Behav možgani Res. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2015 junij 5.
Objavljeno v končni obliki:
Behav možgani Res. 2014 april 1; 262: 101 – 108.
Objavljeno na spletu 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Minimalizem
Ta študija je določila učinke mladostniškega uživanja nikotina na preferenco alkohola pri odraslih pri podganah, ki kažejo visoko ali nizko vedenjsko reaktivnost na novo okolje, in ugotovila, ali je nikotin spremenil ΔFosB v ventralnem striatumu (vStr) in prefrontalni skorji (PFC) takoj po dajanju zdravila oz. potem ko so podgane dozorele do odraslosti.
Za živali je bilo značilno, da kažejo visoko (HLA) ali nizko (LLA) lokomotorno aktivnost v novem odprtem polju poporodnega dne (PND) 31 in so prejemale injekcije fiziološke raztopine (0.9%) ali nikotina (0.56 mg prosta baza / kg) iz PND 35 –42. Preferenca pogojenih mest, ki jo povzroča etanol (CPP), je bila ocenjena na PND 68 po kondicioniranju dni 8 v pristranski paradigmi; ΔFosB smo izmerili na PND 43 ali PND 68. Po izpostavljenosti mladostniku nikotinu, HLA živali so pokazale CPP kondicioniran z etanolom; Živali LLA niso bile prizadete. Poleg tega je mladostniška izpostavljenost nikotinu za dneve 8 povečala raven ΔFosB v limbičnih regijah pri podganah HLA in LLA, vendar je to povečanje ostalo v odrasli dobi samo pri živalih z LLA.
Rezultati kažejo, da mladostniška izpostavljenost nikotinu olajša vzpostavitev etanola CPP pri podganah HLA in da trajne zvišanja ΔFosB niso potrebne ali zadostne za vzpostavitev CPP etanola v odrasli dobi. Te študije poudarjajo pomen ocene vedenjskega fenotipa pri določanju vedenjskih in celičnih učinkov izpostavljenosti mladostnika nikotinu.
1. Predstavitev
Številne študije so pokazale, da sta veliko iskanje in raziskovanje novosti povezana s povečano občutljivostjo za nagrajevanje drog [1-8]. Pokazalo se je, da mladostniki iščejo nove raziskovanja in raziskujejo večje kot odrasli [9-11], in več poročil kaže, da je pri mladostnikih večja verjetnost, da bodo odrasli zasvojili odvisnost, kadar začnejo z uživanjem drog [12-18]. Tako so mladostniki morda bolj dovzetni za okrepitev in nagrajevanje učinkov zlorabljenih drog, mladostniki z visokim profilom iskanja občutkov pa lahko predstavljajo najbolj ranljivo populacijo.
Dve zdravili, ki jih mladostniki najpogosteje uporabljajo, so nikotin in alkohol [19, 20], in dokazi kažejo, da uporaba nikotina vpliva na uživanje alkohola. Kajenje in pitje vedenja se pogosto pojavita skupaj, pri čemer je pogostost vedenja povezana s pogostostjo drugega [21]. Dotacija [22] poročalo, da skoraj 29% posameznikov, ki začnejo kaditi pred starostjo 14, postane odvisen od alkohola in 8% napreduje k zlorabi alkohola. Poleg tega 19% tistih, ki začnejo kaditi med 14 in 16, postane odvisen od alkohola, pri čemer 7% teh posameznikov napreduje k zlorabi alkohola. Zanimivo je, da je pri posameznikih, ki ne začnejo kaditi do starosti 17, za polovico manj verjetno, da bodo postali odvisni od alkohola ali napredovali v odvisnost. Tako je zgodnje začetek kajenja močan napovedovalec pitja v življenju in odvisnosti od alkohola in zlorabe [22].
Pokazalo se je, da mladostna izpostavljenost nikotinu poveča koristne učinke več zdravil pri odraslih laboratorijskih živalih, vključno z nikotinom, kokainom in diazepamom [23-26]. Dalje, Riley in sod. [27] dokazali, da dajanje nikotina mišem med mladostnostjo, ne pa tudi v odrasli dobi, povečuje občutljivost na odvzem etanola, ko ga merimo v odrasli dobi, in nakazal, da adolescenca predstavlja kritično obdobje občutljivosti na nikotin, ki ima za posledico spremembe v možganih, ki obstajajo v odrasli dobi. To idejo podpira več raziskav, ki kažejo, da mladostniška izpostavljenost nikotinu v odrasli dobi vodi v anksiogeno stanje [28-30]. Možno je, da trajne spremembe po izpostavljenosti mladostniku nikotinu vključujejo transkripcijski faktor ΔFosB, za katerega se je izkazalo, da proizvaja trajno preobčutljivost mezolimbične poti in povečuje občutljivost na motivacijske lastnosti več zdravil za zlorabo, vključno z alkoholom [31-34] in katerih prekomerna ekspresija v limbičnem sistemu povečuje preference do zdravil [31, 35]. Zanimivo je, da se pri mladostniških mladostnikih kot odziv na dajanje kokaina ali amfetamina povečajo zvišanja vrednosti ΔFosB kot odrasli pri odraslih v ΔFosB [36]; učinek dajanja nikotina med adolescenco na ΔFosB ni bil preučen. Ker se pri mladostniških živalih odziva na okrepljeno regulacijo ΔFosB glede na odrasle kot odziv na zlorabljene droge, so morda bolj občutljive za nagrajevanje dražljajev po ponavljajoči se izpostavljenosti kot podobno izpostavljeni odrasli. To idejo podpirajo študije, ki kažejo, da mladostniške podgane, ki po injiciranju 4 povzročijo nikotino inducirano prednost (CPP), kažejo povečanje imunoreaktivnosti FosB (varianta z ΔFosB ni bila posebej izmerjena) v ventralnem tegmentalnem območju (VTA), NAcc in prefrontalna skorja (PFC) takoj po vedenjskem testiranju [37].
Kljub dokazom, da je adolescenca obdobje povečanega občutka in prva uporaba drog, da je uživanje nikotina povezano s povečano uporabo etanola in da je povečana občutljivost za zlorabo drog povezana z kopičenjem ΔFosB [31], vpliv mladostniške izpostavljenosti nikotinu na ravni ΔFosB in njegove dolgoročne posledice na nagrado z etanolom niso jasni. Zato je ta študija: 1) določila učinke dajanja nikotina mladostnikom na preferenco alkohola pri odraslih pri podganah, za katere je bilo značilno, da so v mladostniških letih vedenjska reaktivnost v novem okolju, in sicer kažejo visoko ali nizko lokomotorno aktivnost; in 2) ugotavljata, ali je nikotin spremenil ΔFosB v ventralnem striatumu (vStr) in PFC teh živali takoj po dajanju v mladostništvo ali po tem, ko so podgane zrele do odrasle dobe.
2. Metode
2.1 materiali
Etanol smo dobili od podjetja AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Vsi drugi reagenti so bili kupljeni od podjetja Sigma-Aldrich Life Sciences (St. Louis, MO), če ni navedeno drugače.
Predmeti 2.2
Kot preiskovanci so bili uporabljeni samci in samci potomcev (n = 89) nosečih podgan (n = 10); dan rojstva je bil opredeljen kot postnatalni dan 0 (PND 0). Da bi zagotovili podoben razvoj v leglih, so bila vsa legla odstranjena mladičem 10 – 12 (samci 5 – 6 / samice 5 – 6) na PND 1 in so bili nastanjeni z ustreznimi jezovi do PND 21, ko so bile živali odstavljene in nastanjene v istih spolnih skupinah 3 v standardnih kletkah iz polipropilena z posteljnino iz koruzne preproge. Vse živali so bile nameščene na Univerzi v Južni Floridi v vivariju, ki ga nadzira temperatura in vlaga, v ciklusu svetlobe in temnosti 12: 12 na uro (7 am / 7 pm). Poskusi so bili izvedeni med svetlobno fazo, oskrba in uporaba živali pa je bila v skladu s smernicami institucionalnega odbora za oskrbo in uporabo živali in Nacionalnega inštituta za zdravje pri oskrbi in uporabi laboratorijskih živali. V skladu s temi smernicami so poskusi uporabili najmanjše število živali v skupini, ki je bilo potrebno za pridobitev pomembnih podatkov.
2.3 Karakterizacija vedenjske reaktivnosti v novem okolju
Lokomotorna aktivnost je bila uporabljena za označevanje vedenjske reaktivnosti podgan na novo okolje. Da bi to dosegli, smo na PND 31 živali odstranili iz domače kletke in jih postavili v krožno prizorišče (premer 100 cm) pod zmerno osvetlitvijo (20 lux) za 5 min. Skupno premaknjeno razdaljo (TDM) smo samodejno zabeležili z video kamero in analizirali s pomočjo programske opreme EthoVision (Noldus Information Technology, Leesburg, VA), kot je opisano [38]. Živali so bile razvrščene kot kažejo visoko (HLA) ali nizko (LLA) lokomotorno aktivnost v novem odprtem polju s srednjo razcepljeno strategijo, pri čemer je prva razkrivala aktivnost v zgornjem 50%, zadnja pa v spodnjem 50% glede na njihovo lutkarji [4].
2.4 nikotinske injekcije
Živali so enkrat dni na dan 0.9 ali 0.56, ki se začnejo na PND 4, prejemale injekcije raztopine s fosfatnimi pufri (PBS, 8%) ali nikotinovega hidrogen bitartrata v PBS (35 mg brez bazne nikotina / kg) enkrat na dan. Dokazano je, da se ta odmerek nikotina odziva na pogojene dražljaje [39, 40] in povečajo prelomne točke za okrepljeno odzivanje [41], kar nakazuje, da je koristno in okrepljeno, in je bilo uporabljeno v predhodni študiji mladostnikov [38]. Za vsako injiciranje so živali prepeljali v domačo kletko v slabo osvetljeno sobo, jih dali v novo kletko, obloženo s svežo posteljnino, injicirali in vrnili v domačo kletko.
Nastavitev prostora za pogojno mesto XP (CPP)
Za ukrepe CPP so podgane prejemale injekcije nikotina iz dni PND 35 – 42 in 18 po zadnji injekciji nikotina na PND 60, živali (n = 40; 4 – 5 na skupino) pa so imele prost dostop do dveh medsebojno povezanih klerij iz pleksi stekla. (vsaka komora: 21 cm široka × 18 cm dolga × 21 cm višina), ki vsebuje izrazite vizualne (navpične ali vodoravne črno-bele črte) in taktilne nastavke (gumirana tla ali brusni papir) za tri intervale 5 min. Povprečni čas, porabljen za vsako stran aparata, je bil uporabljen za določanje osnovne komore za vsako žival. Čeprav je imela vsaka žival v izhodišču stransko prednost, v populaciji ni bilo težnje, da bi bila določena komora prednostna. V naslednjih dneh 8, od PND 61 do 68, smo uporabili pristransko paradigmo kondicioniranja, pri kateri so bile živali usposobljene za povezavo neprimerne komore s subjektivnimi učinki etanola. Za kondicioniranje je vsaka žival prejela injekcijo etanola (17%; 1.0 g / kg, ip) in bila nato omejena na prvotno neprimerno komoro 15 min. Pokazalo se je, da ta odmerek in koncentracija etanola vzpostavljata CPP v pozni mladostni dobi [42] in znatno zvišati dopamin pri NAcc pri mladostnikih in mladih odraslih živalih [43, 44]. Kontrolne živali so bile po injiciranju fiziološke raztopine zaprte za 15 min v prvotno neprimerno komoro (0.9%, ip). Obe, ki so bile kondicionirane z etanolom in kontrolne živali, so prejemale injekcije fiziološke raztopine, preden so bile vsak dan zaprte v prvotno želeno komoro 15 min. Vsaka žival je tako prejemala treninge 2 na dan, enega za prvotno nezaželene in enega za prednostno sobo. Vrstni red teh sej se je menjal vsak dan in se je zgodil zjutraj in popoldne, ločeno od najmanj 5 ur. Na PND 69, približno 16 – 18 ur po zadnjem treningu, je bilo živalim omogočen prost dostop do obeh komor 5 min, za merjenje CPP pa je bil izmerjen čas, porabljen v vsaki sobi. Prednostno oceno smo izračunali tako, da smo odšteli čas, ki je bil v prvotno prednostni komori, od časa, ki je bil v prvotno neprimerni komori.
Analize 2.6 Western Blot
Za imunoblotske analize so podgane hitro obglavili in vStr in PFC izolirali 24 ur po injiciranju nikotina 4th ali 8th na PND 39 ali 43, (n = 32; 4 na skupino) ali 26 dni po 8th injekciji na PND 69 (n = 16; 4 na skupino), kar ustreza dnevu, ko je bil CPP ocenjen v ločeni skupini živali. Tkivo je bilo hitro zamrznjeno na suhem ledu in shranjeno pri –80 ° C, dokler ni homogenizirano, kot je opisano [38]. Beljakovine smo ločili z elektroforezo z natrijevim dodecil sulfatnim poliakrilamidom (10% poliakrilamid) in jih elektroforetsko prenesli na membrane polivinilidena fluorida. Membrane so bile blokirane za 1 uro v fiziološki raztopini s trisom, ki vsebuje 0.1% Tween 20 in 5% nemasno suho mleko. Nato primarno protitelo [FosB (5G4) #2251, 1: 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], ki proizvaja robustno označevanje ΔFosB [45], smo dodali v blokirno raztopino in membrane inkubirali čez noč pri 4 ° C. Šestnajst ur kasneje smo membrane oprali in inkubirali s sekundarnimi protitelesi [kozji protistrušni zajec IgG-HRP, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA] v blokirni raztopini 1 uro pri sobni temperaturi in signali vizualizirano z uporabo izboljšane hemiluminescence. Po imunski detekciji smo blotino odstranili, blokirali in inkubirali s primarnim protitelesom, usmerjenim proti β-tubulinu [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000] kot obremenitveni nadzor. Poseg 35 / 37 kDa, ki predstavlja ΔFosB, in paso 50 kDa, ki ustreza β-tubulinu, smo količinsko opredelili na vsakem blotu z uporabo denzitometra in gena za digitalizacijo programske opreme Un-Scan-It (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Optična gostota prvega se je normalizirala na drugega za vsak vzorec, rezultati pa so izraženi kot odstotek ustreznih fizioloških kontrol na vsakem piku, da se odpravi variabilnost v blotih.
Statistične analize 2.7
Za določitev učinkov na CPP [(moški ali ženske) × (HLA ali LLA) × (izpostavljenost fiziološki raztopini ali nikotinu) × (kondicioniranje s fiziološko raztopino ali etanolom)] je bila uporabljena 4-faktorska analiza variance (ANOVA), Tukeyjev test pa post hoc ugotoviti pomembne razlike med skupinami. 3-faktorni ANOVA je bil uporabljen za določitev razlik v ΔFosB med samci in samicami živali HLA in LLA [(samci ali samice) × (HLA ali LLA) × (fiziološka raztopina ali nikotin)] s študentskim t-testom, opravljenim post hoc, da bi ugotovili pomembne razlike med skupinami. Kot dokaz pomembnega učinka je bila sprejeta raven p <0.05. Ker je bila velikost vzorca v teh študijah majhna, kar je privedlo do zmanjšane statistične moči in velikosti učinka
3. Rezultati
3.1 vedenjska reaktivnost v novem okolju
Lokomotorna aktivnost, ki so jo mladoletne podgane razkrivale v novem odprtem polju 5 min, je prikazana v Slika 1. TDM je bil običajno porazdeljen (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), pri čemer so živali imele razpon gibanja med 4339 in 7739 cm / 5 min. Mediana TDM je bila 5936 cm / 5 min z eno živaljo na mediani (prikazana v sivem krogu), ki je bila odstranjena iz nadaljnje študije. TDM za skupine HLA in LLA se je bistveno razlikoval [t (86) = 12.15, p <0.05; Cohenova D = 2.56] z TDM 6621 TDM ± 71 cm / 5 min za živali HLA in 5499 ± 59 cm / 5 min za živali LLA. Živali so bile sistematično dodeljene eksperimentalnim skupinam glede na vedenjsko reaktivnost na novo okolje, da se zagotovi enakovrednost vseh skupin pri novih aktivnostih na prostem in vsebuje enako število živali HLA in LLA (Tabela 1). Poleg tega v vsako skupino ni bilo dodeljenih več kot samic 1 in samic 1 iz danega legla.
3.2 etanol CPP v odrasli dobi zaradi izpostavljenosti nikotinu med adolescenco
Prvi sklop poskusov je določil, ali je izpostavljenost nikotinu v mladostnem obdobju povečala občutljivost na koristne učinke alkohola v odrasli dobi in ugotovil, ali so odzivi odvisni od vedenjske reaktivnosti podgan na novo okolje. Po klasifikaciji podgan kot HLA ali LLA so živali prejemale injekcije fiziološke raztopine ali nikotina iz PND 35 – 42, CPP v etanolu pa so ugotavljali, ko so bile podgane mlajše odrasle osebe na PND 69. Rezultati so prikazani v Slika 2. ANOVA je pokazala pomembno 3-smerno interakcijo med novo aktivnostjo na prostem (HLA ali LLA), izpostavljenostjo nikotinu in kondicioniranjem etanola [F (1,19) = 5.165, p <0.05], z opaženo močjo 0.578 in ocenjenim učinkom velikost
3.3 ΔFosB v adolescenci med ponavljajočo se izpostavljenostjo nikotinu
Ker povečanje ΔFosB v limbičnih strukturah poveča prednost zdravil [15,16], poskusi so ugotovili, ali ima mladostniška izpostavljenost nikotinu različen učinek na ravni tega transkripcijskega faktorja v vStr in PFC pri podganah HLA in LLA. Po klasifikaciji vedenja so samci in samice podgane prejemale injekcije fiziološke raztopine ali nikotina za dneve 4 ali 8, začenši s PND 35. Možganske vzorce smo izolirali 24 ure po končni injekciji na PND 39 oziroma 43, in bili podvrženi Western imunoblotskim analizam. Rezultati meritev ΔFosB v vStr (Slika 3) je nakazal pomemben glavni učinek števila dni injekcij [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 ΔFosB v odraslem obdobju po izpostavljenosti nikotinu med adolescenco
Da bi ugotovili, ali zvišanje nikotina v ΔFosB, opaženo v mladostništvu, traja skozi mladost, so po klasifikaciji vedenja podgan prejemali injekcije fiziološke raztopine ali nikotina 8 dni od PND 35 – 42 in 27 dni pozneje, na PND 69, vStr in PFC smo izolirali in ΔFosB količinsko opredelili. Rezultati meritev ΔFosB v vStr (Slika 4) je nakazal pomemben glavni učinek obeh fenotipov [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Diskusija
Ta študija dokazuje, da ima izpostavljenost nikotinu med mladostnostjo različne učinke na CPP etanola in spremembe ΔFosB v limbičnih regijah, od podgan z različnimi vedenjskimi reaktivnostmi v novem okolju. Mladostna izpostavljenost nikotinu je olajšala vzpostavitev etanola CPP v odrasli dobi samo pri živalih, ki so v novem okolju v mladosti pokazale visoko lokomotorno aktivnost. Poleg tega je, čeprav je pri mladostnikih izpostavljenost nikotinu po vdoru 8 povišala raven ΔFosB v vStr in PFC, to povečanje v odrasli dobi vztrajalo le pri živalih, ki so v novem okolju kazale nizko lokomotorno aktivnost.
Tako rezultati kažejo, da so učinki mladostniške izpostavljenosti nikotinu na etanol CPP v odrasli dobi odvisni od vedenjskega fenotipa živali in kažejo, da trajno zvišanje ΔFosB v limbičnih regijah ni potrebno ali zadostno, da bi olajšali CPP etanola v odrasli dobi.
Ugotovitev, da mladostniška izpostavljenost nikotinu pri odraslih živalih s HLA olajša CPP etanolu v odrasli dobi, se strinja z ugotovitvami, da imajo posamezniki s povečano vedenjsko reaktivnostjo na nove dražljaje večjo občutljivost za koristne učinke zlorabljenih spojin kot posamezniki z nižjo reaktivnostjo [1-8]. Vendar je treba opozoriti, da je CPP mogoče ustvariti s krepitvijo specifičnega vedenja med kondicijo ali posledica pogojenih učinkov drog [47], zato je treba pri razlagi rezultatov CPP uporabljati previdnost, ki kaže na povečano nagrado za zdravila. Dejansko Smith in sod. [48] niso opazili povečanega vnosa etanola pri odraslih podganah Sprague-Dawley po izpostavljenosti mladostniku nikotinu, kar kaže, da koristne lastnosti etanola niso bile spremenjene s predhodnimi izkušnjami z nikotinom. Vendar so ti avtorji uporabili paradigmo neprekinjene izpostavljenosti v dneh 21 in niso ločili živali, ki temeljijo na lokomotorni aktivnosti v novem okolju. Rezultati te študije kažejo, da se posledice vsakodnevnih injekcij nikotina lahko razlikujejo od posledic, ki nastanejo pri stalni izpostavljenosti nikotinu, in kažejo na pomembnost razlikovanja med podganami HLA in LLA, kar je lahko posebej pomembno pri preučevanju mladostnikov. Čeprav so številni preiskovalci poročali, da je mladostniška populacija morda bolj občutljiva na koristne in okrepljive učinke drog [49-51], to opazovanje verjetno odraža razvojno nagnjenost mladostnikov k lastnostim HLA živali [10]. Študije na človeški populaciji so pokazale, da iskanje občutkov dosega v mladostniškem obdobju in potem upada, pri tistih, ki ohranjajo mladostniško občutljivost, pa najverjetneje stopnjujejo uporabo alkohola [52].
Rezultati, ki kažejo na različen učinek izpostavljenosti mladostniku nikotinu na ΔFosB v možganih pri podganah HLA in LLA, poudarjajo razlike med temi skupinami živali. Rezultati kažejo očitno povečanje vrednosti ΔFosB v vStr in PFC iz obeh skupin podgan po dnevih 8 mladostne izpostavljenosti nikotinu, vendar je ta učinek obstajal v odrasli dobi samo pri možganih podgan LLA. Soderstrom et al. [53] pokazala, da so dnevi izpostavljenosti nikotinu 10 (0.4 mg / kg, ip) iz PND 34 – 43 povečali imunoreaktivnost FosB v NAcc v dneh 37 po zadnji injiciranju nikotina, vendar ti avtorji niso posebej izmerili ΔFosB ali označili vedenjskega fenotipa živali. Rezultati, ki kažejo, da se dolgotrajno povišanje vrednosti ΔFosB po izpostavljenosti mladostniku nikotinu pojavlja le pri mladostnikih z LLA, kažejo, da so mladostniki LLA bolj "podobni odraslim" kot njihovi kolegi s HLA. Dejansko je bilo pri odraslih živalih večkrat dokazano dolgotrajno povišanje ΔFosB po uporabi zdravila [31, 33, 34].
Pričakovalo se je, da bodo živali s HLA, izpostavljene nikotinu v mladostništvu, pokazale tako CPP, ki ga povzroča etanol v odrasli dobi, in trajno zvišanje ΔFosB, ki je verjetno senzibiliziralo poti nagrajevanja. Vendar rezultati kažejo, da trajno zvišanje ΔFosB po izpostavljenosti mladostniku nikotinu niti ni potrebno niti zadostno za vzpostavitev etanol CPP v odrasli dobi. Ker je pristranska paradigma CPP, uporabljena v tej raziskavi, občutljiva na anksiolitične učinke etanola [54, 55], lahko CPP, ki ga povzroča etanol, opažen po izpostavljenosti mladostnika nikotinu, posreduje spremembe občutljivosti na anksiolitične učinke etanola, ne pa rezultat občutljive poti nagrajevanja. Odrasle živali, ki so bile v adolescenci izpostavljene nikotinu, kažejo povečano občutljivost na stres in tesnobo v odrasli dobi, kar dokazuje povišan kortikosteron [28], zmanjšano raziskovanje novega odprtega polja in skrajšanje časa v odprtih rokah dvignjenega plus labirinta [29, 30]. Tako se zdi verjetno, da lahko odrasle živali, ki so kot mladostniki izpostavljene nikotinu, kažejo etanol CPP v pristranski paradigmi kot posledica anksiolitičnih lastnosti etanola. Zanimivo je, da so živali, ki imajo izraženo ΔFosB izražanje, manj občutljive na stres in tesnobo, kar nakazuje povečanje časa, preživetega v odprtih rokah povišanega plus labirinta [56], podaljšajte čas plavanja v Porsoltovem prisilnem plavalnem testu [56], večja odpornost po stresu zaradi socialnega poraza [57] in zmanjšan odziv kortikosterona na omejevalni stres [58]. Tako živali, izpostavljene nikotinu, LLA, ki imajo odrasle osebe trajno izraženo ΔFosB, morda ne najdejo anksiolitičnih učinkov etanola, ki bi bili koristni, in posledično v pristranski paradigmi ne pokažejo CPP. Živali z LLA, ki jih vbrizga etanol, so pokazale veliko zmanjšanje (D = 0.80) časa, porabljenega na strani, seznanjene s etanolom, v primerjavi z živalmi LLA, ki jih injicirajo s fiziološko raztopino, kar kaže na odvračanje od etanoliziranega mesta, ki ga povzroča etanol. Dodatne študije so potrebne za potrditev razlik med HLA in LLA živalmi v tesnobnem vedenju in občutljivosti na stres po izpostavljenosti mladostniku nikotinu.
Čeprav med moškimi in ženskami ni bilo statistično pomembnih razlik, so bili prisotni nekateri zmerni do veliki učinki na spol. Meritve ΔFosB v PFC so bile pri moških mladostnikih približno za 25% nižje kot njihovi ženski po injiciranju fiziološke raztopine 4 in za približno 19% višje pri moških kot mladostnikih po injiciranju nikotina 4, kar kaže, da bodo moški pri mladostnikih lahko po manjši izpostavljenosti povečali ΔFosB na nikotin kot pri mladostnikih. Poleg tega so bile vrednosti ΔFosB pri vStr in PFC pri odraslih samcih višje za 15 – 17, kot pri odraslih samicah, ne glede na to, ali so bile te živali kot mladostniki izpostavljene fiziološki raztopini ali nikotinu. Slednja ugotovitev je skladna s poročilom, ki kaže, da imajo odrasli moški nekoliko višje vrednosti ΔFosB v jedrih in lupinskih predelih kot njihove ženske in da je ta razlika prisotna pri živalih, ki jih injicirajo s fiziološko raztopino ali s kokainom (15 mg / kg) za tedne 2, kar kaže, da je ta razlika neodvisna od izpostavljenosti drogam [45]. Kolikor vemo, nobena raziskava mladostniških ali odraslih živali ni raziskovala spolnih razlik v izraženosti ΔFosB po izpostavljenosti nikotinu; te ugotovitve upravičujejo nadaljnjo preiskavo.
Skratka, mladostniške živali, ki kažejo razlike v vedenjski reaktivnosti na novo okolje, kažejo tudi razlike v: 1) dolgoročnih posledicah izpostavljenosti nikotinu na občutljivost na učinke etanola v odrasli dobi; 2) indukcija ΔFosB med večkratno izpostavljenostjo nikotinu; in 3) obstojnost ΔFosB po ponavljajoči se izpostavljenosti nikotinu. Te ugotovitve so podlaga za raziskovanje razlik v značilnih ranljivostih mladostnikov, značilnostih, ki jih je mogoče pregledati z razmeroma preprostimi vedenjskimi ukrepi.
Izbor
- Mladostna izpostavljenost nikotinu povzroči alkohol CPP pri odraslih z visokim občutkom
- Mladostna izpostavljenost nikotinu poveča ΔFosB izražanje
- Izražanje ΔFosB po nikotinu pri mladostnikih vztraja v odraslosti pri iskalcih z nizko občutljivostjo
Priznanja
Raziskave so podprle zvezna država Florida in NIAAA Nacionalnega inštituta za zdravje pod številko F32AA016449. Za vsebino so odgovorni izključno avtorji in ne predstavljajo nujno uradnih stališč zvezne države Florida ali National Institutes of Health.
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference
;
