno izkušenim moškim podganam je bil dovoljen neomejen dostop s sprejemljivo žensko do ejakulacije za seje 14 v tedenskem časovnem obdobju 8 – 10. Pomembno je, da kontrolne živali niso bile kontrole na domači kletki, temveč so bile ustvarjene s podobnim rokovanjem na testnih dneh in izpostavljenostjo odprtemu areni in steljo, v kateri je prišlo do kopulacije v enakem časovnem obdobju, vendar brez izpostavljenosti dovzetni ženski. učinke vohanja in ravnanja. Z uporabo Western blotinga smo ugotovili, da je spolna izkušnja znatno povečala raven ΔFosB v primerjavi s kontrolno skupino (Slika 2a), brez zaznavnih ravni celotne dolžine FosB. V skladu s temi podatki je imunohistokemija pokazala povečanje barve ΔFosB v jedru in lupini NAc (Slika 2c), vendar ne dorzalni striatum (ni prikazano).

Da bi zagotovili, da povečanje ΔFosB, opaženega pri spolno izkušenih živalih, ni bilo posledica socialne interakcije ali kakšnega drugega ne-paralelnega stimulusa, smo ustvarili samce, ki niso bili parni in so bili izpostavljeni hormonom, ki so bili zdravljeni, vendar niso smeli kopulirati. Ti moški niso pokazali razlik v koncentracijah ΔFosB v primerjavi z ločenimi živalmi za kontrolo vonja in arene (Slika 2a), kar kaže, da se indukcija ΔFosB pojavlja kot odziv na spolno vedenje in ne na socialne ali ne-parjenje.

Prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc poveča vnos saharoze

Uporaba virusno posredovanega sistema za prekomerno izražanje, ki omogoča stabilno izražanje ΔFosB v več tednih (Zachariou et al., 2006) (Slika 3a) smo raziskali vpliv višjih ravni ΔFosB, posebej usmerjenih na NAc, na vedenje glede pitja saharoze (Slika 3b). Najprej smo zavarovali, da ni bilo razlik v izhodiščnem vedenju saharoze pred operacijo s predhodnim testom za vnos saharoze (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / skupina, p> 0.80 ). Tri tedne po operaciji, ko je bila ekspresija ΔFosB stabilna približno 10 dni, so živali dobile test po sahrozi po operaciji. Skupina AAV-ΔFosB je popila bistveno več saharoze kot kontrolna skupina AAV-GFP (Slika 3b). V obeh skupinah ni bilo razlike v količini vnosa vode (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / skupina, p> 0.15), kar kaže na učinek ΔFosB je specifičen za saharozo.

Slika 3  

Prekomerno izražanje ΔFosB v NAc ureja vidike naravnega nagrajevanja

Prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc vpliva na spolno vedenje

Nato smo preverili, ali prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc ureja spolno vedenje naivnih in izkušenih živali. Čeprav nismo našli nobenih razlik v parametrih spolnega vedenja med AAV-ΔFosB in -GFP, ki so jih zdravile izkušene živali (Glej Dodatna tabela S1), prekomerna ekspresija ΔFosB pri naivnih živalih je znatno zmanjšala število intromisij, potrebnih za doseganje ejakulacije za prvo spolno vedenje. (Slika 3c). Obstaja tudi trend zmanjšanja post-ejakulacijskega intervala za skupino ΔFosB po prvi spolni izkušnji. (Slika 3c). V nasprotju s tem pa niso opazili razlik v latencih za gneče, intromisije ali ejakulacijo pri živalih, ki še niso bile okužene ali izkušene. (Glej Dodatna tabela S1). Podobno ni bilo opaziti nobene razlike za razmerje intromisije (število intromisij / [število intromisij + število nastavkov]), čeprav je to lahko posledica velike variabilnosti števila vgradenj v vsaki skupini.

Spolne izkušnje povečajo vnos saharoze

Ker smo ugotovili povečanje vrednosti ΔFosB v NAc po obeh uživanju saharoze in spolnih izkušnjah, ter preveliko izražanje ΔFosB vpliva na vedenjske odzive na obe nagradi, je bilo zanimivo raziskati, ali je predhodna izpostavljenost eni od nagrad bistveno vplivala na vedenjske odzive na druge.. Pred spolnimi izkušnjami so bile naivne živali naključno razvrščene v kontrolne ali spolne razmere. Živali so bile nato izpostavljene spolnim izkušnjam ali kontrolnim pogojem, kot je opisano prej, v tednih 8 – 10. Pet dni po zadnji seksualni seji so bile živali podvržene paradigmi izbire dveh steklenic 30-min med eno steklenico vode in eno od saharoze. Ugotovili smo, da so spolno izkušene živali popile bistveno več saharoze kot kontrolnes (Slika 3b). Pri zaužitju vode niso opazili razlik med spolno izkušenimi in kontrolnimi živalmi (kontrola: 1.21 ± 0.142 ml; spolno izkušeni: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), kar kaže, da je učinek specifičen za saharozo.

Razprava

Ta študija povezuje prejšnjo vrzel v literaturi pri pojasnjevanju vloge ΔFosB v naravnem nagrajevanju, ki je povezano s spolom in saharozo. Najprej smo ugotovili, ali se ΔFosB kopiči v NAc, ključni regiji, ki nagrajuje možgane, po kronični izpostavljenosti naravnim nagradam. Pomembna značilnost tega dela je bila, da so živali imele izbiro pri svojem vedenju, po analogiji s paradigmami samoupravljanja zdravil. S tem se je zagotovilo, da je vsak učinek na ravni ΔFosB povezan s prostovoljno porabo nagrade. Model saharoze (Slika 1) kaže vidike obnašanja, podobnega odvisnosti, v primerjavi z drugimi modeli vnosa saharoze: izbira med nagrado in kontrolo, obrnjena krivulja odziva v obliki črke U, senzibilizirani odziv po umiku in pretiran vnos. Tnjegov model povzroča tudi povečanje telesne mase, ki ga ne vidimo pri drugih modelih, kot je model dnevnega presihajočega sladkorja (Avena et al., 2008).

Naši podatki prvič dokazujejo, da sta dve ključni vrsti naravnih nagrad, saharoza in spol, povečali ravni ΔFosB v NAc. Ta povečanja so bila opažena z Western blot in imunohistokemijo; z uporabo obeh metod zagotavlja, da je opazovani beljakovinski proizvod dejansko ΔFosB in ne polni fosB gen. Selektivna indukcija ΔFosB s saharozo in spolom je podobna selektivni indukciji ΔFosB v NAc po kroničnem dajanju praktično vseh vrst zlorabe drog (glej Predstavitev). Opozoriti pa je treba na ugotovitev, da je stopnja indukcije ΔFosB v NAc, ki jo opazimo kot odziv na naravne koristi, manjša v primerjavi s tistimi, ki so jih opazili pri nagradah za zdravila: uživanje saharoze in spolno vedenje sta povzročila povečanje vrednosti ΔFosB v 40 – 60% v v nasprotju z večkratno indukcijo, ki jo opazimo pri številnih zlorabah zdravil (Perrotti et al., 2008).

Drugi cilj te študije je bil raziskati funkcionalne posledice indukcije ΔFosB v NAc na vedenje, povezano z naravnim nagrajevanjem. Veliko našega predhodnega dela o vplivu ΔFosB na nagrado za zdravila je uporabila inducibilne bitransgenične miši, kjer je ekspresija ΔFosB usmerjena na NAc in dorzalni striatum. Te ΔFosB prekomerno izražene miši kažejo izboljšane vedenjske odzive na kokain in opiate, kot tudi povečano teko kolesa in instrumentalno odzivanje na hrano (glej Predstavitev). V tej študiji smo uporabili sistem za prenos genov, ki je bil pred kratkim razvit z virusom, za stabilno prekomerno izražanje ΔFosB v ciljnih regijah možganov pri samcih podgan (Zachariou et al., 2006). Ugotovili smo, da je prekomerna ekspresija ΔFosB povečala vnos saharoze v primerjavi s kontrolnimi živalmi, pri čemer ni bilo razlik v vnosu vode med obema skupinama.

Raziskali smo tudi, kako ΔFosB vpliva na spolno vedenje. Pokazali smo, da prekomerna ekspresija ΔFosB v NAc zmanjšuje število intromisij, potrebnih za ejakulacijo pri spolno naivnih živalih. To se ni ujemalo z drugimi razlikami v naivnem spolnem vedenju, vključno s spremembami v latencih gora, intromisije ali ejakulaciji. Poleg tega prekomerna ekspresija ΔFosB ni vplivala na noben vidik spolnega vedenja pri spolno izkušenih živalih. Sposobnost manipulacije v NAc, da vpliva na spolno vedenje, ni presenetljiva glede na vse več dokazov, da ta regija nagrajevanja možganov ureja spolno vedenje.r (Balfour et al., 2004; Hull in Dominguez, 2007). Zmanjšanje števila intromisij, povzročenih z ΔFosB, bi lahko odražalo povečanje spolnega vedenja, saj se naivne živali s prekomerno ekspresijo ΔFosB v NAc bolj obnašajo kot izkušene živali. Na primer, pri testiranju ponavljajočih se spolnih izkušenj živali potrebujejo manj intromisij, da bi dosegle ejakulacijoLumley in Hull, 1999). Poleg tega trend zmanjšanja postejakulacijskega intervala (PEI) s prekomerno izražanjem ΔFosB odraža tudi vedenje, ki ga opazimo pri bolj spolno motiviranih, izkušenih moških (Kippin in van der Kooy, 2003). TTe ugotovitve kažejo, da je ΔFosB prekomerna ekspresija pri naivnih živalih lahko olajša spolno vedenje, tako da naivne živali postanejo bolj izkušene ali spolno motivirane živali. Po drugi strani pa nismo opazili pomembnega učinka prekomerne ekspresije ΔFosB na izkušeno spolno vedenje. Bolj zapletene vedenjske študije spolnega vedenja (npr. Pogojena preferenca kraja) lahko bolje razločijo možne učinke ΔFosB.

Nazadnje smo raziskali, kako predhodna izpostavljenost eni naravni nagradi vpliva na vedenjske odzive na drugo. Natančneje, določili smo učinek predhodnih spolnih izkušenj na vnos saharoze. Čeprav sta obe kontrolni in spolno izkušeni živali pokazali močno prednost za saharozo, \ t spolno izkušene živali so popile veliko več saharoze, brez spremembe porabe vode. To je zanimiva ugotovitev, v da predpostavlja, da lahko predhodna izpostavljenost eni nagradi poveča nagrajeno vrednost druge spodbujevalne spodbude, kot bi bilo pričakovano, če bi bila delno deljena molekularna osnova (npr. ΔFosB) občutljivosti za nagrajevanje. Podobno kot v tej študiji so ženske hrčki, ki so bile predhodno izpostavljene spolnemu vedenju, pokazale povečano občutljivost na vedenjske učinke kokaina (Bradley in Meisel, 2001). Te ugotovitve podpirajo pojem plastičnosti v možganskih vezjih, saj zaznana vrednost sedanjih nagrad temelji na preteklih nagradnih izpostavljenostih.

Če povzamemo, predstavljeno delo zagotavlja dokaze, da naravne koristi poleg zlorab drog povzročajo ΔFosB v NAc. Podobno prekomerna ekspresija ΔFosB v tej možganski regiji uravnava vedenjske odzive živali na naravne koristi, kot je bilo prej opaženo za nagrade za zdravila. Te ugotovitve kažejo, da ima ΔFosB bolj splošno vlogo pri urejanju mehanizmov nagrajevanja, in lahko pomaga posredovati pri navzkrižni senzibilizaciji, opaženi pri številnih vrstah zdravil in naravnih nagrad. Tudi naši rezultati kažejo, da lahko indukcija ΔFosB v NAc posreduje ne le ključne vidike zasvojenosti z drogami, ampak tudi vidike tako imenovanih naravnih odvisnosti, ki vključujejo kompulzivno uživanje naravnih nagrad.

Dodatni material

Dodatni material

Tabela S1

Priznanja

To delo so podprli štipendije Nacionalnega inštituta za duševno zdravje in Nacionalnega inštituta za zlorabo drog ter Nacionalne zveze za raziskave na področju shizofrenije in depresije.

Reference

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za zasvojenost s sladkorjem: vedenjski in nevrokemični učinki intermitentnega, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Spolno vedenje in spolni vplivi na okolje sprožijo mezolimbični sistem pri samcih podgan. Nevropsihofarmakologija. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktivnost CREB v lupini nucleus accumbens nadzoruje preoblikovanje vedenjskih odzivov na čustvene dražljaje. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2002;99: 11435-11440. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulacija anksioznosti in uvajanje spolnega vedenja pri CREB v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2005;102: 8357-8362. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Spolno obnašanje c-Fos v nukleus accumbens in lokomotorna aktivnost, stimulirana z amfetaminom, je občutljiva na prejšnje spolne izkušnje pri ženskih sirijskih hrčkih. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Okvara pri gojenju pri miših, ki nimajo takojšnjega zgodnjega gena fosB. Celica. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Transkripcijski dejavniki, vključeni v patogenezo diskinezije, ki jo povzroča L-DOPA, pri podganjem modelu Parkinsonove bolezni. Amino kisline. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Steratalno specifična prekomerna ekspresija DeltaFosB-a povečuje spodbudo za kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Spolno vedenje pri moških glodalcih. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Eksitotoksične lezije tegmentalnega jedra pedunculopontina zmanjšujejo kopulacijo pri naivnih samcih podgan in blokirajo nagrajene učinke kopulacije pri izkušenih samcih podgan. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Učinki antagonista D1 in spolne izkušnje na kopulacijsko inducirano imunološko reaktivnost Fos v medialnem preoptičnem jedru. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, poslanec Graham, Napier TC. Preobčutljivost zaradi metamfetamina različno spreminja pCREB in DeltaFosB v celotnem limbičnem krogu možganov sesalcev. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 dopaminski receptorji modulirajo indukcijo deltaFosB v striatumu podgane po vmesnem dajanju morfina. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Naravna prisotna oblika FosB, ki zavira transkripcijsko aktivnost Fos / Jun. Celica. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 v tisku.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v nucleus accumbens ureja instrumentalno vedenje in motivacijo, ki je ojačana s hrano. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB se kopiči v populaciji GABAergičnih celic v posteriornem repu ventralnega tegmentalnega območja po zdravljenju psihostimulantov. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukcija deltaFosB v možganskih strukturah, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Različni vzorci indukcije DeltaFosB v možganih zaradi zlorabe drog. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Učinki stresa na prehransko preferenco in vnosu so odvisni od dostopa in občutljivosti na stres. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB ureja tek koles. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Bistvena vloga za DeltaFosB v nucleus accumbens v delovanju morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]