PRIPOMBE: Pojasnjuje razlike med indukcijo deltafosba in indukcijo deltafosb, ki povzroča senzibilizacijo nucleus accumbens
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
vir
Oddelek za psihiatrijo, Medicinska šola Harvard, bolnišnica McLean, ulica 115 Mill, Belmont, MA 02478, ZDA.
Minimalizem
Ozadje
Povišana ekspresija transkripcijskega faktorja ΔFosB spremlja ponavljajočo se izpostavljenost drogam, zlasti v možganskih področjih, povezanih z nagrado in motivacijo (npr. Nucleus accumbens [NAc]). Vztrajni učinki ΔFosB na ciljne gene imajo lahko pomembno vlogo pri razvoju in izražanju vedenjskih prilagoditev, ki so značilne za odvisnost. Ta študija preučuje, kako ΔFosB vpliva na odzivnost sistema nagrajevanja možganov na nagrajevanje in zavračanje zdravil.
Metode
Za oceno učinkov kokaina v transgenskih miših z inducibilno prekomerno ekspresijo ΔFosB v striatnih regijah (vključno z NAc in dorzalnim striatumom) smo uporabili intrakranialno samo-stimulacijo (ICSS). Mišice, ki so implantirane s stranskimi stimulacijskimi elektrodami za hipotalamus, so bile usposobljene s postopkom "hitrostne frekvence" za ICSS, da določijo frekvenco, pri kateri stimulacija postane koristna (prag).
Rezultati
Analiza učinka kokaina na učinek odmerka je pokazala, da miši, ki prekomerno izražajo ΔFosB, kažejo večjo občutljivost na koristne učinke zdravila (prag znižanja) v primerjavi z nadzorom, ki ga povzročajo legla. Zanimivo je, da so bili tudi miši, ki prekomerno izražajo ΔFosB, manj občutljive na pro-depresivne (prag povišanja) učinke U50488kappa-opioidni agonist, za katerega je znano, da povzroča disforijo in stresu podobne učinke pri glodalcih.
Sklepi
Ti podatki kažejo, da ima indukcija ΔFosB v striatnih regijah dve pomembni vedenjski posledici - povečana občutljivost za nagrajevanje zdravil in zmanjšana občutljivost za odpornost - povzroči kompleksen fenotip, ki kaže znake ranljivosti za odvisnost in odpornost na stres.
ključne besede: transkripcijski faktor, nucleus accumbens, nagrada za stimulacijo možganov, zasvojenost, odpornost, stres, model, miš
UVOD
Izpostavljenost drogam povzroča izražanje fos družinski transkripcijski faktorji v nevronih nucleus accumbens (NAc; 1), struktura, vpletena v iskanje drog in druga motivirana vedenja (2-5). Medtem ko je večina beljakovin družine Fos izražena prehodno po izpostavljenosti zdravilu, pa je ta učinek oslabljen s kroničnim odmerjanjem, ΔFosB, spojna varianta fosB odporna na razgradnjo in se kopiči s ponavljajočo izpostavljenostjo zdravilu (6, 7). Zdaj obstaja precejšen dokaz, da je vztrajno povečanje izražanja ΔFosB znotraj dynorphin / substance P pozitivnih srednjih živčnih celic NAc nevroadaptacija, ki vodi do povečane občutljivosti na zlorabe in ranljivosti za razvoj obnašanja, značilnih za odvisnost. (8, 9). Kokain v nižjih odmerkih v transgenskih miših z inducibilno, celično specifično prekomerno ekspresijo ΔFosB v teh nevronih vzpostavi pogojene krajevne preference kot pri kontrolnih miših (\ t10). Poleg tega ΔFosB prekomerno eksprimirajo miši dobivajo intravensko samo-dajanje kokaina pri nižjih odmerkih in porabijo več napora (tj. Kažejo višje "mejne vrednosti") za infuzije kokaina v progresivnem časovnem razporedu okrepitve (11). Ti podatki skupaj kažejo, da povišana vrednost ΔFosB v NAc poveča občutljivost za koristne učinke kokaina.
Več oblik kroničnega stresa, vključno s ponavljajočim se fizičnim stresom ali družbenim poraznim stresom, povzročajo tudi ΔFosB v NAc in v nekaterih drugih regijah možganov (12-14). Takšno indukcijo vidimo približno enako v dynorphin / substance P- in enkefalin-izražajočih srednjih nevronih. Ker tudi višje ravni ΔFosB v NAc povečujejo občutljivost na naravne koristi (15-17), ti podatki lahko odražajo kompenzacijski odziv, ki lahko potencialno nadomesti nekatere neželene (disforične) učinke kroničnega stresa. To možnost podpirajo eksperimenti, pri katerih divji miši, izpostavljeni kroničnemu socialnemu poraznemu stresu, kažejo močno negativno korelacijo med ravnmi ΔFosB v NAc in stopnjo, do katere miši kažejo škodljive vedenjske odzive na stres. Te podatke dopolnjujejo poskusi, v katerih ista linija ΔFosB prekomerno izraženih miši, ki kažejo povečano odzivnost na kokain, kažejo tudi manjšo dovzetnost za kronični socialni porazni stres (14). Zdi se, da povečana ekspresija ΔFosB v NAc povzroča odpornost proti stresu („odpornost“).
Obstajajo številni dokazi, da imajo sistemi kappa-opioidni receptor (KOR) pomembno vlogo pri motivacijskih vidikih stresa. Uporaba agonistov KOR pri ljudeh povzroča disforijo (18, 19) in veliko različnih depresivnih učinkov pri glodalcih (\ t20-24). Pomembno je, da lahko agonisti KOR posnemajo določene vidike stresa (25-28). Eden od mehanizmov, s katerim se to lahko zgodi, je interakcija med stresnim peptidom, kortikotropin sproščujočim faktorjem (CRF) in dynorphinom, endogenim ligandom za KOR (29): neželeni učinki stresa se pojavijo zaradi stimulacije sproščanja dinorfina preko receptorja CRF in naknadne stimulacije KOR (30, 31). V podporo temu mehanizmu antagonisti KOR blokirajo učinke stresa (20, 25, 32-35). Skupaj te ugotovitve kažejo, da lahko študije agonistov KOR zagotovijo pomemben vpogled v možganske mehanizme odzivnosti na stres pri glodalcih.
Te študije so bile zasnovane tako, da bolj temeljito ocenjujejo, kako povišana ekspresija ΔFosB vpliva na občutljivost na nagrajevanje in averzivne dražljaje z uporabo posameznega vedenjskega testa, ki je zelo občutljiv na obe: paradigmi intrakranialne samo-stimulacije (ICSS). V tem testu, miši samo-administrirajo nagrajevanje električne stimulacije preko elektrod, vsajenih v stranski hipotalamus. Droge zlorabe zmanjšujejo količine stimulacije, ki se odzivajo („pragovi“), medtem ko zdravljenje, ki povzroča anhedonijo ali disforijo pri ljudeh (npr. Umik zdravil, antipsihotična sredstva, antimanična sredstva, kappa-opioidni receptor [KOR] agonisti, stres) povišali pragove ICSS, kar kaže, da količine stimulacije, ki so se prej odzivale, niso več učinkovite kot rezultat zdravljenja (za pregled, glej 36). Kot taka je ICSS občutljiv na manipulacije, ki povečujejo nagrado, zmanjšujejo nagrado ali povečujejo odpor. Uporaba posameznega vedenjskega testa za ovrednotenje občutljivosti na nagrajevanje in averzivne dražljaje je zlasti koristna pri transgenskih miših, ker omogoča standardiziran niz testnih pogojev in parametrov, zmanjšanje variabilnosti med preskusi v zahtevah za odziv in zgodovino zdravljenja, ki lahko otežijo interpretacijo podatkov. Ugotovili smo, da imajo miši z zvišano ekspresijo ΔFosB v dynorphin / substance P-ekspresirajočem srednjem nevronu NAc in dorzalnega striatuma povišano občutljivost na nagrajevalne učinke kokaina skupaj z zmanjšano občutljivostjo na stresne (neželene) učinke KOR agonista U50488proizvajajo fenotip, ki kaže znake povišane ranljivosti na odvisnost, vendar povečuje odpornost na stres.
MATERIALI IN METODE
živali
Skupaj 23 inducibilnih, bitransgeničnih samcev mišic, ki izražajo ΔFosB (linija 11A), smo ustvarili z uporabo sistema za gensko ekspresijo, regulirano s tetraciklinom (37). Moške miši, ki so nosile NSE-TTA in TetOP-ΔFosB transgene, smo vzgojili na vodi, ki je vsebovala doksiciklin (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Poskusi so se začeli osem tednov po odstranitvi 13 miši iz DOX, da bi omogočili stabilno 7-kratno povečanje TetOp-posredovanega ΔFosB transgenskega izražanja znotraj dinorfin-pozitivnih nevronov striatuma (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Enajst miši je ostalo na DOX v času trajanja poskusov in so predstavljale kontrolno skupino (Control). Miševi so bili legli, ki so bili vsaj za 57 generacije prisotni v ozadju C6BL / 12 in so bili nameščeni posamično. ad libitum dostop do hrane in vode na ciklu 12 h (7: 00 AM do 7: 00 PM). Poleg tega smo kot drugo kontrolno skupino uporabili samo miši 9, ki so nosili samo NSE-TA transgen. dvignili so jih na DOX, nato pa jih odstranili iz DOX-jev ~ 8 tednov pred nadaljnjim poskusom (OFF-DOX). Postopki so bili izvedeni v skladu z nacionalnimi inštituti za zdravje 1996 (NIH) Priročnik za nego in uporabo laboratorijskih živali in z odobritvijo Odbora za institucionalno oskrbo in uporabo živali v bolnišnici McLean.
Imunohistokemija
Prekomerno izražanje transgena je bilo potrjeno z imunuohistokemijo za FosB (Slika 1). Bitransgenske miši so žrtvovali in perfundirali trascardically z 0.1 M fosfat-pufrom slano in 4% paraformaldehid. Možgani so bili nato odstranjeni, postfixed in kriozaščiteni, kot je opisano prej14, 38). Tkivo narežemo na koronalno ravnino v 30 mm odseke in sekcije imunostimo z uporabo FosB protitelesa (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Za vizualizacijo FosB pozitivnih celic smo uporabili obarvanje z diaminobenzidinom. Slike so bile pridobljene z uporabo mikroskopa kontrasta slike Zeiss Imager 1 in digitalno zajetih z uporabo programske opreme Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Reprezentativne mikrografije iz bitransgenskih miši, ki kažejo prekomerno izražanje ΔFosB. Jedrsko označevanje za FosB je manjše pri kontrolnih miših, ki se vzdržujejo z doksiciklinom (levo), kot pri tistih, ki niso prejele doksiciklina (desno). ac = prednji prosti čas; NAc ...
ICSS
Miši (25-28 g) smo anestezirali z intraperitonealno (IP) injekcijo ketamin-ksilazinske zmesi (80-10 mg / kg; Sigma) in implantirali z monopolarnimi stimulacijskimi elektrodami, usmerjenimi stereotaktično na srednji snop prednjega možganja (MFB; v mm od bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 pod dura, po atlasu Paxinos in Franklin, 2nd ed., 2001). Po enomesečnem obdobju okrevanja so miši trenirali, da se odzovejo na stimulacijo možganov med dnevnimi enournimi sejami (39). Stimulacijski tok je bil nastavljen na najnižjo vrednost, ki bi podpirala stabilne odzive (60 ± 6 odzivi / min) za 3 zaporedne dni. Ta vrednost je bila upoštevana kot "minimalni tok" in ta pristop je bil že prej uporabljen za identifikacijo mutacij povzročenih razlik v osnovni občutljivosti na koristne učinke stimulacije (40). Po merjenju minimalnega toka za vsako miško je bila konstantna. Mišem so nato dovolili, da se odzovejo na eno od frekvenc stimulacije 15, predstavljenih v padajočem vrstnem redu (dnevnik 0.0510 enajst korakov) v petnajstih preskusih 50 sek. Preskusom je sledil drugi prag 5, kjer je bila podana nepotrjena stimulacija, ki ji je sledil 5 sek časovni interval, v katerem se odziv ni okrepil. Vsak niz poskusov 15 (ali »pass«) je bil predstavljen in se odzval med vsakim posnetkom 50 sec. V času tečaja usposabljanja 3 – 4 se je obseg uporabljenih frekvenc prilagodil, tako da so se miši odzvale prek najvišjih frekvenc 6 – 7, stabilno prek 6 prehodov (90 min treninga). Najnižja frekvenca, ki je podpirala odzivanje (prag ICSS ali "theta-zero"), je bila izračunana z uporabo linije najmanjših kvadratov za najboljšo primernost (36, 41). Ko so opazili, da imajo živali stabilne povprečne prage ICSS (± 10% v zaporednih dneh 5), smo izmerili učinek zdravljenja na prag ICSS.
Testiranje na droge
Kokain HCl in (±) -trans-U50488 metansulfanoat (Sigma) raztopimo v 0.9% fiziološki raztopini soli in injiciramo IP v volumnu 10 ml / kg. Miši so se odzvale skozi 3 mimo tik pred zdravljenjem z zdravili in pragovi iz drugega in tretjega prehoda so bili povprečeni, da bi dobili parametre osnovne vrednosti (mejne in maksimalne stopnje odziva). Vsaka miša je nato prejela injekcijo zdravila ali vehikla in je bila testirana na 15 min takoj po injekcijah. Bitransgenskim mišim so dajali odmerke kokaina (0.625-10 mg / kg) ali U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) v naraščajočem vrstnem redu. OFF-DOX miši so prejemali samo kokain. Vsako zdravljenje z zdravilom je sledilo testu z nosilcem prejšnjega dne, da bi zagotovili, da se je miš izterjal pred predhodnimi zdravljenji in da bi zmanjšali pogojene učinke zdravila. Med kokainom in U50488 poskusov. Kot zgoraj, so bile izključene živali, ki niso pokazale stabilnega odziva na izhodišče. Skupinske razlike smo analizirali z uporabo t-test (najmanjši trenutni ukrep), ANOVA (učinki zdravljenja z zdravili na prag in najvišjo hitrost); nadalje analizirali pomembne učinke naknadnega (Dunnettov test). V vsakem primeru so bile primerjave narejene na podlagi ničelne hipoteze, da se sredstva v pogojih, zdravljenih z zdravilom, ne bi razlikovala od povprečja v stanju, obdelanem z vehiklom. Ker je znano, da kokain znižuje pragove nagrajevanja v ICSS (42), so bile primerjave z nosilci narejene na podlagi hipoteze, da bi kokain znižal pragove nagrajevanja. Nasprotno, ker so pokazali, da kappa agonisti zvišujejo pragovi nagrajevanja v ICSS (23), so bile narejene primerjave z vozilom na podlagi hipoteze, da U50488 podobno povišali pragovi za nagrajevanje. Postavitev elektrod je bila potrjena s histologijo (Slika 2).
Reprezentativna mikrografija prikazuje stimulacijsko postavitev elektrode za ICSS (puščica). LHA = stransko hipotalamično območje; fx = fornix. Merilna lestvica = 250 µm.
REZULTATI
ΔFosB prekomerno izražanje in minimalni trenutni ukrepi
Vse miši so hitro pridobile ICSS obnašanje in so se odzvale z visokimi stopnjami za stimulacijo MFB. Ni bilo razlik med skupinami v minimalnem pragu med mišmi, ki prekomerno izražajo ΔFosB v striatumu in NAc (ΔFosB-ON), in tistimi, ki so se vzdrževale na DOX (kontrola; t(22)= 0.26, ni pomembno [ns]) (Slika 3) To kaže, da genska manipulacija sama po sebi ne vpliva na občutljivost za nagrajevalni učinek lateralne stimulacije hipotalamusa v izhodiščnih pogojih.
Inducibilna prekomerna ekspresija ΔFosB nima vpliva na najmanjši tok, ki je potreben za podporo ICSS. Scatterplot prikazuje povprečno najnižjo vrednost (bar), ki je potrebna za podporo robustnega obnašanja ICSS (odzivi 60 ± 6 / min) v posameznih miših (polnjeni krogi) ...
ΔFosB prekomerna ekspresija in učinki kokaina
Kokain je znižal pragove ICSS v vseh skupinah miši, kar je povzročilo premike v levo v ICSS frekvenčnih funkcijah (Slika 4A, B). Miševi ΔFosB-ON so bili bolj občutljivi na koristne učinke kokaina: ANOVA z ponavljajočimi merami za 2 na srednjih pragih ICSS je pokazala glavne učinke odmerka kokaina (F(5,65)= 11.20, P<0.01) in zdravljenje z DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), vendar ni odmerka × DOX interakcije (F(5,65)= 0.87, ns). Vnaprej načrtovani kontrasti (Dunnettovi testi) z zdravljenjem s slanimi vehikli v vsaki skupini so pokazali, da so miši ΔFosB-ON (n= 8) je pokazal znatno znižanje praga ICSS pri odmerkih ≥1.25 mg / kg, medtem ko je bil odmerek 10 mg / kg potreben za doseganje pomembnih učinkov pri miših Control (ON-DOX) (Slika 4C). ANOVA za ponavljajoče se meritve 2 na stopnji največjega odziva je pokazala pomemben glavni učinek odmerka kokaina (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Vnaprej načrtovani kontrasti s fiziološko raztopino v vsaki skupini so pokazali, da je kokain povzročil povečanje hitrosti pri odmerkih ≥5 mg / kg pri miših ΔFosB-ON, pri miših Control pa noben odmerek (Slika 4D). Glavni učinek zdravljenja z zdravilom DOX ni bil (F(1,13)= 1.56, ns), niti ni bilo vzajemnega razmerja × DOX (F(5,65)= 0.43, ns). Zdravljenje z zdravilom DOX ni imelo nobenega učinka na odziv na odmerek testiranega kokaina (10 mg / kg), ker skupine za nadzor in OFF-DOX niso pokazale razlik v nagradnih pragih (Slika 4C, vložek; t(14)= 0.27, ns) ali najvišje stopnje odziva (Slika 4D, vložek; t(14)= 0.34, ns).
Inducibilna prekomerna ekspresija ΔFosB poveča občutljivost za koristne učinke kokaina. (A, B) Frekvenčno-frekvenčne funkcije za posamezne reprezentativne miške v vsaki skupini kažejo premike v levo v obeh skupinah, ki so večje v ΔFosB-ON ...
ΔFosB prekomerno izražanje in. \ T U50488 Učinki
KOR agonist U50488 povišali srednje pragove ICSS pri kontrolnih miših, kar je povzročilo pomik v desno v funkciji frekvence frekvence te skupine, medtem ko so bili miši ΔFosB-ON neobčutljivi na zdravilo (Slika 5A, B). ANOVA za ponavljajoče se meritve 2 na srednjih pragih ICSS je pokazala glavne učinke odmerka zdravila (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX zdravljenje (F(1,10)= 18.73, P<0.01) in pomemben odmerek × DOX interakcija (F(6,60)= 2.95, P<0.05). Post hoc (Dunnettov preskus) je pokazal, da je v primerjavi s slanim vehiklom \ t U50488 (5.5 mg / kg) je povzročilo znatno zvišanje pragov ICSS pri kontrolnih miših (n= 4), vendar ni imel učinka pri miših ΔFosB-ON (Slika 5C). Poleg tega je bila pri tem odmerku značilna razlika med skupinami. ANOVA za ponavljajoče se meritve 2 na stopnji največjega odziva ni pokazala glavnih učinkov odmerka (F(6,60)= 1.95, ns) ali zdravljenje z DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), niti ni bilo vzajemnega razmerja × DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Slika 5D). Ti podatki kažejo, da U50488 v preizkušenih pogojih niso bistveno vplivale na odziv.
Inducibilna prevelika ekspresija ΔFosB blokira anhedonske učinke U50488. (A, B) Funkcije hitrosti in frekvence za posamezne reprezentativne miške v vsaki skupini kažejo desno ...
DISKUSIJA
Pokazali smo, da so miši z inducibilno prenapetostjo ΔFosB v NAc in drugih striatnih regijah bolj občutljive na koristne učinke kokaina in manj občutljive na prodepresivne učinke KOR agonista. U50488 pri normalnih miših.
Ti podatki so skladni z obstoječo literaturo o vlogi ΔFosB v nagradi za zdravilo in stresu ter jo razširjajo na več pomembnih načinov. Prejšnje delo z učinki prekomerne ekspresije ΔFosB na zdravljenje, ki je bilo uporabljeno, ali za samo-dajanje zdravil (10, 11). Podatki iz ICSS eksperimentov dopolnjujejo to delo z zagotavljanjem „realnega časa“ indeksa vpliva zdravil na občutljivost vezja za nagrajevanje možganov. Študije na miših divjega tipa so pokazale, da se farmakološke manipulacije lahko povečajo (npr. Kokain) ali zmanjšajo (npr. U50488) ugoden vpliv stimulacije MFB (24); ICSS tako zagotavlja metodo za kvantificiranje hedonskega stanja, medtem ko je žival pod vplivom zdravljenja zaradi drog. Ker zdravila, za katere je znano, da nagrajujejo ali zavračajo pri ljudeh, proizvajajo nasprotne rezultate (tj. Nižje in višje pragove) rezultatov pri ICSS pri glodalcih, lahko paradigma bolj zanesljivo loči te države kot lahko samouporaba zdravil, kjer bi nižje stopnje samoupravljanja lahko označujejo bodisi sitosti ali pojav neželenih učinkov (\ t36). Poleg tega se ICSS izogiba potencialnim zmedam, ki jih zdravljenje z zdravili lahko izvaja pri razvoju in izražanju naučenih odzivov v klasičnih klimatizacijskih paradigmah, ki se pogosto uporabljajo za preučevanje nagrade za droge (tj. Kondicioniranje prostora).
Naši podatki o pragu ICSS jasno kažejo, da indukcija ΔFosB povečuje koristne učinke kokaina, saj zdravilo povzroča znatno znižanje pragov ICSS pri nižjih odmerkih kot pri kontrolah, pri katerih prekomerna ekspresija ni bila inducirana. Dejstvo, da so miši ΔFosB-ON prav tako pokazali povečanje najvišjih stopenj odziva pri visokih odmerkih kokaina, povečuje možnost, da je učinek prekomerne ekspresije ΔFosB na pragove ICSS artefakt povišane lokomotorne aktivnosti ali sposobnosti odziva (43). To je malo verjetno zaradi več razlogov. Prvič, naša metoda analize za merjenje theta-0 uporablja linijo najmanjših kvadratov, ki je najbolj primerna za oceno frekvence, pri kateri stimulacija postane koristna. Ker regresijski algoritem odstopa od ekstremnih vrednosti, je minimalno občutljiv na spremembe, ki jih povzročajo zdravljenje; v nasprotju s tem pa lahko samo spremembe v odzivnih zmogljivostih povzročijo umetne premike pragov pri uporabi M-50, ukrepa, ki je analogen ED-50 v farmakologiji (glej 36, 41, 44, 45). Drugič, povečanje najvišje stopnje odziva nad izhodiščnimi vrednostmi je očitno le pri najvišjih odmerkih kokaina, dvakrat višje od tistih, pri katerih so pragi ICSS živali ΔFosB-ON bistveno nižji kot pri kontrolnih skupinah. Končno, če so učinki ΔFosB na pragove ICSS posledica nespecifičnih aktivacijskih učinkov mutacije, se lahko pričakuje tudi, da bodo miši pokazale večjo občutljivost za učinke same stimulacije MFB, ki se kaže kot nižja povprečna najnižja vrednost za podporo stopenj podpore. odzivov 60 ± 6 / min ali z zvišanjem izhodiščnih največjih stopenj odziva po zdravljenju z vehiklom. Nobenega od teh učinkov nismo našli. Skupaj so te ugotovitve pokazale, da prekomerna ekspresija ΔFosB povzroča povišano občutljivost na učinke kokaina (pri nizkih do visokih odmerkih) in stimulansov (samo pri visokih odmerkih). Podoben vzorec učinkov je bil predhodno zabeležen pri miših z mutacijo, ki povzroči znake, podobne maniji (40).
Zanimivo je, da je prekomerna ekspresija ΔFosB odpravila prag povišanja, pro-depresivne učinke U50488. ker lahko zdravljenje s KOR agonistom posnema določene učinke stresa (25-28), ta ugotovitev je domnevni znak odpornosti; dejansko je bila prekomerna ekspresija ΔFosB povezana z odpornostjo proti depresivnim učinkom kroničnega socialnega poraznega stresa na preferenco saharoze in socialni interakciji (14, 46).
Stres povečuje izražanje dynorphina (47, 48), in antagonisti KOR povzročajo antidepresive in učinke, podobne stresu (20, 32, 47, 49). Poleg tega je zaviralna komponenta aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, ki spremlja stres, posredovana z dynorphinom, ker so zaradi KOR antagonistov ali izločanja dynorphin gena blokirani pogojeni averzija do opozoril, povezanih s stresom v plavanju ali faktor sproščanja kortikotrofina. (30). Miši, uporabljene v teh poskusih, kažejo selektivno prekomerno izražanje ΔFosB v nevronih dinorfina striatuma.. To zmanjša izražanje dynorphina v teh nevronih (38), učinek, ki ga je mogoče pričakovati za zmanjšanje izhodiščne funkcije KOR sistemov v možganih. Dodatno, ker aktivacija KOR zmanjša sproščanje dopamina (DA; 22, 50), oddajnik, ki ima pomembno vlogo pri podpori ICSS (51-53), ta učinek lahko deloma pojasni tudi, zakaj miši s prekomerno ekspresijo ΔFosB kažejo povečano občutljivost na nagrado za kokain. Dejstvo, da so te miši oslabile dynorphin ton skupaj z neobčutljivostjo na prodepresivne učinke eksogenih KOR agonistov, vzbuja možnost, da mutacija ustvari bolj širok nabor nevroadaptatonov, ki so sposobni nadomestiti "anti-reward" sisteme v možganih. (54).
Ne glede na to, ali je kronična izpostavljenost drogam ali stresu povzročena, lahko indukcijo ΔFosB in dynorphina gledamo kot nasprotujoče nevroadaptacije. Zdi se, da ΔFosB pozitivno vpliva na občutljivost za različne farmakološke in naravne koristi (10, 11, 15). Vendar pa se zdi, da sistem dynorphin-KOR inducira prodepresivna stanja, ki vključujejo elemente anhedonije, disforije in odpornosti pri ljudeh in laboratorijskih živalih. (19, 21, 35, 55).
V ne-patoloških pogojih se lahko te prilagoditve medsebojno izravnavajo, kar ima za posledico homeostatični odziv, ki kompenzira zunanje vplive na hedonični ton. V luči dokazov, da se razdražljivost NAc srednjih živčnih nevronov spreminja inverzno s stanjem razpoloženja (14, 56, 57), Lahko ΔFosB izvaja zaščitne učinke proti stresorjem, ki povzročajo disforijo, z zmanjšanjem vzburljivosti teh celic z okrepljeno ekspresijo GluR2. (10), ki daje prednost nastajanju receptorjev AMPA, ki vsebujejo kalcij, GluR2 (pregledan v 58).
Nasprotno pa lahko dynorphin ali KOR agonisti zmanjšajo povišane vrednosti DA, ki spremljajo izpostavljenost zlorabi drog. (59). Odvisnost in depresija pri ljudeh so pogosto sorodne in jih povzroča življenjski stres (60-62). V nasprotju s tem je fenotip ΔFosB prekomerno izraženih miši eden od povečanih iskanj drog, vendar odpornost na depresivne učinke stresa. Mehanizmi, na katerih temelji ta disociacija, so nejasni, vendar je to lahko posledica omejenega vzorca prekomerne ekspresije ΔFosB, ki so jo pokazale te miši. Povišana striatna ΔFosB in nadaljnje zmanjšanje dinorfina sta le dve od številnih nevroadaptacij, ki spremljajo izpostavljenost zdravilom in stres (63, 64). Kot taki ni verjetno, da bi se v celoti reproducirali niz sprememb, ki imajo za posledico komorbidne simptome zasvojenosti in depresije.. Pomembno je tudi poudariti, da te študije obravnavajo samo učinke ΔFosB in da v normalnih okoliščinah izpostavljenost zlorabam in stresu povzroča prehodno povečanje izražanja drugih beljakovin družine Fos, ki jih tukaj niso proučevali, vključno s FosB celotne dolžine (9).
Če povzamemo, smo uporabili ICSS pri transgenskih miših, ki prekomerno izražajo ΔFosB, da pokažemo, da ta genska manipulacija povečuje koristne učinke kokaina. Ugotovili smo tudi, da to povzroča odpornost na prodepresivne učinke aktivacije KOR U50588. Ker je sistem dynorphin-KOR ključni posrednik afektivnih posledic stresa, so ti podatki skladni s hipotezo, da ΔFosB povečuje občutljivost nagrajevanja in hkrati zmanjšuje odzivnost na stresorje. Povečanje izražanja ΔFosB lahko v nekaterih okoliščinah spodbudi odpornost.
PRIZNANJA
To študijo so podprli Nacionalni inštitut za zlorabo drog in Nacionalni inštitut za duševno zdravje (DA026250 za JWM, MH51399 in DA008227 za EJN in MH063266 za WAC).
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
RAZKRITJE / KONFLIKTI INTERESOV
V zadnjih 3 letih je dr. Carlezon prejel nadomestilo od HUYA Biosciences in Myneurolab.com. Ima več patentov in patentnih prijav, ki niso povezane z delom, opisanim v tem poročilu. Ni osebnih finančnih imetij, ki bi jih lahko razumeli kot navzkrižje interesov. Dr. Nestler je svetovalec za PsychoGenics in Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, dr. Robison in gospa Nemeth poročata, da ni biomedicinskih finančnih posrednikov ali možnih navzkrižij interesov.
VIRI
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacija neposredne zgodnje genske ekspresije in vezave AP-1 v podganah jedra accumbens s kroničnim kokainom. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5764-5768. [PMC brez članka] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivacije do dejanja: funkcionalni vmesnik med limbičnim sistemom in motornim sistemom. Prog Neurobiol. 1980, 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biološki substrati nagrajevanja in odpornosti: hipoteza aktivnosti nucleus accumbens. Nevrofarmakologija. 2009, 56 Dodatek 1: 122 – 132. [PMC brez članka] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nucleus accumbens kot kompleks funkcionalno ločenih nevronskih sklopov: integracija vedenjskih, elektrofizioloških in anatomskih podatkov. ProgNeurobiol. 1994, 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Razvijanje navade: živčna osnova zakoreninjenega vedenja pri odvisnosti od kokaina. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC brez članka] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukcija dolgotrajnega kompleksa AP-1, sestavljenega iz spremenjenih Fos-podobnih beljakovin v možganih s kroničnim kokainom in drugimi kroničnimi zdravljenji. Neuron. 1994, 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulacija delta FosB in FosB podobnih beljakovin z elektrokonvulzivnim napadom in zdravljenjem s kokainom. Mol Pharmacol. 1995, 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Molekularno raziskovanje možganov. 2004, 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB. Filozofske transakcije Kraljeve družbe B: Biological Sciences. 2008, 363: 3245 – 3255. [PMC brez članka] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999, 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Steratalno specifična prekomerna ekspresija DeltaFosB-a povečuje spodbudo za kokain. J Neurosci. 2003, 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukcija deltaFosB v možganskih strukturah, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J Neurosci. 2004, 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Dolgotrajna sprememba mezokortikolimbičnih struktur po večkratnem socialnem poraznem stresu pri podganah: časovni potek mRNA mio opioidnih receptorjev in FosB / DeltaFosB imunoreaktivnosti. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272 – 2284. [PMC brez članka] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB v vezjih za nagrajevanje možganov posreduje odpornost na stres in antidepresivne odzive. Narava Nevroznanost. 2010, 13: 745 – 752. [PMC brez članka] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Vpliv FosB v jedrnih obtokih na vedenje, povezano z naravnimi nagradami. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 10272 – 10277. [PMC brez članka] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Prekomerna ekspresija Delta FosB v nucleus accumbens povečuje spolno nagrajevanje pri ženskih sirijskih hrčkih. Geni Brain Behav. 2009, 8: 442 – 449. [PMC brez članka] [PubMed]
17. Pitcher KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB v nucleus accumbens je ključnega pomena za krepitev učinka spolnega nagrajevanja. Geni Brain Behav. 2010, 9: 831 – 840. [PMC brez članka] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomimesis posredujejo kapa opiatni receptorji. Znanost. 1986, 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Pregled lastnosti spiradolina: močan in selektiven agonist kapa-opioidnih receptorjev. CNS Zdravilo Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepresijski učinek antagonistov kapa-opioidnih receptorjev v prisilnem plavalnem testu pri podganah. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003, 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Učinki kapa-opioidnih receptorskih ligandov na intrakranialno samo-stimulacijo pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depresivni učinki kapin-opioidnega receptorskega agonista salvinorina A na vedenje in nevrokemijo pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2006, 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioidni agonist U69,593 blokira povečanje nagrade za stimulacijo možganov, povzročeno s kokainom. Biološka psihiatrija. 2008, 64: 982 – 988. [PMC brez članka] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Spremenjena občutljivost na nagrajevanje in averzivna zdravila pri miših z inducibilno motnjo funkcije veznega proteina cAMP odgovora elementa znotraj nucleus accumbens. J Neurosci. 2009, 29: 1855 – 1859. [PMC brez članka] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa antagonizem opioidnih receptorjev in prodynorphin genske motnje blokirajo vedenjske odzive, povzročene s stresom. J Neurosci. 2003, 23: 5674 – 5683. [PMC brez članka] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Pred aktivacijo kappa opioidnih receptorjev z U50,488 posnemajo ponavljajoči se prisiljeni plavalni stres, da bi okrepili kokainsko prednostno mesto. Nevropsihofarmakologija. 2006, 31: 787 – 794. [PMC brez članka] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Socialni porazni vedenjski odzivi, povzročeni s stresom, posreduje endogeni kapa opioidni sistem. Nevropsihofarmakologija. 2006, 31: 1241 – 1248. [PMC brez članka] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Aktivacija endogenega kapa opioida posreduje pri pomanjkanju učenja in spomina, ki ga povzročajo stres. J Neurosci. 2009, 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin je specifični endogeni ligand kappa opioidnega receptorja. Znanost. 1982, 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Disforična komponenta stresa je kodirana z aktivacijo dynorphin kapa-opioidnega sistema. J Neurosci. 2008, 28: 407 – 414. [PMC brez članka] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektivna p38α MAPK delecija v serotonergičnih nevronih povzroča odpornost na stres pri modelih depresije in odvisnosti. Neuron. (V tisku) [PMC brez članka] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Spremenjena odzivnost na kokain in povečana nepremičnost v testu prisilnega plavanja, povezan z izraženim izražanjem ekspresije vezivnega proteina cAMP odgovora v nucleus accumbens. J Neurosci. 2001, 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Diferencialni učinki novega antagonista kappa opioidnih receptorjev, JDTic, na ponovni vzpostavitvi iskanja kokaina, ki so ga povzročili stresorji na nogi proti kokainskim primesom in antidepresivnim učinkom pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anksiolitski podobni učinki antagonistov k-opioidnih receptorjev v modelih neučenega in naučenega strahu pri podganah. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007, 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres in depresija. Brain Res. 2010, 1314: 56 – 73. [PMC brez članka] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakranialna samo-stimulacija (ICSS) pri glodalcih za preučevanje nevrobiologije motivacije. Protokoli o naravi. 2007, 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene živali z inducibilno, ciljno izraženo gensko ekspresijo v možganih. Mol Pharmacol. 1998, 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Pomembna vloga ΔFosB v nucleus accumbens v delovanju morfina. Narava Nevroznanost. 2006, 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokain in SKF-82958 potencialno stimulirajo možgansko stimulacijo v Swiss-Webster miših. Psihofarmakologija. 2002, 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Manija podobnega obnašanja, ki ga povzroča prekinitev ure. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 6406-6411. [PMC brez članka] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psihofizična metoda za kartiranje vedenjskih substratov z uporabo premične elektrode. Brain Res Bull. 1982, 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Wise RA. Zasvojenost z zdravili in nagrada za stimulacijo možganov. Annu Rev Neurosci. 1996, 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Diskriminacija med nagrajevanjem in uspešnostjo: kritični pregled metodologije intrakranialne samo-stimulacije. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradigma premika krivulje v samo-stimulaciji. Physiol Behav. 1986, 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Interakcija med opioidi in nevroleptiki pri samo stimulaciji možganskega debla. Brain Res. 1989, 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serumski odzivni faktor spodbuja odpornost na kronični družbeni stres z indukcijo DeltaFosB. J Neurosci. 2010, 30: 14585 – 14592. [PMC brez članka] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres poveča imunoreaktivnost dynorphina v regijah limbičnih možganov in antagonizem dynorphina povzroči učinke, podobne antidepresivom. J Neurochem. 2004, 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramin zmanjša ekspresijo dynorfina, ki ga aktivira stres, in fosforilacijo CREB v tkivu NAc. Mol Pharmacol. 2009, 75: 704 – 712. [PMC brez članka] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibicija cAMP odzivnega elementa, ki veže protein ali dynorphin v nucleus accumbens, povzroči antidepresiven učinek. J Neurosci. 2002, 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Nasprotujoči se tonično aktivni endogeni opioidni sistemi modulirajo mezolimbično dopaminergično pot. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046-2050. [PMC brez članka] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dinamične spremembe dopaminskega tona med samozraževanjem ventralnega tegmentalnega območja pri podganah. Vedenjsko raziskovanje možganov. 2009, 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Vi ste ZB, Chen YQ, Wise RA. Sproščanje dopamina in glutamata v nucleus accumbens in ventralnem tegmentalnem območju podgane po lateralni hipostalamični samo-stimulaciji. Nevroznanost. 2001, 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Predvidljive in nepredvidljive nagrade povzročajo podobne spremembe v dopaminskem tonu. Vedenjska nevroznanost. 2007, 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction in Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008, 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolin, selektivni kappa opioidni agonist: primerjava z butorfanolom in hidromorfonom pri ljudeh. Psihofarmakologija (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulira razburljivost nevronov nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2006, 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonske in nucleus accumbens nevronske odzive na naravno nagrajevanje ureja averzivno kondicioniranje. Naučite se Mem. 2010, 17: 539 – 546. [PMC brez članka] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulativni mehanizmi receptorjev AMPA v sinaptični plastičnosti. Nat Rev Neurosci. 2007, 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin in patofiziologija odvisnosti od drog. Pharmacol Ther. 2007, 116: 306 – 321. [PMC brez članka] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Motnje uporabe snovi pri bolnikih s posttravmatsko stresno motnjo: pregled literature. Am J Psychiatry. 2001, 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Duševne motnje kot dejavniki tveganja za uporabo, zlorabo in odvisnost snovi: rezultati 10-letnega spremljanja Nacionalne raziskave o komorbidnosti. Odvisnost. 2010, 105: 1117 – 1128. [PMC brez članka] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Generiranje stresa pri depresiji: Sistematični pregled empirične literature in priporočila za prihodnje študije. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [PMC brez članka] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu Rev Neurosci. 2006, 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plastičnost možganov zaradi stresa in alostaze. Annu Rev Med. 2011, 62: 431 – 445. [PubMed]
;
