Klinični pomen nevroplastičnosti v kortikostriatnih mrežah med operantnim učenjem (2013)

Rokopis Neurosci Biobehav Rev. na voljo v PMC 2014 Nov 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurosci Biobehav Rev

Pojdi na:

Minimalizem

Dopamin in glutamat služita ključnim funkcijam pri nevralni plastičnosti, učenju in spominu ter zasvojenosti. Sodobne teorije trdijo, da imata ta dva široko porazdeljena nevrotransmiterska sistema integrativno vlogo pri motivacijski in asociativni obdelavi informacij. Kombinirano signaliziranje teh sistemov, zlasti prek receptorjev dopaminskih (DA) D1 in glutamatnih (Glu) N-metil-D-aspartatnih receptorjev (NMDAR), sproži kritične intracelularne signalne kaskade, ki vodijo do sprememb v strukturi kromatina, ekspresiji genov, sinaptični plastičnosti, in na koncu vedenje. Snovi, ki povzročajo zasvojenost, povzročajo tudi dolgotrajne nevroadaptacije na molekularni in genomski ravni, kar povzroča strukturne spremembe, ki spremenijo osnovno povezljivost. Dejstvo je, da dokazi, da droge zlorabljajo D1- in NMDA-posredovane nevronske kaskade, ki se delijo z normalnim nagrajevanjem, predstavljajo enega najpomembnejših spoznanj iz sodobnih študij o nevrobiologiji odvisnosti. Takšne nevroadaptacije, ki jih povzročajo droge, verjetno prispevajo k nenormalni obdelavi informacij in vedenju, kar ima za posledico slabo odločanje, izgubo nadzora in kompulzivnost, ki označujejo odvisnost. Takšne lastnosti so tudi skupne za številne druge nevropsihiatrične motnje. Težave z vedenjem, ki se razlagajo kot težave, povezane z učenjem in vedenjem operantov, predstavljajo izzive in edinstvene priložnosti za njihovo zdravljenje, ki zahtevajo nadaljnje študije. Pričujoči pregled izpostavlja integrativno delo Ann E. Kelley in sodelavcev, ki kažejo kritično vlogo ne le za NMDAR, D1 receptorje (D1R) in s tem povezane signalizacijske kaskade, ampak tudi za druge receptorje Glu in sintezo beljakovin pri operantnem učenju skozi celotno obdobje. kortiko-striatno-limbično omrežje. Nedavno delo je razširilo učinek apetitivnega učenja na epigenetske procese. Boljše razumevanje teh procesov bo verjetno pomagalo pri odkrivanju terapevtikov, ki bodo vključevali procese, povezane z neuralno plastičnostjo, in spodbujali funkcionalne vedenjske prilagoditve.

Učenje operacij je ena najbolj elementarnih oblik vedenjske prilagoditve (Rescorla, 1994). Z izmenjavo z okoljem lahko žival spozna posledice svojih dejanj in s tem z novim vedenjem spremeni sedanje okolje, da bi ustvarila ugodnejše pogoje (Skinner, 1953). Posledična sprememba v obnašanju je dramatična in dolgotrajna. Nekateri znanstveniki so trdili, da je operantsko učenje osnova "znanja" (Schnaitter, 1987), lahko temeljijo na „ustvarjalnosti“ (Pryor et al., 1969), je osnova odločanja in prispeva k nezdružljivosti narave odvisnosti. Ker se obnašanje organizma spreminja zaradi nepredvidenih izzivnih izidov, se aktivirajo fiziološki mehanizmi, ki zagotavljajo, da postanejo te spremembe skoraj trajne; "vtisnjeni so", kot je predvideval Thorndike (Thorndike, 1911). Celo Skinner je namigoval, da nas kontingence odziva na izid spreminjajo: »Moški delujejo po svetu in ga spreminjajo in so spremenilo posledice njihovih dejanj. “(Skinner, 1957, str. 1).

Glede na vseprisotnost operantnih vedenjskih odnosov v našem psihološkem življenju je bila nevrobiologija operantnega učenja (tj. Začetno pridobivanje operantnega odziva) deležna presenetljivo malo pozornosti v primerjavi z drugimi osnovnimi učnimi procesi, kot je prostorsko učenje (npr. Morris Vodni labirint) ali Pavlovski strah. Kljub temu naj bi operativni odnosi delovali skoraj vsak trenutek našega življenja in v številnih pomembnih nevropsihiatričnih pogojih: zloraba mamil, avtizem in druga huda problematična vedenja. V tem pregledu izpostavljamo zadnji dve desetletji raziskovalne kariere Ann Kelley, ko si je prizadevala za boljše razumevanje nevrobiologije operantnega učenja z upanjem, da bodo molekularne, celične in genomske sestavine operantnega učenja, predstavljene v porazdeljenih omrežjih, informirati o boljših možnostih zdravljenja.

Drage vedenjske težave in obnašanje pri ravnanju

Zloraba drog je ena izmed najbolj škodljivih, neprijetnih in dragih vedenjskih zdravstvenih težav v ZDA in v svetu. Zloraba drog samo v tej državi stane približno $ 484 milijarde letno za zdravstvene težave, nesreče, izgubljeno delo in zavarovalne premije (Politika, 2001). Ocenjuje se tudi, da 540,000 vsako leto umre zaradi bolezni, povezanih z drogami. Te ocene ne vključujejo nedenarnih ali posrednih psihosocialnih stroškov, ki jih plačajo starši1, zakonci, bratje in sestre, prijatelji in naša skupnost na splošno. Zelo verjetno je, da je vsak državljan te države na nek način negativno prizadet zaradi zlorabe drog in zasvojenosti (npr. Kot žrtev kaznivega ravnanja, avtomobilske nesreče ali zaradi dejanj družinskega člana). Zasvojenost z drogami se vedno bolj obravnava v smislu temeljnih sprememb v spoznanjih in vedenju, s poudarkom na povezovanju kompulzivne narave odvisnosti s patološkimi spremembami v omrežjih za odločanje in kodiranje čustev (Everitt et al., 2001). Tako lahko boljše razumevanje operantnih sistemov učenja poveča naše razumevanje nevronske vzročnosti odvisnosti.

Po podatkih centrov za nadzor bolezni (CDC) je bilo ugotovljeno, da imajo otroci 1 pri otrocih z 88 avtizem (Nadzor, 2012). Motnje iz avtizemskega spektra (ASD) prizadenejo posameznike vseh etničnih okolij in socialno-ekonomske ravni. ASD se lahko izkažejo za izčrpavajoče in verjetno zahtevajo vseživljenjsko oskrbo na velike stroške skupnosti (> 3,000,000 USD na posameznika) (Ganz, 2007). V zadnjem času je bila uporabljena analiza vedenjskega vedenja (ABA) in določeni izvedeni finančni instrumenti (denimo Denver Start Model), ki poudarjajo dinamično in prožno akademsko, socialno in komunikativno vedenje, pokazali, da so z zgodnjo, intenzivno terapijo možni neverjetni dobički (Sallows in Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Ti modeli so bili tako uspešni, da so mnogi otroci, ki so bili diagnosticirani z ASD-ji, kasneje imenovani »nerazpoznavni« od svojih vrstnikov. Nekateri ocenjujejo, da je 40-50% otrok z avtizmom popolnoma popravljivo (McEachin et al., 1993). Poleg tega je velik uspeh ABA terapije pri zdravljenju avtizma privedel do splošne ideje, da je sinonim za terapijo z avtizmom (Dillenburger in Keenan, 2009), veliko na nezadovoljstvo praktikov, če naštejemo samo nekatere, organizacijo obvladovanja vedenja (OBM), analizo kliničnega vedenja in usposabljanje živali; poklice, ki uporabljajo analizo vedenja, ki se uporablja za situacije ne vključno z avtizmom. Zanimivo je dejstvo, da večina načel ABA temelji na sodobni operantski teoriji in eksperimentalni analizi vedenja: vrednotenju možnih operacij ustanovitve, ugotavljanju posledičnih funkcij neprimernega vedenja, krepitvi dobrega vedenja, kaznovanju neželenega vedenja in ocenjevanju teh odnosov v večji socialno-ekonomski kontekst (npr. vedenjska ekonomija). V svojem začetnem delu o ABA, Baerju, Wolfu in Risleyju (1968) so predstavili jasno razmerje med operantno teorijo in dimenzijo »konceptualnih sistemov« ABA, čeprav je popoln pregled tega dokumenta izven obsega tega trenutnega pregleda. Ker etiologija ASD-jev večinoma velja za nevro-genetske in glede na pomembno vlogo operantskega vedenja pri učenju in terapiji v zvezi z ASD-ji, lahko boljše razumevanje nevrobiologije operantnega obnašanja pomaga našim premislekom o ASD.

Izraz »hudo problemsko obnašanje« zajema širok spekter vprašanj, od šolskega ustrahovanja do skrajne samopoškodbe. Običajno razvijajoči se otroci lahko pokažejo hudo problematično vedenje, vendar so bolj razširjeni pri otrocih z razvojnimi in / ali motnjami v duševnem razvoju. Težko problemsko vedenje ustvarja precejšnje socialne in izobraževalne ovire za posameznike zaradi svoje intenzivnosti in navidezne nepredvidljivosti. Zdravljenje lahko vključuje opustitve šolanja, namestitev v posebna okolja, sodelovanje v kazenskem pravosodnem sistemu, zaprtje ali institucionalizacijo. Namesto da bi te vzorce obravnavali kot "maladaptivne" ali "neprimerne", psihologi in vzgojitelji zdaj gledajo na mnoge od teh problematičnih vedenj kot na funkcionalne. Z drugimi besedami, če se obravnava kot operantno obnašanje, je mogoče ugotoviti, oceniti in spremeniti okrepljene nepredvidljivosti, ki spodbujajo te hude težave v vedenju. Zaradi nevarne narave teh težav in vdora možnih nevrofizioloških težav pa se mnogi posamezniki spirajo na težke ali nevzdržne življenjske razmere ali okoliščine, pri katerih ni zdravljenja. Možnost, da se ti resni problemi pojavijo s kombinacijo interakcij genetskega okolja, se šele zdaj resno obravnava. Boljše razumevanje nevrobiologije operantnega vedenja bi izboljšalo alternative zdravljenja.

Mehanizmi neuralne plastičnosti pri dolgotrajni spremembi vedenja

Zdaj je dobro sprejeto, da so dolgotrajne vedenjske spremembe zaradi operantnih nepredvidenih dogodkov posledica pomembnih sprememb v možganih: krepitev sinaptičnih povezav, ponovna konfiguracija nevralnih sklopov, sinteza novih beljakovin, regulacija ekspresije genov in epigenetske modifikacije. . Dolgoročno potenciranje (LTP) je služilo kot eden izmed najpogosteje zaslišanih sistemov, povezanih s plastičnostjo, in podatki močno implicirajo aktivacijo NMDAR kot ključni začetni dogodek. To pomeni, da visokofrekvenčni vzorci sinaptične stimulacije aktivirajo NMDAR, kar povzroči pritok Ca2+po drugi strani pa aktivira več signalnih mehanizmov, od katerih se nekateri zbližajo na ERK (zunajcelična signalna kinaza). ERK naj bi reguliral različne transkripcijske faktorje, ki usklajujejo nastajanje in stabilizacijo dolgoročnih spominov (Levenson et al., 2004). Obstajajo pomembni podatki, ki potrjujejo vlogo NMDAR-Ca2+-ERK kaskada pri dolgotrajnih spremembah v vedenju in spominu pri pripravi strahu in učenju Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); v novejšem poročilu je ta kaskada vključena tudi v prehransko nagrajeno pripravo, čeprav v modelu nevretenčarjev (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-inducirana nevronska plastičnost, preko transkripcijskih predpisov preko ERK poti, torej zagotavlja neuralno predstavitev operantne kondicije in eleganten model za preučevanje dolgotrajne spremembe vedenja.

V neposrednem podaljšku tega modela Kelley in njegovi sodelavci (Kelley et al., 1997) najprej preučila vlogo aktivacije NMDAR v operantnem učenju znotraj nucleus accumbens, ki je domnevalo, da ima pomembno vlogo pri kompleksni integraciji senzoričnih, nagradnih in motoričnih informacij. Po navajanju na standardne komore za kondicioniranje in trening revije, so bile injekcije antagonista NMDAR (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentanojske kisline (AP-5) neposredno v jedro nucleus accumbens (NAc), ki je bilo omejeno s hrano podgane neposredno pred prvimi štirimi, 15-minutnimi, operantnimi kondicioniranimi sejami. Z vzvodom, ki je zdaj vstavljen v komoro, so stiskalnice ojačane s saharoznimi peletami2. Po prvih treningih 4 so podgane, zdravljene z AP-5, naredile zelo malo stiskalnic, v nasprotju s podganami, ki so jih zdravili z nosilci. Vse podgane so ostale nezdravljene za naslednja 5 zasedanja in obe skupini sta hitro dosegli asimptotične nivoje stiskanja z vzvodom. Pomembno je, da mikroinjekcijo AP-5 v NAc pred 10th ni imela nobenih vidnih učinkov. Ločeni poskusi niso pokazali učinka AP-5a na spontano, brezpogojno prehranjevanje in motorično vedenje pri podganah, ki so bile identično obdelane (npr. Pri operacijah, deprivacijah itd.). Zato so bile infuzije AP-5 / NMDAR v NAC v primerjavi z infuzijami s slano raztopino oslabile začetno operantno učenje, vendar niso vplivale na nadaljnje delovanje, niti blokada NMDAR ni vplivala na motivacijo za saharozo ali spontano motorično vedenje. Ti podatki se torej zdijo skladni s splošnim soglasjem, da je aktivacija NMDAR ključna za učenje preko njegove vloge v nevralni plastičnosti.

Te študije, izvedene v laboratoriju Ann Kelley, so prve, ki dokazujejo vlogo receptorjev NMDA pri učenju operantov v ključnem vozlišču kortiko-limbično-striatne mreže. Hernandez in drugi (Hernandez et al., 2005) je neposredno vplival na ta učinek in zlasti pokazal časovno omejeno kontekstualno vlogo za aktivacijo NMDAR v operantnem učenju za infuzije AP-5 po seji, ki niso vplivale na učenje. Z drugimi besedami, aktivacija NMDAR med izpostavljenostjo komori in operantnim nepredvidljivim dogodkom je bila potrebna za učenje, da se pojavi, vendar ni potrebno po seji. Ta ugotovitev je v nasprotju z učinki zdravil, ki sledijo sejanju, na druge vedenjske pripravke, npr.Castellano et al., 1993). Kelley in sod. (Kelley et al., 1997) je tudi pokazalo, da so infuzije AP-5a v lupino nucleus accumbens (NAS) imele zelo majhen učinek na učenje operantov, kar kaže na to, da kondicioniranje operantov zahteva plastične spremembe v diskretni mreži in ne vseprisotno nevralno delovanje NMDAR. Natančnejša karakterizacija te mreže bi lahko koristila neštetim nevropsihiatričnim boleznim, ki vključujejo pomanjkanje učenja ali plastičnosti, saj pomagajo nevrobiologom identificirati ločena jedra, ki so ključna za izvajanje vedenja, hkrati pa identificirati specifično receptorsko posredovanje omenjenega vedenja.

Za razširitev teh rezultatov, Baldwin et al. (2000) so ugotovili, da so infuzije AP-5 v bazolateralnem amigdali (BLA) in medialni prefrontalni korteks (mPFC) prav tako zmanjšale operantsko učenje, vendar AP-5 ni vplival na učenje operantov, ko je bil infundiran v hrbtni (dSUB) ali ventralni ( vSUB) subiculum. Poleg tega so bili ti učinki spet omejeni na začetno fazo kondicioniranja, saj blokada NMDAR ni vplivala na kasnejše delovanje operanta, spontano motorično vedenje ali spontano hranjenje. McKee et al. (McKee et al., 2010) razširil vlogo aktivacije NMDAR v operantnem učenju na dorzalni medialni striatum (DMS) in anteriorno cingularno skorjo (ACC), vendar v orbito-frontalnem korteksu (OFC) v operantnem učenju ni našel nobene vloge. Kontrolne študije niso pokazale dokazov za motivacijske ali motorične pomanjkljivosti. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) je prav tako raziskala vlogo NMDAR v osrednjem jedru amigdale (CeA) in 2 v drugih striatnih subnukleih. Medtem ko so pri učinkih AP-5 v ceA in posteriorni lateralni striatum (PLS) opazili primanjkljaje učenja, pa ne dorso lateralnega striatuma (DLS), so imeli tudi AP-5 infuzije v CeA zelo močan vpliv na spontano motorično in hranjenje. in PLS. Ti rezultati kažejo, da je operantsko učenje odvisno od aktivacije NMDAR znotraj porazdeljene mreže, od katerih vsak lahko prispeva k ločeni senzorični, motivacijski, motorični in učni obdelavi. Nedvomno so potrebne nadaljnje študije, da bi ocenili meje „operantskega“ omrežja.

Te začetne študije skupaj kažejo, da sta NAC, BLA, mPFC, DMS in ACC kritična območja v kortiko-limbični striatni mreži, ki nadzoruje operantsko učenje, ki ni potrebno za kasnejše delovanje. Čeprav lahko nadaljnje delo pojasni to mrežo in morda bolj specifične vloge vsake regije, se zdi, da takšno omrežje temelji na učenju zasvojenosti ali maladaptivnega obnašanja, ki se lahko uveljavi bolj striktno.

Vključevanje dopamina pri obdelavi plačil in plastičnosti

Ojačitev na osnovi obdelave je močno odvisna tudi od mezokortikolimbičnih sistemov DA, ki obsegajo DA nevrone v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) in njihove projekcije do nucleus accumbens (NAc), amigdale, prefrontalni korteks (PFC) in druge prednje možganske regije, vendar natančna narava Vloga DA pri obravnavi nagrad je še vedno vir spora. Ena zgodnja teorija je predlagala, da DA-posreduje užitke nagrajevanja, ker številne naravne in droge nagrajujejo mezokortikolimbične sisteme in njihova blokada ovira vedenjsko učinkovitost večine ojačevanj (Wise in Bozarth, 1985). Druga hipoteza trdi, da se mezokortikolimbični DA nevroni učijo in napovedujejo nagradne dobave, ker sprožijo apetitivno pogojene dražljaje, ne pa tudi brezpogojne dražljaje (ali nagrade same) (Schultz, 1998, 2002). Tretja, zelo vplivna hipoteza potrjuje, da mezokortikolimbični sistemi DA kodirajo spodbujevalne lastnosti, ki se pripisujejo živčnim predstavitvam dražljajev in nagrad. Dejstvo je, da DA ne posreduje hedoničnega vpliva sladkih nagrad, ampak je potrebno za vedenje, usmerjeno proti istim nagradam (Berridge in Robinson, 1998). Četrtič, nekateri so trdili, da mezokortikolimbični sistemi DA podpirajo funkcije, povezane z naporom, ki vplivajo na okrepljeno obnašanje zaradi dejstva, da imajo izčrpani DA le majhen vpliv na odziv operanta, ko je okrepljen na "enostaven" urnik (npr. FR-5), vendar imajo dramatične učinke na bolj naporne urnike (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Kljub temu, da je vloga DA pri operantskem vedenju nedvoumna, natančna narava in podrobnosti njegove vloge verjetno ostajajo funkcija uporabljenega pripravka in teoretične usmeritve eksperimentatorja.

Vloga DA pri operantskem učenju smo testirali z aktivnostjo D1R v mnogih zgoraj navedenih strukturah. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) je pokazala, da je blokada D1R v PFC zmanjšala operantsko učenje, vendar ni vplivala na uspešnost. Blokada D1R v BLA in CeA je prav tako zmanjšala operantsko učenje (Andrzejewski et al., 2005), odvisno od odmerka. Vendar pa je bila vloga D1R v drugih strukturah težko ločiti od drugih učinkov D1R, ki jih posreduje zdravilo. Hernandez et al.Hernandez et al., 2005) so pokazale velik vpliv na obnašanje operantov po blokadi D1R pred sejo v NAc; vendar se je bistveno zmanjšalo tudi brisanje nosu v pladenj za hrano (ki se je pogosto upoštevalo kot Pavlovov apetitivno pogojen odziv). Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) je ugotovila, da je blokada D1R v vSUB, ne pa dSUB, poslabšala operantsko učenje, vendar so spet odkrili motivacijske pomanjkljivosti. Čeprav se zdi verjetno, da je aktivacija DA D1R ključna za usmerjanje plastičnosti, povezane z učenjem operantov, natančna vloga ostaja nekoliko nedosegljiva. Novi dokazi pa so nas pripeljali do tega, da smo postavili kritično interaktivno vlogo NMDAR in D1R v operantnem učenju.

Medcelična konvergenca aktivacije NMDAR in DA D1R: detektorji naključij

Na podlagi teh dokazov smo začeli teoretizirati, da imajo NMDAR v povezavi z DA D1R in zlasti sovpadajočim odkrivanjem vhodnih signalov ključno vlogo pri oblikovanju sinaptičnih konfiguracij in verjetno prevladujočih nevralnih skupin, ki so osnova operantnega učenja (Jay in sod., 2004). NDMAR in DA D1Rs delujejo dinamično. Na primer, NMDA-odvisen LTP v striatnih rezinah je blokiran z D1, ne pa antagonisti D2 (Weiss et al., 2000). In vivo Dokazi za interakcijo NMDA-D1 v fenomenih, povezanih s plastičnostjo, kažejo, da LTP poteka v več vezjih in strukturah. Na primer, LTP v sinapsih hipokampalnega-prefrontalnega korteksa je odvisen od so-aktivacije receptorjev NMDA in D1, kot tudi znotrajceličnih kaskad, ki vključujejo PKA (Jay in sod., 2004). V striatumu in prefrontalnem korteksu aktivacija D1 ojača odzive, posredovane z NMDA-receptorjem (Cepeda et al., 1993, Seamans in sod., 2001, Wang in O'Donnell, 2001). Pojačanje hibokampalnega sprožilnega delovanja akumbensovih nevronov zahteva skupno delovanje tako D1 kot NMDA receptorjev, podoben sinergizem pa je opažen za amygdalo-accumbens pot (Floresco in sod., 2001b, a). Molekularne študije dopolnjujejo te ugotovitve, ki kažejo odvisnost NMDA-receptorja od D1-posredovane fosforilacije CREB (cAMP odgovor element, ki veže protein) (Das et al., 1997, Carlezon in Konradi, 2004), transkripcijski faktor, za katerega velja, da je evolucijsko ohranjen modulator spominskih procesov in ključnih beljakovin v celičnih poteh, ki jih prizadenejo odvisne droge (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Močna podpora za trditev o sovpadajoči aktivaciji izhaja iz dokazov o dolgoročni okrepitvi sinaptične moči, ko se kortikostriatna ekscitacija in dopaminergična aktivacija začasno uskladita (Wickens et al., 1996). Drugi podatki kažejo, da se signali glutamata in dopamina prek aktivacije NMDA in D1 zbližajo, da povzročijo aktivacijo ERK v hipokampusu in striatumu, s čimer se preoblikujejo omrežja, ki sodelujejo pri učenju in uporabi drog (Valjent et al., 2005, Kaphzan in sod., 2006). Zato je glede na zahteve, ki so potrebne za učenje, zanimivo špekulirati, da usklajeni prihod dopaminergičnih in glutamatergičnih signalov ter njegove neuromolekularne posledice služijo kot detektor naključja, ki sproži transkripcijske spremembe, ki vodijo do trajnih sinaptičnih sprememb. Pomembno je opozoriti, da so te same kaskade tiste, ki so predlagane za spreminjanje v procesu zasvojenosti (Hyman in Malenka, 2001).

V neposrednem testu te hipoteze, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) najdeni odmerki AP-5 in R (+) - 7-kloro-8-hidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorid (SCH-23390) (antagonist D1R) v PFC, ki ni imel vidnega učinka na operantsko učenje. V kombinaciji in infundiranju PFC pri neokuženih podganah pa je bilo operantno učenje pomembno oslabljeno, kar kaže na močno sinergijo med obema receptorjema. To pomeni, da je plastičnost, povezana z obnašanjem operantov, možna z majhno količino blokade NMDAR ali D1R, vendar ne oboje. Čeprav smo opazili nekatere učinke, odvisne od odmerka, smo se spraševali, če je operantsko učenje pojav »vse ali nič«, kot je učenje pojmov (Osler in Trautman, 1961). Po naših izkušnjah se je izkazalo, da so naši podgani najprej preživeli svoj čas v komornem raziskovanju, brzdanju nosu, njuškanju, negovanju, vzreji itd. Po nekaj sejah so kontrolne podgane »dobile« in nadaljevale s prestavljanjem precej pogosteje, in vzgajale, raziskovale, vohale, negovale itd., Manj (npr. Odzivi, za katere ni bilo programiranih posledic), prav tako kot Staddon in Simmelhag pokazali v svojem temeljnem poskusu o vraževernem vedenju (Staddon in Simmelhag, 1971). Zato lahko začetno operantsko učenje vključi "prelomno točko" ali prag podoben proces, v nasprotju z bolj postopno in gladko spremembo. Slika 1 prikazuje kumulativne odzive dveh podgan s kanilami, usmerjenimi na NAc. Eno je bilo infundirano z vozilom pred prvimi petimi sejami, medtem ko je bil drugi infundiran z AP-5. Podobnost funkcij je presenetljiva in se zdi, da je v skladu z našim pojmovanjem: zelo postopno in počasi se povečuje odziv, prehod, relativno hitro, na visoko in stabilno stopnjo odziva. Upoštevajte, da je podgana, zdravljena z AP-5, v tem prehodu odložena, kar kaže, da ta "prelomna točka" zavira z blokado NMDAR.

Slika 1 

Kumulativni vzvod pritiska na sejo. Obnašanje dveh reprezentativnih podgan, enega obdelanega z vehiklom in enega tretiranega z AP-5, po infuzijah v jedro nucleus accumbens (NAc) pred prvimi 5, 15-minutnimi dolgimi sejami. Infuzije so po tem prenehale ...

Čeprav lahko ti podatki o obnašanju in druga opazovanja predstavljajo prepričljiv argument v zvezi s to hipotezo o „prelomni točki“, bi bilo zelo pomembno, če bi nevrobiologija sledila temu, ker bi to pomenilo „kritično obdobje“ za operantsko učenje in predlagalo cilje za posredovanje v operacijskem učenju. odvisen od časa. Zdi se, da je operantsko učenje zelo kontekstualizirano glede na časovne, okoljske in nevrofiziološke odnose.

Intracelularni signalni model operantskega učenja

Intracelularne molekularne sestavine učenja (na splošno ne nujno operantnega učenja), kot smo že omenili, so prejele veliko zanimanja. Naše ugotovitve glede vloge aktivacije NMDAR so bile temeljito seznanjene s temi ugotovitvami v zvezi z LTP. Vendar so intracelularne signalne kaskade, ki so odgovorne za LTP, zdaj dobro pojasnjene. So iste kaskade, ki so odgovorne za preoblikovanje sinaptičnih poti med operantnim učenjem? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) inhibirala aktivnost proteinske kinaze, ključne sestavine intracelularne signalizacije, potrebne za LTP, v NAc podgan pred operacijskim učenjem z spojino 1- (5-izokinolinsulfonil) -2-metilpiperazin dihidroklorid (H-7). V ločeni skupini podgan, aktivnost cAMP-odvisne proteinske kinaze (PKA) je inhibirala zdravilo Rp-adenozin 3 (, 5 cyc-ciklični monofosfiotat trietilamin (Rp-cAMPS) neposredno pred operacijskim učenjem. V obeh primerih je bilo oslabljeno učenje, kar kaže na to, da je signaliziranje protein-kinaze na splošno in specifično aktivnost PKA potrebna za operantno učenje. Tako je bilo identificiranih več ključnih intracelularnih komponent nevralne plastičnosti, povezane z operantnim učenjem.

PKA, PKC in druge aktivnosti protein kinaze se konvergirajo znotraj celic, v skladu z več pomembnimi modeli, na ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan in sod., 2006). Fosforilirani ERK (pERK) se translocira v jedro nevronov, kjer modulira aktivnost CREB, široko razširjeno kot evolucijsko ohranjeni mediator dolgoročne nevralne plastičnosti. Presenetljivo smo ugotovili, da ERK v operantnem učenju ni veliko. Prvič, U0126 (zaviralec pERK), infundiran v NAc pred operacijskim učenjem, ni imel opaznega učinka (Slika 2, plošča A). Enake paradigme in priprave smo uporabili kot pri prejšnjih poročilih, vendar pa je glede na naše pomanjkanje izkušenj s tem zdravilom mogoče, da je bil ta negativen učinek posledica neznanega tehničnega problema. Drugič, raziskali smo fosforilacijo ERK po operantskem učenju s pomočjo standardnih Western blotov in komercialno dostopnih protiteles. Dve skupini podgan 6 sta bili vodeni: 1) standardno operantno usposabljanje (FR-1 / VR-2) in 2) je upravljalo (prejelo enako število ojačevalcev, vendar ni bilo potrebno, da bi jih izdelovalo). Možgani so bili zbrani v petih minutah po 5th sejo in obdelajo z Western blot. Razlik v razmerju ERK, PERK ali pERK / ERK ni bilo ugotovljenih v nobenem od raziskanih območij 12, vključno z NAc (Slika 2, panel B). V pERK-u so se v vSUB in PFC pojavili rahli, vendar statistično pomembni učinki, kar je približno povečanje 20% glede na kontrolne skupine. Čeprav je bil učinek statistično pomemben, je bila zelo skromna in zelo verjetno napaka tipa 1 glede na število primerjav, ki smo jih izvedli. Tretjič, poskusili smo vizualizirati, in upajmo, pol-količinsko določiti pERK po možganih po operativnem učenju z uporabo standardnih imunohistokemičnih metod na prostih plavajočih možganskih odsekih. Ti podgani so bili obravnavani enako kot Western blot eksperimenti, toda po zbiranju možganov so bili celi možgani rezani in pERK protitelesa so bili uporabljeni za lokalizacijo pERK.

Slika 2 

Vloga ERK v operativnem učenju. Panel A kaže, da U0126, infundiran v NAc pred učnimi sejami, nima učinka v primerjavi s kontrolami, infundiranimi z vehiklom. Panel B ne kaže povečanja fosforilacije ERK-1 ali ERK-2 pri podganah, ki učijo operanta ...

Še enkrat, medtem ko je bilo v PFC in vSUB pomembno pERK barvanje, je bilo v NAc zelo malo (Slika 2, panel C). Ti podatki so tesno povezani z rezultati zahodnjakov in kažejo na omejeno vlogo ERK v operantnem učenju, v nasprotju s številnimi študijami, ki dokazujejo ključno vlogo za to kinazo v drugih oblikah učenja (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan in sod., 2006). Vendar lahko naključna aktivacija NMDAR / D1R zbere signalne poti, neodvisne od ERK, v jedro.

Vloga CREB v nevronski plastičnosti

pERK-ova modulacija pCREB je med učenjem ključnega pomena, ker je CREB transkripcijski faktor, ki poveča ali utiša izražanje nekaterih genov. Ti geni naj bi bili regulatorji sinteze določenih beljakovin, ki tvorijo gradnike receptorjev, membran in drugih struktur, ki so ključne za nevronsko plastičnost. Dejansko smo dokazali, da je sinteza beljakovin v NAc ključnega pomena med operantnim učenjem (Hernandez et al., 2002). Z uporabo inhibitorja sinteze beljakovin, anizomicina, smo pokazali, da so takojšnje infuzije po sejanju v NAc blokirale kasnejše operantsko učenje, kar je vplivalo na transkripcijske faktorje in de novo sintezo beljakovin. Zanimivo je, da infuzije 2 ali 4 ur po seji niso imele učinka; anizomicin tudi ni imel učinka med testom učinkovitosti ali testom hranjenja. Še enkrat se zdi, da smo odkrili ključne značilnosti strogo nadzorovanega, časovno in kontekstualno, učnega sistema, ki vključuje več struktur, receptorjev, signalnih mehanizmov in zdaj sintezo beljakovin.

Ugotovitev odvisnosti sinteze beljakovin od operantskega učenja je bila v našem laboratoriju verjetno ena od pomembnejših, vendar je to vprašanje odprlo vprašanje glede specifičnosti te sinteze beljakovin. Zato smo izvedli več poskusov za identifikacijo genov, ki jih lahko sintetiziramo / reguliramo med operantnim učenjem. Uporaba standarda situ hibridizacijskimi metodami pri podganah, ki so bile obravnavane podobno kot tiste, ki so bile uporabljene za zahodne študije pERK, smo ugotovili, da \ t Homer1a in egr1 (zif-268) so bile v primerjavi s kontrolnimi podganjami povečane neposredno po 3rd vadbo operantnega treninga znotraj diskretnih kortiko-limbično-striatnih vozlišč. Ekspresija genov je bila široko povišana po celotni skorji in striatumu, v nekaterih primerih pa tudi v hipokampusu, vendar presenetljivo ne v ventralnem striatumu (tj. NAc). V nasprotju z »skupino za zgodnje učenje« je druga skupina podgan doživela 23 operativne učne ure. Pa vendar Homer1a in egr1 Izraz je zdaj zmanjšan v primerjavi s skupino za zgodnje učenje, v skoraj vseh preučevanih jedrih, kar kaže, da so ti geni vključeni v funkcije, povezane s plastičnostjo, med zgodnjo izpostavljenostjo, vendar ne pozneje izpostavljenosti operantnim nepredvidljivim razmeram. Edina izjema je bil ventrolateralni striatum (VLS), ki je genetsko gledano ostal "on line" celo med daljšo izpostavljenostjo operantu. Čeprav so mnogi znanstveniki dolgo izobraževanje v operantih označili kot »oblikovanje navad«, so ti odzivi še vedno prilagodljivi in ​​prilagodljivi (razmislite o »začasnem« učinku okrepitve ali zmanjšanju, ki ga lahko vidite, ko se izločijo ali ugasnejo operantne nepredvidljivosti): zanimivo je špekulirati, da VLS lahko opravlja to nadzorno funkcijo.

Drugi glutamatni receptorji prav tako pomagajo pri plastičnosti, ki je povezana z učenjem operantov

Homer1a je mišljeno, da regulira in prometno skupino 1 metabotrofne glutamatne receptorje (mGluR1 in mGluR5). mGluR5s okrepijo aktivnost NMDAR s spreminjanjem njihove prepustnosti za Ca2+ (Pisani et al., 2001), ki dviguje zanimivo možnost, da je lahko en mehanizem plastičnosti, inducirane z NMDAR, močno odvisen od aktivnosti mGluR5. V zadnjem času smo neposredno testirali vlogo aktivnosti mGluR5 na operativno učenje tako, da smo blokirali njihovo aktivnost z zdravilom 3 - ((2-metil-4-tiazolil) etinil) piridin (MTEP). Naši predhodni rezultati kažejo, da blokada aktivnosti mGluR5 v DMS zmanjšuje operantsko učenje, čeprav nadaljnji poskusi na tej ugotovitvi še potekajo.

V našem laboratoriju smo raziskali tudi aktivacijo receptorjev AMPA in operantsko učenje. Hernandez et al. (2002) pokazala časovno omejeno vlogo za aktivacijo AMPAR v NAc med operantnim učenjem. Učinek pa je trajal več sej in je bil lahko posledica dolgotrajne regulacije ali dolgotrajne internalizacije glutamatnih receptorjev. Medtem ko je za to trditev potrebna dodatna empirična podpora, smo ugotovili, da je zelo presenetljivo, da bi predpredmetna blokada AMPAR-a povzročila tako dolgoročen učinek v primerjavi z blokado po seji, ki ni prinesla nobene spremembe v učenju operantov.

Epigenetske spremembe med operantnim učenjem

Poleg aktiviranja transkripcijskih faktorjev tudi aktivnost NMDAR in D1R inducira modifikacije, kot je acetilacija histona, kromatina, proteina, ki organizira in kondenzira genomsko DNA. Te spremembe zagotavljajo signale za rekrutiranje, ki so vključeni v transkripcijo / utišanje gena in vplivajo na dostop do DNA s strojem za transkripcijo. Aktivacija NMDAR in s tem povezane intracelularne signalne kaskade, vključno s acetilacijo histona 3 (H3), urejajo dolgotrajno spremembo vedenja, učenje Pavlovskega strahu in instrumentalno učenje Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Pred kratkim smo začeli raziskovati, ali operantsko učenje spreminja kromatin. Dejansko se ekspresija acetilacijske ekspresije histona H3 povečuje v določenih strukturah med izvajanjem operantskega obnašanja v primerjavi s kontrolami krmljenja saharoze. V tem poskusu so podgane s pritiskom na RI-30-ov urnik žrtvovali 30 minut po seji. Možgane smo zbrali, obdelali in inkubirali z anti-acetil-histonom H3 (Lizin 14) z uporabo standardnih protokolov.

Zanimivo je, da smo v primerjavi z kontrolnimi kontrolami v DMS-u videli povišano acetilacijo histona H3, strukturo, ki je bila široko ocenjena kot ključni prispevek k operantnemu učenju. To so nekateri od prvih podatkov, za katere vemo, da kažejo histonske spremembe med operantskim učenjem. Vendar pa je lahko povečanje globalne ravni acetilizacije histona H3 posledica modifikacij na promotorjih genov, ki niso IEG, in nadalje so podgane, uporabljene v tem poskusu, imele obsežno usposabljanje. Zato so potrebne dodatne informacije o mestu tega acetiliranja med operantnim učenjem. Kljub temu pa ti podatki v povezavi z mnogimi drugimi poročili močno kažejo, da se epigenetski procesi uporabljajo med operantnim učenjem. Dolgotrajne spremembe, kot je acetilacija histona, nam lahko pomagajo razumeti trajno naravo operantskega obnašanja, njegovo odpornost na spremembe in nemirnost nekaterih bolezni na zdravljenje.

Zdi se, da so tudi epigenetski procesi spremenjeni med dajanjem zdravila in učenjem. Med samoupravljanjem s kokainom, instrumentalno paradigmo, odvisno od D1R, se modifikacije kromatina inducirajo v nekaterih regijah striatuma pri promotorjih mnogih genov, povezanih s plastičnostjo, kot so Cbp, NR2B, Psd95in GluR2. Cbp je ključnega pomena za aktivacijo CREB, ki jo povzroča stimulacija, in ima intrinzično aktivnost histon acetiltranferaze (HAT) (Shaywitz in Greenberg, 1999). Transgene miši, ki izražajo skrajšano obliko Cbp imajo več učnih pomanjkljivosti (Wood et al., 2005). nR2B, podenota kompleksa NMDAR, vsebuje mesto za vezavo glutamata in je bistveno za LTP, medtem ko podenota NR2A ni (Foster et al., Foster et al., 2010). NR2B podenoto fosforilira CaMKII, defosforiliran s PP1, in posreduje internalizacijo NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 inhibira NR2B- posredovana internalizacija NMDAR (Roche et al., 2001) in ureja sinaptično lokalizacijo in stabilizacijo NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 je podenota AMPAR in vsebuje ključno mesto fosforilacije, ki je tudi modulirano z aktivnostjo znotrajcelične proteinske kinaze in proteinske fosfataze. Fosforilacija GluR2 delno ureja prepustnost AMPAR za kalcij in druge katione. Zanimivo je, da stimulacija mGluR5 v hrbtnem striatumu podgan inducira GluR2 fosforilacija, učinek, blokiran z antagonizmom NMDAR (Ahn in Choe, 2009).

Intra-celični konvergenčni model operantnega učenja

V tem dinamičnem in zanimivem delu smo ustvarili model konvergence NMDAR-DA D1R, ki lahko spodbudi boljše razumevanje nevralne plastičnosti, ki je vključena v operantsko učenje. Slika 4 ponazarja prevladujočo hipotezo, da glutamat-kodirani signalni / signalni signali aktivirajo NMDAR in AMPAR, ki vodi do Ca.2+ pritok v celico. Aktiviranje DA D1R aktivira adenil ciklazo (AC, označeno s črno puščico) in nato cAMP. Obe signalni poti medsebojno vplivata na več mestih, na primer, ker CaM, induciran z aktivacijo NMDAR, vpliva na AC (čeprav je to nekoliko preveč poenostavljena predstavitev). PKA aktivira MEK, vendar pa tudi zavira Ras / Raf (označen z linijo s črtasto glavo), kar kaže, da se poti ne zbližajo, lahko pa tudi tekmujejo za prevlado signala.

Slika 4 

Intracelularni signalni model operantnega leatninga. Funkcionalne in strukturne spremembe, povezane z neuralno plastičnostjo, vplivajo na koordinirano NMDAR in DA D1R aktivacijo skozi kortikalno-striatno-limbično mrežo. Ta številka povzema prevladujoče ...

Prikazane so številne točke možne konvergence, predvsem aktivacija CREB, MEK in ERK. Kritični učinki, povezani s plastičnostjo, so prav tako dokazani, kot je CREB-odvisna transkripcija IEG-ov Arc, Homer1a, in egr1. Homer1a receptorji mGluR5 (predstavljeni s sivo puščico), ki kasneje okrepijo Ca2+ priliv z aktivnostjo fosfolipaze C (PLC), ki je vezana na Gαq-protein (to potenciranje je predstavljeno z rumeno puščico in vijaki strele); Aktivnost mGluR5 tudi ojača aktivacijo DA D1R. Lok se prenaša v nedavno aktivirane sinapse, verjetno opravlja nekakšno vlogo "označevanja". V zadnjem času novi podatki kažejo na pomembno vlogo Lok in ERK v AMPAR-podenotni vstavitvi in ​​regulaciji L-tipa napetostnih kalcijevih kanalov. DARPP-32, aktiviran s PKA aktivnostjo, se kopiči v jedru, zavira aktivnost proteinske fosfataze 1 (PP1), ki je neposredno vpletena v modifikacije kromatina preko intrinzične aktivnosti defosforilacije (simbolizirana s polkrožno puščico »prijemanje« fosfatne skupine). ). Ukrepi histonske deaktilaze (HDACs) so predstavljeni z obrnjeno črto z naslovom "prijemajoče" acetilne skupine iz Histone 3 (H3). Te histonske modifikacije sprostijo ali kompaktno kromatin in tako omogočijo ali zavirajo transkripcijo gena (posebne modifikacije, navedene na sliki, ne predstavljajo nujno dejanskih sprememb, ki so potrebne pri promotorjih IEG za transkripcijo) (Slika 4 temelji na (Sweatt, 2001, Kelley in Berridge, 2002, Haberny in Carr, 2005, Ostlund in Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Zato nevromolekularna konvergenca informacij iz kortiko-striatalno-limbične NMDAR in DA D1R omogoča možen substrat za plastičnost pri učenju, ki temelji na nagrajevanju. Specifične možganske jedre in nevroni, predstavljeni v tem modelu, se šele zdaj osredotočajo, vendar verjetno vključujejo ključne striatne, limbične in kortikalne lokacije. Naši močni sumi so, da so lahko srednje trde nevroni v striatumu zelo primerni za funkcije, povezane z plastičnostjo, zaradi svoje nenavadno visoke gostote napetostno odvisnih ionskih kanalov, ki proizvajajo izjemne prehode med državo (Houk in Wise, 1995) v kombinaciji s konvergenco razširjenih, glutamat kodiranih kortikalnih, limbičnih in talamskih aferentov, pa tudi monoaminergičnih vložkov iz srednjega možganov.

Kelley in sodelavci (Kelley et al., 1997) je sprva izrazil ključno vlogo NAc pri nevronski plastičnosti in operantnem učenju. Naš laboratorij je dejansko raziskal vlogo nucleus accumbens v različnih vedenjskih paradigmah s pomočjo strokovno urejenega multidisciplinarnega pristopa (npr. Eksperimentalna analiza vedenja, vedenjske nevroznanosti, molekularne in celične nevroznanosti itd.). Dr. Kelley je bil eden izmed strokovnjakov za strukturo, fiziologijo, povezljivost in delovanje jedrnega nakopičenja. Vendar se zdi, da je več naših eksperimentov v nasprotju s prvotno izjavo dr. Kelleyja. Prepričljivo pomanjkanje vključenosti MEK / ERK v NAc med operantnim učenjem in pomanjkanje izražanja genov sta dve krepki izjemi od trditve, da je plastičnost NAc ključnega pomena za operantno učenje. Prvič, MEK / ERK ni vključen v operantno učenje kjer koli v možganih. Naše študije na 12 drugih mestih so dale zelo malo razlike med operantnim učenjem in vlečnimi kontrolami. Morda je pot MEK / ERK vključena v "kritičnem obdobju" ali "prelomni točki", ko se zdi, da jo podgane "dobijo" in naše študije niso imele časovne ločljivosti za zaznavanje tega učinka, zlasti ker je aktivacija ERK dinamična in razmeroma hiter dogodek. Morda so bili naši odmerki U0126 prenizki, da bi zavirali aktivacijo ERK. Vendar je enako verjetna hipoteza, da se s CREB posredovano transkripcijo genov, vključenih v nevronsko plastičnost, aktivirajo neposredno druge signalne poti, kot sta PKAc ali CAM (glej Slika 4), mimo poti MEK / ERK. In morda še nismo identificirali kritičnih genov, povezanih s plastičnostjo, ali nešteto možnih epigenetskih modifikacij nevronov NAc, ki omogočajo in narekujejo operantsko vedenje. Upamo, da bomo ta vprašanja vključili z enako strogostjo in navdušenjem, kot je to storila Ann.

Klinične posledice

Prevladujoča hipoteza tega pregleda je, da je model predstavljen v Slika 4 zdravljenje številnih kliničnih težav. Očitna pomembnost je zasvojenost z drogami, saj zloraba drog močno vpliva na številne iste molekularne procese, ki jih izvaja operantsko učenje. V zadnjih letih so nekatere najbolj opazne ugotovitve v raziskavah o zasvojenosti tiste, ki kažejo precejšnje prekrivanje mehanizmov, ki posredujejo zasvojenost z drogami, in običajno učenje, povezano z nagrajevanjem (Hyman in Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Prepričani smo, da so številni pregledi v tej posebni izdaji elegantno poudarili razmerje med odvisnostjo od mamil in običajnim učenjem, povezanim z nagrajevanjem. Res je, da se je to razmerje izkazalo za ključno pri našem razumevanju odvisnosti, vendar bi radi navedli nekaj pomembnih novih povezav med delom dr. Kelleyja o operantnem učenju z novimi podatki in ugotovitvami o drugih kliničnih težavah. Te posledice spadajo v dve splošni temi: 1) klinične težave s povezanimi učnimi motnjami, ki bi jim lahko služilo boljše razumevanje delovanja učenje prek nevromolekularnih mehanizmov plastičnosti in 2) klinične težave, povezane z \ t že naučiliin verjetno zelo odporno, operantsko vedenje in njegove nevromolekularne sestavine. Slednji primer vključuje problem zasvojenosti, saj mislimo, da ga je primerno obravnavati kot stalno operativno obnašanje z zelo škodljivimi in dolgotrajnimi stranskimi učinki.

Kot je bilo že omenjeno v uvodu, naj bi motnje avtizemskega spektra prizadele 1 od 88 otrok. Komunikacijski primanjkljaji, težave v socialni interakciji in stereotipni vzorci vedenja so značilni za avtizem, čeprav so komunikacijske veščine lahko značilne za otroke z Aspergerjevo boleznijo. Zgodnja intenzivna vedenjska terapija (EIBT), ki temelji na operativnih načelih, predstavlja hrbtenico celovitih režimov zdravljenja, ki dajejo neverjetne rezultate. Ta zgodnja terapija, ki je zelo individualizirana in kontekstualizirana, običajno vključuje vsaj 40 ur individualne terapije na teden, pogosto več let. Podatki kažejo, da prej ko se poseg začne, boljša je uspešnost. V mnogih primerih (nekatere ocene so med 40-50%) je možno popolno vključevanje v običajne učilnice z minimalno ali brez dodatne podpore (Lovaas, 1987, Sallows in Graupner, 2005, LeBlanc in Fagiolini, 2011). Te ugotovitve intimno neuralno plastičnost kot gonilna komponenta za uspeh EIBT. Raziskovalci v skupnosti, ki se ukvarjajo z avtizmom, pogosto špekulirajo o "kritičnih obdobjih" razvoja, ki sovpadajo z večjo neuralno plastičnostjo (LeBlanc in Fagiolini, 2011). Zato ima lahko naša raziskava o učenju operantov dve možni posledici: 1) možno je, da imajo avtistični "možgani" zmanjšan plastični potencial, in le z intenzivno prakso in terapijo lahko ta zmanjšanja presežejo in 2) je mogoče, z popolnejše razumevanje operantnega učenja, da se sprožijo obdobja plastičnosti, da bi lahko starejši otroci imeli koristi od terapije.

Čeprav je zelo špekulativno mnenje, da je operantsko učenje, EIBT in nevralna plastičnost del podlage ASD, obstaja več virov zbliževanja podpornih dokazov. Najpomembnejši dedni vzrok ASD je Fragile X sindrom (FXS), en trinukleotidni ponavljajoči se problem z genom FMR1. FXS je povezan z motnjami v učenju, socialnimi vedenjskimi pomanjkljivostmi in nekaterimi fizičnimi (predvsem obraznimi) nepravilnostmi. Gen FMR1 kodira beljakovine za duševno zaostalost Fragile X (FMRP), ki so potrebne za normalen nevronski razvoj (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Poleg tega FMRP močno modulira aktivnost skupine 1 mGluR, pomanjkanje FMRP aktivnosti pa regulira NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Naše nedavno delo z inhibitorjem mGluR5 MTEP kaže na vlogo pri učenju operantov za ta receptor v "normalnih" pogojih. Farmakoterapije, ki temeljijo na modulaciji aktivnosti mGluR5, so zdaj raziskane za uporabo pri ljudeh s FXS (Hagerman et al., 2012).

Druga oblika avtizma, imenovana »regresivni avtizem«, ker se otroci s to obliko tipično razvijajo v določenem obdobju in nato izgubijo »normalne« komunikacijske in socialne veščine, je bila v zadnjem času povezana z zmanjšano aktivnostjo PKA in katalitično podenoto PKA, in sicer c-izoform. V primerjavi s post-mortem in neregresivnimi avtističnimi kontrolami so regresivni frontalni korteksi avtizma pokazali zmanjšano aktivnost in izražanje PKA (Ji et al., 2011). V drugih kortikalnih regijah niso opazili razlik, prav tako ni bilo razlike med neregresivnim avtizmom in neavtističnimi kontrolami. Regresivni avtizem je torej lahko povezan s PKA-posredovano fosforilacijo proteinov in anomalnim intracelularnim signaliziranjem. Še enkrat, naše delo je pokazalo ključno vlogo za PKA v operantnem učenju, ki se lepo ujema s tem nedavnim delom o regresivnem avtizmu.

Rubenstein-Taybijev sindrom (RTS) je avtosomno dominantna motnja, ki jo povzročajo mutacije gena CREB vezavnega proteina (CREBBP). RTS (kratka rast, široki palci, značilne obrazne poteze in zmerne do hude učne težave)Bartsch et al., 2010). Ključnega pomena je očitna povezava med operantskim učenjem, funkcijo CREB in RTS. Morda bi otroci z RTS lahko imeli korist od EIBT ali kakšne farmakološke terapije, ki omogoča, dopolnjuje ali izogiba modulaciji transkripcije genov pri CREB. Zdi se, da fosforilacija CREB nadzoruje delovanje IEG in sintezo novih beljakovin in verjetno uravnava neuralno plastičnost, povezano z operantnim učenjem.

Nazadnje, naši podatki in znotrajcelični model vključujejo epigenetske procese kot odgovorne za trajno naravo operantskega vedenja. Naše skupno razmišljanje o operantskem obnašanju kot »oblikovanju navade«, ponavljajoči se demonstraciji spontanega okrevanja in navidezno neomejenemu obdobju odpoklica, povezanim z operantnimi repertoarji, močno prispevajo k tej ideji. Dejansko se je veliko hudih problemov izkazalo za zelo nevzdržno do zdravljenja, kar je privedlo do omejenih socialnih možnosti, kemičnega omejevanja, hospitalizacije in institucionalizacije. Razvili smo široko skupino diagnostičnih orodij, ki se pogosto imenujejo »funkcionalna analiza problemskega obnašanja« ali »ocena funkcionalnega obnašanja (FBA)«, da bi identificirali nadzorne odnose za ta huda vedenja. Na splošno se te vrste vedenja obravnavajo kot operanti, okrepljeni s pozornostjo, dostopom do prednostnih predmetov / dejavnosti ali izogibanjem / izogibanjem neželenim okoliščinam (Lerman in Iwata, 1993). Pri teh informacijah je terapija lahko usmerjena tako, da zagotavlja alternativne vire okrepitve ali alternativne ustrezne operante, ki proizvajajo želene okoliščine, potencialno celo dolgo po prvotnem operantskem učenju o neprimernem vedenju. Ali je mogoče, da bi boljše razumevanje operantskega učenja lahko dalo farmakoterapevtske cilje, kot je acetilacija histona, ki povečujejo operantsko izumrtje in / ali spodbujajo novo operantsko učenje?

Medtem ko je veliko teh pojmov zelo špekulativno, je delo dr. Ann Kelleya in sodelavcev na področju operantskega učenja verjetno vsaj v naravi in ​​poteku odvisnosti od drog. Prav tako želimo razširiti našo teorijo in ugotovitve, da bomo lažje razumeli učne pomanjkljivosti, povezane z ASD, FXS in RTS, ter težko povezano z močjo nekaterih resnih problematičnih operantnih repertoarjev.

​,war 

Slika 3 

Gostota acetiliranega histona H3 med delovanjem operantov je povišana v DMS v primerjavi z kontrolnimi kontrolami, vendar ne v NAc, PFC ali ACC. Reprezentativne piktromikrografije obarvanih DMS odsekov prikazane na desni.

Izbor

Učenje operacij je temeljni vedenjski proces

Učenje operacij zahteva usklajeno aktiviranje receptorjev NMDAR in D1R

Intracelularne signalne kaskade so dinamično prizadete med operantnim učenjem

Potencialni terapevtski cilji za zasvojenost, avtizem in hudo problematično vedenje

Opombe

1Razmislite o resničnih, a težko ocenjenih, stroških »neprespanih noči« ali povečanemu poudarku na zdravju in dobrem počutju staršev otrok, ki imajo težave z drogami.

2V tem prvem postopku so uporabili dva vzvoda, pri čemer je program VR-2, ki je bil programiran na enem izmed njih, uravnotežen med podganami. Drugi, »napačen« vzvod je bil prvotno prisoten za merjenje morebitnega premika ali nediskriminatornega vedenja. Ugotovili smo, da je odveč in zapleteno, namesto da bi pojasnjevalo in kasneje razlagalo. Tako smo ta drugi vzvod odpravili v kasnejših študijah. Poleg tega smo spremenili začetni načrt armature v FR-1, medtem ko se počasi selimo na VR-2 med 5, namesto na 4, začetne seje. Zdi se, da te manjše postopkovne spremembe ne vplivajo na nobeno od naših ugotovitev glede na številne ponovitve.

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Reference

  1. Ahn SM, Choe ES. Spremembe fosforilacije receptorjev GluR2 AMPA pri serinu 880 po stimulaciji z metabotropnim glutamatnim receptorjem skupine I v striatumu podganjih podgan. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Vključevanje NMDA-receptorjev v centralni amigdalar in dorzalni strijat v instrumentalno učenje in spontano vedenje. Vedenjska nevroznanost. 2004; 118 [PMC brez članka] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumentalno učenje, ne pa tudi učinkovitost, zahteva aktivacijo dopaminskega D1 receptorja v amigdali. Nevroznanost. 2005, 135: 335 – 345. [PMC brez članka] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Disociacija Vnetnega in Dorsal Subicular Dopamin D-sub-1 Vključevanje receptorjev v instrumentalnem učenju, spontanem motoričnem vedenju in motivaciji. Vedenjska nevroznanost. 2006, 120: 542 – 553. [PMC brez članka] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Aktivacija metabotropnega receptorja za glutamat uravnava občutljivost beljakovin duševne retardacije in lokalizacijo mRNA FMR1 različno v dendritih in na sinapsah. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2004, 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Caskada MAPK je potrebna za asociativno učenje sesalcev. Nevroznanost narave. 1998, 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Apetitivno instrumentalno učenje je oteženo zaradi inhibicije cAMP-odvisne proteinske kinaze znotraj nucleus accumbens. Nevrobiologija učenja in spomina. 2002a, 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Apetitivno instrumentalno učenje zahteva sočasno aktiviranje receptorjev NMDA in dopaminskih D1 v medialnem prefrontalnem korteksu. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2002b, 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Dedičenje in variabilni izraz v sindromu Rubinstein-Taybi. Ameriški časopis za medicinsko genetiko Del A. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonistični učinek, nagrajevanje ali spodbujevalni poudarek? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Za dolgoročni prostorski spomin je bistvena kaskada proteinske kinaze, aktivirana s mitogenom v podpolju CA1 / CA2 hrbtnega hipokampusa. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 1999, 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Razumevanje nevrobioloških posledic zgodnje izpostavljenosti psihotropnim zdravilom: povezovanje vedenja z molekulami. Nevrofarmakologija. 2004; 47 (1): 47-60. [PMC brez članka] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interakcija beta-endorfina in GABAergičnih zdravil pri regulaciji shranjevanja pomnilnika. Vedenjska in živčna biologija. 1993, 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulatorno delovanje dopamina v neostriatumu je odvisno od aktiviranih podtipov receptorjev ekscitatornih aminokislin. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 1993, 90: 9576 – 9580. [PMC brez članka] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK uravnava fosforilacijo hipokampalnega histona po pogojenem kontekstu strahu. Nauči se Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC brez članka] [PubMed]
  16. Nadzorovati CfD. Motnje avtističnega spektra. Centri za nadzor bolezni; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 in sindrom krhkega X: pregled epidemiologije človeškega genoma. Genetika v medicini: uradna revija Ameriške akademije medicinske genetike. 2001, 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA in D1 receptorji uravnavajo fosforilacijo CREB in indukcijo c-fos v striatnih nevronih v primarni kulturi. Synapse. 1997, 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Randomizirano, kontrolirano preskušanje intervencije za malčke z avtizmom: model za zgodnji začetek Denverja. Pediatrija. 2010: 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Noben od tistih v ABA ne pomeni avtizma: razbijanje mitov. Časopis o intelektualnih in razvojnih motnjah. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Nevropsihološke osnove odvisnega vedenja. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamin D1 in NMDA receptorji posredujejo potenciranje bazolateralnega amigdala-evociranega izstrelitve nevronov nucleus accumbens. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2001a, 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulacija hipokampalnega in amigdalar-evociranega delovanja nucleus accumbens nevronov z dopaminom: celični mehanizmi vnosne selekcije. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2001b, 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Različne vloge citoplazmatskih repov NR2A in NR2B pri dolgoročnem potenciranju. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC brez članka] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Različne vloge citoplazemskih repov NR2A in NR2B pri dolgoročnem potenciranju. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2010, 30: 2676 – 2685. [PMC brez članka] [PubMed]
  26. Ganz ML. Življenjska porazdelitev naraščajočih družbenih stroškov avtizma. Arhiv pediatrije in mladostniške medicine. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Omejitev v hrani poveča fosforilacijo vezivnega proteina, ki je vezan na receptor za kalcijevo-kadmodulin kinazo II in NMDA receptor / zunajcelično signalno-regulirano kinazo 1 / 2 v jedru accumbens ob stimulaciji D-1 dopaminskega receptorja pri podganah. Nevroznanost. 2005, 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X sindrom in ciljno zdravljenje preskušanj. Rezultati in problemi v diferenciaciji celic. 2012, 54: 297 – 335. [PMC brez članka] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. Funkcija receptorja AMPA / kainat, NMDA in dopamin D1 v jedru nucleus accumbens: vloga omejena v kontekstu pri kodiranju in konsolidaciji instrumentalnega spomina. Naučite se Mem. 2005, 12: 285 – 295. [PMC brez članka] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Zgodnja konsolidacija instrumentalnega učenja zahteva sintezo beljakovin v nucleus accumbens. Nevroznanost narave. 2002, 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Porazdeljene modularne arhitekture, ki povezujejo bazalne ganglije, mali možgani in možgansko skorjo: njihova vloga pri načrtovanju in nadziranju delovanja. Cereb Cortex. 1995, 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Odvisnost in možgani: nevrobiologija prisile in njena vztrajnost. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastičnost pri hipokampusu pred sinergijo prefrontalne skorje je zmanjšana zaradi izgube dopamina in stresa: pomen za psihiatrične bolezni. Raziskave nevrotoksičnosti. 2004, 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Brain region-specifično zmanjšanje aktivnosti in ekspresije protein-kinaze A v frontalni skorji regresivnega avtizma. PloS one. 2011; 6: e23751. [PMC brez članka] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA in dopamin se konvergirajo na receptorju NMDA, da povzročijo aktivacijo ERK in sinaptično depresijo v zrelem hipokampusu. PloS ena. 2006; 1: e138. [PMC brez članka] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Nevroznanost naravnih nagrad: pomen za odvisne droge. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2002, 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Učenje z okrepitvijo odziva je odvisno od aktivacije N-metil-D-aspartatnega receptorja v jedru nucleus accumbens. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 1997, 94: 12174 – 12179. [PMC brez članka] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Avtizem: motnja »kritičnega obdobja«? Nevronska plastičnost. 2011; 2011: 921680. [PMC brez članka] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Deskriptivne in eksperimentalne analize spremenljivk, ki ohranjajo samopoškodovanje. Analiza uporabnega vedenja. 1993, 26: 293 – 319. [PMC brez članka] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulacija acetilacije histona med tvorbo spomina v hipokampusu. Časopis za biološko kemijo. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Razvojno zmanjšanje desenzibilizacije NMDA receptorjev, povezano s prehodom na sinapso in interakcijo z postsinaptično gostoto 95. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2003, 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Vedenjsko zdravljenje in normalno izobraževalno in intelektualno delovanje pri mladih avtističnih otrocih. Revija za svetovanje in klinično psihologijo. 1987, 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Dolgoročni izid za otroke z avtizmom, ki so prejeli zgodnje intenzivno vedenjsko zdravljenje. Ameriški dnevnik duševne zaostalosti: AJMR. 1993, 97: 359 – 372. razprava 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Učenje operacij zahteva aktivacijo NMDA-receptorjev v sprednji cingularni skorji in dorsomedialnem striatumu, ne pa tudi v orbitofrontalni skorji. Vedenjska nevroznanost. 2010, 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki je v osnovi zasvojenosti. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Doseganje koncepta: II. Učinek kompleksnosti dražljajev na doseganje koncepta na dveh ravneh inteligence. Revija eksperimentalne psihologije. 1961, 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Lezije medialnega prefrontalnega korteksa motijo ​​pridobitev, ne pa izraz ciljno usmerjenega učenja. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2005, 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropni glutamatni receptor 5 posreduje potenciranje N-metil-D-aspartatnih odzivov v srednje širokih striatnih nevronih. Nevroznanost. 2001, 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Politika OoNDC. Ekonomski stroški zlorabe drog v Združenih državah. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Ustvarjalna pliskavka: trening za novo vedenje. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [PMC brez članka] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Opomba o depresiji instrumentalnega odziva po enem poskusu devalvacije izida. QJ Exp Psychol B. 1994, 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktiviranje MAPK je potrebno za dolgoročno utrjevanje spomina po pogojevanju s hrano. Nauči se Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC brez članka] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Molekularne determinante internalizacije NMDA receptorjev. Nevroznanost narave. 2001, 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, bratranci MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopaminsko sproščanje se poveča, ko instrumentalni vzvod pritiska za hrano, ne pa tudi prosto prehrano. Farmakologija, biokemija in vedenje. 1994, 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens zmanjšanje dopamina povzroča, da so živali zelo občutljive na visoke zahteve glede fiksnega razmerja, vendar ne ovirajo osnovne ojačitve hrane. Nevroznanost. 2001, 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intenzivno vedenjsko zdravljenje za otroke z avtizmom: štiriletni izid in napovedniki. Ameriški dnevnik duševne zaostalosti: AJMR. 2005, 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Aktivacija ERK / MAP kinaze v amigdali je potrebna za utrditev spomina pri pavlovski kondicioniranju strahu. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost. 2000, 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Znanje kot delovanje: epistemologija radikalnega biheviorizma. V: Modgil S, Modgil C, uredniki. BF Skinner: konsenz in spor. New York: Routledge; 1987. 57 – 68.
  59. Schultz W. Prediktivni signal nagrajevanja dopaminskih nevronov. Časopis za nevrofiziologijo. 1998, 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Formalen z dopaminom in nagrado. Neuron. 2002, 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Modulacija dopaminskega D1 / D5 receptorja ekscitatornih sinaptičnih vnosov v prefrontalne korteksne nevrone sloja V. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2001, 98: 301 – 306. [PMC brez članka] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stimulacijski faktor, ki ga aktivira raznolik niz zunajceličnih signalov. Annu Rev Biochem. 1999, 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB in spomin. Annu Rev Neurosci. 1998, 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Znanost in človeško vedenje. New York: podjetje MacMillan; 1953.
  65. Skinner BF. Verbalno vedenje. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Eksperiment »vraževerje«: ponovna opredelitev njihovih posledic za načela prilagodljivega vedenja. Psihološki pregled. 1971, 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Nevronska kaskada MAP kinaze: sistem za integracijo biokemičnih signalov, ki vsebuje sinaptično plastičnost in spomin. J Neurochem. 2001, 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Živalska inteligenca. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulacija kaskade proteinske fosfataze omogoča konvergentne dopaminske in glutamatne signale za aktiviranje ERK v striatumu. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2005, 102: 491 – 496. [PMC brez članka] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopaminski receptorji okrepijo z nmda posredovano povečanje razdražljivosti v predfrontalni kortikalni kortikalni piramidalni nevroni plasti V. Cereb Cortex. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Kronična kokainska H3 acetilacija in transkripcijska aktivacija CaMKIIalpha v jedrnih obtokih je ključna za motivacijo za okrepitev drog. Nevropsihofarmakologija 2009 [PMC brez članka] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Sistematični pregled zgodnje intenzivne intervencije za motnje avtističnega spektra. Pediatrija. 2011: 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Nadzorovanje obnašanja, ki išče kokain, z drogami, povezanimi z zdravili, pri podganah: učinki na okrevanje ugaslih operant-odzivnih in zunajceličnih ravni dopamina v amigdali in nucleus accumbens. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2000, 97: 4321 – 4326. [PMC brez članka] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamin obrne depresijo kortikostriatalnih sinaps, ki običajno sledijo visokofrekvenčni stimulaciji skorje in vitro. Nevroznanost. 1996, 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Mehanizmi možganov za nagrado za zdravilo in evforija. Psychiatr Med. 1985, 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Les MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgene miši, ki izražajo skrajšano obliko CREB-vezavnega proteina (CBP), kažejo pomanjkljivosti v hipokampalni sinaptični plastičnosti in pomnilniku. Naučite se Mem. 2005, 12: 111 – 119. [PMC brez članka] [PubMed]