Nevrotrofni dejavniki in strukturna plastičnost v odvisnosti (2009)

Nevrofarmakologija. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2010 Jan 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC2635335

NIHMSID: NIHMS86817

Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurofarmakologija

Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Pojdi na:

Minimalizem

Droge zlorabe proizvajajo široko razširjene učinke na strukturo in funkcijo nevronov v celotnem možganskem vezju, pri čemer naj bi te spremembe temeljile na dolgotrajnih vedenjskih fenotipih, ki so značilni za odvisnost. Čeprav intracelularni mehanizmi, ki uravnavajo strukturno plastičnost nevronov, niso povsem razumljivi, kopičenje dokazov nakazuje bistveno vlogo signaliziranja nevrotrofičnega faktorja v nevronskem preoblikovanju, ki se pojavi po kroničnem dajanju zdravila. Nevrotrofni faktor, pridobljen iz možganov (BDNF), rastni faktor, obogaten z možgani in močno urejen z več zlorabami zdravil, uravnava fosfatidilinozitol 3′-kinazo (PI3K), mitogensko aktivirano proteinsko kinazo (MAPK), fosfolipazo Cγ (PLCγ) in signalne poti jedrskega faktorja kappa B (NFkB), ki vplivajo na vrsto celičnih funkcij, vključno s preživetjem, rastjo, diferenciacijo in strukturo nevronov. Ta pregled obravnava nedavni napredek v našem razumevanju, kako BDNF in njegove signalne poti regulirajo strukturno in vedenjsko plastičnost v okviru zasvojenosti z drogami.

1. Predstavitev

Bistvena značilnost odvisnosti od drog je, da posameznik kljub grožnjam s hudimi fizičnimi ali psihosocialnimi posledicami še naprej uporablja droge. Čeprav z gotovostjo ni znano, kaj poganja te vedenjske vzorce, je bilo hipotezo, da so pomembne dolgoročne spremembe, ki se pojavijo v možganskih vezjih za nagrado (Slika 1). Predvsem velja, da so prilagoditve v dopaminergičnih nevronih ventralnega tegmentalnega območja (VTA) in njihovih ciljnih nevronov v nucleus accumbens (NAc) spremenile posameznikove odzive na droge in naravne nagrade, kar vodi v toleranco do zdravila, disfunkcijo nagrajevanja, stopnjevanje uživanje drog in sčasoma prisilna uporaba (Everitt et al., 2001; Kalivas in O'Brien, 2008; Koob in Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson in Kolb, 2004).

Slika 1 

Glavne tipe celic v živčnih vezjih, ki so v osnovi zasvojenosti

V zadnjih letih je bilo veliko napora za določitev celičnih in molekularnih sprememb, ki se pojavijo med prehodom od začetne uporabe drog do kompulzivnega vnosa. Med številnimi vrstami prilagoditev, ki jih povzroča zdravilo, je bilo predlagano, da spremembe v nevrotrofnem faktorju (BDNF) ali sorodnih nevrotrofinih in njihovih signalnih poteh spremenijo funkcijo nevronov v vezju VTA-NAc in drugih nagradnih območjih, da modulirajo motivacija za jemanje drog (Bolanos in Nestler, 2004; Pierce in Bari, 2001). Posledica te hipoteze je, da se takšne celične in molekularne prilagoditve, ki jih povzroča rastni faktor, odražajo v morfoloških spremembah nevronov, povezanih z nagrado. Na primer, kronično dajanje stimulansov poveča razvejanost dendritov in število dendritičnih hrbtenic ter dinamično poveča raven BDNF v več regijah za nagrajevanje možganov, medtem ko kronična uporaba opiatov zmanjša dendritične razvejenosti in bodice ter ravni BDNF v nekaterih istih regijah (za pregled glej (Robinson in Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Poleg tega kronični morfin zmanjša velikost VTA dopaminskih nevronov, učinek, ki ga obrne BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Vendar pa neposredni, vzročni dokazi, da te strukturne spremembe povzročajo odvisnost, še vedno manjka.

Predlog, da je BDNF lahko povezan s strukturno plastičnostjo VTA-NAc vezja v modelih zasvojenosti, je skladen z veliko literaturo, ki je vključevala ta rastni dejavnik pri regulaciji dendritičnih trnov. Na primer, študije, ki uporabljajo pogojne delecije BDNF ali TrkB receptorja, kažejo, da so potrebne za proliferacijo in zorenje dendritičnih bodic v razvijajočih se nevronih, kot tudi za vzdrževanje in širjenje bodic na nevronih v odraslih možganih (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

Čeprav natančni molekularni mehanizmi, po katerih BDNF posreduje strukturno plastičnost možganskega plačilnega vezja, še vedno niso znani, novejše študije kažejo, da so specifične poti nizvodno od BDNF modulirane z zlorabami zdravil in da te spremembe nevrotrofnih faktorjev odvisne od morfološkega in vedenjskega konca. točke v živalskih modelih odvisnosti od drog. V tem pregledu razpravljamo o novih napredkih v našem razumevanju, kako opiati in stimulansi uravnavajo signalizacijo nevrotrofnih faktorjev ter celične in vedenjske posledice teh učinkov. Predlagamo tudi področja za prihodnje preiskave, da bi obravnavali paradoksalno nasprotne učinke stimulansov in opiatov na nevronsko morfologijo in določene vedenjske fenotipe, ki so skladni z odvisnostjo.

2. Nevrotrofinske signalne poti

Razkritje signalnih poti, ki posredujejo razvoj nevronov in preživetje, je bil dolgo časa cilj nevroznanstvenih raziskav. Vendar pa je signalizacija nevrotrofnega faktorja v osrednjem živčevju odraslega (CNS) v zadnjem desetletju postala pomembno področje, saj se je pokazalo, da nevrotrofna signalizacija modulira neuralno plastičnost in vedenje skozi življenje organizma (za pregled glej (Chao, 2003)). Identificiran prvi nevrotrofični faktor, živčni rastni faktor (NGF), je bil izoliran v 1954 (Cohen et al., 1954); kloniranje samega gena se ni zgodilo, dokler 1983 (Scott et al., 1983). To odkritje je natančno spremljalo čiščenje in identifikacija dodatnih rastnih faktorjev, podobnih NGF, ki so definirali družino nevrotrofinov: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), nevrotrofin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) in nevrotrofin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Člani družine nevrotrofinov so paralogi in imajo pomembno homologijo (Hallbook et al., 2006); vsi so polipeptidi, ki se homodimerizirajo in se nahajajo v nezrelih in zrelih oblikah v CNS. Čeprav je že dolgo veljalo, da je odcepljena zrela oblika 13 kDa aktivna signalna molekula, novejše študije kažejo, da se pro- (nezrele) oblike nevrotrofinov, ki ohranjajo svoj N-terminus, lahko zaznajo v možganih (Fahnestock et al., 2001) in posredujejo signalne kaskade, ki se razlikujejo od zrelih peptidov. Dejavnosti NGF v odraslem CNS so v veliki meri lokalizirane na holinergične celice v bazalnem predelu možganov, medtem ko je porazdelitev drugih nevrotrofinov veliko bolj razširjena.

Nadaljnja specifičnost nevrotrofinskega signala se proizvaja z diferencialno ekspresijo nevrotrofinskih receptorjev, ki jih lahko razdelimo v dve kategoriji, tropomiozin-povezane kinazne (Trk) in p75 neurotrofinski (p75NTR) receptorje. P75NTR je bil najprej identificiran kot receptor za NGF (Johnson et al., 1986), vendar dejansko veže tako nezrele kot zrele oblike vseh štirih nevrotrofinov (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). Za razliko od p75NTR, ima Trk družina receptorjev specifičnost za njene ligande. TrkA receptor prednostno veže NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), TrkB receptor veže BDNF (Klein et al., 1991) in NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991) in TrkC receptor veže NT3 (Lamballe et al., 1991). Medtem ko imajo zreli nevrotrofini povečano afiniteto za Trk receptorje v primerjavi s propeptidi, lahko tako nezrele kot zrele oblike vežejo p75NTR z visoko afiniteto. Poleg tega je bilo dokazano, da p75NTR tvori komplekse s Trk receptorji in ti receptorski kompleksi kažejo povečano afiniteto za ustrezne Trk ligande v primerjavi s homodimernim Trk.

Trk receptorji so posamezni transmembranski raztezajoči proteini, sestavljeni iz zunajcelične ligandne domene in intracelularne regije, ki vsebuje tirozin kinazno domeno. Podobno kot pri drugih receptorskih tirozin kinazah, Trk receptorji homodimerizirajo kot odziv na vezavo liganda, kar omogoča trans-fosforilacijo znotraj aktivacijske zanke za povečanje katalitske aktivnosti receptorske kinaze. Trans-fosforilacija na tirozinskih ostankih v jukstamembranski domeni in v C-terminalu generira vezna mesta za "linker" proteine ​​tipa SH2 (Src homologija 2), kot je protein, ki vsebuje Src homologno domeno (Shc), in fosfolipaza Cγ (PLCy) ). Vezanje na Shc inicira signalne kaskade v smeri toka, ki vodijo v končni fazi do aktivacije mitogen-aktiviranih protein kinaznih (MAPK) in fosfatidilinozitolnih 3-kinaznih (PI3K) poti. Stimulacija poti MAPK vključuje aktivacijo zunajcelične signalno-regulirane kinaze (ERK), medtem ko vezava substrata insulinskega receptorja (IRS) vodi do rekrutiranja in aktivacije PI3K in aktivacije spodnjih kinaz, kot je virusni proto-onkogen (Akt) , znan tudi kot protein kinaza B (PKB). Fosforilacija in aktivacija PLCγ vodi do tvorbe inositol (1,4,5) trifosfata (IP)3) in diacilglicerol (DAG) ter za stimulacijo protein kinaze C (PKC) in celične Ca \ t2+ poti. Te tri glavne signalne poti (PI3K, PLCy in MAPK / ERK), ki jih inducira aktivacija Trk receptorja, so prikazane v Slika 2. Zanimivo je, da obstajajo dokazi o diferencialni aktivaciji teh treh kaskad v odvisnosti od nevrotrofina, tipa receptorja in vključene moči in trajanja signala (glej (Segal, 2003). Zdi se, da je diferencialna aktivacija teh poti navzdol še posebej pomembna za spremembe v nevronski morfologiji in obnašanju, ki jih povzroča zdravilo, kot bo podrobneje opisano v poznejših delih tega pregleda.

Slika 2 

Intracelularne signalne poti dolvodno od nevrotrofinov

V primerjavi z obsežnim znanjem o posledicah aktivacije Trk receptorja je veliko manj znano o vlogi signalizacije p75NTR v funkciji nevrotrofina. Aktivacija Trk efektorjev na splošno vodi do pro-preživetja in diferenciacijskih signalov, medtem ko aktivacija p75NTR inicira tako pro-preživetne kot pro-smrtne signalne kaskade. Signalizacija preživetja skozi p75NTR zahteva nadaljnji jedrski faktor kappa B (NFκB), za katerega se domneva, da se aktivira posredno preko TNF (faktor tumorske nekroze) receptorsko vezanega faktorja 4 / 6 (TRAF4 / 6) ali receptorskega interakcijskega proteina 2 (RIP2) (za pregled glej (Chao, 2003)). Čeprav nevrotrofinsko signaliziranje omogoča kompleksno vrsto signalov, ki so odvisni od vzorca ekspresije nevrotrofinov in receptorjev in obdelave nevrotrofinskih peptidov, se ta pregled osredotoča na spremembe v nevrotrofinskih signalizacijskih poteh, ki so posledica BDNF.

3. Spremembe v BDNF, ki jih povzročajo zdravila, v regijah, ki prejemajo možgansko nagrado

Spremembe ravni BDNF proteina in mRNA so bile pregledane v več regijah možganov po dajanju mnogih razredov snovi, ki povzročajo zasvojenost. Stimulanti proizvajajo razširjeno, vendar prehodno, indukcijo BDNF proteina v NAc, prefrontalnem korteksu (PFC), VTA in osrednjem (CeA) in bazolateralnem (BLA) jedru amigdale (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Tako kontingentno kot nekontingentno (tj. Živali, ki se vnašajo živalim), povzroča kokain, povzroča povišane ravni BDNF beljakovin v NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Podobno je tudi dolgoročno ukinjanje do 90 dni po samokontroli kokaina povezano s povečanim proteinom BDNF v NAc, VTA in amigdali (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), in obstaja zgodnji dokaz, da je epigenetska regulacija na. \ t bdnf gen lahko sodeluje pri posredovanju te persistantne indukcije (Kumar et al., 2005).

Čeprav je bilo opravljenih manj študij za preučevanje ravni mRNA in beljakovin BDNF po izpostavljenosti opiatom, se zdi, da ravni BDNF urejajo opiati v določenih regijah možganov, povezanih z nagrajevanjem. Aplikacija akutnega morfina poveča ravni BDNF mRNA v NAc, medialni PFC (mPFC), VTA in orbitofrontalni skorji. V VTA poroča, da je kronični morfin, podan s subkutanimi (sc) vsadki, neučinkovit pri spreminjanju ekspresije mRNA BDNF (Numan et al., 1998). To pa je v nasprotju s spremembami BDNF proteina, ki so jih opazili po kroničnem zdravljenju morfina. Z uporabo naraščajočih odmerkov intraperitonealnega (ip) morfina je bilo dokazano, da se število imunoreaktivnih celic BDNF v VTA zmanjša (Chu et al., 2007), kar kaže na regulacijo funkcije BDNF. Čeprav po poročilih niso preučevali izražanja BDNF v hipokampusu ali kaudat-putamenu (CPu) po dajanju stimulansov ali opiatov, so takšne študije upravičene, saj so bile opazne robustne morfološke spremembe v piramidnih nevronih regije hipokampusa CA3 in srednjega nebesnega kroga (MSNs). CPu pod temi pogoji ((\ tRobinson in Kolb, 2004); glej Tabela 1).

Tabela 1 

Morfološke spremembe, ki jih povzroča zdravilo

4. Spremembe v BDNF signalnih poteh v regijah, ki prejemajo možgansko nagrado

Pokazalo se je, da se številni proteini v nevrotrofinskih signalnih kaskadah regulirajo znotraj mezolimbičnega dopaminskega sistema z opiati in stimulanti; ti vključujejo učinke na zdravilo IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK in NFκB (Slika 3). Stimulanti dramatično povečajo fosforilacijo ERK v številnih regijah možganov, vključno z NAc, VTA in PFC, po akutni ali kronični uporabi zdravila (Jenab et al., 2005; Shi in McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Te ugotovitve so skladne s povišanimi nevronskimi razcepitvami in številom hrbtenice, ki jih povzročajo stimulansi, glede na ugotovljeno vlogo Ras-ERK v nevritnem izrastku. Učinki opiatov na signalizacijo ERK so manj jasni. V zadnjem času so poročali, da se fosforilacija ERK zmanjša v NAc (Muller in Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004) in VTA (neobjavljena opazovanja) po kroničnem morfinu, učinek, ki je skladen z zmanjšanim razvejanjem nevritov, ki ga vidimo v teh regijah pri živalih, ki so odvisne od morfija. Vendar pa so prejšnja dela iz naše skupine in drugi poročali o povečani aktivnosti ERK, vključno s povečano fosforilacijo ERK in katalitično aktivnostjo, v VTA po kroničnem morfinu (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Potrebne so nadaljnje študije za določitev razlage teh neskladnih ugotovitev. Poleg tega je pomembno uporabiti več pristopov za merjenje beljakovinske aktivnosti, tako da so biokemični dogodki lahko povezani z morfološkimi in vedenjskimi končnimi točkami. Na primer, inhibicija ERK v VTA dopaminskih nevronih ne vpliva na velikost celic (Russo et al., 2007), tako da so potrebne nadaljnje študije za obravnavo funkcionalne pomembnosti sprememb v ERK aktivnosti v tem in drugih možganskih področjih, ki se nanašajo na odvisnost od fenotipov.

Slika 3 

Prilagoditve v signalnih kaskadah BDNF, povezanih s strukturno plastičnostjo opiatov in stimulansov v vezju VTA-NAc

Več nedavnih poročil je pokazalo, da na signalizacijo IRS – PI3K – Akt vplivajo droge zlorabe (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller in Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi in McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Kronična uporaba opiatov zmanjša Akt fosforilacijo v NAc in VTA (Muller in Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Te biokemijske spremembe ustrezajo zmanjšanemu nevronskemu razvejanju in dendritični gostoti hrbtenice ali, v primeru VTA dopaminskih nevronov, zmanjšani telesni velikosti telesa (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson in Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Učinki stimulansov na signalizacijo IRS – PI3K – Akt v teh regijah so manj jasni. Na primer, kronični kokain poveča aktivnost PI3K v lupini NAc in zmanjša njeno aktivnost v jedru NAc (Zhang et al., 2006). Ti podatki so v skladu s prejšnjim poročilom, ki kaže, da je kronični kokain selektivno povečal ravni BDNF mRNA v lupini NAc in zmanjšal mRNA receptorja TrKB v jedru NAc (Filip et al., 2006). Razlike v lupini in jedru v aktivnosti PI3K lahko torej pojasnimo z diferencialno regulacijo BDNF in TrKB s kokainom. Zanimivo je, da se pri bolj splošni disekciji striatuma (vključno z NAc in CPu) dokaže, da amfetamin zmanjša aktivnost Akt v preparatih sinaptosoma (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), in opazili smo podobne učinke kroničnega kokaina v NAc brez razlikovanja med jedrom in lupino (Pulipparacharuvil et al., 2008). Poleg tega so te študije zapletene zaradi časovnega teka, uporabljenega za študije sprememb signalizacije Akta, saj nedavna dela McGintyja in sodelavcev kažejo, da kronični amfetamin povzroča prehodno in jedrsko specifično spremembo v fosforilaciji Akt v striatumu (McGinty et al., 2008). V zgodnjih časovnih točkah po vnosu amfetamina obstaja specifično povečanje jedra Akt v fosforilaciji, vendar se po dveh urah zmanjša fosforilacija Akt, kar kaže na kompenzacijski mehanizem za izklop te aktivnosti. Razumevanje dinamičnega razmerja med stimulanti in signalizacijo Akt bo pomembno, da se ugotovi, ali ta signalna pot spodbuja strukturno plastičnost, ki jo povzroča stimulans, v NAc, kot je to v primeru opiatov v VTA (glej oddelek 6).

Spremembe signalnih poti PLCy in NFκB pri zlorabi drog niso bile tako dobro raziskane kot ERK in Akt; vendar pa nedavna dela kažejo, da obe poti urejajo droge zlorabe. Kronično dajanje morfina poveča skupno raven PLCy beljakovine kot tudi ravni aktivirane oblike tirozina (\ tWolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je virusna posredovana prekomerna ekspresija PLCγ v VTA povečala aktivnost ERK v tej možganski regiji (Wolf et al., 2007), s čimer posnema podobno povečanje aktivnosti ERK po kroničnem morfinu v prejšnjih študijah (Berhow et al., 1996b). Prekomerna ekspresija PLCy v VTA uravnava tudi nagrajevanje opiatov in s tem povezana čustvena vedenja, z izrazitimi učinki, ki jih vidimo v rostralnem in kaudalnem VTA (Bolanos et al., 2003). Podobno Graham in njegovi kolegi (Graham et al., 2007) so opazili povečano fosforilacijo PLCy v NAc po akutnem kroničnem kokainu in kroničnem kokainu, ki je bil odvisen od BDNF.

Prejšnja študija iz naše skupine je pokazala, da se podskupine NFkB p105, p65 in IκB povečajo v NAc kot odziv na kronično uporabo kokaina (Ang et al., 2001). To je v skladu z ugotovitvami Cadet in sodelavcev (Asanuma in Cadet, 1998), ki so pokazali, da metamfetamin inducira vezavno aktivnost NFkB v striatnih regijah. Glede na to, da nekateri NFKB proteini, ki so regulirani z zdravilom, aktivirajo signalizacijo NFkB, medtem ko drugi zavirajo, iz teh prvotnih študij ni bilo jasno, ali opazovane spremembe beljakovin odražajo splošno povečanje ali zmanjšanje signalizacije NFkB. To vprašanje smo nedavno rešili tako, da pokažemo, da kronična uporaba kokaina povečuje transkripcijsko aktivnost NFkB v NAc na podlagi ugotovitev v transgenih reporterskih miših NFkB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Novejši dokazi so neposredno vplivali na indukcijo signalizacije NFkB v NAc na strukturne in vedenjske učinke kokaina (glej oddelek 6). Ta zgodnja odkritja so zanimiva in zahtevajo nadaljnje raziskovanje, vključno s preučevanjem učinka opiatov na signalizacijo NFkB v regijah, ki prejemajo možgansko nagrado.

5. Strukturna plastičnost, povzročena z zdravili v regijah, ki prejemajo možgansko nagrado

Nagradna vezava možganov se je razvila tako, da usmerja svoje vire za pridobitev naravne nagrade, toda ta sistem je lahko poškodovan ali ugrabljen z zlorabo drog. Znotraj tega vezja je strukturna plastičnost na splošno značilna za spremenjeno razvejanje ali arborizacijo dendrita in spremembe v gostoti ali morfometriji dendritičnih bodic. Čeprav se neposredna vedenjska relevantnost morfoloških sprememb, odvisnih od izkušenj, še vedno preiskuje, se verjame, da je sinaptična funkcija določena ne le s številom, ampak tudi z velikostjo in obliko vsake posamezne glave hrbtenice. Kot hrbtenice se pošiljajo tanke nezrele strukture, ki prevzamejo bodisi debele, multisinaptične, filopodne ali razvejane oblike (za pregled glej (Bourne in Harris, 2007; Tada in Sheng, 2006). V odraslih možganih se pod bazalnimi pogoji ocenjuje, da ima vsaj 10% bodic te nezrele oblike, kar kaže, da je plastičnost stalen proces skozi vse življenje (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters in Kaiserman-Abramof, 1970). Te strukture so prehodne in se lahko tvorijo v nekaj urah po stimulaciji in trajajo celo nekaj dni in vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Menijo, da se stabilizacija prehodne, nezrele hrbtenice v trajnejšo, funkcionalno hrbtenico pojavi prek mehanizma, ki je odvisen od dejavnosti (za pregled glej (Tada in Sheng, 2006). Protokoli za stimulacijo, ki inducirajo dolgotrajno depresijo (LTD), so povezani s krčenjem ali umikom hrbtenic na hipokampalnih in kortikalnih piramidnih nevronih (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), ker je indukcija dolgoročnega potenciranja (LTP) povezana z nastajanjem novih hrbtenic in povečanjem obstoječih hrbtenic (Matsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Na molekularni ravni se verjame, da LTP in LTD sprožita spremembe signalnih poti in sintezo in lokalizacijo beljakovin, ki sčasoma spremenijo polimerizacijo aktina, kar vpliva na zorenje hrbtenice in stabilnost ter na koncu za tvorbo funkcionalne hrbtenice (LTP). ali umikanje obstoječe hrbtenice (LTD) (za pregled glejBourne in Harris, 2007; Tada in Sheng, 2006). Po stabilizaciji, bodice postanejo gobaste oblike, imajo večje postsinaptične gostote (Harris et al., 1992) in dokazano traja več mesecev (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Te spremembe odražajo zelo stabilen celični dogodek, ki je lahko verjetna razlaga za vsaj nekatere dolgoročne vedenjske spremembe, povezane z odvisnostjo od drog.

Večina razredov snovi, ki povzročajo zasvojenost, ko se kronično dajejo, spreminjajo strukturno plastičnost skozi celotno možgansko nagrado. Večina teh študij je povezana in povezuje strukturne spremembe v določenih regijah možganov z vedenjskim fenotipom, ki kaže na odvisnost. V zadnjem desetletju so Robinson in njegovi sodelavci vodili pot do razumevanja, kako droge uravnavajo strukturno plastičnost (za pregled glej (Robinson in Kolb, 2004). Od teh izvirnih opazovanj so drugi raziskovalci zlorabe drog k tej rastoči literaturi dodali, da bi odkrili učinke, specifične za razred zdravil, na morfologijo nevronov. Kot je prikazano v Tabela 1 in Slika 3, opiati in stimulanti različno vplivajo na strukturno plastičnost. Pokazalo se je, da opiati zmanjšujejo število in kompleksnost dendritičnih hrbtenic na NAc MSN in mPFC in piramidnih nevronih hipokampusa ter da zmanjšajo celotno velikost SOM dopaminergičnih nevronov, brez učinka, ki bi jih opazili na ne-dopaminergičnih nevronih v tej možganski regiji (Nestler, 1992; Robinson in Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Do sedaj je prišlo do ene izjeme pri teh ugotovitvah, kjer so poročali, da morfin poveča število hrbtenice na orbitofrontalnih kortikalnih nevronih (Robinson et al., 2002). V nasprotju z opiati so se stimulanti, kot so amfetamin in kokain, dosledno povečali dendritične hrbtenice in kompleksnost v NAc MSN, VTA dopaminergičnih nevronih in PFC piramidnih nevronih, brez poročil o zmanjšani strukturni plastičnosti (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson in Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Čeprav so molekularni mehanizmi signalizacije nevrotrofičnega faktorja, ki so podlaga za te spremembe, slabo razumljeni, številne od teh strukturnih sprememb spremljajo spremembe v nivojih ali aktivnostih proteinov, za katere je znano, da uravnavajo nevronski citoskelet. Ti vključujejo, vendar niso omejeni na, spremembe, ki jih povzroča zdravilo, v proteinu, ki je povezan z mikrotubulami, 2 (MAP2), nevrofilamentni proteini, proteinom, povezanim s aktivnostjo, ki je vezan na citoskelet, (Arc), LIM-kinazo (LIMK), miokitnim faktorjem 2 (MEF2) , ciklin-odvisna kinaza s5 (Cdk5), postsinaptična gostota 95 (PSD95) in kofilin, kot tudi spremembe v ciklu aktina, v NAc ali drugih možganskih nagrajevalnih regijah (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Ker so številne biokemične spremembe, ki jih povzročajo stimulansi in morfij, podobne, bo pomembno identificirati različne tarče genov, ki so povezane z dendritičnimi funkcijami, saj lahko zagotovijo vpogled v splošno nasprotne učinke opiatov in stimulansov na nevrotrofne faktorsko odvisna strukturna plastičnost.

Nasprotne morfološke spremembe, ki jih v regijah z možganskimi nagradami povzročijo opiati in stimulanti, so paradoksalne, saj obe zdravili povzročata zelo podobne vedenjske fenotipe. Na primer, posebni načini zdravljenja opiatov in stimulansov, ki povzročajo senzibilizacijo lokomotorja in podobne vzorce eskalacije samoinjiciranja zdravila, povzročajo nasprotne spremembe v gostoti dendritičnih hrbtenic v NAc (Robinson in Kolb, 2004). Torej, če so te morfološke spremembe pomembni posredniki odvisnosti, morajo imeti dvosmerne lastnosti, pri čemer sprememba od izhodišča v obeh smereh povzroči isti vedenjski fenotip ali pa posredujejo različne vedenjske ali druge fenotipe, ki niso zajeti z uporabljenimi eksperimentalnimi orodji. . Poleg tega je treba te ugotovitve obravnavati v kontekstu zadevne paradigme upravljanja z zdravili. V naših študijah, na primer, živali prejemajo visoke odmerke podkožnega morfija, ki se stalno sproščajo iz peletnih vsadkov, kar je bolj skladna z toleranco in odvisnostjo od opiatov. V nasprotju s tem večina stimulativnih paradigem enkrat do večkrat dnevno injicira zdravilo, kar omogoča doseganje najvišje ravni v krvi in ​​vrnitev na izhodišče pred naslednjo administracijo, paradigme pa bolj skladne s senzibilizacijo zdravil. Vzorci uživanja opiatov in stimulansov pri ljudeh se lahko zelo razlikujejo od osebe do osebe. Zato bodo prihodnje študije morale obravnavati vedenjski pomen morfoloških sprememb v regijah, ki povzročajo droge, v regijah z možgansko nagrajevanjem v okviru paradigem odmerjanja in dajanja zdravil, ki odražajo izpostavljenosti, ki so jih opazili pri ljudeh.

6. Vloga BDNF in njegovih signalnih kaskadah pri strukturni in vedenjski plastičnosti, ki jo povzroča zdravilo

Spremembe signalizacije rastnega faktorja so domnevno pomemben dejavnik, ki vpliva na strukturno in vedenjsko plastičnost, povezano z odvisnostjo od drog. Študije na ljudeh so omejene. Pri ljudeh, ki so bili odvisni od kokaina, amfetamina, alkohola ali opiatov, so opazili spremembe v serumu BDNF, \ tAngelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), vendar je vir tega BDNF, in pomembnost teh sprememb za začetek in vzdrževanje odvisnosti ostala nejasna. V prihodnjih študijah bi bilo zanimivo preučiti BDNF in njegove signalne poti v človeškem postmortnem možganskem tkivu.

Delo pri glodalcih je v zadnjem desetletju dokazalo vpliv BDNF na različne faze procesa zasvojenosti. Zgodnje študije so pokazale, da lokalna infuzija BDNF v VTA ali NAc poveča lokomotorne in nagrajene odzive na kokain, medtem ko globalna izguba BDNF povzroča nasprotne učinke (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Novejša dela so pokazala, da samo-dajanje kokaina povečuje BDNF signalizacijo v NAc (Graham et al., 2007). Poleg tega intra-NAc infuzija BDNF okrepi samo-dajanje kokaina in iskanje kokaina ter ponovitev, medtem ko infuzija protiteles proti BDNF ali lokalni knockout bdnf gena v NAc (doseženega z virusno ekspresijo rekominaze Cre v plavajočih miših BDNF), blokira to vedenje. Na podlagi teh študij, Graham in sodelavci (2007) je zaključil, da je sproščanje BDNF v NAc med začetkom kokainske samouprave nujna sestavina procesa zasvojenosti.

Ti podatki podpirajo mnenje, da je BDNF molekula kandidatka, ki posreduje strukturne spremembe NAc nevronov, ki jih povzroča kronična izpostavljenost kokainu ali drugim stimulansom. V skladu s to hipotezo bi povečanje BDNF signalizacije v NAc povzročilo povečanje dendritične arborizacije NAc nevronov, ki bi temeljila na senzibiliziranih vedenjskih odzivih na stimulanse kot tudi na močne spomine, povezane z drogami, ki so ključnega pomena za relaps in odvisnost. V skladu s to hipotezo so ugotovitve iz kultiviranih hipokampalnih nevronov, kjer je bilo dokazano, da izločanje BDNF inducira sintezo beljakovin odvisno povečanje posameznih dendritičnih bodic (Tanaka et al., 2008b). Slabost te hipoteze je, da ni bilo nobenih neposrednih eksperimentalnih dokazov, da je povečanje dendritičnih hrbtenic NAc nevronov per se nujno ali zadostno za senzibilizirane odzive zdravil. Pravzaprav obstajajo podatki, ki kažejo na bolj zapleteno razmerje med obema pojavoma: inhibicija Cdk5 v NAc blokira sposobnost kokaina za povečanje dendritičnih hrbtenic na nevronih NAc, kljub dejstvu, da takšna inhibicija ojača lokomotorne in nagrajene odzive na kokain (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Jasno je, da je potrebno nadaljnje delo za preučevanje odnosa med to strukturno in vedenjsko plastičnostjo.

Druga pomembna omejitev te hipoteze je, da lahko spremembe v signalizaciji BDNF povzročijo zelo različne učinke na morfologijo in obnašanje nevronov glede na preučeno možgansko regijo. Nedavna poročila so pokazala jasno razlikovanje med funkcijo BDNF v hipokampusu in VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): Infuzije BDNF v hipokampusu so podobne antidepresivom, medtem ko infuzije BDNF v VTA ali NAc povzročajo učinke, podobne prodepresivu. Podobni vzorci se pojavljajo na področju odvisnosti. Predvsem povečana BDNF v NAc izboljša vedenje, povzročeno s kokainom (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), medtem ko v PFC BDNF zavira ta ista vedenja (Berglind et al., 2007). Ni presenetljivo, da je indukcija BDNF s kokainom tudi diferencialno regulirana v teh dveh regijah možganov, vzorec, ki dodatno utemeljuje vedenjske razlike (Fumagalli et al., 2007).

Predhodni dokazi so vključevali signalizacijo NFkB pri regulaciji strukturne in vedenjske plastičnosti, ki jo povzroča kokain. Čeprav je neposredni mehanizem, s katerim se te spremembe pojavijo, neznan, je prejšnje delo pokazalo, da je p75NTR, ki je gorvodno od NFkB, lokaliziran na sinapsi in da je za LTD potrebna aktivacija p75NTR s strani BDNF. Čeprav so bile interakcije med BDNF in TrkB obsežno raziskane pri zlorabi drog, ti podatki nakazujejo alternativno pot preko NFkB, ki upravičuje nadaljnje preiskave. V skladu s to hipotezo smo nedavno opazili, da virusna posredna prekomerna ekspresija dominantnega negativnega antagonista poti NFKB v NAc preprečuje sposobnost kroničnega kokaina, da poveča gostoto dendritičnih hrbtenic na NAc MSN. Takšna inhibicija signalizacije z NFkB prav tako zmanjša občutljivost na koristne učinke kokaina (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Ti podatki, v nasprotju z zgoraj navedenimi razmerami za Cdk5, podpirajo povezavo med povečano dendritično arborizacijo in vedenjsko senzibilizacijo k kokainom, s čimer dodatno poudarjajo kompleksnost teh pojavov in potrebo po nadaljnji študiji.

Čeprav je omejeno delo obravnavalo pomembnost signalizacije nevrotrofnih faktorjev v vedenju zaradi opiatov, je delo našega laboratorija razkrilo vlogo BDNF in poti IRS2-PI3K-Akt v regulaciji velikosti dopaminergičnih celic VTA in kasnejše tolerance nagrajevanja (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Zlasti kronična uporaba opiatov pri glodalcih povzroči stanje tolerance nagrajevanja in fizične odvisnosti v razmeroma zgodnjih obdobjih umika, za katere se domneva, da prispeva k stopnjevanju obnašanja pri jemanju zdravil. V zgodnjih poskusih je bilo ugotovljeno, da infuzija BDNF znotraj VTA preprečuje zmanjšanje velikosti nevrona v VTA, ki ga povzroči morfij (Sklair-Tavron et al., 1996). V zadnjem času smo pokazali, da časovni okvir tolerance nagrajevanja, merjen s preferencialnimi preferencialnimi mesti, vzporedno spremlja časovno omejitev zmanjšane velikosti dopaminergičnih celic in da so ti pojavi posredovani preko signalnih kaskad BDNF (Russo et al., 2007). Kot smo že omenili, so biokemične signalne poti v VTA, ki so nizvodno od BDNF in TrKB receptorja, različno regulirane s kroničnim morfinom: morfij aktivira PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), zmanjšuje aktivnost poti IRS – PI3K – Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999) in ima spremenljive učinke na ERK (glej zgoraj). Glede na nedavne dokaze, da Akt regulira velikost številnih tipov celic v centralnem živčnem sistemu (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), smo uporabili tehnike prenosa virusnih genov, da neposredno pokažemo, da morfin proizvaja nagrajeno toleranco z zaviranjem poti IRS2 – PI3K – Akt in zmanjšanjem velikosti VTA dopaminskih nevronov. Ti učinki niso bili opaženi s spremembo signalizacije ERK ali PLCγ, kar je ponovno pokazalo na pomembnost signalizacije IRS-PI3K-Akt za ta pojav. Prihodnje študije bodo obravnavale pomembnost poti BDNF in IRS – PI3K – Akt v stopnjevanju samopodobe opiatov, kar je bolj klinično pomembna paradigma za merjenje odvisnosti. Boljše razumevanje sprememb v nevrotrofnih dejavnikih ali njihovih receptorjih in spodnjih ciljih Akta bo obravnavalo posebne mehanizme tolerance nagrajevanja z opiati v modelih odvisnosti. Poleg tega bo pomembno razumeti vlogo BDNF signalizacije pri regulaciji funkcije VTA v kontekstu nevronskega kroga. V zvezi s tem je to zanimivo Pu et al. (2006) je pokazalo, da so po umiku iz ponavljajoče se izpostavljenosti kokainu ekscitatorni sinapse na dopaminske nevrone v VTA bolj odzivne na potenciranje s šibkimi presinaptičnimi dražljaji, učinek, ki zahteva endogeno BDNF-TrkB signalizacijo.

7. Vloga drugih nevrotrofnih dejavnikov pri strukturni in vedenjski plastičnosti, ki jo povzroča zdravilo

Medtem ko se zgornja razprava osredotoča na BDNF in njegove signalne kaskade, obstajajo dokazi, da številni drugi nevrotrofni dejavniki in njihove signalizacijske poti v nadaljevanju vplivajo tudi na vedenjske ali biokemične odzive na zlorabo drog. Pokazalo se je, da NT3, podobno kot BDNF, spodbuja občutljive odgovore na kokain na ravni VTA (Pierce in Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Kronično dajanje morfina ali kokaina uravnava signalizacijo nevrotrofnega faktorja (GDNF), ki izhaja iz glijalnih celic, v vezje VTA-NAc, ki nato hrani in zavira vedenjske učinke teh drog zlorabe (Messer et al., 2000). Amfetamin inducira bazični rastni faktor fibroblastov (bFGF) v vezju VTA-NAc in bFGF izločajo miši imajo zatopljen odziv na lokomotorno senzibilizacijo, ki jo povzročajo ponavljajoče injekcije amfetamina (Flores et al., 2000; Flores in Stewart, 2000). Citokin, ciliarni nevrotrofni faktor (CNTF), ki ga dajemo neposredno v VTA, povečuje sposobnost kokaina, da inducira biokemične prilagoditve v tej možganski regiji; kokain poveča znotrajcelične signalne kaskade skozi Janus kinazo (JAK) in signalne pretvornike in aktivatorje transkripcije (STAT), učinek, ki ga je okrepila akutna infuzija CNTF (Berhow et al., 1996a). Obstajajo tudi dokazi, da kronični morfin spreminja ravni insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF1) v VTA in drugih regijah možganov (Beitner-Johnson et al., 1992). Te izolirane ugotovitve kažejo, da raznolik nabor nevrotrofnih mehanizmov nadzoruje funkcijo VTA-NAc za uravnavanje plastičnosti do zlorabe drog na kompleksne načine in poudarja potrebo po večjih raziskavah na tem področju.

8. Sklepi

V zadnjem desetletju smo razširili naše razumevanje o tem, kako droge uravnavajo nevrotrofne signalne poti in morfologijo različnih nevronskih populacij v celotnem možganskem sistemu. Nedavni napredek pri prenosu virusnih genov dopušča manipulacije posebnih dolvodnih nevrotrofnih signalnih proteinov znotraj dane možganske regije, ki so v interesu popolnoma razvitih odraslih živali, da preučijo razmerja med zlorabo drog, nevronalno morfologijo in vedenjsko plastičnostjo. Z novimi bicistronskimi virusnimi vektorji je mogoče izraziti protein, ki manipulira nevrotrofne signalne poti, kot tudi fluorescenčni protein za vizualizacijo morfologije nevronov (Clark et al., 2002). Tako je z izboljšanimi imunohistokemičnimi tehnikami za označevanje specifičnih nevronskih populacij mogoče oceniti morfološke spremembe, ki jih povzroči zdravilo, in s tem povezane biokemične prilagoditve v nevrotrofnem signaliziranju na način, specifičen za tip celice, in zato zagotavlja ključne informacije za regulacijo heterogenih možganov, ki jo povzroča zdravilo. nagradnih regijah. Z uporabo multidisciplinarnih pristopov z vedenjskimi, fiziološkimi, biokemičnimi in morfološkimi cilji bo vse bolj mogoče opredeliti mehanizme odvisnosti z veliko večjo natančnostjo, vključno z natančno vlogo signaliziranja nevrotrofnih faktorjev v plastičnosti, odvisni od izkušenj, in procesom odvisnosti. To znanje lahko privede do razvoja novih medicinskih posegov za normalizacijo maladaptivne plastičnosti, ki jo povzročajo zlorabe zdravil v regijah, ki prejemajo možgansko nagrado, in s tem obrne proces odvisnosti pri ljudeh.

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Reference

  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Indukcija jedrskega faktorja-kappaB v nucleus accumbens s kronično kokainsko administracijo. J Neurochem. 2001, 79: 221 – 224. [PubMed]
  • Angelucci F, Ricci V, Pomponi M, Conte G, Mathe AA, Attilio Tonali P, Bria P. Kronična zloraba heroina in kokaina je povezana z znižanjem serumskih koncentracij živčnega rastnega faktorja in možganskega nevrotrofnega faktorja. J Psychopharmacol. 2007, 21: 820 – 825. [PubMed]
  • Asanuma M, Cadet JL. Metamfetaminsko inducirano povečanje striatne aktivnosti vezave NF-kapaB DNA je oslabljeno v transgenih miših superoksid dismutaze. Brain Res Mol Brain Res. 1998, 60: 305 – 309. [PubMed]
  • Backman SA, Stambolic V, Suzuki A, Haight J, Elia A, Pretorius J, Tsao MS, Shannon P, Bolon B, Ivy GO, Mak TW. Izbris Pten v možganih možganov povzroči napade, ataksijo in napake v velikosti soma, ki spominjajo na Lhermitte-Duclos bolezni. Nat Genet. 2001, 29: 396 – 403. [PubMed]
  • Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Čiščenje novega nevrotrofnega faktorja iz možganov sesalcev. Embo J. 1982, 1: 549 – 553. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. Nevrofilamentni proteini in mezolimbični dopaminski sistem: skupna regulacija s kroničnim morfinom in kroničnim kokainom v predelu ventralnega tegmenta podgan. J Neurosci. 1992, 12: 2165 – 2176. [PubMed]
  • Berglind WJ, Glej RE, Fuchs RA, Ghee SM, Whitfield TW, Jr, Miller SW, McGinty JF. Infuzija BDNF v medialnem prefrontalnem korteksu zavira iskanje kokaina pri podganah. Eur J Neurosci. 2007, 26: 757 – 766. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Kobierski LA, Hyman SE, Nestler EJ. Vpliv kokaina na pot JAK-STAT v mezolimbičnem dopaminskem sistemu. J Neurosci. 1996a, 16: 8019 – 8026. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. Regulacija ERK (zunajcelične signalno regulirane kinaze), ki je del nevrotrofinske signalne kaskade prenosa, v mezolimbičnem dopaminskem sistemu podgan s kronično izpostavljenostjo morfinu ali kokainu. J Neurosci. 1996b, 16: 4707 – 4715. [PubMed]
  • Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR, Nikolics K, Goeddel DV, Rosenthal A. Neurotrofin-5: nov nevrotrofni faktor, ki aktivira trk in trkB. Neuron. 1991, 7: 857 – 866. [PubMed]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Bistvena vloga BDNF v mezolimbični poti dopamina pri socialnem poraznem stresu. Znanost. 2006, 311: 864 – 868. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Učinki kronične izpostavljenosti kokainu ureja nevronska beljakovina Cdk5. Narava. 2001, 410: 376 – 380. [PubMed]
  • Bolanos CA, Nestler EJ. Nevrotrofni mehanizmi v odvisnosti od drog. Neuromolecular Med. 2004, 5: 69 – 83. [PubMed]
  • Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. Fosfolipaza Cgamma v različnih regijah ventralnega tegmentalnega področja diferencira modularno vedenje, povezano z razpoloženjem. J Neurosci. 2003, 23: 7569 – 7576. [PubMed]
  • Bourne J, Harris KM. Ali se tanke bodice naučijo biti gobaste bodice, ki se spomnite? Curr Opin Neurobiol. 2007, 17: 381 – 386. [PubMed]
  • Brami-Cherrier K, Valjent E, Garcia M, Strani C, Hipskind RA, Caboche J. Dopamin inducira PI3-kinazno neodvisno aktivacijo Akta v striatnih nevronih: nov način za fosforilacijo proteinskega odziva na vezni protein. J Neurosci. 2002, 22: 8911 – 8921. [PubMed]
  • Chakravarthy S, Saiepour MH, Bence M, Perry S, Hartman R, Couey JJ, Mansvelder HD, Levelt CN. Post-sinaptična signalizacija TrkB ima različne vloge pri vzdrževanju hrbtenice v odrasli vizualni skorji in hipokampusu. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 1071-1076. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Chao MV. Nevrotrofini in njihovi receptorji: konvergenčna točka za mnoge signalne poti. Nat Rev Neurosci. 2003, 4: 299 – 309. [PubMed]
  • Chase T, Carrey N, Soo E, Wilkinson M. Metilfenidat uravnava ekspresijo gena, ki je vezana na citoskeletno vezavo, ne pa tudi možganskega nevrotrofnega faktorja v striatumu. Nevroznanost. 2007, 144: 969 – 984. [PubMed]
  • Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. Periferna električna stimulacija je spremenila zmanjšanje velikosti celic in povečala raven BDNF v ventralnem tegmentalnem področju pri kroničnih podganah, zdravljenih s morfinom. Brain Res. 2007, 1182: 90 – 98. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Clark MS, Sexton TJ, McClain M, Root D, Kohen R, Neumaier JF. Prekomerna ekspresija receptorja 5-HT1B v jedru hrbtnega rapheja s prenosom gena Herpes simplex virusa poveča anksiozno vedenje po neizogibnem stresu. J Neurosci. 2002, 22: 4550 – 4562. [PubMed]
  • Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. Faktor za spodbujanje rasti živcev, ločen od Sarcoma kot 37 in 180. Proc Natl Acad Sci US A. 1954, 40: 1014-1018. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Danzer SC, Kotloski RJ, Walter C, Hughes M, McNamara JO. Spremenjena morfologija presinaptičnih in postsinaptičnih terminalov zrnatih zrnatih celic hipokampusa po pogojnem izbrisu TrkB. Hipokampus 2008 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Diana M, Spiga S, Acquas E. Obstojne in reverzibilne morfološke spremembe, povzročene z odtegnitvijo morfija v nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci. 2006, 1074: 446 – 457. [PubMed]
  • Eisch AJ, Bolanos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J, Nestler EJ. Nevrotrofni faktor, ki izhaja iz možganov, v ventralni poti srednjega možganskega jedra accumbens: vloga pri depresiji. Biol Psychiatry. 2003, 54: 994 – 1005. [PubMed]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Nevropsihološke osnove odvisnega vedenja. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129 – 138. [PubMed]
  • Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. Prekurzorni pro-živčni rastni faktor je prevladujoča oblika živčnega rastnega faktorja v možganih in se povečuje pri Alzheimerjevi bolezni. Mol Cell Neurosci. 2001, 18: 210 – 220. [PubMed]
  • Ferrer-Alcon M, Garcia-Fuster MJ, La Harpe R, Garcia-Sevilla JA. Dolgoročna regulacija signalnih komponent adenilil ciklaze in mitogeno aktivirane proteinske kinaze v pred-frontalnem korteksu odvisnikov od opiatov pri ljudeh. J Neurochem. 2004, 90: 220 – 230. [PubMed]
  • Fiala JC, Allwardt B, Harris KM. Dendritične bodice se ne razcepijo med hipokampalnim LTP ali zorenjem. Nat Neurosci. 2002, 5: 297 – 298. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Spremembe mRNA BDNF in trkB po akutnem ali senzibilizirajočem zdravljenju in umiku kokaina. Brain Res. 2006, 1071: 218 – 225. [PubMed]
  • Flores C, Samaha AN, Stewart J. Zahteva za endogeni osnovni rastni faktor fibroblastov za senzibilizacijo do amfetamina. J Neurosci. 2000; 20: RC55. [PubMed]
  • Flores C, Stewart J. Osnovni faktor rasti fibroblastov kot posrednik učinkov glutamata pri razvoju dolgotrajne senzibilizacije na stimulativne droge: študije pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2000; 151: 152 – 165. [PubMed]
  • Fumagalli F, Di Pasquale L, Caffino L, Racagni G, Riva MA. Ponavljajoča izpostavljenost kokainu različno uravnava mRNA BDNF in nivoje beljakovin v striatumu in prefrontalnem korteksu podgan. Eur J Neurosci. 2007, 26: 2756 – 2763. [PubMed]
  • Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Dinamična aktivnost BDNF v nucleus accumbens z uporabo kokaina poveča samo-dajanje in ponovitev bolezni. Nat Neurosci. 2007, 10: 1029 – 1037. [PubMed]
  • Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y. Časovno odvisna povečanja ravni nevrotrofnega faktorja, ki izhajajo iz možganov, znotraj mezolimbičnega dopaminskega sistema po umiku iz kokaina: posledice za inkubacijo kokainske želje. J Neurosci. 2003, 23: 742 – 747. [PubMed]
  • Hall FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. Zmanjšani vedenjski učinki kokaina v heterozigotnih mišjih nevrotrofnih faktorjih (BDNF), pridobljenih iz možganov. Nevropsihofarmakologija. 2003, 28: 1485 – 1490. [PubMed]
  • Hallbook F, Wilson K, Thorndyke M, Olinski RP. Nastanek in razvoj genov hibridnega nevrotrofina in Trk receptorjev. Brain Behav Evol. 2006, 68: 133 – 144. [PubMed]
  • Harris KM. Struktura, razvoj in plastičnost dendritičnih bodic. Curr Opin Neurobiol. 1999, 9: 343 – 348. [PubMed]
  • Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Tridimenzionalna struktura dendritičnih hrbtenic in sinaps v podganah hipokampus (CA1) v postnatalnem dnevu 15 in starosti odraslih: posledice za zorenje sinaptične fiziologije in dolgoročnega potenciranja. J Neurosci. 1992, 12: 2685 – 2705. [PubMed]
  • Hohn A, Leibrock J, Bailey K, Barde YA. Identifikacija in karakterizacija novega člana družine živčnega rastnega faktorja / možganskega nevrotrofnega faktorja. Narava. 1990, 344: 339 – 341. [PubMed]
  • Holtmaat AJ, Trachtenberg JT, Wilbrecht L, Shepherd GM, Zhang X, Knott GW, Svoboda K. Prehodne in vztrajne dendritične bodice v neokorteksu in vivo. Neuron. 2005, 45: 279 – 291. [PubMed]
  • Horch HW, Kruttgen A, Portbury SD, Katz LC. Destabilizacija kortikalnih dendritov in trnov BDNF. Neuron. 1999, 23: 353 – 364. [PubMed]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Izboljšanje lokomotorne aktivnosti in pogojena nagrada kokainu z možganskim nevrotrofnim faktorjem. J Neurosci. 1999, 19: 4110 – 4122. [PubMed]
  • Janak PH, Wolf FW, Heberlein U, Pandey SC, Logrip ML, Ron D. BIG novice v odvisnosti od alkohola: nove ugotovitve o poteh rastnih faktorjev BDNF, insulina in GDNF. Alkohol Clin Exp Res. 2006, 30: 214 – 221. [PubMed]
  • Jenab S, Festa ED, Nazarian A, Wu HB, Sun WL, Hazim R, Russo SJ, Quinones-Jenab V. Kokainska indukcija proteinov ERK v hrbtnem striatumu Fischer podgan. Brain Res Mol Brain Res. 2005, 142: 134 – 138. [PubMed]
  • Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, Chao M. Ekspresija in struktura humanega NGF receptorja. Celica. 1986, 47: 545 – 554. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija. 2008, 33: 166 – 180. [PubMed]
  • Kaplan DR, Hempstead BL, Martin-Zanca D, Chao MV, Parada LF. Trk proto-onkogenski produkt: receptor za prenos signala za živčni rastni faktor. Znanost. 1991, 252: 554 – 558. [PubMed]
  • Kim DJ, Roh S, Kim Y, Yoon SJ, Lee HK, Han CS, Kim YK. Visoke koncentracije plazemskega nevrotrofnega faktorja možganov pri uporabnikih metamfetamina. Neurosci Lett. 2005, 388: 112 – 115. [PubMed]
  • Klein R, Jing SQ, Nanduri V, O'Rourke E, Barbacid M. Trk proto-onkogen kodira receptor za živčni rastni faktor. Celica. 1991, 65: 189 – 197. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plastičnost nagradne nevroskopi in "temna stran" odvisnosti od drog. Nat Neurosci. 2005, 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, tanina P, zelena TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ. Molekularne prilagoditve, ki so podlaga za občutljivost in odpornost na socialni poraz v regijah za nagrajevanje možganov. Celica. 2007, 131: 391 – 404. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Preoblikovanje kromatina je ključni mehanizem, ki je podlaga za plastičnost kokaina v striatumu. Neuron. 2005, 48: 303 – 314. [PubMed]
  • Kwon CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, Li Y, Baker SJ, Parada LF. Pten uravnava nevronsko arborizacijo in socialno interakcijo pri miših. Neuron. 2006, 50: 377 – 388. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Kwon CH, Zhu X, Zhang J, Knoop LL, Tharp R, Smeyne RJ, Eberhart CG, Burger PC, Baker SJ. Pten uravnava velikost nevronske some: mišji model bolezni Lhermitte-Duclos. Nat Genet. 2001, 29: 404 – 411. [PubMed]
  • Lamballe F, Klein R, Barbacid M. trkC, nov član družine trk tirozinskih protein kinaz, je receptor za nevrotrofin-3. Celica. 1991, 66: 967 – 979. [PubMed]
  • Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Ena sama izpostavljenost kokainu poveča izražanje receptorjev BDNF in D3: posledice za zdravljenje odvisnosti od drog. Nevroport. 2005, 16: 175 – 178. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Nastanek dendritične hrbtenice, povzročen s kokainom, v D1 in D2-dopaminskih receptorskih srednjih živčnih nevronih v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 3399-3404. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. Regulacija preživetja celic z izločenimi proneurotrofini. Znanost. 2001, 294: 1945 – 1948. [PubMed]
  • Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, Hofer M, Hengerer B, Masiakowski P, Thoenen H, Barde YA. Molekularno kloniranje in izražanje možganskega nevrotrofnega faktorja. Narava. 1989, 341: 149 – 152. [PubMed]
  • Liu QR, Lu L, Zhu XG, Gong JP, Shaham Y, Uhl GR. Genetski BDNF geni, novi promotorji, nove različice spojev in regulacija s kokainom. Brain Res. 2006, 1067: 1 – 12. [PubMed]
  • Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. Izvencelična signalna pot signalizirane kinaze je vključena v modulacijo morfijem, ki ga povzroči mPer1. Nevroznanost. 2007, 146: 265 – 271. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Enkratna infuzija nevrotrofnega faktorja, ki izhaja iz možganov, v ventralno tegmentalno območje povzroči dolgotrajno povečanje kokaina, ki išče po umiku. J Neurosci. 2004, 24: 1604 – 1611. [PubMed]
  • Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, Yancopoulos GD. Neurotrofin-3: nevrotrofni faktor, povezan z NGF in BDNF. Znanost. 1990, 247: 1446 – 1451. [PubMed]
  • Majewska AK, Newton JR, Sur M. Preoblikovanje sinaptične strukture v senzoričnih kortikalnih območjih in vivo. J Neurosci. 2006, 26: 3021 – 3029. [PubMed]
  • Marie-Claire C, Courtin C, Roques BP, Noble F. Regulacija citoskeletnih genov s kroničnim zdravljenjem morfina v striatumu podgan. Nevropsihofarmakologija. 2004, 29: 2208 – 2215. [PubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Strukturne osnove dolgoročnega potenciranja v posameznih dendritičnih hrbtenicah. Narava. 2004, 429: 761 – 766. [PMC brez članka] [PubMed]
  • McGinty JF, Shi XD, Schwendt M, Saylor A, Toda S. Regulacija signalizacije in genske ekspresije, povzročene s psihostimulantom v striatumu. J Neurochem. 2008, 104: 1440 – 1449. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Messer CJ, Eisch AJ, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Shen L, Wolf DH, Westphal H, Collins F, Russell DS, Nestler EJ. Vloga GDNF pri biokemičnih in vedenjskih prilagoditvah zlorab drog. Neuron. 2000, 26: 247 – 257. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. In vivo regulacija ekstracelularnega signal-reguliranega protein kinaze (ERK) in fosforilacije protein kinaze B (Akt) z akutnim in kroničnim morfinom. J Pharmacol Exp Ther. 2004, 310: 774 – 782. [PubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Dvosmerna morfološka plastičnost, odvisna od aktivnosti v hipokampalnih nevronih. Neuron. 2004, 44: 759 – 767. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. J Neurosci. 1992, 12: 2439 – 2450. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki je v osnovi zasvojenosti. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 119 – 128. [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokainsko povzročena proliferacija dendritičnih hrbtenic v nucleus accumbens je odvisna od aktivnosti ciklin odvisne kinaze-5. Nevroznanost. 2003, 116: 19 – 22. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. Diferencialna regulacija mRNA nevrotrofinov in trk receptorjev v kateholaminergičnih jedrih med kroničnim zdravljenjem in odvzemom opiatov. J Neurosci. 1998, 18: 10700 – 10708. [PubMed]
  • Okamoto K, Nagai T, Miyawaki A, Hayashi Y. Hitra in vztrajna modulacija aktinske dinamike uravnava postsinaptično reorganizacijo, ki je podlaga za dvosmerno plastičnost. Nat Neurosci. 2004, 7: 1104 – 1112. [PubMed]
  • Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. Izvencelične signalno-regulirane proteinske kinaze (ERK) in ERK kinaze (MEK) v možganih: regionalna porazdelitev in regulacija s kroničnim morfinom. J Neurosci. 1995, 15: 1285 – 1297. [PubMed]
  • Peters A, Kaiserman-Abramof IR. Majhen piramidni nevron možganske skorje podgane. Perikaryon, dendriti in bodice. Am J Anat. 1970, 127: 321 – 355. [PubMed]
  • Pierce RC, Bari AA. Vloga nevrotrofnih dejavnikov v vedenjski in nevronski plastičnosti, ki jo povzročajo psihostimulanti. Rev Neurosci. 2001, 12: 95 – 110. [PubMed]
  • Pierce RC, Pierce-Bancroft AF, Prasad BM. Neurotrophin-3 prispeva k začetku vedenjske preobčutljivosti na kokain z aktiviranjem kaskadne signalne transdukcije proteinske kinaze Ras / Mitogen. J Neurosci. 1999, 19: 8685 – 8695. [PubMed]
  • Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF-odvisna sinaptična senzibilizacija pri dopaminskih nevronih po možganih po odvzemu kokaina. Nat Neurosci. 2006, 9: 605 – 607. [PubMed]
  • Pulipparacharuvil S, Renthal W, CF Hale, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Sikder D, Dewey CM, Davis M, Greengard P, Nairn AC, Nestler EJ, Cowan CW. Kokain regulira MEF2 za nadzor sinaptične in vedenjske plastičnosti. Neuron. 2008 v tisku. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samokontrola kokaina spreminja morfologijo dendritov in dendritičnih bodic v nucleus accumbens in neokorteksu. Synapse. 2001, 39: 257 – 266. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Razširjeni, vendar regionalno specifični učinki eksperimentatorja in samopreizkušenega morfina na dendritične bodice v nucleus accumbens, hipokampus in neokorteks odraslih podgan. Synapse. 2002, 46: 271 – 279. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Stalne strukturne spremembe v nukleus akumbensih in prefrontalnih nevronih v korteksu, ki jih proizvajajo predhodne izkušnje z amfetamini. J Neurosci. 1997, 17: 8491 – 8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Spremembe v morfologiji dendritov in dendritičnih bodic v nucleus accumbens in prefrontalnem korteksu po večkratnem zdravljenju z amfetaminom ali kokainom. Eur J Neurosci. 1999a, 11: 1598 – 1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morfin spreminja strukturo nevronov v nucleus accumbens in neokorteksu podgan. Synapse. 1999b, 33: 160 – 162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo zlorabam drog. Nevrofarmakologija 47 Suppl. 2004, 1: 33 – 46. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Barde YA. Vezava nevrotrofnega faktorja, ki izhaja iz možganov, na receptor za živčni rastni faktor. Neuron. 1990, 4: 487 – 492. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Gotz R, Barde YA. Vezava nevrotrofina-3 na njegove nevronske receptorje in interakcije z živčnim rastnim faktorjem in možganskim nevrotrofnim faktorjem. Embo J. 1992, 11: 917 – 922. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Russo SJ, Bolanos CA, Teobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, Russell DS, Neve RL, Eisch AJ, Nestler EJ. Pot IRS2-Akt pri nevronih dopamina na srednjem možganu uravnava vedenjske in celične odzive na opiate. Nat Neurosci. 2007, 10: 93 – 99. [PubMed]
  • Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Izpostavljenost akutnemu kokainu spreminja gostoto hrbtenice in dolgoročno potenciranje v ventralnem tegmentalnem območju. Eur J Neurosci. 2007, 26: 749 – 756. [PubMed]
  • Scheidenhelm DK, Cresswell J, Haipek CA, Fleming TP, Mercer RW, Gutmann DH. Akt-odvisna regulacija velikosti celic z adhezijsko molekulo na gliji se pojavlja neodvisno od fosfatidilinozitol 3-kinaze in Rheb signalizacije. Mol Cell Biol. 2005, 25: 3151 – 3162. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Scott J, Selby M, Urdea M, Quiroga M, Bell GI, Rutter WJ. Izolacija in nukleotidna sekvenca cDNA, ki kodira prekurzor rastnega faktorja mišjega živca. Narava. 1983, 302: 538 – 540. [PubMed]
  • Segal RA. Selektivnost v signalizaciji nevrotrofinov: tema in variacije. Annu Rev Neurosci. 2003, 26: 299 – 330. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Zunajcelični inhibitorji protein-kinaze, aktivirani z mitogenom, ki uravnavajo signal, zmanjšajo obnašanje, povzročeno z amfetaminom in ekspresijo genov nevropeptida v striatumu. Nevroznanost. 2006, 138: 1289 – 1298. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Ponavljajoče zdravljenje z amfetaminom poveča fosforilacijo zunajcelične signalno-regulirane kinaze, protein kinaze B in odzivnega elementa, ki veže na odziv, v striatumu podgan. J Neurochem. 2007, 103: 706 – 713. [PubMed]
  • Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Nevrotrofni faktor iz možganov proizvaja antidepresivne učinke v vedenjskih modelih depresije. J Neurosci. 2002, 22: 3251 – 3261. [PubMed]
  • Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. Kronični morfij povzroči vidne spremembe v morfologiji mezolimbičnih dopaminskih nevronov. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93: 11202-11207. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Spiga S, Puddu MC, Pisano M, Diana M. Morfične morfološke spremembe v umiku morfija v nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2005, 22: 2332 – 2340. [PubMed]
  • Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. Nenormalnosti, ki jih povzroča umik morfija v VTA: konfokalni laserski skenirni mikroskopiji. Eur J Neurosci. 2003, 17: 605 – 612. [PubMed]
  • Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Učinki akutnega kokaina na fosforilacijske poti ERK in DARPP-32 v kaudat-putamenu Fischer podgan. Brain Res. 2007, 1178: 12 – 19. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tada T, Sheng M. Molekularni mehanizmi morfogeneze dendritične hrbtenice. Curr Opin Neurobiol. 2006, 16: 95 – 101. [PubMed]
  • Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Sinteza beljakovin in strukturna plastičnost posameznih dendritičnih bodic, odvisnih od nevrotrofinov. Znanost. 2008a, 319: 1683 – 1687. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tanaka JI, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Sinteza beljakovin in nevrotrofinsko odvisna strukturna plastičnost enojnih dendritičnih bodic. Znanost 2008b [PMC brez članka] [PubMed]
  • Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Inhibicija Cdk5 v jedru nucleus accumbens krepi lokomotorno aktiviranje in spodbujevalno-motivacijske učinke kokaina. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 4147-4152. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Nevroplastičnost v mezolimbičnem dopaminskem sistemu in odvisnosti od kokaina. Br J Pharmacol 2008 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. Kokain poveča kolesarjenje z aktinom: učinki v modelu ponovne vzpostavitve iskanja drog. J Neurosci. 2006, 26: 1579 – 1587. [PubMed]
  • Valjent E, Strani C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Zdravila, ki povzročajo odvisnost, in zdravila, ki ne povzročajo zasvojenosti, povzročajo posebne in specifične vzorce aktivacije ERK v mišjih možganih. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826 – 1836. [PubMed]
  • Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulacija kaskade proteinske fosfataze omogoča konvergentne dopaminske in glutamatne signale za aktiviranje ERK v striatumu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491-496. [PMC brez članka] [PubMed]
  • von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K. TrkB, ne pa tudi trkC receptorji, so potrebni za postnatalno vzdrževanje hipokampalnih trnov. Nevrobiolno staranje 2007 [PubMed]
  • Wei Y, Williams JM, Dipace C, Sung U, Javitch JA, Galli A, Saunders C. Aktivnosti dopaminskega transporterja posredujejo amfetaminsko inducirano inhibicijo Akta preko mehanizma, odvisnega od kinaze II, odvisne od Ca2 + / kalmodulina. Mol Pharmacol. 2007, 71: 835 – 842. [PubMed]
  • Williams JM, Owens WA, Turner GH, Saunders C, Dipace C, Blakely RD, Francija CP, Gore JC, Daws LC, Avison MJ, Galli A. Hipoinsulinemija uravnava reverzni transport dopamina, ki ga povzroča amfetamin. PLoS Biol. 2007, 5: 2369 – 2378. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. Regulacija nevronskih PLC gama s kroničnim morfinom. Brain Res. 2007, 1156: 9 – 20. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. Regulacija fosfolipaze Cgamma v mezolimbičnem dopaminskem sistemu s kroničnim dajanjem morfina. J Neurochem. 1999, 73: 1520 – 1528. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, Torres GE, Grant SG, Caron MG. Identifikacija PSD-95 kot regulatorja dopaminske sinaptične in vedenjske plastičnosti. Neuron. 2004, 41: 625 – 638. [PubMed]
  • Zhang D, Zhang L, Lou DW, Nakabeppu Y, Zhang J, Xu M. Receptor dopamin D1 je kritičen posrednik pri izražanju genov, ki jih povzroča kokain. J Neurochem. 2002, 82: 1453 – 1464. [PubMed]
  • Zhang X, Mi J, Wetsel WC, Davidson C, Xiong X, Chen Q, Ellinwood EH, Lee TH. Kinaza PI3 je vpletena v senzibilizacijo kokainskega obnašanja in njegovo obračanje s specifičnostjo možganskega področja. Biochem Biophys Res Commun. 2006, 340: 1144 – 1150. [PubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. Krčenje dendritičnih hrbtenic je povezano z dolgoročno depresijo hipokampalnih sinaps. Neuron. 2004, 44: 749 – 757. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Urbanski MJ, Wawrzczak-Bargiela A, Bilecki W, Przewlocki R. Morfin aktivira Arc izraz v mišjih striatum in v mišjih nevroblastomih Neuro2A MOR1A celicah, ki izražajo mu-opioidne receptorje. J Neurosci Res. 2005, 82: 563 – 570. [PubMed]
  • Zuo Y, Lin A, Chang P, Gan WB. Razvoj dolgoročne dendritične stabilnosti hrbtenice v različnih regijah možganske skorje. Neuron. 2005, 46: 181 – 189. [PubMed]