DeltaFosB: molekularna vrata v motivacijske procese znotraj jedrnih obtokov? (2006)

Journal of Neuroscience, 15 november 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Jedro nucleus accumbens (NAc) se že dolgo obravnava kot vmesnik med limbičnimi in motornimi sistemi (Mogenson et al., 1980na osnovi svojih konvergentnih glutamatergičnih vložkov iz mnogih limbičnih kortikalnih struktur, kot so prefrontalni korteks, in njegovih rezultatov v strukture, ki so vključene v motorično kontrolo, kot je pallidum. NAc prav tako prejme veliko dopaminergično inervacijo iz ventralnega tegmentalnega območja preko mezolimbične poti, ki je tesno povezana z procesi in zasvojenostjo, povezano z nagrado. Znotraj NAc lahko dopaminergični in glutamatergični vložki medsebojno delujejo za nadzor ciljno usmerjenega instrumentalnega vedenja (procesi odziva / izida), ki jih poganjajo naravne nagrade (hrana, voda, spol) ali zlorabe drog in pogojeni dražljaji, povezani z njimi.

Ponavljajoča izpostavljenost drog povzroča dolgotrajne celične in molekularne spremembe znotraj NAc, za katere se domneva, da prispevajo k dolgotrajnemu kompulzivnemu vedenju, povezanim z odvisnostjo. Med takšnimi prilagoditvami je zanimanje za indukcijo transkripcijskega faktorja ΔFosB znotraj dynorphin-pozitivnih srednjih živčnih nevronov. ΔFosB je bil prvi dolgotrajni transkripcijski regulator, ki je bil vključen v plastične procese, povezane s prehodom na zasvojenost. Dejansko modulira nagrajevanje in motivacijske učinke kokaina ter je povezan s toleranco na učinke opiatov. Vendar pa se je do danes malo vedelo o vlogi ΔFosB pri modulaciji vedenja, ki ga motivirajo naravne nagrade.

V članku, objavljenem pred kratkim Revija nevroznanosti, Olausson et al. elegantno obravnavajo to vprašanje tako, da dokažejo, da čezmerna ekspresija ΔFosB potenciali in poveča tako pridobitev instrumentalne kondicije in motivacijo za pridobitev hrane.

Olausson et al. najprej je analiziral vpliv ponavljajočih se injekcij pod pogoji, za katere je znano, da inducirajo ΔFosB, petih različnih zdravil: kokain, nikotin, (+) - 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) in amfetamin, pri pridobivanju ročice za stiskanje hrane za pelete v živilih. prikrajšane podgane. Razen MDMA so vse predobdelave sprožile vedenjsko senzibilizacijo in vse povečale tako število aktivnih stiskalnih stisk, ki so jih sproščale podgane med instrumentalno kondicioniranjem [Olausson in sod. (2006), njihovi Slika 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] in motivacijo za pridobivanje hrane, merjeno z večjo točko preloma na progresivnem časovnem razporedu (PR) [Olausson in sod. (2006), Sl. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Tako zdravljenje, za katerega je znano, da inducira ΔFosB v NAc, lahko poveča instrumentalni odziv za hrano. Olausson et al. nato poskusili dokazati vzročno zvezo med NAc izražanjem ΔFosB in opazovano povečano motivacijo za hrano. Za to so uporabili dva modela umetne indukcije ΔFosB v NAc. Najprej so proučevali transgene miši NSE-TTA-TetOP-ΔFosB, ki prekomerno izražajo beljakovino samo v dynorphin-pozitivnih nevronih striatnega kompleksa, ko se odstranijo doksiciklin (molekulsko stikalo, ki zavira aktivnost TA promotorja) (Slika 1A). Te miši so izrazile ΔFosB ne samo v NAc, temveč tudi v hrbtnem striatumu, ki je bolj vključen v učenje navad (Yin et al., 2004) (tj. samodejni procesi spodbude in odziva, za katere je značilna neobčutljivost za nagrajevanje). Avtorji so tako inducirali specifično prekomerno izražanje ΔFosB v jedru NAc z uporabo virusnega prenosa genov pri podganah. V obeh poskusih je umetno izražanje ΔFosB posnemalo potencialni učinek ponavljajoče se izpostavljenosti zdravilu tako na pridobivanje instrumentalnega odziva [Olausson in sod. (2006), njihove fige. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) in 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] in motivacija za hrano [Olausson in sod. (2006), njihove fige. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) in 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Slika 1B). Vendar pa ni spremenil motivacije za pridobivanje hrane pod ad libitum kažejo, da je opažen fenotip odkrit le, kadar se žival sooča z vedenjskim izzivom, za katerega se je izkazalo, da je odvisen od dopaminergičnih nevronov, ki se širijo na NAc (Salamone et al., 1994).

 

Ogled večje različice: 

• Na tej strani
• V novem oknu

• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 1. 

Prekomerna ekspresija ΔFosB v nucleus accumbens povečuje instrumentalno odzivanje na hrano pri miših in podganah: nova spoznanja za hipotezo odpiranja dopamina? A, Eksperimentalni model. Kontrolne živali (levo) so bile bitransgenične NSE-TTA-TetOP-ΔFosB miši, ki so prejele doksiciklin (Dox) ali podgane, ki so bile injicirane z LacZ-cDNA, ki vsebuje herpes virus. Oba nista izrazila ΔFosB. Desno, Bitransgenični NSE-TTA-TetOP-ΔFosB miši, ki so bili prikrajšani za doksiciklin, so izrazili ΔFosB v striatnem kompleksu, medtem ko so podgane, vbrizgane v jedro NAc z ΔFosB-cDNA, ki so vsebovale virus herpesa, izrazito ΔFosB v tej strukturi. B, Povzetek rezultatov. Kadar so izzvali pridobitev instrumentalne kondicije (IC) (tj. Pritisk na vzvod za pridobivanje hrane) ali med PR, so živali, ki so prekomerno izražale ΔFosB, pokazale povečan instrumentalni odziv v primerjavi s kontrolnimi živalmi. BP, prelomna točka. C, Teoretična perspektiva. V normalnih pogojih (levo) se obnašanje, ki ga kaže žival, ki se sooča z izzivom, da dobi nagrado, nadzoruje tako s kontingento med njegovim delovanjem in izidom kot z motivacijsko vrednostjo nagrade. V okviru NAc bi dopamin lahko nadzoroval funkcionalno okno, skozi katerega bi se izbral ustrezen vedenjski odziv na motivacijske napotke. Ko je ΔFosB prekomerno izražen (desno), bi se to okno razširilo, kar bi prispevalo k močnejšemu vedenjskemu odzivu na iste motivacijske spodbude.

Ugotovljene učinke ni bilo mogoče pripisati povečani nespecifični aktivnosti, saj je bil v vseh poskusih instrumentalni odziv tako pri podganah kot na miših usmerjen le proti aktivnemu manipulandumu. Poleg tega je malo verjetno, da bi se okrepljeni instrumentalni odziv, opažen v obeh poskusih, pripisal učenju navade, ki jo povzroča ΔFosB, ker so bili rezultati, ki so jih prikazali transgeni miši s prekomerno ekspresijo ΔFosB v PR, občutljivi na ojačevalno devalvacijo, ki jo povzroča sitost, in (1) tudi če je pri podganah čezmerna ekspresija ΔFosB sledila instrumentalnemu usposabljanju in tako preprečila kakršno koli interakcijo med umetno čezmerno ekspresijo in treningom, je povečala motivacijo za pridobivanje hrane med naslednjim PR.

Ti rezultati jasno kažejo, da čezmerna ekspresija ΔFosB v NAc izboljša instrumentalni odziv in poveča motivacijo za hrano (Slika 1B). Predlaga se, da je ΔFosB splošno molekularno stikalo, ki sodeluje pri modulaciji motivacijskih vidikov ciljno usmerjenega vedenja. Jasno je, da je ta predstavitev ključni element pri razumevanju procesov, povezanih z nagrajevanjem, kar posledično pomeni zanimiva vprašanja za dodatne raziskave.

Rezultati Olausson et al. so temeljili na indukciji ΔFosB v NAc bodisi z nekontinentnimi injiciranimi drogami ali s umetno prekomerno ekspresijo in so obravnavali samo ciljno usmerjeno vedenje do hrane. Naslednji korak bi bil torej obravnavanje vloge ΔFosB v kontekstu kompulzivnega iskanja drog. Ko se zasvojenost razvije, je kompulzivno vedenje usmerjeno izključno proti zdravilu, medtem ko so naravne nagrade, kot so hrana, zanemarjene. Zato bi bilo zelo pomembno po razvoju kompulzivnega iskanja drog določiti (Vanderschuren in Everitt, 2005), ali je ΔFosB induciran v NAc ali v bolj hrbtnih delih striatuma, vključen v nefleksibilno vedenje, ki temelji na navadah, in ali je povezano z okrepljeno ali zmanjšano motivacijo za naravne nagrade. Druga hipoteza, ki bi jo lahko upoštevali v prihodnjih raziskavah, temelji na dokazu, da se različni NAc nevronski podskupini odzivajo posebej na različne nagrade med operantnim vedenjem (Carelli et al., 2000). Ker se zdi malo verjetno, da bi lahko injekcije brez kontingenta ali umetna prekomerna ekspresija ΔFosB pojasnile ta specifičen nevronski odziv, ki je specifičen za nagrado, bi bilo mogoče koristno raziskati mrežno specifično izražanje ΔFosB. Dejansko, če je podaljšano samo-dajanje zdravil povezano s specifično indukcijo ΔFosB v podomrežju NAc, ki posreduje motivacijske odzive za zdravila, bi se pričakovalo izboljšanje vedenjskega odziva za zdravila in samo za zdravila na škodo naravnih nagrad, kot je hrana. Zato je na podlagi sedanjih, razburljivih rezultatov, pomembno, da uporabimo obstoječe živalske modele kompulzivnega iskanja drog, ki temeljijo na kroničnem samoupravljanju. Na ta način lahko pridobimo dodaten vpogled v vlogo ΔFosB pri razvoju kompulzivnega obnašanja za iskanje drog na škodo iskanja naravnih nagrad, ki se zdi, da so relativno odvisne od odvisnikov (Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj IVR).

Na bolj teoretičnem nivoju so ti rezultati skladni s hipotezo o začetni funkciji dopamina (Grace, 2000). Predlaga se lahko, da ΔFosB v NAc razširi funkcionalno okno nadzora z dopaminom ciljno usmerjenega vedenjskega izhoda kot odgovor na predstavitev izrazitih dražljajev (Slika 1C). Lahko bi torej trdili, da bi tudi brez večje spodbujevalne vrednosti ista spodbuda lahko povzročila večji vedenjski odziv, kadar je ΔFosB umetno prekomerno izražen.

• Copyright © 2006 Društvo za nevroznanost 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0