Fosforilacija treonina 149 poveča transkripcijsko aktivnost ΔFosB za nadzor psihomotornih odzivov na kokain (2014)

Stabilne spremembe v izražanju nevronskih genov so bile preučene kot mediatorji odvisnih držav. Posebej zanimiv je transkripcijski faktor ΔFosB, skrajšani in stabilni genski produkt FosB, katerega ekspresija v nucleus accumbens (NAc), ključno nagradno območje, je posledica kronične izpostavljenosti skoraj vsemi zlorabam drog in uravnava njihove psihomotorične in nagrajevalne učinke.

Fosforilacija pri Ser (27) prispeva k stabilnosti in kopičenju ΔFosB po večkratni izpostavljenosti drogam inZadnje delo dokazuje, da protein kinaza CaMKIIα fosforilira ΔFosB pri Ser (27) in uravnava njegovo stabilnost in vivo.

Tukaj smo identificirali dve dodatni mesti na ΔFosB, ki sta fosforilirani in vitro s CaMKIIα, Thr (149) in Thr (180), in dokazati njihovo regulacijo in vivo s kroničnim kokainom. Pokazali smo, da fosfomimetska mutacija Thr (149) (T149D) dramatično poveča transkripcijsko aktivnost AP-1, medtem ko mutacija alanina ne vpliva na transkripcijsko aktivnost v primerjavi z divjim tipom (WT) ΔFosB.

Uporaba in vivo virusnega posredovanja genskega prenosa ΔFosB-T149D ali ΔFosB-T149A ipri mišji NAc smo ugotovili, da je čezmerna ekspresija ΔFosB-T149D v NAc vodi k večji lokomotorni aktivnosti kot odziv na začetni nizek odmerek kokaina kot WT ΔFosB, prekomerno izražanje ΔFosB-T149A ne povzroči psihomotorične preobčutljivosti na kronične nizke odmerke kokaina, opažene po čezmerni ekspresiji WT ΔFosB, in razveljavi senzibilizacijo pri kontrolnih živalih pri višjih odmerkih kokaina..

Nadalje dokazujemo, da mutacija Thr (149) ne vpliva na stabilnost ΔFosB prekomerno izražene v mišji NAc, kar kaže, da vedenjske učinke teh mutacij poganjajo njihove spremenjene transkripcijske lastnosti.

Avtorske pravice © 2014 avtorji 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.