Prekomerna ekspresija DeltaFosB je povezana z oslabljenim zaviranjem kokainskega vnosa saharina pri miših. (2009)

POPOLNA ŠTUDIJA

Behav Neurosci. 2009 apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

vir

Oddelek za nevronske in vedenjske vede, Medicinski fakultet ameriške univerze Pennsylvania, Hershey, PA 17033, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Glodalci zavirajo vnos saharina, ko je seznanjen z zlorabo drog (Goudie, Dickins in Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Po mnenju avtorjev naj bi ta pojav, ki ga imenujemo primerjava nagrad, posredoval s pričakovanjem koristnih lastnosti zdravila (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Čeprav je treba v zvezi z nevronsko osnovo nagrajevanja in odvisnosti še veliko odkriti, je znano, da je prekomerno izražanje ΔFosB povezano s povečanjem preobčutljivosti in spodbudnosti za zdravila. Glede na to so avtorji menili, da bi morala čezmerna izraženost ΔFosB podpirati tudi večjo devalvacijo naravne nagrade, ki jo povzroča droga. Za testiranje te hipoteze so mišje NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) z normalnim ali prekomerno izraženim ΔFosB v striatumu so imeli dostop do saharinske iztočnice, nato pa so mu injicirali fiziološko raztopino, 10 mg / kg kokaina ali 20 mg / kg kokaina. V nasprotju s prvotno napovedjo je bila prekomerna ekspresija ΔFosB povezana z oslabljenim zaviranjem vnosa saharina, ki ga povzroča kokain. Hipoteza je, da zvišanje vrednosti ΔFosB ne samo poveča nagradno vrednost zdravila, ampak tudi vrednost nagrajevanja saharinove iztočnice.

ključne besede: primerjava nagrad, naravne nagrade, transgeni miši, CTA, vnos

ΔFosB je član družine Fos transkripcijskih faktorjev, ki je bil deležen veliko pozornosti kot možnega molekularnega stikala za dolgoročno plastičnost nevronov, opaženo pri odvisnosti od drog (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot in Self, 2001; Nestler, Kelz in Chen, 1999). ΔFosB lahko homoderizira (Jorissen in sod., 2007) ali heterodimerizirajte z JunD (in v manjši meri JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys in Morgan, 1998), da tvorijo komplekse aktivatorja proteina-1 (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatorski protein-1 se nato veže na mestu soglasja za aktivatorski protein-1 (TGAC / GTCA), da spodbudi ali zavira transkripcijo različnih genov, vključno z dinorfinom, podenoto glutamatnega receptorja AMPA, podenota GluR2, ciklin odvisna kinaza 5 in jedrski faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu in Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner in Verma, 1991). V jedru jezeri zvišanje ΔFosB zavira prepisovanje dinnorfina (McClung et al., 2004, ampak glej Andersson, Westin in Cenci, 2003), vendar spodbuja prepisovanje GluR2 (Kelz in Nestler, 2000), od ciklin odvisne kinaze 5 (McClung & Nestler, 2003) in jedrski faktor kappa B (Ang et al., 2001). Ugotovljeno je bilo, da manipulacija številnih teh genov (in / ali njihovih izdelkov) vpliva na občutljivost za droge. Na primer, prekomerna ekspresija GluR2 z virusno posredovanim prenosom genov pri podganah ali blokada dinnorfina s pomočjo antagonista κ-receptorjev nor-BNI pri miših poveča koristne učinke kokaina in morfija (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Številni dejavniki lahko zvišajo ΔFosB v možganih, višina pa je lahko specifična za regijo. Kronični stres, antipsihotiki in zlorabe vse povišajo ΔFosB na hrbtni strani (kaudata-putamen) in ventralnem striatumu (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). V ventralnem striatumu (tj. Nucleus accumbens) pa vsak od teh dejavnikov različno dviguje ΔFosB pri določenih vrstah celic. Na primer, kronični stres zviša ΔFosB v dinorfin + / snov P + in enkefalin + podvrsta srednjih bodicastih dopaminskih nevronov v ventralnem striatumu (Perrotti et al., 2004). Antipsihotična zdravila v ventralnem striatumu zvišajo ΔFosB v enkefalinu + dopaminski nevroni (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) in zlorabe drog povišajo ΔFosB v dinnorfin + / snovi P + dopaminski nevroni v ventralnem striatumu (Moratalla, Elibol, Vallejo in Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola in Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Ta zadnji vzorec izražanja ΔFosB v dorzalnem striatumu in v dinorfin + / snov P + dopaminski nevroni v jedru jedra v tem članku imenujemo "strijčni" izraz (če ni drugače navedeno), ker je ta oblika izražanja tista najbolj ustreza naravnim nagradam, zlorabi drog in zasvojenosti (Colby, Whisler, Steffen, Nestler in Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), in takšen način izražanja najdemo pri transgenih miših, ki smo jih uporabili v naših raziskavah (Kelz et al., 1999).

Zanimivo je, da zvišanje ΔFosB zaradi zlorabe drog zahteva kronično in ne akutno izpostavljenost (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Čeprav akutna izpostavljenost drogam hitro poveča veliko beljakovin družine Fos v striatumu, kot sta c-Fos in FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman in Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock in Uhl, 1993; Sheng in Greenberg, 1990), ΔFosB je le zelo majhen (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Vendar je ΔFosB, ko je enkrat ustvarjen, razmeroma stabilen in ima razpolovni čas in vivo več kot 1 teden v primerjavi z 10 – 12 hr za druge fos proteine ​​(Chen et al., 1997). Ta stabilnost omogoča počasno kopičenje ΔFosB s kronično izpostavljenostjo zdravilu. Drugi fos proteini v primerjavi s časom kažejo desenzibiliziran odziv (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Kronična izpostavljenost drogam torej omogoča, da ΔFosB doseže ravni, na katerih lahko vpliva na izražanje genov in postane vedenjsko pomemben.

Vse več je literature, ki dokazuje, da zvišanje vrednosti ΔFosB povečuje zaznano vrednost nagrajevanja zaradi zlorabe drog. Na primer, pri miših z povišano vrednostjo ΔFosB v striatumu je povečana prednost lokacijam, povezanim z drogami, ki jih modeliramo s preferenčnimi pogoji.Kelz et al., 1999). Pridobitev in vzdrževanje jemanja drog ter motivacija za pridobivanje drog se podobno povečata pri miših s povišanimi ΔFosB (Colby et al., 2003). Čeprav je bil dosežen napredek pri razumevanju učinkov ΔFosB v številnih vidikih odvisnosti od drog, je eno področje, ki ni bilo raziskano, vpliv ΔFosB na razvrednotenje naravnih nagrad zaradi drog. Pri ljudeh se ta pojav kaže v zmanjšani motivaciji za delo, prijatelje, družino in denarni dobiček (npr. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell in Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez in sod., 1995).

Naši podatki kažejo, da lahko to uničujočo posledico zasvojenosti pri ljudeh modeliramo pri glodalcih z uporabo paradigme primerjave nagrad (Grigson & Twining, 2002). V tej paradigmi dostopu do sicer prijetnega saharinovega iztočnice sledi dostop do zlorabe drog, kot sta morfij ali kokain. V teh okoliščinah se podgane in miši izognejo vnosu okusa v pričakovanju uporabe zdravila (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). V skladu s hipotezo o nagradni nalogi se vpisu naravne nagrade za nagrado izogiba po paru z drogo, vsaj na začetku (glej Wheeler et al., 2008), ker vrednost dražljaja gustatorja bledi v primerjavi s potencialnimi nagrajevalnimi lastnostmi zdravila (Grigson, 1997). Ta pogled se razlikuje od podatkov o dolgotrajni pogojeni averziji do okusa (CTA) - to je, da se pogled razlikuje od namigovanja, da se podgane izogibajo vnosu okusa, ker napovedujejo averzivne lastnosti drog (Nachman, Lester in Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Če je hipoteza za primerjavo nagrad pravilna, mora vsak pogoj ali okoliščina, ki poveča zaznano vrednost nagrade, povečati izogibanje manjši saharini. V skladu s tem so podgane, ki so občutljive na droge, večje izogibanje saharinove iztočnice po parih saharin in kokain kot manj občutljive podgane Fischer (Grigson & Freet, 2000). Podgane Sprague – Dawley se po anamnezi kroničnega zdravljenja z morfijem tudi bolj izogibajo okusnemu vzorcu, povezanemu s kokainom ali saharozo (Grigson, Wheeler, Wheeler in Ballard, 2001). Zanimivo je, da so tako podivjane podgane Lewis kot podgane Sprague – Dawley z anamnezo kroničnega zdravljenja z morfijem v jedru jedra povišale ΔFosB (Haile, Hiroi, Nestler in Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperiment 1 bolj neposredno preučuje vlogo ΔFosB pri zaviranju drog, ki ga povzroča vnos pogojenih dražljajev (CS), z vrednotenjem zaviranja vnosa saharinove iztočnice, ki ga povzroča kokain, pri miših, ki v striatumu pretirano izrazijo ta transkripcijski faktor.

poskus 1

Prejšnje študije so pokazale, da miši zavirajo vnos okusne opore, ko so seznanjene z zlorabo drog na podoben način kot pri podganah (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Tako kot študije na podganah so tudi te študije kot CS uporabljale omejen dostop do vode in prednostno raztopino saharina 0.15%.Bachmanov, Tordoff in Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). V teh poskusih je bil vnos saharinske iztočnice zmanjšan, ko je dostop do saharina sledila injekcija 10 mg / kg kokaina (pri miših DBA / 2) ali 20 mg / kg kokaina (pri miših DBA / 2 in C57BL / 6 ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Zato je eksperiment 1 ovrednotil zaviranje vnosa saakrininega vzorca 0.15% saharina, ko je bil seznanjen s fiziološko raztopino, 10 mg / kg kokaina ali 20 mg / kg kokaina v miših brez NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linije A. Te odrasle transgene miši (ozadje SJL × C57BL / 6) kažejo selektivno prekomerno izražanje ΔFosB v striatumu o odstranjevanju doksiciklina iz vode (Chen et al., 1998). Na podlagi podatkov, pridobljenih pri podganah, smo domnevali, da bi zvišanje ΔFosB pri teh mišicah povečalo koristne učinke zdravila in s tem olajšalo zaviranje vnosa saharinovega iztočnice glede na normalno kontrolo ΔFosB.

Metoda

Predmeti

Preiskovanci so bili bitrangeni miši NSE-tTA × TetOp-ΔFosB samice 60. Miške so ustvarile živalske ustanove na University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu v Teksasu in jih vzdrževale z 100 µg doksiciklina / ml v pitni vodi. Ta pristop ohranja popolno zatiranje izražanja transgenih ΔFosB in s tem omogoča normalen razvoj (kot je opisano v Chen et al., 1998). Miške so nato odposlali v živalnico na Medicinskem fakultetu ameriške univerze Pennsylvania v Hersheyju v Pensilvaniji in v karanteni za mesece 2 (vse miši so bile med prevozom in med karanteno vzdrževane na doksiciklini). Ob izpustu iz karantene je polovica miši (n = 30) je bil odstranjen doksiciklin in prekomerno izražanje ΔFosB je bilo dovoljeno nadaljevati 8 tedne pred preskušanjem, čas, ki je potreben za maksimalno ΔFosB delovanje (McClung & Nestler, 2003). Preostale miši (n = 30) je ves čas študij ostal na doksiciklini. Miške so na začetku eksperimenta tehtale med 31.2 g in 45.0 g in so bile nameščene posamično v standardnih prozornih plastičnih kletkah v temperaturnem nadzorovanem (21 ° C) objektu za nego živali s krožno-temnim ciklom 12-hr (lučke vključene ob 7: 00 am). Vse eksperimentalne manipulacije so bile izvedene 2 hr (9: 00 am) in 7 hr (2: 00 pm) v svetlobno fazo cikla. Miše smo vzdrževali s prostim dostopom do suhe prehrane z glodavci Harlan Teklad (W) 8604 in vode, razen če ni drugače navedeno.

Aparati

Vse eksperimentalne manipulacije so bile izvedene v domačih kletkah. Modificirane Mohr diplomirane pipete so bile uporabljene za zagotavljanje dH2O in saharin dostop. Pipete so pretvorili v steklene jeklenke z odstranjevanjem konic. Na dnu valja je bil nato nameščen gumijasti zamašek z izlivom iz nerjavečega jekla, ki je bil nameščen na dnu valja, podoben gumijasti zamašek (minus izliv) pa je zatesnil vrh cilindra. Vnos dH2O in saharin smo zabeležili v 1 / 10 ml.

Postopek

Vsi preiskovanci so se med študijo tehtali enkrat na dan. Po sprostitvi iz karantene in, kot je opisano, miši s prekomerno ekspresijo ΔFosB (n = 30) so odvzeli 100 μg / ml doksiciklina. Te miši so prejele neurejen dH2O za preostanek študije in drugo polovico miši (n = 30), normalne skupine ΔFosB, so nadaljevale na doksiciklini. Po 8 tednih prekomerne ekspresije ΔFosB je bil ovrednoten osnovni vnos vode. Za izhodiščne meritve smo vse miši postavili na načrt za odvzem vode, ki je vseboval dostop do dH2O (z ali brez doksiciklina, odvisno od skupine zdravljenja) za 1 h, ki se začne pri 9: 00 am in za 2 h, ki se začne pri 2: 00 pm Bazni vnos in telesna teža sta bila zabeležena za teden 1. Med testiranjem so vse miške zjutraj prejele 1 h dostop do saharina 0.15%, čemur je takoj sledila intraperitonealna injekcija fiziološke raztopine (n = 10 / celica), 10 mg / kg kokaina (n = 10 / celica) ali 20 mg / kg kokaina (n = 10 / celica). V petih preskušanjih so se vsakih 48 ur zgodili pari okusa in drog. Da bi ohranili hidracijo, so vsi preiskovanci dobili 2 h dostop do dH2O ali 100 μg / ml doksiciklina vsako popoldne in 1 h dostop do dH2O ali 100 μg / ml doksiciklina vsako jutro med preskušanji kondicioniranja, kot je določeno s skupinsko dodelitvijo. Saharin je bil pridobljen od podjetja Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, kokain HCl pa je zagotovil Nacionalni inštitut za zlorabo drog. Raztopina saharina je bila predstavljena pri sobni temperaturi.

Rezultati in razprava

Vnos CS

Vnos in telesna teža sta bila analizirana z uporabo mešanih faktorskih analiz 2 × 3 × 5 z različnimi obravnavami odstopanj (normalno v primerjavi s čezmerno ekspresijo ΔFosB), drogami (fiziološka raztopina, kokain 10 mg / kg ali kokainom 20 mg / kg) in preskušanja (1 – 5). Po potrebi so bili opravljeni post-hoc testi s pomočjo Neuman-Keulsovih testov z alfa .05. Opazovanje Slika 1 kaže, da je prekomerna ekspresija ΔFosB v striatumu povezana z zmanjšanjem in ne povečanjem zaviranja vnosa saharina, ki ga povzroča kokain.

Slika 1 

Srednji (± SEM) vnos (ml / 1 hr) 0.15% saharina po petih parih z intraperitonealno injekcijo fiziološke raztopine, 10 mg / kg kokaina ali 20 mg / kg kokaina v miših NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A z mišmi normalna (leva plošča) ali povišana ...

Podporo temu opazovanju je zagotovila post-hoc analiza pomembne interakcije Zdravljenje × Zdravilo × F(8, 212) = 2.08, p <.04. Natančneje, rezultati post hoc Newman – Keulsovih testov so pokazali, da čeprav je odmerek 10 mg / kg kokaina neučinkovito zmanjšal vnos CS v obeh zdravljenih skupinah (p > .05) je bil odmerek 20 mg / kg manj učinkovit pri miših s povišano ekspresijo ΔFosB (glej Slika 1, desna plošča). To pomeni, da je zdravljenje z odmerkom kokaina 20 mg / kg znatno zmanjšalo vnos saharinovega vzorca glede na fiziološko kontrolo vsake skupine v preskušanjih 2 – 5 (ps <.05) so miši z zvišano ekspresijo ΔFosB zaužile bistveno več saharinskega znaka, ki je bil seznanjen z 20 mg / kg kokaina, kot običajne kontrolne skupine. Ta vzorec vedenja je bil pomemben na preskušanjih 3–5 ( ps <.05).

Telesna teža

Niti prekomerna ekspresija ΔFosB v striatumu niti izpostavljenost zdravilu ni bistveno spremenila telesne teže. To ugotovitev je podprl nepomemben glavni učinek zdravljenja oz. F <1 ali zdravilo, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Glavni učinek preskusov je bil pomemben, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, kar kaže, da se je telesna teža spreminjala v zaporednih preskušanjih. Nazadnje, čeprav so 2-krat × 3 × 6 ponavljajoči se ukrepi ANOVA razkrili pomembno interakcijo Zdravljenje × Zdravilo × Preskusi, F(10, 265) = 4.35, p <.01 so bili rezultati post hoc testov neopazni.

Jutranji vnos vode

Jutranji vnos dH2O (ml / h) v dneh med preskušanji kondicioniranja (izhodiščna vrednost, preskusi W1-W4) je predstavljen v Slika 2 (zgornja leva in desna plošča).

Slika 2 

Srednji (± SEM) vnos dH2O zjutraj (ml / 1 h; zgornji paneli) in popoldne (ml / 2 hr; spodnji paneli) v miših NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A z normalnimi (levi paneli) ali povišanimi (desne plošče) ravni ΔFosB v striatumu ...

2 × 3 × 5 mešana tovarna ANOVA je pokazala, da niti pretirana ekspresija ΔFosB v striatumu, niti izpostavljenost zdravilu niso bistveno spremenili jutranje dH2O vnos, kot kaže na nepomembno zdravljenje × Zdravilo × Preskusna interakcija (F <1). Poleg tega niti glavni učinek zdravljenja, F <1 ali zdravilo, F(2, 53) = 2.55, p = .09, niti interakcija med zdravljenjem × F(8, 212) = 1.57, p = .14, je bil statistično pomemben.

Popoldanski vnos vode

Vnos dH2O za dostopni čas 2-h popoldne za vsa preskušanja je predstavljen v Slika 2 (spodnja leva in desna plošča). Glavni učinek zdravljenja ni bil pomemben (F <1), kar kaže na to, da prekomerno izražanje ΔFosB ni vplivalo na popoldanski dH2O skupni vnos. Glavni učinek droge pa je dosegel statistični pomen, F(2, 53) = 7.95, p <.001, tako kot interakcija Zdravljenje × Zdravilo × Preskusi, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc testi tega trosmernega ANOVA so pokazali tisti popoldanski dH2Vnos kokaina v skupinah 10 mg / kg se ni bistveno razlikoval od tistega v fiziološki kontroli (ps> .05). Vendar popoldan dH2Vnos skupine O je bil v skupinah z zdravilom 20 mg / kg znatno povečan v primerjavi z njihovimi fiziološkimi kontrolami, ta učinek pa je bil pomemben pri preskušanjih kondicioniranja, v katerih so se miši izognile vnosu saharinove izvlečke zjutraj (tj. Poskusi 3, 4 in 5 pri miših z normalnimi ΔFosB in preskusi 4 in 5 na miših s povišanimi ΔFosB, ps <.05).

poskus 2

Rezultati, dobljeni v Experiment 1, so nasprotni tistim, ki so bili napovedani na podlagi predhodno objavljenih podatkov. Miške s povišano izraženostjo ΔFosB so se po ponavljajočih parih saharin in kokain izogibale saharinski barvi. Za te podatke obstaja več možnih razlag. V literaturi je najbolj očitno, da je ta paradigma bolj občutljiva za averzivne lastnosti zdravil in ne za njihovo nagrajevanje (Nachman in sod., 1970; Riley Tuck, 1985). Povišana vrednost ΔFosB lahko ne samo poveča odzivnost na lastnosti zdravil, ampak lahko tudi zmanjša odzivnost na averzivne lastnosti zdravil. V tem primeru je mogoče pričakovati, da bodo miši z zvišanimi ΔFosB pokazale tudi manjše CTA, ki jih povzroči LiCl, kot miši z normalnim izražanjem ΔFosB. Za testiranje te hipoteze smo iste miši poganjali v standardni paradigmi averzije okusa okusa, ki so ji omogočili 1 h dostop do nove raztopine NaNl 0.1 M in jih takoj zatem intraperitonealno injicirali s fiziološko raztopino, 0.018 M LiCl ali 0.036 M LiCl.

Metoda

Predmeti

Preiskovanci so bili miši 58 (29 prekomerno izraženi ΔFosB in 29 normalni ΔFosB) moški NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, uporabljene v eksperimentu 1. Miške so bile uravnovešene za enakomerno porazdelitev predhodnih saharin-fizioloških raztopin ali saharin-kokaina med skupinami. V času testiranja so imeli miši v eksperimentalni skupini prekomerno izražanje ΔFosB v striatumu približno 17 tedne, vse miši pa so na začetku eksperimenta tehtale med 31.7 in 50.2. Bivali so ločeno in vzdrževani, kot je opisano zgoraj.

Aparati

Aparat je bil enak tistemu, ki je opisal Experiment 1.

Postopek

Vsi preiskovanci so se med študijo tehtali enkrat na dan. Za meritve izhodišč so bile vse miši postavljene v zgoraj opisani načrt za odvzem vode (1 hr am in 2 pm), z ali brez doksiciklina po razvrstitvi skupine. Za teden 1 smo zabeležili osnovni vnos in telesno maso. Med testiranjem so vse miši zjutraj prejele 1 h dostop do 0.1 M NaCl, čemur je takoj sledila intraperitonealna injekcija fiziološke raztopine (n = 9 / celica), 0.018 M LiCl (n = 10 / celica) ali 0.036 M LiCl (n = 10 / celica). Pri podganah je supresivni učinek odmerka liCl 0.009 M enak učinku odmerka kokaina 10 mg / kg (Grigson, 1997). Vendar pa glede na predhodne izkušnje z miši v eksperimentu 1 in dokaze, ki kažejo, da lahko takšne predhodne izkušnje zavirajo razvoj in / ali izražanje kasnejše brezpogojne povezave spodbujevalcev (ZDA) s CS (Twining in sod., 2005), uporabili smo nekoliko večje odmerke LiCl (0.018 M in 0.036 M). V petih preskušanjih so se vsakih 48 ur zgodili pari okusa in drog. Vsi prejemniki so prejeli 2 h dostop do dH2O ali 100 μg / ml doksiciklina vsako popoldne in 1 h dostop do dH2O ali 100 μg / ml doksiciklina vsako jutro med preskušanji kondicioniranja. NaCl smo dobili od Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl smo dobili od podjetja Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Raztopina NaCl je bila predstavljena pri sobni temperaturi.

Rezultati in razprava

Vnos CS

Vnos smo analizirali z uporabo mešane faktorice ANOVA z mešanjem faktorjev ANNA 2 × 3 × 5 (normalna v primerjavi s čezmerno ekspresijo ΔFosB), zdravila (fiziološka raztopina, 0.018 M LiCl ali 0.036 M LiCl) in preskušanja (1 – 5). Po potrebi so bili opravljeni post-hoc testi s pomočjo Neuman-Keulsovih testov z alfa .05. Vpliv prekomerne ekspresije ΔFosB na učenje LiCl CTA je prikazan v Slika 3.

Slika 3 

Povprečni (± SEM) vnos (ml / 1 ur) 0.1 M NaCl po petih parih z intraperitonealno injekcijo fiziološke raztopine, 0.018 M LiCl ali 0.036 M LiCl v mišjih NSE-tTA × TetOp-ΔFosB miške z normalnimi (levi panel) ) ali povišana (desna plošča) ...

Rezultati ANOVA so pokazali pomembno interakcijo z zdravili × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, kar kaže, da so se vse miši, ne glede na izražanje ΔFosB, izogibale uživanju NaCl CS, ki je bil seznanjen s povzročiteljem bolezni LiCl, v primerjavi s preiskovanci, ki so bili zdravljeni s fiziološko raztopino. Za razliko od zgoraj opisanih podatkov o kokainu se trosmerni ANOVA ni približal statistični pomembnosti (F <1). Poleg tega ni bilo nobenega pomembnega učinka zdravljenja (tj. Doksija ali vode; F <1), zdravljenje × poskusna interakcija (F <1) ali zdravljenje × interakcija z zdravili (F <1). Kljub temu je opazovanje podatkov, prikazanih v Slika 3 kaže, da bi bil lahko supresivni učinek LiCl, tako kot kokain, manjši pri prekomernem pritisku ΔFosB miši. Tako smo ločeno ponovno analizirali skupine zdravljenja z uporabo mešanih faktorskih ANOVA 3 × 5 z različnimi zdravili in preskušanji. Rezultati teh ANOVA-jev so potrdili pomembno interakcijo z zdravili ×, tako za normalno oz. F(8, 100) = 3.48, p <.001 in preveč izraženi, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB miši. Post hoc testi so pokazali znatno zmanjšanje vnosa CS z večjim odmerkom LiCl na poskusih 3-5 za običajne miši in na poskusih 3 in 4 pri prekomerno izraženih miših (ps <.05).

Kljub relativno veliki velikosti vzorca so podatki LiCl bolj spremenljivi, kot so bili podatki o kokainu v Experiment 1. Spremenljivost, prikazana v Slika 3 se verjetno nanaša na anamnezo zdravljenja s fiziološko raztopino ali kokainom v eksperimentu 1. Da bi preizkusili to hipotezo, smo ponovno analizirali podatke o LiCl CTA z uporabo mešane tovarne ANNA z različnimi faktorji ANNA 2 × 2 × 3 × 5 (fiziološka raztopina proti kokainu), zdravljenje (normalno proti prekomerni ekspresiji ΔFosB), droge (fiziološka raztopina, 0.018 M LiCl ali 0.036 M LiCl) in preskušanja (1 – 5). Zaradi preprostosti je zgodovina kokaina odražala povprečje podatkov o miših z zgodovino izkušenj z zdravilom 10 mg / kg in kokainom 20 mg / kg. Podobno kot pri rezultatih začetne analize tudi štirmerna interakcija ni dosegla statističnega pomena, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Zgodovina parov saharin – fiziološka raztopina ali saharin – kokain potem verjetno prispeva k spremenljivosti podatkov, vendar vpliv ni enoten, vključitev faktorja zgodovine pa ni koristna pri razkrivanju statistično pomembnih razlik v velikosti LiCl- povzročila CTA med običajnimi mišmi ΔFosB in mišmi s prekomerno ekspresijo ΔFosB. Če povzamemo, LiCl zavira vnos NaCl CS, in čeprav pri miših, ki prekomerno izražajo ΔFosB, opazimo nekoliko zmanjšan učinek, se razlika med skupinami zdravljenja ni približala statističnemu pomenu.

Skupaj rezultati eksperimentov 1 in 2 kažejo, da miši s povišanim ΔFosB porabijo bistveno več vrečke CS po parih saharin-kokain in navadno porabijo več NaCl CS po paru NaCL-LiCl. Nagnjenost k uživanju več CS, povezanih z drogami (zlasti v poskusu 1), je lahko posledica povečane občutljivosti na koristne lastnosti saharina in / ali NaCl CS, ker je znano, da so povišane ravni ΔFosB povezane z povečanje odzivnosti na druge naravne nagrade, kot so peleti s hrano (Olausson et al., 2006) in vožnja s kolesom (Werme et al. 2002). Poskus 3 preizkuša, ali se te miši z zvišanimi nivoji strijatalnih vrednosti ΔFosB bolj odzivajo na koristne lastnosti niza koncentracij saharoze in soli v testu vnosa v dve steklenici z vodo.

poskus 3

Eksperiment 3 je bil zasnovan tako, da je preučil hipotezo, da je zmanjšano zatiranje vnosa CS s prevelikimi ekspresijo mišic ΔFosB v eksperimentu 1 posledica povečanja zaznane vrednosti nagrajevanja ne le droge zlorabe, ampak tudi naravne saharinske nagrade. Za ovrednotenje te hipoteze smo uporabili teste za vnos ene in dveh stekleničk, da smo preučili učinek prekomerne izraženosti ΔFosB na vnos spodbudnega (saharoznega) dražljaja. Poleg tega smo glede na nagnjenost teh miši k čezmernemu uživanju NaCl CS po parih NaCl – LiCl v eksperimentu 2 uporabili tudi preizkuse za vnos ene in dveh steklenic, da bi preverili učinek povišanih ΔFosB na vnos različnih koncentracij bolj "nevtralne" rešitve NaCl. Preiskali smo tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M in 0.3 M) in saharoze (0.01 M, 0.1 M in 1.0 M). Hipoteza je bila, da če zvišanje vrednosti ΔFosB poveča nagradno vrednost naravnih nagrad, bi moral biti vnos saharoze pri poskusnih miših večji v primerjavi s kontrolo.

Metoda

Predmeti

Preiskovanci so bili miši 28 (14 prekomerno izraženi ΔFosB in 14 normalni ΔFosB) moški NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, uporabljene v eksperimentu 1. V času testiranja so bile miši v eksperimentalni skupini približno 25 tedne prekomerno izražene kot ΔFosB v striatumu. Poleg tega so imele miši predhodne izkušnje s pari saharin – saharoza v neuspešnem eksperimentalnem kontrastnem poskusu (parametri, ki podpirajo anticipativni kontrast pri miših, še vedno preiskujejo). Na začetku eksperimenta so miši tehtale med 31.5 in 54.5 g. Bivali so jih in vzdrževali, kot je opisano prej.

Aparati

Naprava je bila enaka tisti, ki je bila opisana v eksperimentu 1.

Postopek

Vse predmete smo stehtali enkrat na dan. V obdobju navade na dan 4 je vsaka miš prejela 1 h dostop do dH2O zjutraj in 2 h dostop popoldne. Med celotnim poskusom so miši zvišane ΔFosB (n = 14) prejel dH2O rehidriramo vsako popoldne in miši z običajnim ΔFosB (n = 14) je prejel 100 μg / ml doksiciklina. Kot okusi smo uporabili tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M in 0.3 M) in saharoze (0.01 M, 0.1 M in 1.0 M). Vsaka koncentracija je bila mišim predstavljena med jutranjim 1-uro obdobjem zaporednih dni 3. Prvi dnevi 2 so predstavljali degustatorja v eni steklenici, 3rd dan pa je predstavljal predstavitev tastanta in dH v dveh steklenicah2O. Položaj steklenic je bil izenačen, levo in desno, v skupinah in med preskusi v dveh steklenicah. Raztopine so bile predstavljene v naraščajočem vrstnem redu, vnos NaCl pa je bil testiran pred saharozo. Dva dH2Opravljene so bile le O-preskuse med preskušanjem NaCl in saharoze. Vsak dan smo merili vnos na najbližji 1 / 10 ml.

Analiza podatkov

Podatki so bili analizirani z uporabo t preskusi z alfa .05.

Rezultati in razprava

Podatki iz testov v dveh steklenicah so bili najbolj informativni in so zato predstavljeni tukaj (glej Slika 4). Kot referenčna točka je prikazan tudi osnovni vnos vode iz ene steklenice.

Slika 4 

Srednji (± SEM) vnos (ml / 1 h) v območju koncentracij NaCl (zgornje plošče) in saharoze (spodnje plošče) v primerjavi z dH2O v NSE-tTA × TetOp-ΔFosB vrstici A miši z normalnimi (levi paneli) ali povišanimi (desne plošče) ravni ΔFosB ...

NaCl prednost

Na splošno zgodovina učenja CTA do raztopine 0.1 M NaCl po združevanju z relativno nizkimi odmerki LiCl ni preprečila izražanja funkcij preferenc-averzije do povečanja koncentracije NaCl, ko smo ga pregledali pri testu vnosa. Pri miših z normalnim ΔFosB (zgornja leva plošča) se vnos dveh najnižjih koncentracij NaCl (0.03 M in 0.1 M) ni razlikoval od vnosa dH2O v preskusih z dvema steklenicama (ps> .05). Najvišja koncentracija NaCl (0.3 M) pa je bila bistveno manj prednostna kot dH2O (p <.0001), skladno z averzivno naravo te koncentracije (Bachmanov, Beauchamp in Tordoff, 2002). Pri miših s povišano vrednostjo ΔFosB (zgornja desna plošča) je bil podoben vzorec s koncentracijo NaCl 0.3 M (p <.01), kar kaže, da zvišanje ΔFosB ni pomembno spremenilo odziva na ta averzivni dražljaj. Drugačen vzorec pa se je zgodil pri nižjih koncentracijah NaCl. Natančneje, podgane s povišano ekspresijo ΔFosB so pokazale prednost nižjim koncentracijam NaCl 0.03 M in 0.1 M glede na dH2O v preskusih z dvema steklenicama (ps <.03). Povišanje ΔFosB lahko nato premakne prednost nižjih koncentracij NaCl z nevtralne na prednostno.

Prednost za saharozo

Analize z uporabo t testi za odvisne vzorce so pokazali, da se pri miših z normalnim ΔFosB vnos najnižje koncentracije saharoze (0.01 M) ni bistveno razlikoval od dH2O (p = .82). V nasprotju s tem sta bili koncentraciji saharoze 0.1 M in 1.0 M znatno prednostne dH2O (ps <.0001). Pri miših z zvišanim ΔFosB je bila saharoza bistveno prednostna kot dH2O za vse preskušene koncentracije (ps <.02). Ta ugotovitev podpira sklep, da zvišanje ΔFosB poveča naklonjenost naravnim nagradam.

Splošna razprava

Podatki v tem članku kažejo, da je zvišanje ΔFosB v striatumu povezano z oslabljenim zaviranjem vnosa saharina, ki ga povzroča kokain. Ta ugotovitev je v nasprotju z našo prvotno napovedjo, da naj bi takšna zvišanja olajšala zaviralne učinke kokaina. Konkretno, zvišanje vrednosti ΔFosB poveča koristno vrednost zlorabe drog (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999) in živali s fenotipom, nagnjenim k odvisnosti, ali z anamnezo zdravljenja s kroničnim morfijem (oba povzročajo zvišanje ΔFosB) kažejo večje zaviranje vnosa saharina v odvisnosti od kontrol (Grigson & Freet, 2000; Grigson in sod., 2001). Pomembno pa je opozoriti, da preiskovanci v prejšnjih poskusih niso imeli le povišanih ΔFosB, temveč tudi nešteto prilagoditev nevronov, ki so posledica izpostavljenosti zlorabam drog ali nagnjenosti, ki je nagnjena k odvisnosti (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Te dodatne prilagoditve so nedvomno prispevale k vedenju in predstavljale možno zmedo pri poskusu razlage vloge ΔFosB kot take pri zaviranju uživanja CS, ki ga povzroča droga. Ta zmešnjava je bila v teh poskusih nadzorovana (tj. Vsi preiskovanci so bili enaki z izjemo zvišanja ΔFosB), kar je omogočilo bolj neposredno razlago vloge ΔFosB v pojavu. Kot je navedeno zgoraj, trenutni podatki kažejo, da se zaviranje vnosa saharina, ki ga povzroča kokain, pojavlja v prisotnosti povišanih strijatalnih ΔFosB, vendar je učinek oslabljen glede na kontrolne skupine. Povišanje ΔFosB v striatumu torej zmanjša, ne da bi povečalo zaviranje vnosa saharina, ki ga povzroča kokain.

Obstaja več interpretacij oslabljenega učinka, ki jih je mogoče precej hitro izključiti. Prvič, možno je, da povišanje vrednosti ΔFosB zniža koristno vrednost kokaina. To se zdi malo verjetno, če upoštevamo obširno literaturo, ki povezuje povišan ΔFosB s povečanjem zaznane nagradne vrednosti kokaina in drugih drog (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Drugič, oslabitev lahko odraža razlike vrst pri zaviranju zaradi drog in vedenjskih učinkih ΔFosB. Ponovno literatura ne podpira te možnosti, ker podgane in miši kažejo podobne trende pri zaviranju uživanja CS, ki ga povzroča droga (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) in vedenjska preobčutljivost s strani ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Nazadnje je mogoče, da zvišanje ΔFosB lahko ustvari splošni asociativni primanjkljaj, ki bi zmanjšal zaviranje vnosa saharina, ki ga povzroča kokain. Tudi ta možnost se zdi malo verjetna, ker takšne motnje niso vidne v učenju ali izvajanju operaterjevega vedenja (Colby et al., 2003) in pridobitev LiCl-inducirane CTA se ni bistveno razlikovala kot funkcija izražanja ΔFosB v eksperimentu 2. Miševe, ki prekomerno izražajo ΔFosB, se običajno obnašajo tudi v vodnem labirintu Morris in v preferencialnih krajih (Kelz et al., 1999).

Druga možnost je postavljena s tradicionalno CTA razlago podatkov v Experiment 1. To pomeni, če bi zaviranje vnosa saharinove iztočnice povzročalo averzivne lastnosti drog, potem bi lahko sklepali, da povišani ΔFosB vsaj deloma zmanjša vpliv teh averzivnih lastnosti drog. V resnici obstajajo dokazi, da imajo zlorabe drog averzivne lastnosti. Dokazano je, da kokain lahko sproži paniko, kot so odzivi na leti (Blanchard, Kaawaloa, Hebert in Blanchard, 1999) in obrambno vedenje (Blanchard & Blanchard, 1999) pri miših. Kljub temu večina dokazov kaže, da zlorabe drog zavirajo vnos CS z nagrajevanjem lastnosti drog (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler in Geddes, 2008). Na primer lezije gustatornega talamusa (Grigson, Lyuboslavsky in Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson in Norgren, 1997; Schroy in sod., 2005), zanka gustatorne talamokortikole (Geddes, Han in Grigson, 2007) in otoška skorja (Geddes, Han, Baldwin, Norgren in Grigson, 2008; Mackey, Keller in van der Kooy, 1986) moti zatiranje saharinovega vzorca s saharozo in zlorabo drog, ne pa s LiCl. Podobno selektivni sevi podgan dokazujejo diferencialno supresijo za zlorabo ali saharozo v ZDA, ne pa tudi za LiCl US (Glowa, Shaw in Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Podobne disociacije so bile dokazane z manipulacijami stanja pomanjkanja (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase in Wheeler, 1999) in pri podganah s kronično anamnezo morfija (Grigson in sod., 2001). Poleg tega v poskusih 3 in 2 zvišanje ΔFosB ni vplivalo ne na brezpogojno ne na pogojen odziv na averzivne dražljaje. Tako so miši v primerjavi z običajnimi mišmi v eksperimentu 0.3 pokazale podobno averzijo do močne raztopine 3 M NaCl v eksperimentu 2 in statistično podobno averzijo kot CS, povezan z LiCl.

Ta dokaz poleg tega smo v nedavni študiji pridobili dokaze, da je zaviranje vnosa saharinovega droga, ki ga povzroča kokain, povezano z nastankom kondicijskega averzivnega stanja (Wheeler et al., 2008). Predpostavljamo, da je averzivno stanje v veliki meri posredovano z razvojem izvlečkov, ki jih povzroči iztočnica (Grigson in sod., 2008; Wheeler et al., 2008). Mogoče bi bilo torej upoštevati možnost, da povečanje ΔFosB v striatumu vodi k manj izogibanja drogu, povezanem z drogami, ker zdravilo podpira razvoj manj odtegnjenega odvzema. Čeprav je mogoče, je ta zaključek težko sprejeti, saj je pri podganah večja odpor do CS (merjena s povečanjem averzivnega okusnega vedenja) povezana s povečanjem odzivnosti na zdravilo (Wheeler et al., 2008). Tako bi po tej logiki morali primorati sklepati, da so miši z zvišanim ΔFosB bolj odzivne na koristne lastnosti zdravila, kot je bilo razvidno, hkrati pa kažejo tudi na manj izvlečeno hrepenenje ali odvzem. To se zdi malo verjetno.

Bolj hevristična razlaga za ublažen učinek v sedanjih podatkih je, da čeprav zvišanje vrednosti ΔFosB v teh miškah povečuje koristne učinke kokaina, pa tudi poveča zaznano nagrajevalno vrednost saharina. Če bi ΔFosB povečal absolutno nagrajeno vrednost saharina in kokaina na podoben način, bi bilo zaznano povečanje vrednosti nagrajevanja saharina večje (v primerjavi s kokainom), kot navaja Weberjev zakon (tj. Občutljivost na zaznano spremembo je obratno odvisna od absolutne jakosti dražljajev ; Weber, 1846). Takšno povečanje relativne okusnosti CS bi zmanjšalo relativno razliko med nagradami in zmanjšalo učinek primerjave nagrad (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky in Krauss, 1994). To razlago podpira tudi literatura, ki kaže, da zvišanje ΔFosB narašča kot odziv na naravne nagrade. Na primer kolesni tek (Werme et al., 2002) in motivacija za pelete s hrano (Olausson et al., 2006) sta povečana z višino ΔFosB. Poleg tega podatki, dobljeni v eksperimentu 3, prav tako kažejo, da zvišanje ΔFosB poveča prednost za saharozo (0.03 M, 0.1 M in 0.3 M) in za nižje koncentracije NaCl (0.01 in 0.1 M) v preskusih z dvema steklenicama z vodo.

Cilj tega eksperimenta je bil oceniti učinek povišanih ΔFosB v paradigmi primerjave nagrad, postopka, ki je razmišljal o modeliranju devalvacije naravnih nagrad človeških odvisnikov (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson in sod., 2008). Zasvojenost ima zapleten vedenjski fenotip in v vedenjski izraz zasvojenosti je vključenih veliko dejavnikov. Vendar na podlagi trenutne literature kaže, da zvišanje ΔFosB, ki ga povzroča kronična izpostavljenost drogam zlorabe, igra vlogo pri preobčutljivosti koristnih učinkov zdravila (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) in z večjim odzivanjem na naravne nagrade (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Ta članek osvetljuje učinek ΔFosB na interakcijo teh nagrad. Zdi se, da zvišanje ΔFosB ni potrebno za razvrednotenje saharinovega odtenka, ki ga povzroča droga. Dejansko je treba nadzorovati miši, ki so zavirale vnos saharinove iztočnice. Naši podatki kažejo, da lahko zvišanje ΔFosB v striatumu nasprotuje temu pojavu z zmanjšanjem zaznane razlike v vrednosti nagrajevanja med naravnimi nagradami in zlorabami drog. Pri tem so miši s tem fenotipom dejansko bolje zaščitene pred drogami, če se predstavljajo z naravnimi koristmi. Podpiranje dostopa do saharina ogrinja jedro, ki odziva dopamin na prvo injekcijo morfija pri podganah Sprague – Dawley (Grigson in Hajnal, 2007) in kratek dnevni dostop do prijetne raztopine saharoze zmanjšuje pripravljenost podgan na začetku kokaina,Twining, 2007) Torej, čeprav zvišanje vrednosti ΔFosB lahko pri podganah in miših povzroči vedenje jemanja drog, če ni drugih nagrad, lahko zaščiti subjekta pred vedenjem drog, če obstaja alternativna naravna nagrada.

Priznanja

Raziskavo so podprli štipendije za javno zdravje DA09815 in DA024519 ter državni sklad za reševanje tobaka PA 2006 – 07.

Reference

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Časovni potek striatalne DeltaFosB podobne imunoreaktivnosti in prodinnorfinskih nivojev mRNA po prenehanju kroničnega zdravljenja z dopaminomimetikom. Evropski časopis za nevroznanost. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E in sod. Indukcija jedrskega faktorja-kappaB v jedrih s kronično uporabo kokaina. Časopis za nevrokemijo. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Za regijo značilno induciranje deltaFosB s ponavljajočim se dajanjem značilnih proti atipičnim antipsihotikom. Sinopsija. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Prostovoljna poraba raztopin NaCl, KCl, CaCl2 in NH4Cl s strani mišjih sevov 28. Genetika vedenja. 2002; 32: 445 – 457. [PMC brez članka] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Prednost za sladilo mišk C57BL / 6ByJ in 129P3 / J. Kemična čutila. 2001; 26: 905 – 913. [PMC brez članka] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain okrepi obrambno vedenje, povezano s strahom in tesnobo. Nevroznanost in biološko vedenjski pregledi. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain povzroča panične odzive na letu pri miših v mišični obrambni testni bateriji. Farmakološka biokemija in vedenje. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronični antigeni, povezani s fosom: stabilne različice deltaFosB, ki jih povzroči v možganih s kroničnim zdravljenjem. Časopis za nevroznanost. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE in sod. Transgene živali z inducibilno, usmerjeno ekspresijo gena v možganih. Molekularna farmakologija. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT in sod. Uravnavanje delta FosB in FosB podobnih beljakovin z elektrokonvulzivnimi napadi in zdravljenjem s kokainom. Molekularna farmakologija. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striralna celična specifična prekomerna ekspresija DeltaFosB poveča spodbudo za kokain. Časopis za nevroznanost. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr. Fos in Jun: Povezava AP-1. Celica. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akutno in kronično dajanje kokaina različno spreminja mRNA strijatalnih opioidov in jedrskega transkripcijskega faktorja. Sinopsija. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba izdelka gena fosB, FosB in njegove kratke oblike, FosB / SF, sta aktivatorja transkripcije v fibroblastih. Molekularna in celična biologija. 1991; 11: 5470 – 5478. [PMC brez članka] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Zaporedni, sočasni in predvideni kontrast pri uživanju saharinskih raztopin. Časopis za eksperimentalno psihologijo: procesi vedenja živali. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativna hedonska vrednost modulira pričakujoči kontrast. Fiziologija in vedenje. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatorne poškodbe koruzne okvare motijo ​​zaviranje vnosa pogojenih dražljajev, vendar ne z litijevim kloridom. Vedenjska nevroznanost. 2008; 122: 1038 – 1050. [PMC brez članka] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lezije gustatorne zanke talamokortikola blokirajo razvrednotenje naravne saharinske nagradne opozorilne droge, pri čemer se instrumentalni odzivi na drogo ne dotikajo. Apetit 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokain zaradi pogojenih odklonilnosti okusa: Primerjave med učinki sevov podgan LEW / N in F344 / N. Psihoparmakologija (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cotton LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Vpliv razvrščene denarne nagrade na kognitivne potencialne dogodke in vedenje pri mladih zdravih odraslih. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272 – 279. [PMC brez članka] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F in sod. Kompromitirana občutljivost za denarno nagrado trenutnih uporabnikov kokaina: raziskava ERP. Psihofiziologija. 2008; 45: 705 – 713. [PMC brez članka] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokain povzroča odvračanje od okusa pri podganah. Farmakološka biokemija in vedenje. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Pogojena odpor do okusa in zloraba drog: Ponovna interpretacija. Vedenjska nevroznanost. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Primerjava drog z zlorabami in nagrajevanjem: kratek pregled. Apetit 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Kot zdravila za čokolado: ločene nagrade, modulirane s skupnimi mehanizmi? Fiziologija in vedenje. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Zaviralni učinki saharoze in kokaina, vendar ne litijevega klorida, so pri Lewisu večji kot pri podganah Fischer: Dokazi za hipotezo primerjave nagrad. Vedenjska nevroznanost. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Enkrat je preveč: Pogojene spremembe akumulacije dopamina po enem paru saharin-morfin. Vedenjska nevroznanost. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Dvostranske lezije gustatralnega talamusa motijo ​​zatiranje v podganah, ki jih povzroča LiCl, ne pa tudi LiCl pri podganah. Raziskave možganov 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Pomanjkanje vode preprečuje zaviranje vnosa saharoze zaradi morfina, ne pa tudi zaradi LiCl. Fiziologija in vedenje. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokain zaradi zaviranja vnosa saharina: model razvrednotenja naravnih nagrad zaradi drog. Vedenjska nevroznanost. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Z drogami zatiranje zaužitih pogojnih dražljajev: Nagrada, odbojnost in odvisnost. V: Reilly S, Schachtman T, uredniki. Pogojena odpor do okusa: vedenjski in nevronski procesi. New York: Oxford University Press; 2008. strani 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Kronično zdravljenje z morfijem poveča zaviralne učinke saharoze in kokaina, ne pa litijevega klorida, na vnos saharina pri podganah Sprague-Dawley. Vedenjska nevroznanost. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferencialni vedenjski odzivi na kokain so povezani z dinamiko mezolimbic beljakovin dopamina pri podganah Lewis in Fischer 344. Sinopsija. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipična in značilna nevroleptična zdravljenja v striatumu sprožijo različne programe izražanja transkripcijskih faktorjev. Časopis za primerjalno nevrologijo. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA in sod. Bistvena vloga gena fosB pri molekularnih, celičnih in vedenjskih dejanjih kroničnih elektrokonvulzivnih napadov. Časopis za nevroznanost. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Uravnava takojšnjo zgodnjo ekspresijo genov in vezavo AP-1 v jedru podgane s kroničnim kokainom. Zbornik Nacionalne akademije znanosti, ZDA. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC brez članka] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y in sod. Indukcija dolgotrajnega kompleksa AP-1, sestavljenega iz spremenjenih fos-belih beljakovin v možganih, s kroničnim kokainom in drugimi kroničnimi zdravljenji. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Gospodarski stroški odsotnosti z alkoholom in zmanjšana produktivnost med delovno aktivnim prebivalstvom Nove Zelandije. Zasvojenost 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizacija in DNA-vezavne lastnosti transkripcijskega faktorja DeltaFosB. Biokemija. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM in sod. Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: molekularno stikalo, na katerem temelji dolgoročna nevronska plastičnost. Trenutno mnenje iz nevrologije. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Lezije visceralne skorje blokirajo pogojene averzije okusa, ki jih povzroča morfij. Farmakološka biokemija in vedenje. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Ureditev izražanja genov in nagradnje kokaina s strani CREB in DeltaFosB. Naravna nevroznanost. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Molekularne raziskave možganov. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Spremembe na ravni omrežja v izražanju inducibilnih beljakovin Fos-Jun v striatumu med kroničnim zdravljenjem in odvzemom kokaina. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Averzija alkohola pri podganah: ocena vedenja škodljivih učinkov drog. Znanost. 1970 junij 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA in sod. Dejavniki tveganja za motnje v osnovni negi dojenčkov, ki zlorabljajo ženske. Zloraba in zanemarjanje otrok. 1997; 21: 1039 – 1051. [PMC brez članka] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Naravna okrnjena oblika FosB, ki zavira Fos / Junovo transkripcijsko aktivnost. Celica. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekularna osnova odvisnih stanj. Nevroznanstvenik. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki temelji na odvisnosti. Narava Nevroznanost. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekularna nevrobiologija odvisnosti. Ameriški časopis za odvisnosti. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanski GK. Molekularna in celična osnova odvisnosti. Znanost. 1997 oktober 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: trajno molekularno stikalo za odvisnost. Zbornik Nacionalne akademije znanosti, ZDA. 2001; 98: 11042 – 11046. [PMC brez članka] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekularni mediator dolgotrajne nevronske in vedenjske plastičnosti. Raziskave možganov 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološke študije regulacije kronične indukcije antigena, povezane s FOS, s kokainom v striatumu in jedru. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukcija kroničnih antigenov, povezanih s fosom, v možgane podgan s kronično uporabo morfija. Molekularna farmakologija. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v jedru accumens uravnava instrumentalno vedenje in motivacijo, ki je ojačana s hrano. Časopis za nevroznanost. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-parkinsonizem spremlja vztrajno izražanje delta-FosB-podobnega proteina v dopaminergičnih poteh. Raziskave možganov: Molekularne raziskave možganov. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukcija deltaFosB v možganovskih strukturah po kroničnem stresu. Časopis za nevroznanost. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S in sod. Razločni vzorci indukcije DeltaFosB v možganih zaradi zlorabe drog. Sinopsija. 2008; 62: 358 – 369. [PMC brez članka] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Izražanje faktorja možganske transkripcije: Učinki akutnega in kroničnega amfetamina in injekcijskega stresa. Raziskave možganov: Molekularne raziskave možganov. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Lezije gustatnega talamusa pri podganah: II. Averzivno in apetitno priprava okusa Vedenjska nevroznanost. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Pogojena odpornost o okusu: Indeks vedenja strupenosti. Anali newyorške akademije znanosti. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicioniranje okusov in pridobivanje pogojenih izogibanja okusu drogam, ki zlorabljajo pri miših DBA / 2J. Psihoparmakologija (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F in sod. Prehranska ocena odvisnikov od drog. Odvisnost od drog in alkohola. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory funkcije, natrijev apetit in pogojena odbojnost okusa preživijo ekscitotoksične lezije talamičnega okusa. Vedenjska nevroznanost. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Dejavniki, ki prispevajo k posameznim razlikam v odzivnosti na kokain in naravne nagrade v paradigmi primerjave nagrad. Državna univerza Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Vloga gustatornega talamusa v pričakovanju in primerjava nagrad pri podganah. Ameriški časopis za fiziologijo Regulativna, integrativna in primerjalna fiziologija. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulacija in delovanje c-fos in drugih takojšnjih zgodnjih genov v živčnem sistemu. Neuron. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Preskusi za izbiro okusa miške: Zakaj samo dve steklenici? Kemična čutila. 2003; 28: 315 – 324. [PMC brez članka] [PubMed]
  71. Twining RC. Razvoj novega modela glodalcev razvrednotenja naravnih nagrad z glodavci in njegovega pomena za značilnosti odvisnosti od drog. Državna univerza Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lezije ventralnega tegmentalnega območja motijo ​​vpliv na apetit, ki spodbuja apetit, vendar primerjajo primerjavo nagrad. Mednarodni časopis za primerjalno psihologijo. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. V: Wagner R, urednik. Handworterbuch der Physiologie [Fiziologija Handworterbuch] Vol. 3. Braunschweig, Nemčija: Vieweg; 1846. strani 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ in sod. Delta FosB ureja delovanje koles. Časopis za nevroznanost. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Vedenjski in elektrofiziološki indeksi negativnega učinka napovedujejo samo dajanje kokaina. Neuron. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Nadomestna oblika FosB je negativni regulator transkripcijske aktivacije in transformacije s Fos proteini. Zbornik Nacionalne akademije znanosti, ZDA. 1991; 88: 5077 – 5081. [PMC brez članka] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB in sod. Bistvena vloga DeltaFosB v jedru se pojavlja pri delovanju morfija. Naravna nevroznanost. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]