Spremembe v vezavi dopaminskega D2-receptorja so povezane s zmanjšanjem simptomov po psihoterapiji v socialni anksiozni motnji (2012)

Navedba: Translacijska psihiatrija (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ in N Lindefors¹

¹Oddelek za klinično nevroznanost, Oddelek za psihiatrijo, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska
²Oddelek za klinično nevroznanost, Osher Center za integrativno medicino in Oddelek za psihologijo, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska
³Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japonska

Korespondenca: Dr S Cervenka, Oddelek za klinično nevroznanost, Oddelek za psihiatrijo, Karolinska Institutet, Karolinska univerzitetna bolnišnica Solna, stavba R5, 171 76 Stockholm, Švedska. E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Prejeto 19. marca 2012; Sprejeto 10. aprila 2012

Minimalizem

Predlagano je, da sistem dopamina igra vlogo pri socialni anksiozni motnji (deloma), delno temelji na študijah molekularnega slikanja, ki kažejo zmanjšano raven strijatalnih dopaminergičnih markerjev pri bolnikih v primerjavi s kontrolnimi osebami. Vendar pa dopaminski sistem ni bil pregledan v čelnih in limbičnih možganskih regijah, za katere je bilo predvideno, da so osrednje v patofiziologiji SAD. V tej študiji smo domnevali, da bodo ravni ekstrastriatalnega D2-receptorja D2 (D2-R), izmerjene s pomočjo pozitronske emisijske tomografije (PET), napovedale zmanjšanje simptomov po terapiji kognitivnega vedenja (CBT). Devet bolnikov s SAD je bilo pregledanih z uporabo visoke ločljivosti PET in radiofrigata DXNUMX-R z visoko afiniteto [¹¹C]FLB 457, pred in po 15 tednih CBT. Stopnje simptomov so bile ocenjene s pomočjo podkalcele tesnobe Liebowitzsove lestvice anksioznosti (LSAS)_anx). Po zdravljenju je prišlo do statistično pomembnega zmanjšanja simptomov socialne anksioznosti (P<0.005). Z uporabo analize ponavljajočih se mer kovariance, pomembni učinki za čas in čas × LSAS_anx sprememba na potencial za vezavo D2-R (BP)_ND) so bili prikazani (P<0.05). V nadaljnji analizi po regijah so bile negativne korelacije med spremembo D2-R BP_ND in LSAS_anx ugotovljene so bile spremembe za medialno prefrontalno skorjo in hipokampus (P<0.05). To je prva študija, ki je poročala o neposredni povezavi med spremembo simptomov po psihološkem zdravljenju in označevalcem možganske nevrotransmisije. Z uporabo intra-individualne primerjalne zasnove raziskava podpira vlogo dopaminskega sistema v kortikalnih in limbičnih možganskih regijah v patofiziologiji SAD.

Predstavitev

Dopaminski sistem sodeluje pri družbenem vedenju, učenju in čustveni ureditvi ter napoveduje vlogo v patofiziologiji socialne anksiozne motnje (SAD). Študije molekularnega slikanja so predhodno podprle to hipotezo in pokazale zmanjšano raven strijatalnih dopaminergičnih markerjev tako pred kot postinaptično pri bolnikih v primerjavi s kontrolnimi osebami.^{1, 2, 3} Poročali pa so tudi o negativnih rezultatih.⁴ Možna razlaga za to neskladnost je lahko ta, da nobena od do zdaj opravljenih raziskav ni preučila dopaminskega sistema v limbičnih ali prefrontalnih možganskih regijah, za katera je bilo dokazano, da so vključeni v SAD na podlagi študij o aktivaciji možganov (za pregled glejte ref. 5). Deloma je to posledica metodoloških omejitev, saj radioligandi pozitronske emisijske tomografije (PET) prve generacije D2-receptorjev (D2-R), kot so [¹¹C] rakloprid nima zadostne afinitete za meritve v ekstrastriatalnih možganskih regijah z nizko gostoto.

Študije PET so pokazale izrazito medsebojno variabilnost ravni dopaminergičnih markerjev pri zdravih kontrolnih osebah.⁶ To predstavlja pomanjkljivost v študijah, v katerih se primerjajo pacienti in kontrolni subjekti, saj so za odkrivanje majhnih razlik potrebne velike velikosti vzorca. Poleg tega skupinske razlike v ravni biomarkerjev neposredno ne sklepajo na vzročne povezave s simptomi bolezni. Eksperimentalna zasnova, pri kateri biološki marker opazimo kot funkcijo spremembe bolezenskega stanja, bi lahko v tem pogledu štela za močnejšo strategijo. V psihiatriji razvoj učinkovitih oblik psihoterapije ponuja edinstveno priložnost za izboljšanje simptomov brez neposrednega poseganja v biokemijo možganov. Pri SAD-ju kognitivno vedenjsko zdravljenje (CBT) vodi do kliničnega izboljšanja do 75% bolnikov.^{7, 8}

Čeprav je več raziskav preučilo vpliv psihoterapije na aktivacijo možganov, ocenjeno z uporabo PET in funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco (MRI), je poročil o spremembah nevrotransmisije malo. Pri podgrupi bolnikov z depresijo je bilo dokazano povečano vezavo na prenašalce serotonina v srednjem možganu po 12 mesecih psihodinamične terapije. V nivoju prenašalcev dopamina ni bilo sprememb.⁹ V naslednji študiji z uporabo PET in [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1aPo kratki psihodinamični psihoterapiji se je pri bolnikih z veliko depresivno motnjo izkazalo, da se vezanje receptorjev poveča.¹⁰ Vendar pa v nobeni od teh študij ni mogoče prikazati razmerja med spremembo ravni biomarkerjev in izboljšanjem simptomov. Nazadnje v nedavni študiji pri bolnikih z depresijo niso pokazali učinka psihodinamske psihoterapije na vezavo dopamina D2-R v striatumu.¹¹ Do danes nobena študija ni preučila vpliva CBT na markerje možganske nevrotransmisije. Ker je CBT intenzivno zdravljenje s poudarkom na ponavljajoči se izpostavljenosti strašljivim dražljajem, da se zmanjša raven tesnobe (na primer glej ref. 12), ta oblika psihoterapije bi lahko bila bolj obetavno prizorišče za odkrivanje nevrobioloških korelatov s spremembo simptomov.

V tej študiji je bil glavni cilj raziskati vlogo dopaminskega sistema v SAD s pomočjo inter-individualne primerjalne zasnove, in sicer s preučitvijo razmerja med spremembo ravni simptomov po CBT in spremembo vezave dopamina D2-R. Napovedovali smo, da bo povečan potencial vezave (BP)_ND) bi bila povezana zlasti z zmanjšano stopnjo tesnobe v socialnih situacijah. Študija je bila izvedena z radioaktivnim radioligandom z visokim afinitetom D2-R [¹¹C] FLB 457,¹³ ki omogoča meritve v zunajtelesnih možganskih regijah, ki so posebej pomembne za SAD, pregledi pa so bili izvedeni na raziskovalnem tomografskem sistemu z visoko ločljivostjo PET za povečano anatomsko natančnost.¹⁴

Materiali in metode

Predmeti

Devet bolnikov s SAD se je zaposlilo iz študije, v kateri so primerjali CBT, ki se uporablja prek interneta, in skupinsko terapijo, o rezultatih pa so poročali drugje.¹⁵ V okviru študije o zdravljenju je z vsemi preiskovanci opravil razgovor z višjim psihiatrom in ugotovili so, da izpolnjujejo merila DSM IV za SAD¹⁶ z uporabo strukturiranega kliničnega intervjuja za motnje osi I DSM-IV. Komorbidnost, vključno z odvisnostjo od drog in zlorabo, je bila ocenjena s pomočjo Mini-mednarodnega nevropsihiatričnega intervjuja.¹⁷ Po vključitvi v raziskavo PET so bili pacienti naključno na zdravljenje v skupinskem formatu ali zdravljenje prek interneta. Preiskovanci so bili zdravi, kot je bilo določeno s fizičnim pregledom in rutinskimi preiskavami krvi ter z možgansko magnetno preiskavo. Tri osebe so bile predhodno zdravljene z zaviralci ponovnega privzema serotonina ali seratonina in noradrenalina, vendar noben ni prejel farmakološkega zdravljenja za SAD v mesecih 2 pred študijo. Noben uporabnik nikotina ni bil. En bolnik je izpolnjeval merila za sočasno panično motnjo z agorafobijo, sicer pa komorbidnosti ni bilo. Za dodatne značilnosti predmeta glej Tabela 1. Študijo je odobril regijski odbor za etično presojo in odbor za varstvo pred sevanji v bolnišnici Karolinska v Stockholmu. Predmeti so bili vključeni šele po pisni informirani privolitvi.

Tabela 1

Demografski podatki o bolnikih

Ocene simptomov

Ob vključitvi v študijo zdravljenja in po zdravljenju so bolnike ocenjevali s lestvico socialne anksioznosti (LSAS), ki jo je vodil klinični zdravnik.¹⁸ Različica z lastno oceno iste lestvice (LSAS-SR)¹⁹ je bil dokončan prek interneta neposredno pred in po zdravljenju. LSAS je sestavljen iz dveh podkategorij, od katerih ena meri anksioznost v različnih situacijah (LSAS)_anx) in drugo, ki ocenjuje stopnjo izogibanja v istih situacijah (LSAS)_izogniti). Ko smo domnevali, da bi bila vezava D2-R povezana predvsem s stopnjo tesnobe, LSAS_anx je bila izhodiščna spremenljivka glavnega interesa. V več primerih se je čas med kliničnim ocenjevanjem in pregledi PET podaljšal na več mesecev, v nekaterih primerih pa so oceno opravili različni psihiatri pred in po zdravljenju. Zato so bili v analizo vključeni le rezultati LSAS-SR. PET1 je bil opravljen v povprečju dni 13 ± 14 (povprečje ± sd) pred oceno pred obdelavo, čas med ocenami naknadne obdelave in PET 2 pa je bil 17 ± 15 dni.

zdravljenje

Trije bolniki so prejemali kognitivno vedenjsko skupinsko zdravljenje¹² in šest bolnikov, ki temeljijo na internetu na CBT-ju.²⁰ Zdravljenje je bilo v obeh stanjih 15 tednov. Zdravljenje, uporabljeno v študiji, v obeh oblikah dostave, je sledilo modelu CBT, ki je poudaril pomen izogibanja in varnostnega vedenja, pa tudi napačne razlage družbenih dogodkov in notranje osredotočenosti kot vzdrževalnih dejavnikov ZSO.^{21, 22} Teoretična osnova in predlagani mehanizmi so bili enaki, glavna ugotovitev študije zdravljenja, iz katere je bil pridobljen ta vzorec, pa je bila, da internetni CBT in skupinski CBT prinašata enakovredne učinke zdravljenja.¹⁵ Srednje število zaključenih sej ali modulov za oba formata dostave je bilo 13 od 15 (povprečje = 11.5; sd = 3.5). Vsi udeleženci so bili izpostavljeni glavnim sestavinam zdravljenja.

MR pregledi

Kot del vključitvenega procesa so vsi bolniki opravili TRI-T1 in T2-tehnično MRI preiskavo z uporabo 1.5T GE Signa Scannerja (Milwaukee, WI, ZDA). Slika T2 je bila pregledana zaradi makroskopske patologije, za nadaljnjo analizo slike pa je bila uporabljena slika T1.

Radiokemija

Radioligand [¹¹C] FLB457 je substituiran benzamid z afiniteto 0.02nmoll^-1 za receptorje za dopamin D2 in D3 in vitro kar je bistveno večje od tistega [¹¹C] rakloprid (1 – 2nmoll^-1).¹³ Ta značilnost omogoča pregled zunaj možganskega območja možganov, kjer je gostota D2-R nizka. [¹¹C] FLB457 je bil sintetiziran, kot je opisano prej.²³ Vbrizgani odmerek za PET1 in PET2 je bil 468 ± 16 in 465 ± 19MBq oz. Iz tehničnih razlogov so izgubili informacije o specifični aktivnosti in skupni vbrizgani masi za en PET1 in en PET2. Za preostale preglede je bila povprečna specifična aktivnost 1436 ± 2348 in 658 ± 583GBqμmol^-1 za PET1 in PET2, masa injiciranega FLB 457 pa je bila 0.41 ± 0.3 in 0.58 ± 0.6μg oz. Injicirani odmerek, specifična aktivnost in masa se med pred in po zdravljenju niso razlikovali (P> 0.5, seznanjeno t-test) in kar je pomembno, ni bilo povezave med vbrizgano maso in bodisi BP_ND ali sprememba simptomov.

PET pregledi

Pregledi PET so bili opravljeni na sistemu visoko ločljivega raziskovalnega tomografa (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, ZDA). Pred prvim pregledom PET je bila izdelana mavčna čelada za vsakega posameznika posebej, da se med meritvami zmanjša gibanje glave. Čas med PET1 in PET2 je bil 146 ± 23 dni. Povprečni čas injiciranja je bil 12: 24 za PET 1 in 11: 53 za PET2. Pred oddajanjem je bil opravljen 5-minni pregled prenosa, da bi popravil slabljenje in razpršitev. [¹¹C] FLB 457 je bil injiciran v antekubitalno veno kot bolusni odmerek in radioaktivnost je bila izmerjena za 87min. Pri dveh preiskovancih je bil drugi pregled prekinjen med 910 in 1416s in 3361 in 3623s oz. Ti intervali so bili izključeni iz kasnejše kinetične analize. Slike so bile rekonstruirane z navadno Poissonovo tridimenzionalno urejenim maksimiranjem pričakovanja podmnožice, vključno z algoritmom funkcije razporejanja točk, pri čemer je nastalo v ravni ravnini 1.5mm na polovici maksimuma na sredini vidnega polja.¹⁴

Analiza slike

Slike PET so bile popravljene za premikanje glave s postopkom poravnave okvirja v okvir,²⁴ pri čemer vsak okvir slike služi kot referenca za naslednje. Slike T1 MR so bile poravnane s sprednjo komesijo - zadnjo ravnino kompresije. Regije zanimanja (ROI) so bile ročno določene na MRI za vsako temo posebej z uporabo programske opreme Human Brain Atlas²⁵ (Slika 1). Izbrane regije so bile amigdala, hipokampus in prefrontalni kortikus na podlagi predlagane vloge v EU,⁵ in ROI so bili določeni z uporabo že objavljenih smernic.^{26, 27} Predfrontalna skorja je bila razdeljena na dorsolateralno, medialno in orbitofrontalno regijo.²⁷ Striatal regije niso bile ovrednotene, ker je bila velika afiniteta [¹¹C] FLB 457 ne omogoča ravnovesja v okviru eksperimenta PET, s čimer preprečuje smiselne izračune vezave radioligandov.²⁸ MRI smo segmentirali na sivo snov, belo snov in cerebrospinalno tekočino ter jih registrirali na obeh slikah PET s pomočjo SPM5. Pridobljeni parametri pretvorbe so bili pozneje uporabljeni ROI na dinamičnih slikah PET za ustvarjanje krivulj časovne aktivnosti (TAC). Pri prednjih kortikalnih regijah so bili v ROI vključeni samo voxeli, ki pripadajo segmentu sive snovi. Za te regije je bila uporabljena tudi delna korekcija učinka volumna po metodi Meltzer, da se preprečijo učinki razmaza iz sosednjih vokslov CSF.²⁹ Obdelava slik je bila izvedena na SPM5, ki deluje na Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, ZDA).

Slika 1

(a-c) Slike magnetne resonance z interesnimi območji za amigdalo (rdeča), hipokampus (rumena), dorsolateralno prefrontalno skorjo (cijan), medialno prefrontalno skorjo (modra) in orbitofrontalno skorjo (zelena). (d-f) Povzeto slike [¹¹C] FLB (več ...)

BP_ND smo izračunali iz TAC-jev po poenostavljenem modelu referenčnega tkiva (SRTM), z možganovimi kot referenco. V tem okviru je BP_ND predstavlja razmerje v ravnotežju posebej vezanega radioliganda v razmerju nespremenljivega radioliganda v tkivu.³⁰ SRTM je bil predhodno potrjen za [¹¹C] FLB 457.²⁸ Ker nismo imeli hipotez o stranskih razlikah pri vpletenosti dopaminergične nevrotransmisije v SAD, BP_ND za vse regije je bila izračunana z uporabo prostorsko povprečnih celotnih dovoljenih ulovov za desno in levo stran, da bi izboljšali statistiko celotnega dovoljenega ulova.

Statistična analiza

Spremembe v rezultatih LSAS in D2-R BP_ND so bili ocenjeni s pomočjo seznama t-test. Povezave med D2-R BP_ND in LSAS ocene na izhodišču so izračunali z uporabo delnih korelacij, pri čemer smo nadzirali starost. Razmerje med spremembami regionalne vezave D2-R in spremembami LSAS_anx Rezultati so bili ocenjeni z analizo kovariance s ponavljajočimi se meritvami, s časom in regijo kot dejavniki, ki so predmet predmeta, in LSAS_anx odstotek sprememb kot kovariata. Opravljene so bile sekundarne analize za LSAS_izogniti in dve podkategoriji skupaj. Nato smo izračunali korelacijske koeficiente med odstotno spremembo D2 BP_ND in odstotek spremembe v LSAS_anx zadetkov. V post-hoc V analizi smo posameznike razdelili na odzivnike (50% zmanjšanje simptomov) in neodgovorniki ter skupinske razlike v spremembi BP_ND vrednosti so bile raziskane z enosmerno analizo variance. Za vse teste so bili rezultati ocenjeni kot pomembni pri P<0.05. Statistična analiza je bila izvedena z uporabo PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, ZDA).

Rezultati

Spremembe ravni socialne anksioznosti in D2-R BP_ND

Vsi bolniki so se po zdravljenju izboljšali, sprememba skupnih rezultatov LSAS pa tudi podskuličja tesnobe in izogibanja je bila statistično pomembna (Tabela 2). Razlika v spremembi LSAS med bolniki, ki so prejemali skupinsko terapijo, in bolniki, ki se zdravijo prek interneta, ni bila za celotno lestvico ali za podkalcele (P> 0.74). Po zdravljenju štirje (44%) udeleženci niso več izpolnjevali diagnostičnih meril za SAD. Na ravni skupine razlika v predhodni in naknadni obdelavi, ki veže D2-R, ni dosegla statistične pomembnosti za nobeno od regij, kot je bilo ocenjeno z t-test (Tabela 2). Vendar sta smer in stopnja sprememb pokazala veliko interindividualno spremenljivost, ki je omogočila izračun smiselnih korelacij s spremembo simptomov.

Tabela 2

Potencial in simptom vezave na receptorje D2 imata pred- in naknadno zdravljenje

Povezave med D2-R BP_ND sprememba in socialna anksioznost se spreminjajo

V analizi ponavljajočih se ukrepov kovariance so bili za LSAS prikazani pomembni učinki na čas in čas × sprememba ocene simptomov_anx (F = 7.61, P= 0.028 in F = 7.77, P= 0.027). V naslednji analizi za posamezno regijo so bile negativne korelacije med spremembami D2-R BP_ND in LSAS_anx prikazane so spremembe za dorsolateralno prefrontalno skorjo (r= −0.78, P= 0.013), medialna predfrontalna skorja (r= −0.82, P= 0.007) kot tudi za hipokampus (r= −0.81, P= 0.008; Slika 2). Korelacije v medialni prefrontalni skorji in hipokampusu so preživele korekcijo Bonferroni (prilagojeno) P-vrednost <0.01). V teh regijah so odzivniki pokazali povečanje vezave (5.0% oziroma 9.5%, n= 4), medtem ko so v povprečju neodgovorni pokazali zmanjšanje (−8.6% in −8.3%, n= 5). Kljub maloštevilnim posameznikom v vsaki skupini je bila ta razlika pomembna za MFC (P= 0.003) in trendna raven, pomembna za hipokampus (P= 0.097). Vremena ali časa × simptoma ni bilo bistvenega vpliva na podkalcelo izogibanja. Ta razlika v učinkih med podkalceloma se je odražala tudi v tem, da so pri kombiniranju obeh lestvic kot kovariata opazili učinke na ravni trenda v času (F = 3.93, P= 0.088) in interakcijski izraz za čas × spremeni (F = 3.74, P= 0.095).

Slika 2

Raztresene plošče kažejo na povezave med spremembami lestvice tesnobe lestvice Liebowitz (LSAS) in potencialom vezave dopaminskih D2-receptorjev (BP) v dorsolateralni predfrontalni skorji (DLPFC), medialnem predfrontalnem korteksu (MFC) in hipokampusu (HIP). (več ...)

Korelacije pred in pred obdelavo med D2-R BP_ND in socialna tesnoba

Med D2-R BP ni bilo nobene povezave_ND in LSAS_anx ali LSAS_izogniti ocenjuje predhodno ali naknadno zdravljenje po kontroli starosti.

Razprava

V tej raziskavi smo ocenili vlogo ekstrastriatalnega dopaminskega sistema pri SAD, s preučevanjem sprememb vezave dopamina D2-R kot funkcije spremembe simptomov po CBT. Pomembno je, da cilj te študije ni bil preučiti učinkov psihološkega zdravljenja na vezavo D2-R v SAD, saj bi to pomenilo uporabo kontrolnega pogoja. Namesto tega so CBT uporabili kot orodje za spreminjanje nefarmakološkega stanja. Posledično je bila povezava med spremembo rezultatov simptomov in spremembami vezave receptorjev glavni rezultat, ne pa sprememba pred- in naknadnega zdravljenja na ravni skupine. Zato je bila povprečna razlika med PET1 in PET2 znotraj spremenljivosti med testnim ponovnim testiranjem, ki je bila prej prikazana za [¹¹C] FLB 457,³¹ interindividualna spremenljivost sprememb je zadostovala za korelacijske analize. S podobno zasnovo se je nedavno pokazalo, da so spremembe vezave na receptorje D1 povezane z izboljšanjem delovne pomnilniške zmogljivosti po treningu delovnega spomina,³² in zdaj prvič dokazujemo neposredno povezavo med zmanjšanjem simptomov po psihoterapiji in spremembo markerja možganske nevrotransmisije.

Vloga za dopaminski sistem pri družbenem vedenju je bila dokazana tako v raziskavah na živalih kot na študijah na ljudeh. Študije molekularnega slikanja so pokazale negativne povezave med strijatalnimi markerji DA in ločenostjo osebnostnih lastnosti ter različnimi ukrepi socialne skladnosti in nizkega socialnega statusa.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Nedavno smo to raziskovanje razširili tako, da smo pokazali razmerje med socialno zaželenostjo in vezavo D2-R v medialnem časovnem režnjah, merjeno z uporabo [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ V medosebni domeni lahko te lastnosti osebnosti obravnavamo tako, da označujejo družbeno podrejenost v nasprotju s socialno prevlado,⁴⁰ in rezultati tako zrcalijo raziskave na glodalcih in primatih razen človeka, pri katerih je bila dopaminergična nevrotransmisija povezana z dimenzijo vedenja, ki se prenaša nad prevlado.^{41, 42, 43, 44} Zlasti zanimiva je študija Morgana et al.,⁴⁴ kjer se je pokazalo, da se vezava D2-R pri opicah spreminja kot funkcija hierarhičnega ranga, ko se živali selijo iz posameznih v socialna stanovanja. Opazovanje razmerja med spremembami v povezavi z D2-R in simptomi socialne anksioznosti je skladno s temi raziskovalnimi usmeritvami in ga je mogoče razumeti kot podporo predlagani povezavi med prevladujočo-submisivno razsežnostjo medosebnega vedenja in JS.⁴⁵ Korelacija ni bila pomembna za LSAS_izogniti, kar je mogoče razložiti z bolj raznoliko naravo izogibanja. Na primer, zmanjšano izogibanje vzdrževanemu varnostnemu vedenju ne prinaša manj skrbi.²¹

Študije SPECT so predhodno pokazale zmanjšano vezavo dopamina D2-R v striatumu pri bolnikih z 10 s SAD in v vzorcu 7 s komorbidnim OCD v primerjavi s kontrolnimi osebami.^{1, 2} Na presinaptični strani je bila pri bolnikih z zdravilom 11 dokazana nižja vezava transporterja dopamina.³ V novejši študiji, ki je uporabljala PET, ni bilo razlik v razpoložljivosti D2-R, bodisi na začetni ravni bodisi po zaužitju amfetamina, prav tako ni bilo nobene razlike v vezavi na dopaminski transporter (n= 15, 12 in 12).⁴ Vendar nobena od teh raziskav ni presodila dopaminskih receptorjev v ekstrastriatalnih regijah možganov.

V študijah aktivacije možganov je ena izmed najbolj ponovljenih ugotovitev povečana aktivacija amigdale kot odgovor na strašljive socialne dražljaje^{46, 47, 48} toda predvsem so poročali o negativnih ugotovitvah.^{49, 50} Druge regije, ki kažejo spremenjeno aktivacijo SAD, vključujejo hipokamp in prefrontalni kortiks.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Pri medialni predfrontalni skorji se je pri bolnikih s SAD-om izkazala vloga posebej za spremljanje socialne ocene^{51, 52} in ta regija je vpletena tudi v izumrtje strahu.^{54, 55} Izkazalo se je, da je dopaminergični prenos v hipokampusu vključen v delovanje spomina v raziskavah na živalih in v študijah molekularnega slikanja.^{56, 57, 58, 59} Skupaj so lahko sedanje ugotovitve povezave med dopaminergično funkcijo v hipokampusu in prefrontalnih kortikalnih regijah povezane z vlogo teh regij pri učenju in socialnem vrednotenju.

Primarna omejitev te študije je majhnost vzorca. Čeprav je bilo v študijo zdravljenja vključenih skupno bolnikov z zdravilom 126,¹⁵ za to študijo smo uporabili strožja merila za vključitev, da se izognemo zmedenim vplivom na razpoložljivost D2-R, na primer z uporabo sočasnega farmakološkega zdravljenja ali nikotina. Poleg tega so nekateri bolniki zaradi časovne stiske izgubljeni. Drugič, ne moremo ugotoviti, ali so spremembe v BP_ND nastanejo zaradi sprememb gostote receptorjev ali navidezne afinitete, saj teh parametrov ni mogoče ločiti na podlagi ene same meritve PET.³⁰ Med dejavniki, ki vplivajo na očitno afiniteto, je dokazano, da vplivajo endogene ravni dopamina [¹¹C] vezava FLB 457,^{60, 61, 62} vendar so bile druge študije negativne.^{63, 64} Pri glodavcih, kjer so ravni nevrotransmiterjev dostopnejše, so opazili povečano sproščanje DA kot odziv na stresne dražljaje.^{65, 66} Čeprav študije uporabljajo več preiskav PET z različno specifično dejavnostjo [¹¹C] FLB 457 so pokazali, da gostota receptorjev predstavlja večino variance BP_ND,⁶⁷ ni mogoče izključiti, da bi razlike v endogeni ravni dopamina delno lahko vplivale na opažene povezave, na primer zaradi višje reaktivnosti DA med postopkom pregleda pri bolnikih z manjšim izboljšanjem po zdravljenju.

Na koncu rezultati te predhodne študije kažejo, da lahko plastične spremembe dopaminskega sistema pri zdravljenju s CBT temeljijo na zmanjšanih simptomih tesnobe pri bolnikih s SAD. Študija podpira vlogo dopaminskega sistema pri SAD in kaže, da so primerjave znotraj posameznika lahko obetaven pristop pri prepoznavanju možganskih biomarkerjev za psihiatrične motnje.

Priznanja

Študijo so podprli Söderström Königska Stiftelsen, Nacionalni odbor za zdravje in dobro počutje, Svet okrožja Stockholm in Psykiatrifonden. Zaposleni v PET centru Karolinska in na internetni enoti psihiatrije v Univerzitetni bolnišnici Karolinska Huddinge se zahvaljujemo.

Opombe

Avtorji ne izražajo navzkrižja interesov.

Reference

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Nizka sposobnost vezave na receptorje D (2) pri socialni fobiji. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR in sod. Razpoložljivost receptorjev strijatalnega dopamina D (2) v OCD z in brez komorbidne socialne anksiozne motnje: predhodne ugotovitve. Stisnite tesnobo. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Gostota ponovnega privzema dopamina pri bolnikih s socialno fobijo. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Prenašalci dopamina, D2 receptorji in sproščanje dopamina pri generalizirani socialni anksiozni motnji. Stisnite tesnobo. 2009;26: 411-418. [PMC brez članka] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, JP Machado-de-Sousa, Chagas MHN in sod. Nevroimentiranje pri socialni anksiozni motnji: sistematični pregled literature. Psihiatrija Biol Prog Neuropsychopharmacol. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Dvorana H, Pauli S, Halldin C. Spremenljivost gostote in afinitete receptorjev D2-dopamina: raziskava PET z [11C] raklopridom pri človeku. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psihološka in farmakološka obravnava socialne fobije: metaanaliza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Socialna fobija: posodobitev zdravljenja. Psihiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R et al. Spremembe razpoložljivosti prenašalcev serotonina v srednjem možganu pri atipično depresivnih osebah po enem letu psihoterapije. Psihiatrija Biol Prog Neuropsychopharmacol. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK idr. Raziskovalno pismo: Psihoterapija pri bolnikih z veliko depresivno motnjo poveča možganske receptorje za serotonin 5-HT1A. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J in sod. Učinki zdravljenja z antidepresivi in psihoterapije na strijatalni in talamični receptorji D2 / 3 pri večjih depresivnih motnjah, preučenih z [11C] raklopridom PET. Psihofarmakol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitivno-vedenjska skupinska terapija za socialno fobijo: osnovni mehanizmi in klinične strategije. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, dvorana H, Suhara T in sod. Carbon-11-FLB 457: radioligand za ekstrastriatalne D2 receptorje za dopamin. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Napredek v kvantifikaciji PET z uporabo rekonstrukcije 3D-OP-OSEM točke rekonstrukcije s HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E in sod. Internet kognitivno vedenje terapija v primerjavi s kognitivno vedenjsko skupino. Terapija za socialno anksiozno motnjo: randomizirano preskušanje nadzorovane manjvrednosti. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC brez članka] [PubMed]
APA Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E in sod. Mini-mednarodni nevropsihiatrični intervju (MINI): razvoj in potrditev strukturiranega diagnostičnega intervjuja za psihiatrično formo DSM-IV in ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psihometrične lastnosti lestvice socialne anksioznosti Liebowitz. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB in sod. Lestvica Liebowitz socialne anksioznosti: primerjava psihometričnih lastnosti formatov samoporočanja in s strani kliničnih zdravnikov. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E in sod. Internetna samopomoč s povratnimi informacijami terapevta in vivo skupinska izpostavljenost socialni fobiji: naključno kontrolirano preskušanje. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Kognitivni model socialne fobijeV: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Poglavje 4. Guilford press: New York; 1995.
Repica RM, Heimberg RG. Kognitivno-vedenjski model tesnobe pri socialni fobiji. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S in sod. Izboljšana specifična radioaktivnost PET radioliganda [11C] FLB 457 z uporabo GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J z oznako Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Popravek gibanja glave na študijah PET: primerjava metod. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A in sod. Človeški možganski atlas za visoko ločljivo funkcionalno in anatomsko kartiranje. Preslikava možganov. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N in sod. Prostornina hipokampusa in amigdale z visoko ločljivo MRI in programsko opremo za tridimenzionalno analizo: zmanjšanje razlik med laboratoriji. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y in sod. Prefrontalni D1 receptorji za dopamin in delovni spomin pri shizofreniji. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifikacija vezave [11C] FLB 457 na ekstrastriatalne receptorje dopamina v človeških možganih. J Cereb krvnega tlaka Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Popravek PET podatkov za učinke delnih volumnov na možgansko možgansko skorjo z MR slikanjem. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN in sod. Soglasna nomenklatura za vivo slikanje reverzibilno vezavnih radioligandov. J Cereb krvnega tlaka Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, maj MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Positronsko emisijsko tomografijo slikanje dopaminskih D / receptorjev v človeški skorji z [¹¹C] FLB 457: študije o obnovljivosti Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC brez članka] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H et al. Spremembe vezave kortikalnih dopaminskih D1 receptorjev, povezane s kognitivnim treningom. Znanost. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 receptorji za dopamin in osebnostne lastnosti. Narava. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ in sod. Razpoložljivost receptorjev strijatalnega dopamina (D2) napoveduje družbeno zaželeno odzivanje. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Povezava med Levovo lestvico Maudsleyjevega inventarja osebnosti in razpoložljivimi receptorji D2 / D3 receptorjev zdravih oseb iz kitajske skupnosti. Eur Psychiatry. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Resnica, laž ali samoprevara? Razpoložljivost receptorjev striatal D (2 / 3) napoveduje posamezne razlike v socialni skladnosti. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A in sod. Gostota receptorjev za dopamin D2 in osebna ločitev pri zdravih osebah. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O et al. Osebnostne lastnosti in sposobnost strijatalne sinteze dopamina pri zdravih osebah. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D in sod. Dostopnost 2 / 3 receptorjev za dopamin v striatumu in socialni status pri prostovoljcih. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [PMC brez članka] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Povezava med strijatalnim in ekstrastriatalnim vezanjem D2 receptorjev dopamina in socialno zaželenostjo. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agresivno vedenje, povečan akumbalni dopamin in zmanjšan kortikalni serotonin pri podganah. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Stres zaradi socialnega poraza selektivno spreminja sproščanje mezokortikolimbičnega dopamina: an vivo mikrodializna študija. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specifičen vpliv na socialni stres in agresijo na regionalni metabolizem dopamina v možganih podgane. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O in sod. Družbena prevlada pri opicah: dopaminski receptorji D2 in samouprava kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Kače in obrazi: evolucijska perspektiva psihologije strahu. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B in sod. Pogoste spremembe možganskega krvnega pretoka pri bolnikih s socialno fobijo, ki se zdravijo s citalopramom ali kognitivno-vedenjskim zdravljenjem. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB idr. Subkortikalni korelati diferencialne klasične kondicioniranja averzivnih čustvenih reakcij pri socialni fobiji. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Povečana aktivacija amigdale na jezne in prezirljive obraze pri splošni socialni fobiji. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A in sod. Prekomerna diagnoza genotipa pri odzivnosti amigdale: afektivna predelava pri socialni anksiozni motnji. Psihiatrija nevroški. 2009;34: 30-40. [PMC brez članka] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC idr. Študija provokacije PET o splošni socialni fobiji. Psihiatrija Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M et al. Nevronski odziv na samo- in druge referenčne pohvale in kritike pri splošni socialni fobiji. Arch. Psihiatrija. 2008;65: 1176-1184. [PMC brez članka] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Obdelava socialne norme pri odrasli socialni fobiji: atipično povečana odzivnost sprednje možganske skorje na nehote (neprijetne) napade. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [PMC brez članka] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Nevronske osnove socialne anksiozne motnje: čustvena reaktivnost in kognitivna regulacija med socialno in fizično grožnjo. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Možganski mehanizmi izumrtja strahu: zgodovinski pogledi na prispevek predfrontalne skorje. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Nevroni v medialnem prefrontalnem korteksu signalizirajo spomin za izumrtje strahu. Narava. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminergični antagonisti preprečujejo dolgotrajno vzdrževanje posttetaničnega LTP v CA1 območju rezine hipokampov podgan. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H et al. Funkcije pomnilnika in prednjega režnja; možni odnosi z receptorji dopamina D2 v hipokampusu. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H in sod. Vključevanje receptorjev dopamina D (2) v kompleksno učenje labirint in sproščanje acetilholina v ventralnem hipokampusu podgan. Nevroznanosti. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Diferencialni prispevki prefrontalnih in hipokampalnih receptorjev dopamina D (1) in D (2) v človekovih kognitivnih funkcijah. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontalno in časovno sproščanje dopamina med delovnimi spominskimi in pozornimi nalogami pri zdravih ljudeh: študija pozitronsko-emisijske tomografije z ligandom receptorja receptorja D2 z visoko afiniteto [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE in sod. Positronsko-emisijska tomografija slik sproščanja amfetamina dopamina v človeški skorji: primerjalno vrednotenje radiofoderjev dopamina D2 / 3 z visoko afiniteto [11C] FLB 457 in [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Merjenje spremembe, ki jo povzroči metilfenidat v ekstrastriatalni koncentraciji dopamina z uporabo [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb krvnega tlaka Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K in sod. Učinki d-amfetamina na ekstrastriatalne D2 / D3 receptorje za dopamin: randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija PET z zdravilom [11C] FLB 457 pri zdravih osebah. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Vpliv endogenega dopamina na endogeni dopamin na ekstrastrirano [(11) C] FLB 457 vezavo, merjeno s PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Odziv na stres mezokortikofrontalnih dopaminergičnih nevronov pri podganah po dolgotrajni izolaciji. Narava. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Učinek obogatitve okolja na lokomotorno aktivnost, spodbujeno z amfetaminom, sintezo dopamina in sproščanje dopamina. Neurofarmakologija. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferenciacija ekstrastriatalne gostote in afinitete receptorjev dopamina D2 v človeških možganih z uporabo PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]