Stresno senzibilizirana lokomotorna senzibilizacija na amfetamine pri odraslih, vendar ne pri mladostnikih, je povezana z večjo ekspresijo DeltaFosB v jedrskih obtokih (2016)

Minimalizem

Medtem ko klinični in predklinični dokazi kažejo, da je adolescenca obdobje tveganja za razvoj odvisnosti, so osnovni nevronski mehanizmi večinoma neznani. Stres med adolescenco ima velik vpliv na odvisnost od drog. O mehanizmih, povezanih z interakcijo med stresom, adolescenco in zasvojenostjo, pa je malo znanega. Študije kažejo, da je ΔFosB možna tarča tega pojava. V tej študiji so bili mladostniki in odrasli podgani (postnatalni dan 28 oz. 60) zadržani za 2 h enkrat na dan za 7 dni. Tri dni po zadnji izpostavljenosti stresu so živali izzvali s slanico ali amfetaminom (1.0 mg / kg ip) in zabeležili smo gibanje, povzročeno z amfetaminom. Takoj po vedenjskih testih so podgane iztrebili in nukleus accumbens razrezali, da bi izmerili nivoje beljakovin ΔFosB. Ugotovili smo, da je večkratni zadrževalni stres povečal gibanje amfetamina pri odraslih in mladostnikih. Poleg tega je bila pri odraslih podganah stresno inducirana lokomotorna senzibilizacija povezana z večjo izraženostjo ΔFosB v nucleus accumbens. Naši podatki kažejo, da je lahko ΔFosB vključen v nekatere spremembe nevronske plastičnosti, povezane s preobčutljivostjo, povzročeno s stresom, z amfetamini pri odraslih podganah.

ključne besede: amfetamin, vedenjska senzibilizacija, stres, ΔFosB, adolescenca

Predstavitev

Zloraba drog se pogosto začne med adolescenco, to je obdobje ontogeneze, v katerem posamezniki kažejo nekaj tveganega vedenja, ki lahko vodi do nevarnih odločitev, povezanih z negativnimi izidi, kot je uporaba snovi (Cavazos-Rehg et al., ). Pri podganah je bila adolescenca opredeljena kot obdobje od poporodnega dne (X) 28 do P42 (kopje in zavore, ). V tem obdobju so podgane pokazale tipične nevro-vedenjske značilnosti adolescentov (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Kopje, ).

Številne klinične študije kažejo, da je adolescenca bolj ranljivo obdobje za razvoj odvisnosti od drog (Spear, ,; Izenwasser in francoščina, ). To večjo ranljivost za odvisnost lahko pojasnimo z različnimi rezultati uporabe zdravila med mladostniki in odraslimi (Collins in Izenwasser, ). Na primer, lokomotorično stimulativne lastnosti amfetamina in kokaina so pri mladostnikih nižje kot pri odraslih (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Poleg tega mladostniki v primerjavi z odraslimi kažejo večji vnos kokaina, hitreje pridobivajo samo-dajanje kokaina in samostojno dajajo večje odmerke amfetamina (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Čeprav dokazi kažejo, da je adolescenca obdobje tveganja za razvoj odvisnosti, nevronski mehanizmi niso dobro znani.

Študije so pokazale, da je adolescenca občutljivo obdobje, ki lahko poslabša predispozicijo za razvoj fizičnih in vedenjskih motenj, ki jih povzročajo stres (Bremne in Vermetten, ; Heim in Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Študije na živalskih modelih so pokazale, da so mladostniki še posebej izpostavljeni negativnim posledicam stresa. Na primer, mladostni glodalci so bolj občutljivi na izgubo teže, ki jo povzročajo stres, zmanjšanje vnosa hrane in vedenje, ki je podobno anksioznosti, kot njihovi odrasli partnerji (Stone in Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () je pokazala, da so mladostniki na P28-54 pokazali večjo ranljivost za stres kot pri podganah, ki so bile izpostavljene stresu v drugih obdobjih življenja.

Ugotovljeno je, da so stresni življenjski dogodki v adolescenci pomemben dejavnik za razvoj odvisnosti od drog (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Pri podganah lahko ponavljajoče se stresne motnje povečajo motorično aktivnost kot odziv na akutno zdravilo (Covington in Miczek, ; Marin in Planeta, ; Cruz et al., ); ta pojav imenujemo vedenjska navzkrižna senzibilizacija (Covington in Miczek, ; Miczek et al., ; Yap in Miczek, ) in naj bi odražal prilagoditev nevronov v mezokortikolimbičnem sistemu, ki je povezan z razvojem odvisnosti od drog (Robinson et al., ; Robinson in Berridge, ; Vanderschuren in Pierce, ). Pri odraslih podganah je dobro ugotovljeno, da stresne izkušnje v odrasli dobi povzročajo vedenjsko senzibilizacijo za zlorabo drog (Miczek et al., ; Yap et al., ) in da lahko okrepljen kokainski stimulativni učinek traja več tednov zaradi nevroadaptacije v mezokortikolimbični poti dopamina (Vanderschuren in Kalivas, ; Hope et al., ).

Akutna ali ponavljajoča se stresno povzročena navzkrižna senzibilizacija je povezana s plastičnostjo v mezokortikolimbičnem sistemu (Miczek et al., ; Yap in Miczek, ; Yap et al., ). Molekularna in celična plastičnost v možganih zahteva spremembe v izražanju genov (Nestler et al., ). Ekspresija genov je nadzorovana s serijo DNA-vezavnih proteinov, znanih kot transkripcijski faktorji (Chen et al., , , ). V to uredbo je bilo vključenih več transkripcijskih faktorjev, kot je ΔFosB, spojna varianta fosb gen, ki je običajno stabilen protein, ki se nabira s kronično izpostavljenostjo zdravilu in stresu (McClung et al., ). Videti je, da je ΔFosB še posebej pomembno sredstvo za dolgotrajne spremembe živčnega sistema, ki sodelujejo pri obnašanju zaradi zasvojenosti (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Dejansko je bilo dokazano, da Δ-FosB posreduje dolgotrajne prilagoditve možganov, ki so podlaga za obnašanje odvisnosti (McClung et al., ). Ugotovljeno je bilo, da je lahko Δ-FosB odgovoren za povečanje gostote hrbtenice in dendritične arborizacije po kronični uporabi kokaina (Kolb et al., ; Lee et al., Poleg tega se zdi, da je Δ-FosB eden od mehanizmov, odgovornih za senzibilizirane reakcije na psihostimulante (McClung in Nestler, ).

Mladostni glodavci kažejo posebnosti v mezolimbični funkciji in v profilih senzibilizacije na psihostimulantna zdravila (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Na primer, v mezolimbičnem sistemu adolescentnih podgan poročajo o čezmerni ekspresiji dopaminskega receptorja in večjemu shranjevanju dopamina v sinapsah (Tirelli et al., ). Ontogenetske spremembe v mezolimbičnem sistemu, ki so podlaga za senzibilizacijo, lahko povzročijo različne stopnje ranljivosti za zasvojenost z drogami. Čeprav so molekularni mehanizmi, povezani z navzkrižno senzibilizacijo med stresom in zdravilom, opisani pri odraslih živalih, so posledice izpostavljenosti stresu med adolescenco na izzivne učinke zdravila manj znane.

Za ta predlog smo ocenili raven ΔFosB, akumbensov odraslih in mladostniških podgan po lokomotorni navzkrižni senzibilizaciji med ponovljenim zadrževalnim stresom in amfetaminom.

Materiali in metode

Predmeti

Moške podgane Wistar, pridobljene iz vzrejališča živali na Državni univerzi São Paulo - UNESP na poporodnem dnevu (P) 21. Skupine živali 3 – 4 so bile nameščene v plastičnih kletkah 32 (širina) × 40 (dolžina) × 16 (višina) cm v prostoru, ki se je vzdrževal na 23 ± 2 ° C. Podgane so bile shranjene v ciklu svetlobe / temne 12: 12 h (luči pri 07: 00 am) in so imele prost dostop do hrane in vode. Vsaka žival je bila uporabljena samo v enem poskusnem postopku. Vsi poskusi so bili izvedeni med svetlobno fazo med 8: 00 am in 5: 00 pm Vsaka poskusna skupina je bila sestavljena iz 9-10 podgan.

Eksperimentalni protokol je odobril Etični odbor za uporabo človeških ali živalskih predmetov Šole farmacevtske znanosti - UNESP (CEP-12 / 2008), eksperimenti pa so bili izvedeni v skladu z etičnimi načeli brazilskega koledža eksperimentiranja živali - COBEA), ki temelji na smernicah NIH za nego in uporabo laboratorijskih živali.

Drug

d, l-amfetamin (Sigma, St. Louis, MO, ZDA) raztopljen v fiziološki raztopini (0.9% NaCl).

Ponavljajoči se postopek obremenitve

Živali so bile razporejene v dve skupini: (1) brez stresa; ali (2) ponavljajoči se zadrževalni stres. Živali v skupini za ponavljajoče se zadrževalne obremenitve so bile zadržane v plastičnih cilindrih [20.0 cm (dolžina) × 5.5 cm (notranji premer) za odrasle podgane; 17.0 cm (dolžina) × 4.5 cm (notranji premer) za podganah] 2 h dnevno za 7 dni od 10: 00 am

Izpostavljenost stresu se je začela na P28 za mladostnike ali odrasle podgane P60. Kontrolno skupino (brez stresa) sestavljajo živali iste starosti, ki so ostale brez motenj, razen za čiščenje kletk.

Stresno povzročena navzkrižna senzibilizacija na amfetamin

Vedenjsko testiranje je bilo izvedeno v komercialno dostopnih (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) komore za spremljanje aktivnosti, sestavljene iz kletk iz pleksi stekla 44 (širina) × 44 (dolžina) × 16 (višina). Komore so vključevale pare fotocelic 10, ki so bile uporabljene za merjenje horizontalne lokomotorne aktivnosti. Zaporedna prekinitev dveh žarkov je bila zabeležena kot ena gibalna enota.

Tri dni po zadnji izpostavljenosti stresu so mladoletne ali odrasle podgane prevažali iz prostora za živali v eksperimentalno sobo, kjer so bile posamezno postavljene v komoro za spremljanje aktivnosti in odšle za 20 min za navajanje. Po tem obdobju so podgane iz kontrolnih skupin ali skupin stresa prejele injekcije ampetamina (1.0 mg / kg) ali fiziološke raztopine (NaCl 0.9%) in so bile vrnjene v komoro za spremljanje aktivnosti še za 40 min (N = Živali 9 – 10 na skupino). Med temi 40 min po injekcijah so zabeležili lokomotorno aktivnost.

Adolescentne in odrasle podgane so testirali na P37 in P69.

Zbirka možganov

Takoj po analizi vedenja so bile živali prenesene v sosednjo sobo, obglavljene in njihovi možgani so bili hitro odstranjeni (približno 60-90 s) in zamrznjeni v izopentanu na suhem ledu. Po tem postopku so bili možgani shranjeni pri -80 ° C do disekcije akumbensov.

Western Blotting Analiza ΔFosB izražanja

Zamrznjeni možgani so bili serijsko rezani na 50 μm v koronalni ravnini, dokler so zainteresirana možganska področja v kriostatu (Leica CM 1850, Nussloch, Nemčija) hranjena pri -20 ° C. Tkalni udarci (tanka igla 14-gauge za odrasle in 16-merilo za mladostnike) so bili pridobljeni iz nucleus accumbens (slika (Slika2A) 2A) z uporabo koordinat: približno od + 2, 1 mm do + 1, 1 mm za accumbens glede na Bregmo (Paxinos in Watson, ). Tkiva smo sonificirali v 1% natrijevem dodecil sulfatu (SDS). Koncentracije beljakovin v vzorcih so bile določene z uporabo metode Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Koncentracije vzorčnih proteinov so bile izenačene z redčenjem z 1% SDS. Vzorce 30 μg proteina smo nato izpostavili elektroforezi SDS-poliakrilamidnega gela za 3 h pri 200 V. Proteini so bili preneseni elektroforetsko v membrano za poliviniliden fluorid (PVDF) za imunobloting Hybond LFP membrano za prenos (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) na 0.3 A za 3.5 h. Nato smo PVDF membrane blokirali z 5% nemastnim suhim mlekom in 0.1% Tween 20 v Tris pufru (T-TBS, pH 7.5) za 1 h pri sobni temperaturi in nato inkubirali preko noči pri 4 ° C v svežem blokirnem pufru (2% suho suho mleko in 0.1% Tween 20 v Tris pufru [T-TBS, pH 7.5]), ki vsebuje primarna protitelesa. Vrednosti ΔFosB so bile ocenjene z uporabo protiteles proti FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Biotehnologija Santa Cruz, Santa Cruz, CA, ZDA). Po inkubaciji s primarnimi protitelesi smo blote izprali in inkubirali za 1 h z anti-kunčjim sekundarnim protitelesom, označenim s Cy5 fluoroforom (anti-kunci / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescenco smo ocenili s pomočjo fluorescenčnega skenerja TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), in pasove smo količinsko opredelili z ustrezno programsko opremo (Image QuantTM TL). Povprečje skupine brez stresa je bilo obravnavano kot 100%, podatki iz drugih skupin pa so bili izraženi kot odstotek te kontrolne skupine.

Slika 1  

Navzkrižna senzibilizacija med stresom in amfetaminom pri odraslih in mladostniških podganah. *p <0.05 v primerjavi z CONTROL-SALINE in STRESS-SALINE; #p <0.05 v primerjavi z CONTROL-AMFETAMINOM.
Slika 2  

() Shematski odsek možganov podgan, prilagojen iz stereotaksičnega atlasa Paxinosa in Watsona (), ki prikazuje lokacijo udarcev v nucleus accumbens (Nac). (B) Reprezentativne zahodne blotting pasove kontrolne slanice (CONT-SAL), stres-fiziološka raztopina ...

Tudi protitelesa, ki se uporabljajo za odkrivanje FosB, se vežejo z ΔFosB. Vendar smo zbrali možgane 40 min po izzivu amfetamina. To obdobje ni dovolj, da bi dobili pomemben prevod beljakovin FosB. Ob upoštevanju dejstva, da je FosB (42 kDa) težji od njegove izoforme ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Izmerili smo le beljakovine z molekulsko maso 37 kDa.

Enako polnjenje beljakovin je bilo potrjeno z odstranjevanjem blotov in ponovnim testiranjem z monoklonskim beta-aktinskim protitelesom (obremenitvena kontrola) (1: 500; Sigma-Aldrich), čemur je sledila inkubacija z ustreznim sekundarnim protitelesom (Cy5 - anti-zeca / 1). : 3000) in vizualizacijo, kot je opisano zgoraj. Intenzivnost pasu proteina ΔFosB smo delili z intenzivnostjo notranjega obremenitvenega nadzora (beta-aktin) za ta vzorec. Razmerje ΔFosB do obremenitvenega nadzora je bilo nato uporabljeno za primerjavo ΔFosB številčnosti v različnih vzorcih (slika 3) (Figure2B2B).

Statistična analiza

Vsi podatki so izraženi kot povprečje ± SEM. Izvedeni so bili testi za homogenost variante za vedenjske in molekularne podatke. Leven ni pokazal statistično pomembnih razlik za vedenjske ali molekularne podatke, kar kaže na homogenost variance. Tako smo analizirali lokomotorno aktivnost, nivoje ΔFosB po injekcijah slanice ali amfetamina z uporabo ANNUM 2 × 2 [stres (ponavljajoče zadrževanje ali brez stresa) × zdravljenje z zdravili (AMPH ali SAL)]. Če je pomemben (p <0.05) opazili glavni učinek, za katerega smo uporabili test Newman-Keuls naknadnega primerjave.

Rezultati

Stresno povzročena navzkrižna senzibilizacija na amfetamin

V tem poskusu smo ocenili, ali lahko izpostavljenost ponovljenemu stresu poveča lokomotorni odziv na injiciranje z amfetaminom.

Ugotovili smo, da se pri odraslih podganah štejejo razlike v gibanju amfetamina kot obeh stresih (F(1,29) = 7.77; p <0.01) in zdravljenje (F(1,29) = 57.28; p <0.001) dejavniki. Zaznana je bila tudi interakcija med dejavniki (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Slika Figure1) .1). Nadaljnja analiza (Newman-Keuls test) je pokazala, da je uporaba amfetamina povečala lokomotorno aktivnost tako pri kontrolnih kot pri živalih, ki so bile izpostavljene stresu, v primerjavi s kontrolnimi živalmi, ki so bile injicirane s slanico. Poleg tega so podgane, ki so bile večkrat izpostavljene zadrževalnemu stresu, pokazale znatno višjo lokomotorno aktivnost, povzročeno z amfetaminom, v primerjavi s kontrolno skupino amfetamina (p <0.05, slika Slika11).

Pri mladostnikih smo ugotovili razlike med obema stresoma (F(1,25) = 11.58; p <0.01) in zdravljenje (F(1,25) = 16.34; p <0.001) dejavniki. Vendar med dejavniki ni bilo odkrite nobene interakcije (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Slika Figure1) .1). Nadaljnja analiza (Newman-Keuls test) na zdravilnem faktorju je pokazala, da amfetamin poveča lokomotorno aktivnost v stresnih, ne pa tudi kontrolnih živalih v primerjavi z živalmi, ki so bile injicirane s slanico. Poleg tega so podgane, ki so bile večkrat izpostavljene zadrževalnemu stresu, pokazale znatno večjo lokomotorno aktivnost, povzročeno z amfetaminom, v primerjavi s kontrolno skupino amfetamina. (p <0.01, slika Slika11).

Western Blotting analiza ΔFosB izraz

Opravili smo ta eksperiment, da bi ocenili, ali je vedenjska navzkrižna senzibilizacija, ki jo povzroča ponavljajoči se zadrževalni stres in izziv amfetamina, lahko povezana z spremembami v izražanju ΔFosB na nukleus accumbens podgan v različnih razvojnih obdobjih.

Pri odraslih podganah smo opazili pomembne razlike v faktorju stresa (F(1,18) = 6.46; p <0.05) in interakcija med stresom in dejavniki zdravljenja (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Nadaljnja analiza (Newman-Keulsov test) je pokazala, da je amfetamin v stresnih živalih povečal ΔFosB v primerjavi z vsemi drugimi skupinami (p <0.05, slika Slika2C2C).

Naši rezultati pri mladostnikih niso pokazali razlik med skupinami (slika 3) (Figure2C2C).

Razprava

Ocenili smo raven ΔFosB, akumbensov odraslih in mladostniških podgan po kronični stresni kronični preobčutljivosti z amfetaminom. Poudarki eksperimentov so bili: (a) odraslim in mladostniškim podganam se je pokazala povečana lokomotorna aktivnost po izzivu amfetamina, ki je bila posledica izpostavljenosti ponovljenemu stresu; (b) ponavljajoče se stresno povečanje ravni ΔFosB samo na nucleus accumbens odraslih podgan.

Naši podatki so pokazali, da stresno povzročena navzkrižna senzibilizacija na amfetamine pri odraslih in mladostnih podganah. Te ugotovitve so v skladu z drugimi študijami, ki kažejo, da ponavljajoče se stresne izkušnje povzročajo navzkrižno senzibilizacijo na psihostimulante pri obeh odraslih (Díaz-Otañez et al., ; Kelz in sod., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap in Miczek, ) in mladostniki (Laviola et al. ). Dejansko smo že pokazali, da so mladostniki in odrasli podgani, ki so bili večkrat izpostavljeni kroničnemu omejevanju, pokazali znatno povečanje lokomotorne aktivnosti po izzivnem odmerku amfetamina 3 dni po zadnji stresni seji v primerjavi z njihovimi kontrolami fiziološke raztopine (Cruz et al., ). Čeprav so številne študije pokazale navzkrižno senzibilizacijo pri odraslih in mladostnih podganah, ki so bile izpostavljene psihostimulantom, osnovni mehanizmi še niso dobro znani.

Ugotovili smo, da je senzibilizacija, povzročena s stresom na amfetamin, povezana z večjo izraženostjo ΔFosB v jedru nucleus accumbens pri odraslih, ne pa pri mladostnikih. Naše ugotovitve razširjajo prejšnje podatke iz literature, ki kažejo povečanje izražanja ΔFosB kot odziva na psihostimulante po izpostavljenosti ponovljenemu stresu pri odraslih podganah (Perrotti et al., ). Naši rezultati lahko kažejo, da bi lahko povečane vrednosti ΔFosB povečale občutljivost za amfetamine pri odraslih podganah. Dejansko je bilo dokazano, da čezmerna ekspresija ΔFosB znotraj nucleus accumbens poveča občutljivost na koristne učinke kokaina (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Vendar pa naša ugotovitev pomeni le združevanje. Opraviti je treba funkcionalne študije za oceno vzroka ΔFosB v stresno inducirani navzkrižni preobčutljivosti na amfetamin.

Dokazi kažejo, da je ΔFosB pomemben transkripcijski faktor, ki lahko vpliva na proces odvisnosti in lahko posreduje občutljive odgovore na izpostavljenost drogam ali stresu. (Nestler, ). Študije so pokazale podaljšano indukcijo ΔFosB znotraj nucleus accumbens kot odziv na kronično dajanje psihostimulanta ali različnih oblik stresa (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Pomen ΔFosB pri razvoju kompulzivne uporabe zdravil je lahko posledica njegove sposobnosti, da poveča izražanje beljakovin, ki so vključene v aktivacijo sistema nagrajevanja in motivacije (za pregled glej McClung et al., ). Na primer, zdi se, da ΔFosB poveča izražanje glutamatergičnih receptorjev v akumbensih, kar je povezano z naraščajočimi učinki psihostimulantov (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Naši podatki o mladostnikih potrjujejo nekatere študije, ki so pokazale, da je zadrževalni stres ali uporaba amfetamina povzročila senzibilizacijo vedenja do amfetamina brez vpliva na izražanje ΔFosB v nucleus accumbens (Conversi et al., ). Na enak način so Conversi et al. () je opazil, da čeprav je amfetamin induciral lokomotorno senzibilizacijo pri miših C57BL / 6J in DBA / 2J, se je ΔFosB povečal v jedru accumbens C57BL / 6J, ne pa tudi pri DBA / 2J senzibiliziranih miših. Te študije kažejo, da kopičenje ΔFosB v nucleus accumbens ni bistveno za izražanje lokomotorne senzibilizacije. Tako je povečanje izražanja tega proteina, kot je bilo ugotovljeno v nekaterih študijah, lahko samo korelacijsko opazovanje.

Nižje ravni dopamina v sinaptičnem in zmanjšanem dopaminergičnem tonusu, ki ga opazimo pri mladostnikih na glodalcih, morda upravičujejo spremembe ΔFosB v jedru accumbens po podaljšani izpostavljenosti stresu pri mladostnikih podgan, ker se je pokazalo, da je aktivacija dopaminergičnih receptorjev bistvena pri povečanje kopičenja ΔFosB v nucleus accumbens po ponovljeni uporabi psihostimulantov (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Skratka, ponavljajoči se zadrževalni stres je povečal gibanje amfetamina pri odraslih in mladostnikih. Poleg tega se zdi, da stres in amfetamin spreminjata prepis ΔFosB na način, ki je odvisen od starosti.

Prispevki avtorjev

Poskuse so načrtovali PECO, PCB, RML, FCC in CSP, ki so jih izvedli PECO, PCB, RML, FCC, MTM, rokopis pa so napisali FCC, PECO, PCB, RML in CSP.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Priznanja

Avtorji cenijo odlično tehnično pomoč Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli in Rosana FP Silva. To delo je podprlo Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Reference

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stres in razvoj: vedenjske in biološke posledice. Dev. Psihopatol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Število spolnih partnerjev in združenj z začetkom in intenzivnostjo uporabe snovi. AIDS Behav. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). antigeni: stabilne variante ΔFosB, inducirane v možganih s kroničnim zdravljenjem. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulacija delta FosB in FosB podobnih beljakovin z elektrokonvulzivnim napadom in zdravljenjem s kokainom. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Indukcija ciklin-odvisne kinaze 5 v hipokampusu s kroničnimi elektro konvulzivnimi napadi: vloga A FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Stresatalno specifična prekomerna ekspresija ΔFosB povečuje spodbudo za kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain različno spreminja vedenje in nevrokemijo pri periadolescentnih in odraslih podganah. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Akumulacija DeltaFosB v ventro-medialnem prelivu temelji na indukciji, ne pa na izražanju vedenjske senzibilizacije s ponovljenim amfetaminom in stresom. EUR. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Povezava med striatnim kopičenjem FosB / ΔFosB in dolgotrajno psihomotorično senzibilizacijo na amfetamine pri miših je odvisna od genetskega ozadja. Behav. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Ponavljajoči se družbeni poraz, kokain ali morfij. Vplivi na vedenjsko senzibilizacijo in intravenozna kokainska samopriprava. Psihofarmakologija (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stresom sprožena ponovna vzpostavitev amfetaminsko pogojenih preferenc in spremembe tirozinske hidroksilaze v nucleus accumbens pri mladostnikih. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stresno povzročena navzkrižna senzibilizacija na amfetamin je povezana s spremembami v dopaminergičnem sistemu. J. Neural Transm. (Dunaj) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Družbeni poraz pri podganah: eskalacija kokaina in “speedball” prenapetostna samouprava, ne pa heroin. Psihofarmakologija (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Preslikava razvojne poti stresnih učinkov: publikacija kot nevarno okno. Psihoneuroendokrinologija 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Doživetje drog epigenetsko sproži indukcijo gena Fosb v podganah nucleus accumbens. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 in D2 receptorji dopamina in opiatov so vključeni v omejevanje stresa, povzročenega s senzibilizacijo na psihostimulantne učinke amfetamina. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, kopje LP (2009). Družbena in nesocialna anksioznost pri mladostnikih in odraslih podganah po večkratnem zadrževanju. Fiziol. Behav. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Vloga otroških travm v nevrobiologiji motenj razpoloženja in anksioznosti: predklinične in klinične študije. Biol. Psihiatrija 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-xPubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. . (1994). Indukcija dolgotrajnega kompleksa AP-1, sestavljenega iz spremenjenih Fos-podobnih beljakovin v možganih s kroničnim kokainom in drugimi kroničnimi zdravljenji. Nevron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokainsko inducirana lokomotorna aktivnost in izraz Fos v nucleus accumbens so senzibilizirani za 6 mesecev po ponavljajoči se uporabi kokaina zunaj domače kletke. EUR. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., franc. D. (2002). Toleranco in preobčutljivost na učinke kokaina, ki aktivirajo lokomotorje, posredujejo neodvisni mehanizmi. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Izražanje transkripcijskega faktorja ΔFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin ali kokain omejujeta sposobnost kasnejših izkušenj za spodbujanje strukturne plastičnosti v neokorteksu in jedru accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos kot transkripcijski faktor: stresni (ponovno) pogled s funkcionalne karte. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Posebni odziv mladostniških miši na akutni in kronični stres in na amfetamin: dokazi o spolnih razlikah. Behav. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-XPubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psihobiološki dejavniki tveganja za ranljivost na psihostimulante pri človeških mladostnikih in živalskih modelih. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Tveganje pri mladostnikih: psihobiološke determinante in zgodnji epigenetski vpliv. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-XPubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Nastanek dendritične hrbtenice, povzročen s kokainom, v srednjih živčnih nevronih, ki vsebujejo dopaminske receptorje D1 in D2, v nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Oddelek za mater je prizadel kokainsko gibanje in odziv na novost pri mladostnikih, vendar ne pri odraslih podganah. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulacija izražanja genov in kokainskega nagrajevanja s strani CREB in ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Družbeni stres, terapevtika in zloraba drog: predklinični modeli eskaliranega in depresivnega vnosa. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: transkripcijski regulator stresa in antidepresivni odzivi. EUR. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: trajno molekularno stikalo za zasvojenost. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: molekularni posrednik dolgoročne nevronske in vedenjske plastičnosti. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y, et al. . (2011). FosB je bistvenega pomena za povečanje odpornosti na stres in antagonizira lokomotorno senzibilizacijo z ΔFosB. Biol. Psihiatrija 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Možgani podgan pri sterotoksičnih koordinatah. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Indukcija ΔFosB v možganskih strukturah, povezanih z nagrajevanjem, po kroničnem stresu. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pitcher KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Naravne in zdravilne nagrade delujejo na skupne mehanizme nevralne plastičnosti z ΔFosB kot ključnim posrednikom. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Preobčutljivost na stres: trajni učinki predhodnega stresa na rotacijsko vedenje, ki ga povzroča amfetamin. Life Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Spodbujevalna senzibilizacijska teorija odvisnosti: nekatera aktualna vprašanja. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Starostno in spolno odvisno amfetaminsko samo-dajanje pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6PubMed] [Cross Ref]
  • Kopje LP (2000a). Modeliranje razvoja mladostnikov in uživanje alkohola pri živalih. Alkohol. Res. Zdravje. 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Kopje LP (2000b). Adolescentne možganske in starostno povezane vedenjske manifestacije. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2PubMed] [Cross Ref]
  • Kopje LP, zavora SC (1983). Periadolescenca: starostno odvisno vedenje in psihofarmakološka odzivnost pri podganah. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Večji vedenjski učinki stresa v nezrelih v primerjavi z zrelimi mišjim samci. Fiziol. Behav. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Dokazi o obrezovanju dopaminskega receptorja med adolescenco in odraslostjo v striatumu, ne pa tudi v nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95)PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogeneza vedenjske senzibilizacije in kondicionirana prednost mesta, ki jo povzročajo psihostimulanti pri laboratorijskih glodalcih. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Spremembe dopaminergičnega in glutamatergičnega prenosa pri indukciji in izražanju vedenjske senzibilizacije: kritični pregled predkliničnih študij. Psihofarmakologija (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Senzibilizacijski procesi v odvisnosti od drog. Curr. Na vrh. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumski odzivni faktor spodbuja prožnost kroničnega socialnega stresa z indukcijo ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Mladostniki so bolj izpostavljeni odvisnosti od kokaina: vedenjski in elektrofiziološki dokazi. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Senzibilizacija, ki jo povzroča socialni poraz, povzroča stres, in samo-dajanje kokaina: vloga signalizacije ERK v predelu ventralne tegmentalne podgane. Psihofarmakologija (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Modeli odvisnosti od stresa in glodalcev: vloga VTA-accumbens-PFC-amigdala. Drug Discov. Danes Dis. Modeli 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]