PRIPOMBE: Dokazi, da deltafosb zapušča sledi že dolgo po okrevanju od zasvojenosti. Posebno zasvojenost povzroča epigenetske spremembe, ki povzročijo hitrejšo indukcijo deltafosba, ko pride do recidiva. To pojasnjuje, kako lahko recidiv, tudi po letih, hitro eskalira v polno razvito odvisno državo.
J Neurosci. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2013 januarju 25.
Minimalizem
ΔFosB, a Fosb genski produkt, povzroča v nucleus accumbens (NAc) in caudate putamen (CPu) s ponavljajočo se izpostavljenostjo drogam, kot je kokain. Ta indukcija prispeva k odklonskim vzorcem izražanja genov in vedenjskih nepravilnostih, ki se pojavijo pri ponavljajoči izpostavljenosti zdravilu.
Pri tem smo ocenili, ali bi lahko zgodovina izpostavljenosti drogam pri podganah spremenila inducibilnost zdravila Fosb gena izzove s poznejšo izpostavljenostjo kokainu. Pokazali smo, da predhodna uporaba kroničnega kokaina, ki ji sledi podaljšan umik, poveča inducibilnost Fosb v NAc, kar je dokazano z večjo akutno indukcijo ΔFosB mRNA in hitrejšim kopičenjem proteina ΔFosB po ponovni izpostavljenosti kokainu. Ni takega napolnjenega Fosb indukcija je bila opažena pri CPu, pravzaprav je bila kasnejša akutna indukcija ΔFosB mRNA potisnjena v CPu.
Ti nenormalni vzorci Fosb izražanje so povezane s kromatinskimi modifikacijami na Fosb promotor gena. Predhodna kronična uporaba kokaina povzroči dolgotrajno povečanje vezave RNA polimeraze II (Pol II) na Fosb samo v NAc, kar nakazuje, da Pol II »zavira« praštevila Fosb za indukcijo v tej regiji po ponovni izpostavljenosti kokainu. Izziv kokaina nato sproži sproščanje Pol II iz genskega promotorja, kar omogoča hitrejše Fosb prepis. Izziv kokaina tudi zmanjšuje represivne histonske spremembe na kokainu Fosb promotor v NAc, vendar poveča takšne represivne oznake in zmanjša aktivacijske oznake v CPu.
Ti rezultati zagotavljajo nov vpogled v dinamiko kromatina na Fosb in razkrijejo nov mehanizem za pripravo Fosb indukcijo v NAc po ponovni izpostavljenosti kokainu.
Predstavitev
Za zasvojenost z drogami je značilno kompulzivno iskanje drog in jemanje kljub resnim škodljivim posledicam (Kalivas et al., 2005; Hyman et al., 2006). Kronična izpostavljenost zdravilom povzroča trajne spremembe v izražanju genov v ventralnem striatumu (ali nucleus accumbens; NAc) in hrbtnem striatumu (ali kaudatnem putamenu; CPu), striatnih strukturah, ki so vključene v nagrajevanje in odvisnost od drog (Freeman et al., 2001; Robinson in Kolb, 2004; Shaham in Hope, 2005; Maze in Nestler, 2011). ΔFosB, okrnjen in stabilen protein, ki ga kodira gen za takojšnje zgodnje \ t Fosb, je dobro označen transkripcijski faktor, induciran v NAc in CPu s kronično izpostavljenostjo skoraj vsem zlorabam, kjer posreduje občutljive vedenjske odzive na ponavljajoče se dajanje zdravil (Nestler, 2008). Vendar pa ostaja, če predhodna kronična izpostavljenost zdravilu zlorabe spremeni kasnejšo indukcijo ΔFosB.
Pred kratkim smo domnevali, da lahko modifikacije kromatina kot odgovor na kronično izpostavljenost zdravilu spremenijo inducibilnost določenih genov v ciljnih regijah možganov (Robison in Nestler, 2011). Vse več dokazov je pokazalo, da zlorabe drog po kroničnem dajanju spreminjajo strukturo in transkripcijsko dostopnost kromatina s številnimi vrstami modifikacij, vključno s fosforilacijo, acetilacijo in metiliranjem reponovih repov. Novejše delo v sistemih celične kulture se je osredotočilo na rekrutiranje RNA polimeraze II (Pol II) v promotor "inducibilnih" genov pred njihovo ekspresijo, pri čemer je Pol II stalno vezan na proksimalne promotorske regije in okoli mesta začetka transkripcije (TSS) ) v „zastavljenem“ stanju (Core in Lis, 2008; Nechaev in Adelman, 2008). Potem se šteje, da je aktiviranje zastalega Pol II odgovorno za njegovo pobeg iz regij promotorja in TSS ter prepisovanje teh "napolnjenih" genov (Zeitlinger et al., 2007; Saha et al., 2011; Bataille et al., 2012).
Tukaj smo pokazali, da predhodna kronična izpostavljenost kokainu, ki ji sledi podaljšana karenca, spremeni inducibilnost kokaina. Fosb kasnejši uporabi kokaina, pri čemer je bil NAc pripravljen za indukcijo, medtem ko CPu ni. Nato identificiramo različne podlage kromatina na Fosb promotorja gena v NAc in CPu, ki sta povezana s takšno nenormalno inducibilnostjo Fosb gena, vključno z rekrutiranjem zaustavljenega Pol II na Fosb proksimalnega promotorja samo v NAc, kakor tudi spremembe v več aktivacijskih ali represivnih histonskih modifikacijah v obeh možganskih regijah. Ti rezultati omogočajo nov vpogled v dinamiko kromatina na Fosb genskega promotorja in prvič pokažejo mehanizem, s katerim zavlačevanje Pol II primes Fosb za večjo aktivacijo pri NAc po ponovni izpostavljenosti kokainu.
Materiali in metode
živali
Moške podgane Sprague Dawley (250-275 g; Charles River Laboratories), ki so bile uporabljene v vseh poskusih, so bile nameščene v klimatsko nadzorovanem prostoru s ciklom svetlobe / temne 12 hr (luči pri 7 AM) z dostopom do hrane in vode ad libitum. Vse živali smo injicirali dvakrat na dan deset dni s kokainom (15 mg / kg, ip) ali slanico (ip) v njihove domače kletke. Poskuse na živalih je odobril Odbor za institucionalno oskrbo živali in uporabo (IACUC) na gori Sinaj.
Lokomotorne meritve
Živali smo prvi dan po 1 habituirali v lokomotorni komori in nato nadzorovali lokomotorno aktivnost po injiciranju slanice z uporabo Photobeam Activity System (San Diego Instruments). Po vsakem vsakdanjem navajanju 1 hr v lokomotornih komorah so vsak dan dali kokain (15 mg / kg, ip) za 2 dni, živali pa so bile ponovno nadzorovane glede lokomotorne aktivnosti za 1 h.
Imunohistokemija
Živali so bile perfundirane 24 h po zadnji izpostavljenosti zdravilu. Imunoreaktivnost ΔFosB / FosB je bila ugotovljena, kot je opisano (Perrotti et al., 2004). Western blot je potrdil, da je vsa imunoreaktivnost, podobna ΔFosB / FosB, opažena 24 h ali dlje po injiciranju kokaina, ki odraža ΔFosB, pri čemer je FosB nezaznavno (ni prikazano).
Izolacija RNA, reverzna transkripcija in PCR
Bilateralni 12-merilni udarci NAc in dorsolateralne / dorsomedialne CPu so bili pridobljeni, kot je opisano (Perrotti et al., 2004), zamrznjeni na suhem ledu in predelani v skladu z objavljenimi protokoli (Covington et al., 2011). ΔFosB in FosB mRNA smo izmerili z uporabo kvantitativne PCR (qPCR) z izoobliko specifičnimi ΔFosB in FosB primerji (Alibhai et al., 2007). Ravni ΔFosB in FosB mRNA so bile normalizirane na ravni mAPP GAPDH, ki niso bile izpostavljene izpostavljenosti kokainu (ni prikazano).
Western bloting
NAc in CPu udarci so bili zbrani kot zgoraj in obdelani za Western blot, kot je opisano (Covington et al., 2011), z uporabo protiteles proti ERK44 / 42 [zunajcelični signalno regulirani kinazi-44 / 42] in fosfoERK44 / 42 (pERK), AKT [timomni virusni proto-onkogen] in p-AKT, SRF (serumski odzivni faktor) in pSRF, CREB [cAMP odzivni element, ki veže protein], in pCREB. Količina beljakovin, ki smo jo pobarali na vsako progo, smo normalizirali na nivoje aktina ali tubulina, ki niso bili izpostavljeni izpostavljenosti kokainu.
Kromatinska imunoprecipitacija (ChIP)
Sveže razrezani udarci NAc in CPu so bili pripravljeni za ChIP, kot je opisano (Maze et al., 2010). Vsak poskusni pogoj je bil analiziran v treh izvodih od neodvisnih skupin živali. Za vsak ChIP vzorec smo na petih podganah (10 udarci) zbrali dvostranske NAc in CPu udarce. Protitelesa, ki se uporabljajo za specifične modifikacije histona, so enaka kot objavljena (Maze et al., 2010); protitelesa proti Pol II, ki so bila fosforilirana na Ser5 iz njegovega ponovitvenega področja karbonil terminalne domene (CTD) (Pol II-pSer5), smo dobili iz abcam 5131. Namenjeni so bili štirje kompleti čipov Fosb (Lazo et al., 1992; Mandelzys et al., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. Ravni modifikacij kromatina so primerjane s tistimi za vhodno DNA, kot je opisano (Maze et al., 2010).
Statistična analiza
Vse poročane vrednosti so povprečje ± sem. Podatki o gibalni aktivnosti in štetju celic so bili analizirani z dvosmernimi ANOVA, pri čemer sta bili dejavniki zdravljenja in injiciranja. Poskusi qPCR so bili analizirani na časovno točko z enosmernimi ANOVA, pri čemer je bilo zdravljenje dejavnik. Ko so opazili pomembne glavne učinke (p <0.05), so Bonferronijeve post-hoc teste izvedli za primerjavo z živalmi, ki niso bile zdravljene s fiziološko raztopino (^ na slikah) in živalmi, ki niso prejemale kokaina (* na slikah). Neparni dvostranski študentovi t-testi so bili uporabljeni za Western blot in ChIP podatke, s popravki za več primerjav.
Rezultati
Večja Fosb inducibilnost pri NAc, vendar ne CPu, pri podganah, ki so imele kokain
Preučiti vpliv predhodnega kroničnega poteka kokaina, ki mu sledi podaljšano obdobje umika, na inducibilnost kokaina. Fosb genu kot odzivu na poznejši izziv kokaina, so podgane, ki so bile predhodno injicirane ip dvakrat na dan s fiziološko raztopino ali kokainom (15 mg / kg) za 10 dni, dobile izzivne odmerke zdravila po 28 dnevih umika (Slika 1A). Najprej smo izmerili lokomotorne odzive pri eni skupini živali, da bi potrdili indukcijo lokomotorne senzibilizacije s predhodno izpostavljenostjo kokainu, kar je bila pričakovana trajna posledica uporabe zdravila. Pri podganah, ki so imele kokain in niso bile ugotovljene, so pokazale enakovredno izhodiščno lokomotorno aktivnost s kokainskim izzivom pri živalih, ki še niso bile zdravljene, kar povečuje njihovo gibanje (Slika 1B. Ponavljajoče se dvosmerne metode ANOVA, zdravljenje: F1,66 = 30.42, p <0.0001; izziv kokaina: F2,66= 58.39, p <0.0001; zdravljenje x izziv kokaina: F2,66= 8.56, p = 0.0005, Bonferroni post-testi ^p <0.001). Ta izziv s kokainom je povzročil bistveno večjo gibalno aktivnost, tj. Preobčutljivost pri podganah, izkušenih s kokainom (Bonferroni po testi * p <0.001).
Da bi ocenili učinke tega kokainskega načina zdravljenja na izražanje ΔFosB v NAc in CPu, smo izmerili beljakovino ΔFosB z imunohistokemijskimi metodami 24 h po zdravljenju z kokainom, ki so prejemali zdravila 0, 1, 3 ali 6. injekcije (15 mg / kg; glej Slika 1A). Kot je bilo predhodno določeno (Nye et al., 1995) Injekcije kokaina 3 so zadostovale za znatno induciranje beljakovine ΔFosB v NAc in CPu pri živalih, ki še niso bile zdravljene, in njegovo kopičenje je ostalo pomembno po 6 dneh injiciranja kokaina (Slika 1C. Ponavljajoče se dvosmerne ANOVA, NAc jedro, obdelava: F1,28= 23.5, p <0.0001; izziv kokaina: F3,28= 49.16, p <0.0001; zdravljenje x izziv kokaina: F3,28= 6.83, p = 0.0014; NAc lupina, obdelava: F1,28= 18.69, p <0.0001; izziv kokaina: F3,28= 31.52, p <0.0001; zdravljenje x izziv kokaina: F3,28= 3.21, p <0.05; CPu, zdravljenje: F1,28= 9.47, p <0.001; izziv kokaina: F3,28= 19.74, p <0.0001; zdravljenje x izziv kokaina: F3,28= 0.94, p> 0.05. V jedru, lupini in CPu NAc, Bonferroni post-testi ^p <0.05). Pri živalih, izkušenih s kokainom, ni bilo dokazov o vztrajajoči indukciji ΔFosB v NAc ali CPu po 28 dneh odvzema, v skladu s predhodnimi poročili, da se signal ΔFosB v tem trenutku popolnoma razprši (Nye et al., 1995), razlog za to časovno točko v tej študiji. Presenetljivo je, da so podgane, ki so prejemale kokain in so prejemale injekcije kokaina 3 ali 6, pokazale znatno večjo indukcijo beljakovin ΔFosB v NAc, učinek, ki se je pokazal tako v podregijah jedra kot v lupini (Slika 1C. Bonferroni post-testi * p <0.05). V nasprotju s tem pri CPu niso opazili tako večje indukcije beljakovin ΔFosB; namesto tega je bila enakovredna indukcija ΔFosB v tej regiji opažena po 3 ali 6 dneh injiciranja kokaina pri podganah, ki še niso imele kokaina in niso imele izkušenj (Slika 1C).
Da bi dobili vpogled v transkripcijske spremembe, ki se pojavljajo v NAc in CPu kot odziv na izziv kokaina, smo preučevali časovni potek (45, 90 in 180 min) o inducibilnosti transkriptov ΔFosB in FosB mRNA ob enkratnem injiciranju kokaina ali slanice. pri podganah, ki še niso prejemali kokaina, in po izkušenih podganah po 28 dneh \ t Slika 1A). V primerjavi s slanim izzivom je izziv kokaina povzročil hitro povečanje ravni ΔFosB in FosB mRNA v vseh treh časovnih točkah v obeh NAc in CPu pri živalih, ki še niso bile kokaina (Slika 1D. Ponavljajoči ukrepi v eni smeri ANOVA na časovno točko; Bonferroni post-testi ^p <0.05). Pri NAc smo pri živalih s kokainom opazili večjo indukcijo mRNA ΔFosB in FosB v primerjavi z živalmi, ki še niso prejemale kokaina, po izzivu s kokainom, pri čemer je bil učinek pomemben pri 90 minutah, medtem ko je bila v nasprotju s tem induktivnost mRNA ΔFosB in FosB v CPu znatno zmanjšanje pri živalih, izkušenih s kokainom (Slika 1D. Bonferroni post-testi %p = 0.08, * p <0.05).
Karakterizacija gornjih signalnih poti v NAc in CPu podgan z izkušnjo kokaina
Ena možna razlaga spremenjene inducibilnosti. \ T Fosb gena v NAc in CPu po predhodnem kroničnem poteku kokaina je, da lahko v zgodovini izpostavljenosti kokainu pride do trajnih sprememb v signalnih poteh, ki so Fosb indukcijo gena, tako da izziv kokaina nato inducira gen v nenormalno stopnjo. Da bi preučili to hipotezo, smo analizirali dva transkripcijska faktorja, SRF in CREB, za katera je bilo pred kratkim dokazano, da sta potrebna za indukcijo ΔFosB v teh regijah možganov (Vialou et al., 2012) skupaj s predhodnimi proteinskimi kinazami, ERK in AKT, ki so tudi vpleteni v delovanje kokaina (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006; Boudreau et al., 2009). Nismo uspeli odkriti nobenih sprememb v skupnih ali fosforiliranih ravneh teh različnih beljakovin, ki bi lahko pojasnile spremenjeno inducibilnost Fosb opazili, vključno brez sprememb v SRF, CREB ali AKT (Slika 2B, C). Pomanjkanje sprememb v pSRF in pCREB v NAc kot odziv na izziv kokaina je skladno z nedavnim poročilom, ki je bilo ugotovljeno, da sta obe kronični kokainu znatno povzročili (Vialou et al., 2012).
Pri NAc in CPu živali, ki še niso bile zdravljene, 20 min po začetni izpostavljenosti zdravilu (Slika 2A), en sam izziv za kokain zmanjšal raven pERK42 / 44 (Slika 2B, C. Dvostranski študentov t-test: * p <0.05). Obstajajo predhodna poročila o zvišanih ravneh pERK v teh regijah po akutni uporabi kokaina (Valjent et al., 2000). To je težko primerjati z drugimi dokumenti, ki preučujejo fosforilacijo ERK v NAc med odvzemom od ponavljajočih injekcij kokaina (Boudreau et al., 2007; Shen et al., 2009), kot je bila v naši študiji pERK kvantificirana po 28 dnevih umika in po kokainskem ali slanem izzivu. V primerjavi s tistimi, ki še niso prejemale zdravila, ki so prvič opazili kokain, je bila ponovna izpostavljenost kokainu pri podganah, ki so doživeli kokain, po 28 dnevih umika, povzročila znatno povečanje ravni pERK42 / 44 v CPu (Slika 2B, C. Študentski t-test z dvema repoma: * p <0.05).
Kromatinska pokrajina na Fosb promotor gena v NAc in CPu pri podganah, izkušenih s kokainom
Nato smo raziskali, ali so spremembe v Fosb genske inducibilnosti so povezane s spremembami v njegovi kromatinski strukturi. Čip je bil izveden na NAc in CPu z uporabo protiteles, usmerjenih proti trem dobro označenim oblikam histonskih modifikacij: trimetilaciji Lys4a histona H3 (H3K4me3), povezane z gensko aktivacijo, in H3K27me3 in H3K9me2, povezanih z zatiranjem gena. Analizirali smo podgane, ki še niso bili okuženi s kokainom, in izkušene podgane po 28 dneh odtegnitve bodisi brez ali z izzivi za injiciranje kokaina, pri čemer so živali pregledali 1 h kasneje (Slika 3A). Pri NAc nismo našli pomembnih sprememb v vezavi katerekoli od teh treh histonskih modifikacij na Fosb genskega promotorja v odsotnosti kokainskega izziva, čeprav je obstajal trend znižanja ravni H3K9me2 (Slika 3B-D. Dvodelni študentski t-test. #p = 0.2 v primerjavi z ustreznimi kontrolami na naivnost zdravil). Ta učinek je postal pomemben po kokainskem izzivu in je bil specifičen za proksimalno promotorsko regijo gena (Slika 3C. * p <0.05). Medtem ko so ravni H3K9me2 pri nekaterih genih zelo nizke, pa Fosb genski promotor kaže znatno raven te oznake v NAc pod kontrolnimi pogoji (Maze et al., 2010, podatki niso prikazani). V nasprotju s tem pa smo v CPu našli majhno, vendar pomembno zmanjšanje vezave H3K4me3 in povečali vezavo H3K27me3 na Fosb brez izziva kokaina, učinki, ki so se izgubili po izzivu (Slika 3D. * p <0.05).
V nadaljevanju smo raziskali vezavo Pol II na Fosb gen, ki temelji na nedavnih ugotovitvah v celični kulturi, da zavlačevanje Pol II na TSSs, za katerega je značilno njegovo fosforilacijo pri Ser 5 v svoji ponovljivi regiji CTD, povezano s pripravo genov (glej uvod). Tako smo analizirali vezavo Pol II-pSer5 na Fosb na štirih različnih področjih gena (\ tSlika 3B). Ta analiza je pokazala pomembno obogatitev Pol II-pSer5 na Fosb gena na njegovi proksimalni promotorski regiji in okoli svoje TSS v NAc živali, izkušenih s kokainom, po daljšem umiku v odsotnosti izziva kokaina v primerjavi s kontrolami (Slika 3E. * p <0.05). Ta obogatitev ni bila očitna na dveh področjih genskega telesa v Fosb, ki je skladen z zavlačevanjem Pol II, opisanim v enostavnejših eksperimentalnih sistemih. Zanimivo je, da je po izzivu kokaina vezava Pol II-pSer5 še vedno pokazala znake obogatitve, čeprav ni več bistveno, Fosb proksimalna promotorska regija (Slika 3E. %p = 0.1), vendar se vrne na nadzorne ravni v TSS. Ugotovitve v CPu so bile bolj spremenljive, brez opaznega vzorca vezave Pol II-pSer5.
Razprava
Ta študija zagotavlja nov vpogled v trajnostno ureditev Fosb tednih po prenehanju ponavljajoče se izpostavljenosti kokainu. Pokazali smo, da predhodna kronična uporaba kokaina povzroča Fosb gena bolj inducibilnega v NAc, kar ima za posledico hitrejše kopičenje ΔFosB pri ponovni izpostavljenosti zdravilu. Glede na prevlado dokazov, da indukcija ΔFosB v NAc posreduje senzibilizirane vedenjske odzive na kokain (Nestler, 2008) Naše ugotovitve razkrivajo nov mehanizem za hitrejšo vzpostavitev takšnih občutljivih odzivov po daljšem umiku.
Pokazali smo, da je povečana indukcija ΔFosB v NAc povezana s spremembami kromatina na Fosb gen, ki bi ga lahko pričakovali za večjo indukcijo. Tako smo pokazali povečano vezavo Pol II na proksimalni promotor in TSS regije gena, ki so prisotni po 4 tednih umika iz predhodne kronične uporabe kokaina. Takšna obogatitev Pol II na TSS se hitro izgubi ob izzivu kokaina in Fosb indukcijo, ki je skladna z modelom v celični kulturi, v katerem je izločena Pol II iz TSS ob aktivaciji gena (glej uvod). Izziv kokaina povzroči tudi hitro zmanjšanje vezave H3K9me2 - oznake represije gena - na Fosb promotor. V nasprotju s tem nismo odkrili trajne indukcije več transkripcijskih faktorjev ali njihovih gornjih kinaz, za katere je znano, da posredujejo Fosb indukcijo s kokainom. Ti rezultati potrjujejo našo hipotezo, da je povečana indukcija ΔFosB v NAc posredovana preko epigenetskega \ t Fosb gena, ne pa preko regulacije gornjih dogodkov.
Za CPu smo dobili zelo različne rezultate. Ni bilo dokazov, da bi Pol II zavlačevala Fosb pri podganah, izkušenih s kokainom, pred izzivom kokaina, čeprav so bile majhne, vendar pomembne spremembe histona v skladu z zatiranjem gena: povečana vezava H3K27me3 in zmanjšana vezava H3K4me3. Prav tako ni bilo sprememb v gornjih transkripcijskih faktorjih ali kinazah, ki bi bile skladne z zmanjšanim Fosb indukcijo. Te ugotovitve kažejo, da po kronični uporabi kokaina epigenetske spremembe služijo dušenju Fosb genske inducibilnosti v CPu, v nasprotju s prvim opazovanjem v NAc. Medtem ko ti učinki zmanjšujejo indukcijo ΔFosB mRNA pri ponovni izpostavljenosti kokainu, ni izgube v kopičenju proteina ΔFosB. Mehanizem, na katerem temelji ta paradoks, zdaj zahteva nadaljnje preiskave.
Bolj splošno, naši rezultati podpirajo model, kjer spremembe v kromatinski pokrajini pri specifičnih genih kot odgovor na kronično aplikacijo kokaina služijo za premagovanje in zatiranje teh genov za kasnejšo indukcijo ob ponovnem izpostavljanju zdravilu. Takšne spremembe kromatina, ki jih lahko razumemo kot »epigenetske brazgotine«, bi zamudili pri analizah nivojev genov mRNA v stanju dinamičnega ravnovesja. Na ta način karakterizacija epigenoma odvisnosti obljublja, da razkrije sveže informacije o molekularni patogenezi motnje, ki jo je mogoče izkopati za razvoj novih zdravljenj.
Reference
- Alibhai IN, Zelena TA, Potaškin JA, Nestler EJ. Ureditev izražanja fosB in DeltafosB mRNA: in vivo in in vitro študije. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC brez članka] [PubMed]
- Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, Forest A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. Univerzalni RNA polimerazni II CTD cikel je orkestriran s kompleksnimi interplini med kinazo, fosfatazo in izomeraznimi encimi vzdolž genov. Mol Cell. 2012;45: 158-170. [PubMed]
- Boudreau AC, Reimers JM, Milovanović M, Wolf ME. AMPA receptorji celične površine v podganah podganjih podgan se povečajo med odvzemom kokaina, a se po internalizaciji po izzivu kokaina povezujejo s spremenjeno aktivacijo protein-kinaz, aktiviranih z mitogenom. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [PMC brez članka] [PubMed]
- Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Prilagoditve signalne poti in novi substrati protein kinaze A, povezani z vedenjsko senzibilizacijo na kokain. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [PMC brez članka] [PubMed]
- Core LJ, Lis JT. Regulacija transkripcije preko promotorsko-proksimalnega premora RNA polimeraze II. Znanost. 2008;319: 1791-1792. [PMC brez članka] [PubMed]
- Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Vloga represivne histonske metilacije pri kokainu povzročeni ranljivosti na stres. Neuron. 2011;71: 656-670. [PMC brez članka] [PubMed]
- Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. Kronične spremembe, ki jih povzroča kokain, pri izražanju gena nečloveškega primata nucleus accumbens. J Neurochem. 2001;77: 542-549. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija v prefrontal-accumbens glutamatnem prenosu. Neuron. 2005;45: 647-650. [PubMed]
- Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R. Struktura in kartiranje gena fosB. FosB uravnava aktivnost promotorja fosB. Nucleic Acids Res. 1992;20: 343-350. [PMC brez članka] [PubMed]
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Vloga ERK v odvisnosti od kokaina. Trendi Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. Odsotnost vztrajno zvišane antigena, povezane z DNK 37 kDa, in AP-1 vezave DNA v možganih fosB miši, ki so jih zdravili s fosB kainsko kislino. J Neurosci. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
- Maze I, Nestler EJ. Epigenetska pokrajina zasvojenosti. Ann NY Acad Sci. 2011;1216: 99-113. [PMC brez članka] [PubMed]
- Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mehanik M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schafer Y, Nestler EJ. Bistvena vloga histonske metiltransferaze G9a pri plastičnosti, ki jo povzroča kokain. Znanost. 2010;327: 213-216. [PMC brez članka] [PubMed]
- Nechaev S, Adelman K. Promotor-proksimalni Pol II: ko zavlačevanje pospeši stvari. Celični cikel. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
- Nestler EJ. Pregled. Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC brez članka] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološke študije regulacije kronične indukcije antigena, povezane s FOS, s kokainom v striatumu in nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukcija deltaFosB v možganskih strukturah, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo zlorabam drog. Nevrofarmakologija 47 Suppl. 2004;1: 33-46. [PubMed]
- Robison AJ, Nestler EJ. Transkripcijski in epigenetski mehanizmi zasvojenosti. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [PMC brez članka] [PubMed]
- Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. Hitra transkripcija Arc in drugih IEG, ki jo povzroča aktivnost, temelji na pripravljeni RNA polimerazi II. Nat Neurosci. 2011;14: 848-856. [PMC brez članka] [PubMed]
- Shaham Y, Hope BT. Vloga nevroadaptacij pri ponovitvi iskanja drog. Nat Neurosci. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
- Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. Spremenjena dendritična plastičnost hrbtenice pri podganah, ki so izločene iz kokaina. J Neurosci. 2009;29: 2876-2884. [PMC brez članka] [PubMed]
- Valjent E, Corvol JC, Strani C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Vključitev ekstracelularne signalno regulirane kaskade kinaze za lastnosti, ki nagrajujejo kokain. J Neurosci. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
- Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, Young RA. RNA polimeraza, ki zavira razvojne kontrolne gene v zarodku Drosophila melanogaster. Nat Genet. 2007;39: 1512-1516. [PMC brez članka] [PubMed]
- Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. Za indukcijo kokaina ΔFosB sta potrebna serumski odzivni faktor in vezni protein cAMP odgovora. J Neurosci. 2012 sprejeti. [PMC brez članka] [PubMed]
;
