Zgodnja izpostavljenost prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob spodbuja dolgoročne spremembe v prehranskih preferencah in centralno signalizacijo nagrajevanja (Deltafosb zmanjšuje signalizacijo dopamina) (2009)

Nevroznanost. Avtorski rokopis; na voljo v PMC Sep 15, 2010.
Objavljeno v končni obliki:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Nevroznanost
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Minimalizem

Prekomerna telesna teža in debelost v Združenih državah še naprej naraščata z epidemičnimi stopnjami v veliki meri zaradi prekomerne porabe kalorično gostih okusnih živil. Identifikacija dejavnikov, ki vplivajo na dolgoročne preference makrohranil, lahko pojasni točke preprečevanja in vedenjske spremembe. V naši trenutni študiji smo preučevali preferenco makrohranil za odrasle miši, ki so bili akutno izpostavljeni prehrani z visoko vsebnostjo maščob v tretjem tednu po porodu. Domnevali smo, da bi uživanje prehrane z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem življenju spremenilo načrtovanje osrednjih poti, pomembnih za prehranske preference odraslih. Kot odrasli so izpostavljeni miši pokazali pomembno prednost prehrani z visoko vsebnostjo maščob v primerjavi s kontrolo. Ta učinek ni bil posledica prehranske navade, saj miši, ki so bile izpostavljene novi prehrani z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov v tem istem zgodnjem obdobju, niso pokazale razlik v prednostih makrohranil kot odraslih. Povečan vnos prehrane z visoko vsebnostjo maščob v zgodaj izpostavljenih miših je bil specifičen za prehranske preference, saj ni bilo ugotovljenih sprememb za skupni vnos kalorij ali učinkovitost kalorij. Mehansko so miši, ki so bile izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem življenju, pokazale pomembne spremembe v biokemičnih markerjih dopaminskega signala v nucleus accumbens, vključno s spremembami ravni fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB in Cdk5. Ti rezultati potrjujejo našo hipotezo, da celo kratka zgodnja izpostavljenost kalorično gostim okusom spremeni dolgoročno načrtovanje osrednjih mehanizmov, pomembnih v prehranskih preferencah in nagradah. Te spremembe lahko temeljijo na pasivni prekomerni porabi živil z visoko vsebnostjo maščob, ki prispevajo k povečanju telesne mase v zahodnem svetu.

ključne besede: dopamin, striatum, makrohranila, razvoj

Epidemija debelosti v Združenih državah še naprej narašča, saj najnovejši statistični podatki kažejo, da je več kot 60% odraslih Američanov trenutno prekomerno telesno težo ali debelih (Ogden et al. 2006). Drugi, enako pomemben trend je vse večja stopnja debelosti pri otrocih (Ogden et al. 2002). Otroci v zahodnih družbah so poleg povečanega sedečega načina življenja izpostavljeni številnim živilom z visoko vsebnostjo maščob in kalorij, ki prispevajo k razvoju debelosti. Debeli otroci imajo večjo verjetnost, da postanejo debeli odrasli, morda deloma zaradi vztrajnosti navad in programiranja prehranskih preferenc, ki so se razvile v otroštvu (Serdula et al. 1993).

Študije so pokazale, da lahko izpostavljenost nekaterim dražljajem okusa v otroštvu in v zgodnjem otroštvu spremeni prehranske preference pri otrocih let kasneje (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem in Mennella 2002; Mennella in Beauchamp 2002). Vendar mehanizmi, pri katerih se pojavijo takšni dolgoročni učinki, niso pojasnjeni. Zato smo pri miših preučevali učinke izpostavljenosti na začetku življenja prehrani z visoko vsebnostjo maščob. Miši so bile izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob za en teden, od poporodnih dni 21-28 (P21-28), čas, v katerem so začeli uživati ​​trdno hrano in niso več odvisni od pregrade za prehrano. Pri odstavitvi so miši vrnili v standardno hišno hrano in jih preiskali glede na izbiro makrohranil in vnos kalorij pri kronični prehrani z visoko vsebnostjo maščob kot odrasli. Na podlagi prejšnjih študij, ki kažejo učinek okusnih diet na centre za nagrajevanje možganov in spremembe signalizacije dopamina (Teegarden in Bale 2007; Teegarden et al. 2008), pregledali smo tudi biokemične markerje v ventralnem striatumu teh miši. Predvidevali smo, da bi izpostavljenost in umik iz prehrane z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem življenju privedla do večjega uživanja obrokov z visoko vsebnostjo maščob v odrasli dobi s spremembami v shemi nagrajevanja, ki spodbujajo vnos energijsko gostih in okusnih živil.

Eksperimentalni postopki

Živali in zgodnja izpostavljenost prehrani

Miševi so nastali na mešanem ozadju C57BL / 6: 129 kot del naše hišne kolonije. Te miši so bile v mešani populaciji že več kot deset let (Bale et al. 2000), z uvedbo novega genskega sklada vsaki dve leti z vzrejo s križanjem F1 C57Bl / 6: 129. V starosti 3 sta bila legla izpostavljena prehrani z visoko vsebnostjo maščob (Research Diets, New Brunswick, NJ) za en teden. Prehrana z visoko vsebnostjo maščob je vsebovala 4.73 kcal / g in je vsebovala maščobo 44.9%, ogljikove hidrate 35.1% in beljakovine 20%. Kontrolna legla so ostala na standardni hišni hrani (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Hišna krma je vsebovala 4.00 kcal / g in je vsebovala maščobo 12%, ogljikove hidrate 60% in beljakovine 28%. To časovno obdobje za izpostavljenost prehrani je bilo izbrano kot starost 3, potomci uživajo trdno hrano in niso odvisni od matere za prehrano. Po odstavitvi so vse miši (n = 16 kontrola, 14 zgodaj izpostavljena visoka vsebnost maščob) vzdrževane v hišni hrani do 3 mesecev starosti. Vse študije so bile izvedene v skladu s protokoli, ki jih je odobril Odbor za institucionalno oskrbo in rabo živali Pensilvanije, in vsi postopki so bili izvedeni v skladu z institucionalnimi smernicami.

Prednost izbire makrohranil

Da bi preverili, kako bi zgodnja izpostavljenost prehrani, obogateni z makrohranili, lahko vplivala na preference pri hrani za odrasle, so mesečne miševe 3 pregledali na izbiro makrohranil pred 10 dnevi. Mišem je bilo dovoljeno, da se pred izbiro želijo prilagoditi na posamezna stanovanja za 1 wk. Na tla kletke so postavili predhodno stehtane pelete z visoko vsebnostjo maščob, visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov in visoko beljakovinskimi dietami (Research Diets). Miševe in hranilne pelete stehtamo dnevno. Prehrana z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov je vsebovala 3.85 kcal / g, ki je vsebovala maščobo 10%, ogljikove hidrate 70% in beljakovine 20%. Visoko beljakovinska prehrana je vsebovala 4.29 kcal / g in je vsebovala maščobo 29.5%, ogljikove hidrate 30.5% in beljakovine 40%. Uporabljena prehrana z visoko vsebnostjo maščob je bila enaka kot pri zgodnji izpostavljenosti.

Da bi nadzorovali učinke prehranskega poznavanja makrohranilnih preferenc, smo pregledali tudi ločena legla, ki so bili izpostavljeni prehrani z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov (raziskovalne diete, kot je opisano zgoraj), spet iz starosti 3-4 in testiranih za izbiro makrohranil kot odraslih. (n = 6).

Izpostavljenost odrasle kronične prehrane z visoko vsebnostjo maščob

Po izbiri makrohranil je bila podskupina miši (n = kontrola 7, zgodnja izpostavljenost maščobam 9) izpostavljena samo prehrani z visoko vsebnostjo maščob za tedne 15, da bi preverili uživanje in učinke kronične prehrane z visoko vsebnostjo maščob in možnega razvoja debelosti pri miših, ki so bile izpostavljene tej dieti v zgodnjem življenju. Miši so bile tekom tedna tehtane tedensko, in vnos hrane 24-hr je bil izmerjen v obdobju enega tedna po 6 tednih kronične izpostavljenosti. Po koncu kronične prehrane z visoko vsebnostjo maščob smo miši žrtvovali z odrezavanjem glave po kratki izofluranski anesteziji, in za analizo smo zbrali maščobno tkivo, plazmo in možgane.

Adipoznost in plazemski leptin

Pri žrtvovanju so bile miši stehtane in rjavi adipozni tkivi ter reproduktivni in renalni depoji belih adipoznih tkiv so bili odstranjeni in tudi stehtani. Trunsko kri smo zbrali v epruveti, ki vsebujejo 50 mM EDTA in centrifugirali za 10 min pri 5000 rpm in 4 ° C, da ločimo plazmo. Plazmo smo shranili pri -80 ° C, dokler ni bila testirana. Ravni leptina smo določili z radioimunskim testom (Linco Research, St. Charles, MO). Uporabimo 50 mikrolitrov plazme na vzorec in vse vzorce izvajamo v dvojniku. Občutljivost preizkusa je bila 0.2 ng / ml, koeficienti variance znotraj in med preiskavami pa sta bili 7.2% in 7.9%.

Biokemijske analize

Ob žrtvovanju so možgane hitro odstranili, ventralni striatum (približno 0.5 - 1.75 mm od bregme, na globini 3.5 - 5.5 mm) so razsekali (Teegarden in Bale 2007) in tkivo takoj zamrzne v tekočem dušiku. Western blots (n = 4 kontrola, n = 5 zgodnja visoka izpostavljenost maščob) so bile izvedene, kot je opisano prej s koktajlom z inhibitorjem fosfataze (P2850 Sigma, St. Louis, MO) za ohranitev fosforilacijskega stanja (Bale et al. 2003; Teegarden in Bale 2007). Uporabljena protitelesa so bila FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), celotni DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) in mu opioidni receptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB smo ločili od celotne dolžine FosB po teži (Nestler et al. 2001). Vse blote smo odstranili in ponovno testirali za β-aktin za normalizacijo (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Bloti so bili analizirani s programsko opremo IPLab (Teegarden in Bale 2007). Vrednosti optične gostote za ciljne beljakovine so bile deljene z vrednostmi za β-aktin v vsakem vzorcu, da bi se popravila napaka pri nalaganju.

Statistika

Vsi podatki so bili analizirani z uporabo študentskega t-testa z zgodnjo dieto kot neodvisno spremenljivko. Vsi podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM.

Rezultati

Prednost izbire makrohranil

Da bi ugotovili, kako je izpostavljenost prehrani vplivala na prehranske preference odraslih, so miši, ki so bile izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob iz starosti 3-4, pregledane glede na izbiro makrohranil za 10 dni, ki se začnejo z 3 mesecev starosti. Prednost za prehrano z visoko vsebnostjo maščob (naveden kot odstotek skupnih kalorij, porabljenih kot prehrana z visoko vsebnostjo maščob; Slika 1A) je bila pri miših, ki so bile v zgodnjem življenju izpostavljene prehrani z veliko maščobami (P <0.05), bistveno večja. Prednost prehrane z visoko vsebnostjo beljakovin ni bila bistveno spremenjena z zgodnjo izpostavljenostjo dieti (P ​​= 0.17). Miši, ki so bile prej izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob, so zaužile bistveno manj diete z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov kot kontrolne skupine (P <0.05). Povprečni dnevni vnos kalorij med kontrolnimi in zgodnjimi miši, izpostavljenimi maščobam, se ni razlikoval (Slika 1B). Ko je bil dnevni vnos izražen v gramih zaužite hrane, ni bilo več pomembnih razlik med skupinami (kontrolni = 3.29 ± 0.13 g / dan, zgodaj visoka izpostavljenost maščobam = 3.15 ± 0.14 g / dan).

Slika 1 

Kratka izpostavljenost prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob povzroča povečano naklonjenost maščobam v odrasli dobi. (A) Miševi, ki so bili izpostavljeni prehrani z visoko vsebnostjo maščob tik pred odstavitvijo (zgodnji HF), so porabili bistveno večji delež svojih kalorij v ...

Povprečne telesne mase niso bile bistveno drugačne med skupinami zdravljenja pred ali po izbiri makrohranil (Slika 1C). Učinkovitost kalorij je bila izračunana kot pridobljena teža (g) / porabljenih kalorij (kcal) med potekom poskusa. Med skupinami ni bilo nobene razlike v kalorični učinkovitosti, medtem ko se je pri izbiri makrohranil (\ tSlika 1D). To nakazuje, da medtem ko zgodnja izpostavljenost prehrani z visoko vsebnostjo maščob poveča preferenco odraslih za prehrano z visoko vsebnostjo maščob, to ne vodi do sprememb v skupnem vnosu kalorij ali učinkovitosti.

Da bi nadzorovali učinke prehranskih navad na dolgoročno prehransko preferenco, je ločena kohorta miši prejela visoko ogljikohidratno prehrano iz starosti 3-4. Te miši niso pokazale nobenih sprememb v preferencah makrohranil za prehrano z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov ali visoko vsebnostjo maščob v primerjavi s kontrolami (Slika 1E), ki podpira močan učinek, značilen za prehrano z visoko vsebnostjo maščob v možganskih sistemih, ki urejajo prehranske preference.

Kronična prehrana z visoko vsebnostjo maščob

Miši so bile izpostavljene kronični prehrani z visoko vsebnostjo maščob in vnosu hrane, merili so telesno težo, debelost in plazemske koncentracije leptina. Ni bilo bistvenih razlik v povprečnem dnevnem vnosu hrane, končni telesni masi ali učinkovitosti kalorij med izpostavljenostjo visoki vsebnosti maščob (Slika 2A-C). Ni bilo razlik v relativnih količinah telesne maščobe med skupinami po 3 mesecih na prehrani z visoko vsebnostjo maščob (Slika 2D). Poleg tega med skupinami ni bilo razlik v plazemski koncentraciji leptina po kronični prehrani z visoko vsebnostjo maščob (Slika 2E).

Slika 2 

Med skupinami za vnos hrane in telesno maso med kronično izpostavljenostjo kronični prehrani z visoko vsebnostjo maščob niso opazili razlik. (A) Dnevni vnos kalorij se ni razlikoval med kontrolnimi (Ctrl) in zgodaj mišmi, ki so bili izpostavljeni visoki vsebnosti maščob (Early HF), ko so bile miši \ t ...

Biokemija v Ventralnem Striatumu

Po kronični izpostavljenosti prehrani z visoko vsebnostjo maščob so pri teh miših analizirali biokemične označevalce nagrad. Miši, ki so bile v zgodnjem življenju izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob, so pokazale znatno povišane ravni transkripcijskega faktorja ΔFosB (P <0.05; Slika 3A). Pokazalo se je, da ΔFosB inducira ekspresijo ciklin-odvisne kinaze 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). V skladu s tem modelom so miši, izpostavljeni prehrani z visoko vsebnostjo maščob, v striatumu pokazale tudi povišane vrednosti Cdk5 (P <0.05; Slika 3B). Cdk5 fosforilira protein dopamin in cAMP-reguliran fosfoprotein, molekulsko maso 32 kDa (DARPP-32) na treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Tudi miši, ki so bile v zgodnjem življenju izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob, so pokazale znatno višje ravni fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Slika 3C). Te miši so pokazale tudi nepomemben trend ustreznega zmanjšanja fosforilacije DARPP-32 pri Thr 34 (P <0.10; Slika 3D). Ravni celotnega proteina DARPP-32 v striatumu niso bile spremenjene z zgodnjim zdravljenjem z dieto (P = 0.78; Slika 3E). Aktivacija opioidnega sistema v striatumu je povezana tudi s povečano porabo okusnih živil. Zlasti mio opioidni receptor je bil tesno povezan s povečano porabo prednostnih diet. Zato smo raziskali ravni mu receptorja na tem področju (Zhang et al. 1998). Ravni se niso razlikovale med kontrolnimi mišmi in mišmi, ki so bile izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob (P = 0.90; Slika 3F).

Slika 3 

Markerji signaliziranja dopamina v ventralnem striatumu so bili spremenjeni pri miših, ki so bile na začetku življenja na kratko izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob (Early HF). (A) Ravni transkripcijskega faktorja ΔFosB so bile znatno zvišane v ventralnem striatumu odraslih miši ...

Razprava

Študije o preferencialih hrane pri dojenčkih in otrocih so pokazale, da lahko zgodnja izpostavljenost različnim okusom privede do večjega sprejemanja in preferenc za te okuse v poznejšem življenju (Liem in Mennella 2002; Mennella in Beauchamp 2002). Ker so otroci v zgodnjem življenju vse bolj izpostavljeni živilom z visoko vsebnostjo maščob, je pomembno določiti, kako lahko izpostavljenost določenim dietam v tem času vpliva na preference pri hrani v odrasli dobi in je možen dejavnik, ki prispeva k povečanemu vnosu energijsko gostih okusnih živil. V tej študiji smo raziskali, kako izpostavljenost visoki maščobni prehrani v obdobju periweaninga (starosti 3-4), ko miši uživajo trdno hrano in niso več odvisne od prehrane, vplivajo na preference makrohranil za odrasle, uživanje hrane in povečanje telesne mase.

V testu preferenc pri izbiri makrohranil 10-a so miši z visoko vsebnostjo maščob v zgodnji izpostavljenosti pokazale bistveno večjo prednost pri prehrani z visoko vsebnostjo maščob kot odrasli, merjeno kot delež celotnega dnevnega vnosa kalorij. Kot nadzor nad poznavanjem prehrane so miši, ki so bile izpostavljene visoki ogljikovi hidrati v zgodnjem življenju, pokazale, da se pri odraslih ne kažejo razlike v makrohranilih, kar kaže, da spremembe v preferencah odraslih niso le rezultat predhodnih izkušenj z dieto. Spremembe v prehrani pri materi so bile povezane s spremenjenimi preferencami za makrohranila, pri čemer sta dieta z nizko vsebnostjo beljakovin in visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem obdobju povečali prednost prehrani z visoko vsebnostjo maščob, čeprav se te razlike zmanjšujejo s starostjo (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Vendar pa se te manipulacije pojavijo med nosečnostjo in dojenjem, ko se možgani še razvijajo in zato verjetno ne bodo odgovorni za učinke, ki jih opazimo tukaj. Zanimivo je, da je izpostavljenost novemu sladkemu zdravilu (Froot Loops cereal) iz P22-27 dokazano povečala porabo tega izdelka v odrasli dobi (Silveira et al. 2008). Vendar zaključki tega dela nadalje nakazujejo, da so spremembe v porabi posledica bolj omejenega dostopa in novega okolja, v katerem je bila hrana predstavljena, kot kakršne koli spremembe v njeni prevladi podgan. Z uporabo prehransko popolne prehrane, bogate z makrohranili, predstavljene ad libitum v okolju domačih kletk, smo lahko ocenili spremembe v svetovnih prehranskih preferencah. Ker se je čas predstavitve prehrane zgodil pozno v razvoju, je manj verjetno, da so spremembe v nevronski napeljavi v napajalnih in nagradnih krogih odgovorne za opažene spremembe v vedenju in da so morda prisotni drugi mehanizmi, kot so epigenetske spremembe.

Kljub povečanemu sorazmernemu vnosu prehrane z visoko vsebnostjo maščob, ugotovljeno pri zgodaj izpostavljenih miših, ni bilo razlik v skupnem dnevnem vnosu kalorij ali pri povečanju telesne mase med obdobjem preferenc pri izbiri makrohranil. Miši, ki uživajo več prehrane z visoko vsebnostjo maščob, so nadomestile odvečne kalorije, saj so zmanjšale uživanje drugih diete, obogatene z makrohranili, zlasti dieto z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov. Ti rezultati na splošno kažejo, da je učinek zgodnje izpostavljenosti odvisen samo od preferenc, ne pa celotnega vnosa hrane ali presnove. Možno je, da bi se zaradi daljšega preizkusa preferenc pri izbiri makrohranil pojavile razlike v telesni teži in kalorični učinkovitosti zaradi daljšega povečanja vnosa prehranskih maščob. Vendar pa med kronično izpostavljenostjo prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob nismo opazili razlik med vnosi, povečanjem telesne mase ali debelostjo, kar še dodatno podpira učinek zgodnje izpostavljenosti življenja, ki je specifična za prehransko preferenco.

Mehansko smo raziskali možne dejavnike, ki prispevajo k povečanju prehranskih maščobnih preferenc. Časovna izpostavljenost prehrani v trenutni študiji je pokazala, da ni verjetno, da bi neposredni učinki na hipotalamus povzročili fenotip. Vezje arkuatnega jedra, primarnega središča, ki ureja vnos hrane, se večinoma oblikuje v drugem tednu življenja, pri čemer so povezave, ki so podobne tistim pri odrasli živali s strani P18 (Bouret et al. 2004). Ekspresija glavnih oreksigenih in anoreksigeničnih peptidov, nevropeptida Y (NPY) in proopiomelanokortina (POMC) se prav tako spreminjajo v času zgodnjega postnatalnega razvoja in dosežejo raven odraslih okoli tretjega tedna življenja (Ahima in Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arkuatni nevroni postanejo odzivni na leptin in grelin med dvema in štirimi tedni po rojstvu (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Večina študij o učinkih zgodnje prehrane pri glodalcih vključuje prehranske manipulacije med nosečnostjo in / ali dojenjem, da bi izkoristili to obdobje plastičnosti pri hipotalamusu glodalcev. Do četrtega tedna življenja, ko smo začeli z izpostavljenostjo prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob, je razvoj hipotalamusa večinoma končan. Vendar obstaja nekaj dokazov za omejeno plastičnost pri odraslem hipotalamusu (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Ne moremo izključiti možnega prispevka takšnih sprememb k našem končnemu fenotipu.

Preference za okusne prehrane so bile tesno povezane s sistemi nagrajevanja, pri čemer je vnos prednostnih živil imel močne učinke na sproščanje dopamina (DA) v nucleus accumbens in spremembe v funkciji DA, kar vodi do sprememb v obnašanju pri hranjenju (Blum et al. 2000; Colantuoni in sod. 2001; Colantuoni in sod. 2002; Cagniard et al. 2006). Poleg tega se je pokazalo, da zgodnje prehranske manipulacije ali izpostavljenost nagrajevalnim dražljajem pri glodalcih vplivajo na dolgoročno delovanje sistema DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley in Rowan 2004). Pred tem smo poročali, da ima umik iz prehrane z visoko vsebnostjo maščob močne in dolgotrajne učinke na sistem DA (Teegarden in Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Tako smo v trenutni študiji domnevali, da se lahko signalizacija o nagrajevanju spremeni pri miših, ki so bile v zgodnjem življenju izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob. Da bi preizkusili to hipotezo, smo miši žrtvovali po kronični izpostavljenosti prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob in proučevali znake nagrajevanja v ventralnem striatumu. Ugotovili smo, da so miši, ki so bile v zgodnjem življenju izpostavljene prehrani z visoko vsebnostjo maščob, imele bistveno višje ravni transkripcijskega faktorja ΔFosB v ventralnem striatumu po kronični izpostavljenosti prehrani z visoko vsebnostjo maščob v odrasli dobi. ΔFosB se inducira v nucleus accumbens po kronični izpostavljenosti zlorabam drog in naravnim nagradam (Nestler et al. 2001; Teegarden in Bale 2007; Wallace et al. 2008). Miši, ki prekomerno izražajo ΔFosB v dynorphin-pozitivnih akumalnih srednjih nevronih, kažejo povečano motivacijo za pridobitev nagrajevanja hrane zaradi bazalne disregulacije DA signalizacije (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Naše lastno delo je pokazalo, da so te miši bolj dovzetne za odvzem prehranjevanja z visoko vsebnostjo maščob in kažejo dramatične spremembe v označevalnikih signalizacije DA po izpostavljenosti visoki vsebnosti maščob (Teegarden et al. 2008). Opazili smo tudi znatno povečanje ciklin-odvisne kinaze 5 (Cdk5) in dopamina in cAMP-reguliranega fosfoproteina, molekulske mase 32 kDa (DARPP-32), fosforiliranega na treoninu 75, ter trend za ustrezno zmanjšanje pDARPP-32 Thr 34. Pri napredovanju signalizacije po izkušnjah z nagrajevanjem in povišanju ΔFosB začnejo ravni Cdk5 naraščati (Bibb et al. 2001). Kot negativni regulator nevrotransmisije DA in nevronske razdražljivosti (Chergui et al. 2004; Benavides in sod. 2007), Cdk5 fosforilira DARPP-32 na treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Zanimivo je, da fosforilacija DARPP-32 na tem mestu zmanjša aktivnost D1 DA receptorja z neposredno inhibicijo protein-kinaze A in zavira fosforilacijo pri Thr 34 (Benavides in Bibb 2004). Ti biokemični ukrepi na splošno kažejo na zmanjšanje transdukcije DA signala v striatumu med izpostavljenostjo hrani z visoko vsebnostjo maščob pri miših, ki so bile prej izpostavljene in nato umaknjene iz prehrane z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem življenju. Domnevamo, da zmanjšana DA signalizacija, ki jo opazimo med izpostavljenostjo visoki vsebnosti maščob v hrani, verjetno prispeva k povečani preferencnosti za prehrano z visoko vsebnostjo maščob med izbiro makrohranil. Med kronično izpostavljenostjo prehranjevanju z visoko vsebnostjo maščob je verjetno, da je vnos omejen s skupno porabo kalorij, zato niso opazili vedenjskih razlik. Naši podatki so v skladu s kliničnimi poročili, ki kažejo na zmanjšano signalizacijo DA pri debelih bolnikih (Wang et al. 2001). Povečanje prednostne prehrane z visoko vsebnostjo maščob v odrasli dobi je lahko kompenzacijski odziv organizma na normalizacijo dopaminergičnega tona (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mehanizem teh sprememb v signalizaciji dopamina je treba še pojasniti. Pomembno je omeniti, da so bile spremembe v signalizaciji opioidov v ventralnem striatumu tudi tesno povezane s spremembami v okusnem krmljenju in dopaminergičnim signaliziranjem. Zlasti stimulacija mu opioidnega receptorja vodi do močnega povečanja vnosa prehrane z visoko vsebnostjo maščob (Zhang et al. 1998) in izpostavljenost prehrani z visoko vsebnostjo maščob lahko spremeni \ tBlendy in sod. 2005; Jain in sod. 2004). Vendar pa nismo opazili razlik v ravneh mu opioidnega receptorja v striatumu med kontrolo in začetnimi mišmi z visoko vsebnostjo maščob. Čeprav to ne izključuje vloge za mu receptorsko signalizacijo ali drugih opiodergičnih dejavnikov, naši podatki kažejo, da je sprememba v prehranski preferenci posledica sprememb v dopaminskem signaliziranju, ki niso povezane s spremembami v nivojih mu opioidnih receptorjev.

Pri podganah se dopaminski nevroni rojevajo okoli embrionalnega dneva 12 (E12) in začnejo širiti procese na E13. Inveracija striatuma sega v prvi teden po porodu, reorganizacija pa se nadaljuje vsaj do tretjega tedna po porodu (Van den Heuvel in Pasterkamp 2008). Tako prehranska manipulacijska paradigma v sedanji študiji verjetno ne bo spremenila začetne tvorbe mezolimbičnega dopaminskega sistema. Spremembe ravni maščobnih kislin med razvojem in poznejšim življenjem lahko vplivajo tudi na DA in DA nivoje receptorjev v čelni skorji odraslih podgan (Delion in sod. 1994; Delion in sod. 1996; Zimmer in sod. 1998), in materina prehrana z visoko vsebnostjo maščob lahko spremeni delovanje sistema DA pri odraslih potomcih, kar lahko vodi do desenzibilizacije dopaminskih receptorjev (Naef et al. 2008). Čeprav so v naši študiji vsebovali uravnoteženo izbiro maščobnih kislin, ostaja možnost, da lahko subtilne spremembe vsebnosti maščob v prehrani spremenijo dolgoročno signalizacijo DA. Poleg tega ni verjetno, da bi bili neposredni razvojni učinki, ki jih je mogoče opaziti pri modelih manipulacije prehrane mater, odgovorni za trenutne rezultate zaradi poznega časovnega obdobja izpostavljenosti prehrani, kar kaže, da imajo lahko vlogo epigenetski mehanizmi. Plastičnost v nucleus accumbens opazimo tudi po zdravljenju z zlorabami. Kokain, nikotin in amfetamin povečujejo gostoto hrbtenice na tem območju (Robinson in Kolb 2004). Te spremembe trajajo mesece po zadnji izpostavljenosti zdravilu in jih lahko sproži le ena izkušnja (Kolb in sod. 2003). Pred tem smo pokazali, da umik iz prehrane z visoko vsebnostjo maščob pri odraslih povzroči spremembe v stresu in načinih nagrajevanja pri miših (Teegarden in Bale 2007). Zato je možno, da kratka izpostavljenost in umik te prehrane v zgodnjem življenju povzroči podobne učinke, ki reprogramirajo to vezje. Končno je še en kandidat za posredovanje dolgoročnih sprememb v genski ekspresiji epigenetska regulacija. Prehranska manipulacija bi lahko privedla tudi do dolgoročnega programiranja izražanja genov s spremembami metilacije DNA ali acetilacije histona. Spremembe metilacije genov v sistemu DA so bile povezane s psihiatričnimi in razpoloženjskimi motnjami ter odvisnostjo (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Čeprav te študije ne obravnavajo neposredno učinkov prehrane z visoko vsebnostjo maščob na plastičnost sistema DA, povečujejo zanimivo možnost, da se delovanje tega sistema lahko dolgoročno spremeni z naravno nagrado v zgodnjem življenju. Te mehanizme je mogoče nadalje raziskati v prihodnjih študijah.

V zaključku je ta študija pokazala, da je kratka izpostavljenost okusni prehrani z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjih življenjskih programih povečala naklonjenost tej dieti v odrasli dobi, ki ne temelji na poznavanju prehrane. Mehansko zmanjšan prenos DA signala v ventralnem striatumu pri teh miših lahko povzroči povečano prednost hranjenju z visoko vsebnostjo maščob v poskusu normalizacije ravni DA. Podatki torej kažejo, da lahko izpostavljenost okusni prehrani z visoko vsebnostjo maščob v zgodnjem življenju vodi v dolgoročno reprogramiranje sistema nagrajevanja, zaradi česar je organizem ogrožen ne le za maladaptivne prehranjevalne navade, ampak tudi za druge motnje v sistemu nagrajevanja.

Priznanja

Zahvaljujemo se K. Carlin za pomoč pri vzreji in reji živali. To delo so podprli Inštitut za diabetes, debelost in presnovo v Pennsylvaniji, DK019525.

Seznam kratic

  • P
  • postnatalni dan
  • Cdk5
  • ciklin-odvisna kinaza 5
  • DARPP-32
  • dopamin in ciklični adenozin monofosfat, reguliran fosfoprotein, molekulska masa 32 kDa
  • Thr
  • treonin
  • NPY
  • nevropeptid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • dan zarodka

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Reference

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetske spremembe dopaminergičnega sistema pri večjih psihiatričnih motnjah. Metode Mol Biol. 2008, 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatalna regulacija izražanja hipotalamičnega neuropeptida s leptinom: posledice za energetsko ravnovesje in regulacijo telesne teže. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Miši s pomanjkanjem receptorja-2, ki sproščajo kortikotropin, kažejo anksiozno vedenje in so preobčutljivi na stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Pri miših s pomanjkanjem kortikotropin-sproščevalnega faktorja-2 se pojavijo nenormalni homeostatski odzivi na izzive povečane prehranske maščobe in mraza. Endokrinologija. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatalna izpostavljenost prehrani z nizko vsebnostjo beljakovin v materi daje prednost mladicam podganam z visoko vsebnostjo maščob. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Vloga Cdk5 v zlorabi drog in plastičnosti. Ann NY Acad Sci. 2004, 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Zmanjšana nikotinska nagrada pri debelosti: navzkrižna primerjava pri človeku in miši. Psihofarmakologija. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulira kokainsko nagrajevanje, motivacijo in striitno nevronsko vznemirljivost. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Učinki kronične izpostavljenosti kokainu ureja nevronska beljakovina Cdk5. Narava. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Greengard P. Fosforilacija DARPP-32 s Cdk5 modulira dopaminsko signalizacijo v nevronih. Narava. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Sindrom pomanjkanja nagrajevanja: biogenetski model za diagnozo in zdravljenje impulzivnega, zasvojevalnega in kompulzivnega vedenja. J Psihoaktivne droge. 2000, 32 (dodatek): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Oblikovanje projekcijskih poti od arkuatnega jedra hipotalamusa do hipotalamičnih regij, ki so vključene v nevronsko kontrolo prehranjevalnega obnašanja pri miših. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Miši s kronično povišanimi dopamini kažejo večjo motivacijo, vendar ne učenje, za nagrado za hrano. Nevropsihofarmakologija. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Ciklin-odvisna kinaza 5 uravnava dopaminergični in glutamatergični prenos v striatumu. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC brez članka] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dokaz, da presihajoči vnos sladkorja povzroča endogeno odvisnost od opioidov. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Prekomerno uživanje sladkorja spremeni vezavo na dopaminske in mu-opioidne receptorje v možganih. Nevroport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Gilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenska kislina prehransko pomanjkanje spreminja starostne spremembe dopaminergične in serotoninske nevrotransmisije v čelni korteksu podgan. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronična pomanjkanje alfa-linolenske kisline v hrani spreminja dopaminergično in serotoninergično nevrotransmisijo pri podganah. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatalni razvoj sistema hipotalamičnega neuropeptida Y. Nevroznanost. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotor specifično metiliranje gena dopaminskega transporterja se spremeni v odvisnosti od alkohola in povezuje s hrepenenjem. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Težave z debelostjo: mehki žilni hipotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Vpliv sladkih okusnih rešitev na umik opioidov. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Pogojne preference: otroci imajo raje okuse, povezane z visoko prehransko maščobo. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Dolgotrajna mladostniška izpostavljenost nikotinu pri mladostnikih povzroči od odmerka odvisne spremembe občutljivosti kokaina in nagrajevanja pri odraslih miših. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Posledice postestestivnih preferenc glede stanja maščob za okuse, povezane z visoko prehransko maščobo. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Nevrogeneza v hipotalamusu odraslih miši: potencialna vloga v energetski bilanci. Znanost. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin ali kokain omejujeta sposobnost kasnejših izkušenj za spodbujanje strukturne plastičnosti v neokorteksu in jedru accumbens. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC brez članka] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Stalne spremembe v sproščanju nevropeptida Y v paraventricularnem jedru podgan, ki so bile izpostavljene prehranski manipulaciji v zgodnjem življenju. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funkcija nevropeptida Y in beljakovin, povezanih z agouti, pri odstavitvi: povezava s kortikosteronom, prehranskimi ogljikovimi hidrati in telesno težo. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Sladke in kisle preference v otroštvu: vloga zgodnjih izkušenj. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC brez članka] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Izkušnje z okusom med prehranjevanjem s hrano so povezane s preferencami v otroštvu. Zgodnji Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC brez članka] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin spremeni hitrost presnove pred pridobitvijo anorektičnega učinka pri razvoju neonatalnih miši. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Hrana z visoko vsebnostjo maščob v perinatalnem obdobju spreminja mezokortikolimbični dopamin pri potomcih odrasle podgane: zmanjšanje vedenjskih odzivov na ponavljajočo uporabo amfetamina. Psihofarmakologija (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: trajno molekularno stikalo za zasvojenost. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC brez članka] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Razširjenost prekomerne telesne teže in debelosti v Združenih državah, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Razširjenost in trendi prekomerne telesne teže pri otrocih in mladostnikih v ZDA, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB v jedrskem akumulatorju regulira okrepljeno instrumentalno vedenje in motivacijo za živila. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, CD Walker. Leptin uravnava nevropeptide, povezane z apetitom, v hipotalamusu razvitih podgan, ne da bi to vplivalo na vnos hrane. Endokrinologija. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo zlorabam drog. Nevrofarmakologija. 2004; 47 (dodatek 1): 33 – 46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Saharoza, ki hrani pri odstavitvi, spremeni prednost sladkorja v adolescenci. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Ali debeli otroci postanejo debeli odrasli? Pregled literature. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Obe infantilni stimulaciji in izpostavljenosti sladki hrani vodita do večjega uživanja sladke hrane v odraslem življenju. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Zmanjšanje prehranske preference povzroča povečano čustvo in tveganje za ponovitev prehrane. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Spremembe v dopaminskem signaliziranju, posredovane z Delta FosB, se normalizirajo z okusno prehrano z visoko vsebnostjo maščob. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC brez članka] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Povezovanje v dopaminskem sistemu. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Vpliv DeltaFosB-ja v jedru je posledica naravnega obnašanja, povezanega z nagrajevanjem. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC brez članka] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Možgani dopamin in debelost. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnost med debelostjo in odvisnostjo od drog, ki jo ocenjuje nevrofunkcionalno slikanje: pregled koncepta. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Vnos hrane z visoko vsebnostjo maščob se selektivno poveča s stimulacijo mu opioidnih receptorjev znotraj nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Pomanjkanje hrane s hronično n-3 polinenasičenimi maščobnimi kislinami vpliva na presnovo dopamina v čelni korteksu podgan: študija mikrodialize. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Spremenjeno delovanje dopamina in kolecistokinina na stranske hipotalamične nevrone pri podganah, ki so jih gojili v različnih pogojih hranjenja. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]