Faktor odpornosti nizek pri depresiji, varuje miši pred stresom
Ciljna usmerjenost genskega regulatorja v krogu možganskega nagrajevanja, ki je bil očiščen kot zdravljenje
Znanstveniki so odkrili mehanizem, ki pomaga razložiti odpornost na stres, ranljivost za depresijo in delovanje antidepresivov. Nova odkritja, ki so bila nagrajena z mišjim in človeškim možganom, so spodbudila visokotehnološko omrežje za spojine, ki pospešujejo delovanje ključnega genskega regulatorja, imenovanega deltaFosB.
Molekularno glavno stikalo za moč - imenovano transkripcijski faktor - znotraj nevronov deltaFosB vklopi in izklopi več genov in sproži proizvodnjo beljakovin, ki izvajajo aktivnosti celice.
»Ugotovili smo, da je sprožitev deltaFosB v zvezdišču nagradnega tokokroga nujna in zadostna za odpornost; ščiti miši pred razvojem depresivnemu sindromu po kroničnem socialnem stresu, «je pojasnil dr. Eric Nestler z Medicinske fakultete Mount Sinai, ki je vodil raziskovalno skupino, ki jo je financiral Nacionalni inštitut za duševno zdravje Nacionalnega inštituta za zdravje. (NIMH).
»Antidepresivi lahko s spodbujanjem deltaFosB spremenijo ta sindrom socialne odtegnitve. Poleg tega se deltaFosB opazno izčrpa v možganih ljudi, ki so trpeli za depresijo. Tako je indukcija te beljakovine pozitivna prilagoditev, ki nam pomaga pri obvladovanju stresa, zato upamo, da bomo našli načine, da jo farmakološko prilagodimo, «je dodal Nestler, ki je tudi vodja tekočega projekta presejanja spojin.
Nestler in njegovi kolegi poročajo o ugotovitvah, ki so navdihnile lov na spletu May 16, 2010 v reviji Nature Neuroscience.
"To iskanje majhnih molekul (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), ki krepi dejanja deltaFosB-ja, obetajo razvoj novega razreda za zdravljenje depresije, ki spodbuja odpornost (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), «Je povedal direktor NIMH Thomas R. Insel. „Projekt, financiran v skladu z ameriškim Zakonom o izterjavi in ponovnem vlaganju iz leta 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), je osupljiv primer, kako je mogoče hitro spremljati možgane iz poskusov na glodalcih in jih prevesti v potencialno klinično uporabo.
DeltaFosB je aktivnejši v nagradnem središču, imenovanem nucleus accumbens (glej spodnji diagram), kot v katerem koli drugem delu možganov. Kronična uporaba drog zlorabe - ali celo naravnih nagrad (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), kot je odvečna hrana, seks ali gibanje - lahko postopoma povzroči naraščajoče ravni tega transkripcijskega faktorja v nagradnem središču. Nestler in sodelavci so pokazali, da lahko to povečanje deltaFosB sčasoma privede do trajnih sprememb v celicah, ki povečajo koristne odzive na take dražljaje in ugrabijo posameznikovo nagradno vezje - zasvojenost.
Nova študija na miših in človeških postmortalnih možganih potrjuje, da je enako plačilno vezje podobno pokvarjeno (čeprav v manjši meri kot pri drogah) v depresiji preko učinkov stresa na deltaFosB.
Bolniki z depresijo pogosto nimajo motivacije in zmožnosti, da izkusijo nagrado ali užitek - in depresija in odvisnost pogosto gredo skupaj. Dejansko so miši, ki so dovzetni za sindrom, podoben depresiji, pokazali izboljšane odzive na zlorabo drog, so ugotovili raziskovalci.
Toda podobnost se konča tam. Kajti, medtem ko je povečanje v deltaFosB spodbuja odvisnost, so raziskovalci ugotovili, da ščiti tudi pred stresom, ki povzroča depresijo. Izkazalo se je, da stres sproži transkripcijski faktor v drugačni mešanici celičnih tipov nucleus accumbens - delajo z različnimi tipi receptorjev - kot droge in naravne nagrade, ki verjetno predstavljajo nasprotne učinke.
Raziskovalci so raziskali delovanje deltaFosB v mišjem modelu depresije (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Kar se tiče depresivnih pacientov, ki se značilno umikajo iz družbenih stikov, so miši, ki so bile izpostavljene agresiji z različno dnevno dominantno mišjo v času 10 dni, pogosto socialno poražene; močno se izogibajo drugim mišim, celo tedne kasneje.
Med ključnimi ugotovitvami v nagradnem središču možganov:
- Količina deltaFosB, ki jo povzroča stres, je določila občutljivost ali odpornost na razvoj depresija podobnega vedenja. To je preprečilo močno nagnjenost k učenju asociacije ali posploševanja, averzivne izkušnje za vse miši.
- Indukcija deltaFosB je bila potrebna za antidepresive fluoksetin (Prozac), da bi obrnil stresno induciran sindrom, podoben depresiji.
- Dolgotrajna izolacija od okoljskih dražljajev znižuje nivoje deltaFosB, povečuje ranljivost za depresijsko podobna vedenja.
- Med številnimi tarčnimi geni, ki jih regulira deltaFosB, je gen, ki naredi protein, imenovan receptor AMPA, kritičen za odpornost - ali zaščito miši od sindroma, podobnega depresiji. Receptor AMPA je beljakovina na nevronih, ki poveča aktivnost celic, ko se veže na kemični glasnik glutamat.
- Povečana aktivnost nevronov, ki jo je sprožila povečana občutljivost receptorjev AMPA na glutamat, je povečala dovzetnost za depresijo, podobno stresu.
- Indukcija deltaFosB je pomirila nevrone in jih zaščitila pred depresijo z zatiranjem občutljivosti receptorjev AMPA na glutamat.
- Postmortalno možgansko tkivo depresivnih bolnikov je vsebovalo le približno polovico toliko deltaFosB kot kontrolnih, kar kaže, da je lahko slab odziv na zdravljenje z antidepresivi delno sledljiv, do šibke indukcije transkripcijskega faktorja.
Zmanjšana deltaFosB v nagradnem središču verjetno pripomore k oslabljeni motivaciji in nagrajenemu vedenju v depresiji, je dejal Nestler. Zdi se, da krepitev omogoča posamezniku, da kljub stresu doseže ciljno usmerjeno vedenje.
Visokotehnološki pregled (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) za molekule, ki spodbujajo DeltaFosB, podprto z donacijo za obnovitev zakona, lahko vodi do razvoja zdravil, ki bi pomagala ljudem pri spopadanju s kroničnim stresom. Molekule bi lahko potencialno uporabili tudi kot kontrolne kontrolorje v slikanju možganov, s čimer bi zmanjšali napredek zdravljenja bolnikov z odražanjem sprememb v deltaFosB, je dejal Nestler.
Poslanstvo NIMH je preoblikovanje razumevanja in zdravljenja duševnih bolezni z osnovnimi in kliničnimi raziskavami, ki utirajo pot preprečevanju, okrevanju in zdravljenju. Za več informacij obiščite www.nimh.nih.gov.
O Nacionalnih inštitutih za zdravje (NIH): NIH, nacionalna agencija za medicinske raziskave, vključuje inštitute in centre 27 in je sestavni del ameriškega ministrstva za zdravje in človeške storitve. NIH je primarna zvezna agencija, ki izvaja in podpira osnovne, klinične in translacijske medicinske raziskave ter raziskuje vzroke, zdravljenje in zdravljenje tako pogostih kot redkih bolezni. Za več informacij o NIH in njenih programih obiščite http://www.nih.gov.
NIH… Odkritje odkritja v zdravje ®
Dejavnosti, opisane v tej izdaji, se financirajo prek ameriškega zakona o obnovi in ponovnem vlaganju (ARRA). Za spremljanje napredka dejavnosti HHS, ki jih financira ARRA, obiščite www.hhs.gov/recovery. Če želite spremljati vse zvezne sklade, ki jih zagotavlja ARRA, obiščite www.recovery.gov.
Sklic:
DeltaFosB v vezjih za nagrajevanje možganov posreduje odpornost na stres in antidepresivne odzive. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 maj 16.
;
