Primerjava D2 receptorsko specifičnega vezanja pri debelih in normalnih telesnih osebah z uporabo PET z (N- [11C] metil) benperidolom (2013)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2014 Nov 1.

Sinopsija. 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Objavljeno na spletu 2013 maj 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Minimalizem

Prejšnje študije slikanja PET so pokazale mešane ugotovitve glede razpoložljivosti receptorjev dopamina D2 / D3 pri debelih v primerjavi s človekom, ki ni debel. Nespecifični radioakustivi D2 / D3 ne omogočajo ločene ocene podtipov D2 receptorjev (D2R) in D3 receptorjev (D3R) podvrsti družine receptorjev D2, ki imajo lahko različne vloge v vedenju in so različno razporejeni po možganih. Te radioligande izpodriva tudi endogeni dopamin, kar zmede razlage razlik v razpoložljivosti receptorjev z različnimi stopnjami sproščanja dopamina. Ta študija je uporabila PET slikanje z D2R-selektivnim radioligandom (N-[11C] metil) benperidol ([11C] NMB), ki ga endogeni dopamin ne more nadomestiti, da bi ocenili specifično vezavo D2R (BPND) in njegov odnos do indeksa telesne mase (BMI) in starosti v normalni teži 15 (povprečna BMI = 22.6 kg / m2) in 15 debeli (povprečna BMI = 40.3 kg / m)2) moški in ženske. Preiskovanci z boleznimi ali jemanjem zdravil, ki motijo ​​signalizacijo dopamina, so bili izključeni. Striatal D2R BPND smo izračunali z uporabo Loganove grafične metode z možganom kot referenčno regijo. D2R BPND ocene so bile višje pri možganih in kaudatah glede na jedra jeder, vendar se niso razlikovale med skupinami z normalno telesno maso in debelostmi. Vrednosti BMI niso v korelaciji z D2R BPND. Starost je bila negativno povezana s kraticami D2R BPND v obeh skupinah. Ti rezultati kažejo, da spremenjena vezava, specifična za D2R, sama po sebi ni vključena v patogenezo debelosti in poudarja, da so potrebne dodatne študije, ki bi ocenile povezavo med D3R, ponovnim zajemom dopamina ali endogenim sproščanjem dopamina in človeško debelostjo.

ključne besede: dopamin, debelost, NMB

UVOD

Debelost je velik zdravstveni problem po vsem svetu in je povezana z resnimi zdravstvenimi boleznimi in gospodarskimi posledicami (). Debelost je lahko nevrobiološko in vedenjsko podobna zasvojenosti z drogami, saj sta oba povezana s podobnimi spremembami dopaminergičnega prenosa pri modelih glodavcev (). Študije na ljudeh kažejo, da je odvisnost od drog povezana z zmanjšano strijatalno D2 / D3 receptorjem za dopamin, kot so ocenili in vivo s slikanjem s PET (; Volkow et al., 1996; ; ). Vendar razmerje med debelostjo in dopaminergičnim sistemom pri ljudeh ostaja nejasno zaradi nasprotujočih si rezultatov med raziskavami PET. Zlasti več skupin (; ; ) ugotovili, da je debelost povezana z zmanjšanjem ugotovili povečanje razpoložljive D2 / D3 receptorje.

Kompleksnost ocenjevanja strijatalne dopaminergične signalizacije lahko prispeva k neskladnim rezultatom v študijah ljudi z normalno telesno maso in debelih. Študije slikanja PET in SPECT razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev pri debelosti so uporabile [11C] racloprid; ), [18F] fallypride () in [123I] IBZM (). Ti radioligandi imajo pomembne omejitve. Prvič, ti radioligandi ne razlikujejo med podtipi receptorjev D2 (D2R) in D3 (D3R) iz družine receptorjev D2 dopamina (; ; ). D2R in D3R imata različne, čeprav nekoliko prekrivajoče se distribucije po človeških možganih () in bi tako lahko imele ločene funkcionalne vloge v vedenju, povezanem z nagradami. Drugič, endogeno sproščanje dopamina zmanjša specifično vezavo [11C] racloprid,18F] fallypride ali [123I] IBZM (; ; ), zaradi česar so ti radioligandi uporabni za merjenje endogenega sproščanja dopamina, vendar so v prejšnjih študijah zmede razlagali razpoložljivost receptorjev D2 / D3.

Na podlagi dokazov za zmanjšano vezavo strijnega D2R in zmanjšano razpoložljivost receptorjev D2 / D3 pri debelih glodavcih () in zmanjšano razpoložljivost receptorjev D2 / D3 pri debelih ljudeh (; ; ), smo domnevali, da bi se pri debelih v primerjavi z moškimi in ženskami z normalno telesno maso zmanjšalo specifično vezavo D2R. Skrbno smo nadzirali starost in izključili tiste, ki so imeli psihična in diabetična stanja, povezana z dopaminergično disfunkcijo (; ). Uporabili smo radioligand (N-[11C] metil) benperidol ([11C] NMB), ki ima edinstvene lastnosti vezave na receptorje. NMB je za D200R več kot 2-krat selektivnejši od D3R () in je specifičen za D2R v primerjavi z drugimi vrstami možganskih receptorjev (; , ; ). Poleg tega NMB ni mogoče nadomestiti z sproščanjem endogenega dopamina (), ki omogoča oceno vezave, specifične za D2R, ki ni utemeljena s sinaptično koncentracijo dopamina. Upoštevajte, da je NMB mogoče označiti s katerim koli 11C oz 18F brez spreminjanja molekularne strukture liganda D2 (; ). Tako je [11C] NMB in [18F] NMB niso analogi, ampak so kemično (in zato farmakološko) identični in se razlikujejo le po označevanju z 11C oz 18F oz.

MATERIALI IN METODE

udeleženci

Petnajst normalne teže (BMI 18.9 - 27.7 kg / m)2; starost 22.4 - 39.9 let; 4 moški) in 15 debeli (BMI 33.2 - 47 kg / m)2; starost 25.4 - 40.9 let; V tej raziskavi so sodelovali moški in ženske 3 (Tabela 1). Vsi potencialni udeleženci so opravili obsežno zdravstveno oceno, vključno z anamnezo in fizikalnim pregledom, rutinskimi krvnimi preiskavami, hemoglobinom A1C in oralnim testom tolerance na glukozo (OGTT). Tisti z anamnezo sladkorne bolezni, ki je samo poročala, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) ali OGTT, ki so pokazali oslabljeno glukozo na tešče, oslabljeno oralno glukozno toleranco ali diabetes (≥ 200 mg / dl, ()) so bili izključeni. Udeleženci so bili pregledani tudi za nevrološka in psihiatrična stanja z nevrološkim pregledom, psihiatričnim intervjujem (Strukturirani klinični intervju za DSM-IV (SCID, ), Beck-ov popis depresije (BDI-II, Beck et al., 1996), Wechslerjeva okrajšana lestvica inteligence (WASI, ) in del A kontrolnega seznama simptomov lestvic za odrasle ADHD (ASRS-v1.1, ). Posamezniki z diagnozo življenjske psihoze, manijo, odvisnostjo od snovi, hudo depresijo, socialno fobijo, motnjami hranjenja in panično motnjo, parkinsonizmom, IQ <80 ali pa so imeli kakšno psihiatrično ali nevrološko bolezen (npr. Zloraba drog, Parkinsonova bolezen, Tourettov sindrom, možganska kap), ki bi lahko vplivali na razlago podatkov, so bili izključeni iz študije. Izključeni so bili posamezniki, ki so kadili, bili noseči ali dojili, bili v menopavzi, jemali so zdravila, ki bi lahko vplivala na rezultate študije, na primer zdravljenje z agonistom dopamina ali antagonistom (npr. Antipsihotiki ali metoklopramid). Vsi udeleženci so pred udeležbo v študiji podpisali informirana soglasja, ki jih je odobril Urad za zaščito človeških raziskav na univerzi Washington.

Tabela 1 

Značilnosti udeležencev

Radiofarmacevtska priprava

Sinteza [11C] NMB je avtomatizirana prilagoditev objavljene metode (, ). [11C] CO2 je bila proizvedena prek 14N (p, α)11C reakcija na ciklotronu univerze Washington JSW BC-16 / 8 in pretvorjena v [11C] CH3Uporabljam GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3I, benperidol in bazo smo segrevali na 90 ° C 10 minut in [11C] NMB izoliramo z uporabo pripravljalne HPLC s obratno fazo. Preoblikovanje zdravil je za pridobivanje [11C] NMB v 10% etanolu v natrijevem kloridu za injiciranje, USP. Izdelek je bil končno steriliziran (0.2 μm filter) in je imel radiokemijsko čistost ≥ 95% in specifično aktivnost ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Pridobitev PET

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) smo dajali intravensko v 20 s skozi plastični kateter, vstavljen v veno roke. Za vsakega subjekta je bilo injicirano <7.3 μg neoznačenega NMB. PET skeniranja smo opravili s Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, ki ima 32 obročev BGO detektorskih elementov in pridobi 63 hkratnih rezin z razmikom 2.4 mm z aksialnim FOV 15.5 cm. Tri zložljive 68Viri ge palic se uporabljajo za skeniranje prenosa za merjenje posameznih oslabitvenih faktorjev. Transaksialna in osna prostorska ločljivost v središču rezine sta 4.3 mm in poln širina polne širine 4.1 mm (FWHM) v načinu 3D (). Podatki o emisijah so bili zbrani v načinu 3D za ure 2 s skupno količino okvirjev 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET skeniranje smo rekonstruirali s filtrirano hrbtno projekcijo z rampnim filtrom, odrezanim pri frekvenci Nyquist, in vključevali oslabitev, razpršitev in popravljanje razmerja.

Pridobitev MRI

Vsi udeleženci so opravili MRI skeniranje v skenerju Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T z uporabo 3-D MPRAGE zaporedja (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip kota = 8, 176 sagitalno usmerjenih okvirjev, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Analiza na podlagi ROI

Za vsakega udeleženca so bili dinamični okviri PET slike soregistrirani med seboj in na sliko MPRAGE udeleženca, kot je opisano (). Podatki o donosnosti naložbe in podatki o PET so bili ponovno vzorčeni v atlarskem prostoru Talairach na (2 mm)3 ().

Na MPRAGE vsakega udeleženca z uporabo FreeSurfer (na voljo na spletnem mestu MPRAGE) so bile identificirane tri obojestranske striatne regije (ROI) (putamen, kavdata in nucleus accumbens) in mali možgani (referenčna regija). http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Da bi čim bolj zmanjšali učinke delnih volumnov, so bile kapljice in regije kaudata erozirane z enim površinskim vokslom z uporabo Gaussovega glatkega filtra v kombinaciji s pragom, kar je povzročilo odstranjevanje 2 mm s površin teh regij (). Nucleus accumbens ni bil dovolj velik, da bi lahko erodiral.

Donosnosti naložb so bili ponovno vzorčeni v istem prostoru Talairach-atlasa kot slike PET. Krivulje aktivnosti, korigirane z razpadom, so bile nato izvzete iz dinamičnih podatkov o PET za vsakega udeleženca. Specifičen D2R vezavni potencial (BP)ND) je bila izračunana za vsako ROI z uporabo Loganove grafične metode z možganom kot referenčno regijo () kot je bilo predhodno potrjeno za [18F] NMB s kinetičnim modelom sledilnika predelka 3 in grafično metodo, ki zahteva arterijski vnos (; ). Logan metoda je primerna za to analizo, ker ima možganski zanemarljiv zanemarljiv specifični vezavi na NMB pri zdravih osebah () in malo verjetno je, da bi prekomerni preiskovanci razvili specifična mesta vezave v možganov. Poleg tega, tudi če obstajajo razlike v skupini debelih pri vnosu [11C] NMB v možganski preliv, kot so spremembe lokalnega krvnega pretoka, prepustnost krvnih možganskih pregrad ali nespecifična vezava, osnovna predpostavka pristopa Loganove referenčne regije predvideva, da se te spremembe, podobne nespecifični vezavi, pojavijo tudi v ciljni ROI za zadevno skupino ali posameznika. Tako izračunana BPND upošteva to spremembo. Pobočja so bila pridobljena na točkah Logan plot za podatke, pridobljene 60 – 120 min po [11C] injekcija NMB. BPNDza povprečje leve in desne repne, putamenske in nukleusne gomile, da se zmanjšajo regionalne primerjave in ker noben dokaz ne kaže, da bi bile te ugotovitve asimetrične

Voxel-based analiza

Izvedena je bila analiza na osnovi voksela, da smo odkrili možne razlike v vezavi, specifični za D2R med skupinami z normalno telesno maso in debelimi skupinami, ki niso bile zaznane z analizami na osnovi ROI kot v (). Prosto dostopna programska oprema PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) in soobjavljene strukturne slike MR za vsak subjekt smo uporabili za popravljanje učinkov delne prostornine (PVE) z objavljeno metodo (; ). [11C] NMB PET slike, popravljene za PVE, so bile narejene za vsakega posameznika. BPND karte voxlov so bile narejene za vsako osebo z uporabo teh slik in primerjane v skupinah z normalno telesno maso in debelostjo na ravni vokselov z uporabo SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistične analize

Normalnost porazdelitve kontinuiranih spremenljivk je bila ocenjena z ločenima testoma normalnosti D'Agostina in Pearsona v skupini z normalno težo in debelostjo. Porazdelitev narodnosti in spola med skupinami z normalno telesno težo in debelostjo je bila ocenjena s preskusi Chi-kvadrat. Da se izključi možnost, da bi različne porazdelitve narodnosti v skupinah z normalno težo in debelostjo vplivale na rezultate, značilnosti udeležencev in striatalni BPND ocene so primerjali med kavkaškimi in afroameriškimi debelimi osebami s študenti študentov med preiskovanci t-testov ali enostranskih splošnih linearnih modelov (GLM), ki uporabljajo starost kot kovariata. Rezultate BMI, starosti, izobrazbe, ocene BDI in ASRS dela A so primerjali med skupinami in študenti med študenti t-testov ali, če gre za normalne distribucije, neparametrične Mann-Whitney U-testov. BPND ocene za putamenov, kaudata in jedrnih jezgrov so primerjali med skupinami s ponavljajočimi se meritvami GLM z uporabo starosti kot kovariata. Da bi bili v podobnih študijah skladni z donosnostjo naložb (; ) primerjali smo tudi kombinirani strij BPND ROI (povprečje kratic in kudata BP)ND vrednosti) med skupinami z univarijantnim GLM, ki nadzoruje starost. Razmerja med BMI, starostjo in D2R BPND so bili izračunani s pomočjo Pearsonove r ali Spearman's rho za vsako donosnost naložbe. Za analizo SPM8 na osnovi voxela so skupine primerjali s študentskimi t-testov, ki uporabljajo starost kot kovariata. Rezultati so bili ocenjeni kot pomembni pri α ≤ 0.05.

Analize moči

Zmogljivost naše študije za odkrivanje razlik v D2R BPND ocene med skupinami normalne teže in debelih ter za odkrivanje korelacij med D2R BPND ocene in BMI v debeli skupini so izračunali na podlagi rezultatov predhodnih študij razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev (; ; ) in z lastno uporabo G * Power 3, na voljo na http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). Velikosti učinkov za razlike v strijatalni D2 / D3 receptorji med skupinami, ki niso debele in debele, z uporabo [11C] racloprid) in [123I] IBZM () sta bili ocenjeni na 1.35 in 1.13 (Cohenova d), oz. Ob predpostavki podobnih učinkov v naši raziskavi je imela naša velikost vzorca 15 posameznikov v skupini moč med 0.85 in 0.95 za zaznavanje razlik teh velikosti učinkov med skupinami z normalno telesno maso in debelostmi. Povezava med razpoložljivimi receptorji D2 / D3 in BMI v debeli skupini je bila –0.84 z uporabo [11C] racloprid) in 0.5 – 0.6 z uporabo [18F] fallypride (). Naša velikost vzorca je imela moč 0.5 – 0.97 za zaznavanje teh srednjih do velikih učinkov.

REZULTATI

Ocena normalnosti

Vsi kontinuirano odvisni ukrepi so imeli normalno porazdelitev v obeh skupinah (p ≥ 0.07 za vse teste) razen za BDI (p = 0.01) in ASRS, del A (p <0.05) v skupini z normalno težo in starost v skupini z debelostjo (p = 0.05). Te spremenljivke so bile zato v naslednjih analizah obravnavane kot običajno razporejene.

Karakteristike udeležencev in striatalna BPND ocene za narodnost in spol

Porazdelitve etnične pripadnosti med skupinami z normalno težo in debelostjo so se bistveno razlikovale (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tabela 1), medtem ko razdelitev spola ni (χ2(1) = 0.19, p = 0.67). ITM, starost in leta izobrazbe se med prekomerno belci in afroameriškimi subjekti niso razlikovali (p ≥ 0.2). Pri nadzorovanju starosti je dejavnik, za katerega je znano, da negativno korelira z razpoložljivostjo strijatalnih dopaminskih receptorjev in specifično vezavo (; ; ; ), striatal BPND se niso razlikovali med belci in afroamerikanci v skupini debelih (p ≥ 0.14 za vse primerjave). Za nadaljnje ugotavljanje, ali so razlike med spoloma in narodnostmi zakrivale odnos med debelostjo in striatalnim BPND, za vsakega strijtalnega območja pri ženskah belcev so bile opravljene univariativne GLM analize kovarijske starosti. Kavkaške ženske z normalno telesno maso in debelostjo se niso razlikovale po strijatalnem BPND za katero koli regijo (p ≥ 0.19 za vse analize). Poleg tega BMI ni bil v korelaciji z BPND za katero koli regijo z normalno težo (p ≥ 0.29, nadzira starost) ali debelih (p ≥ 0.11, nadzor nad starostjo) kavkaške ženske. Zato v drugih analizah spol in etnična pripadnost nista bila nadzorovana.

Značilnosti udeležencev

Debeli in normalni udeleženci se v starosti niso razlikovali (U28 = 78, p = 0.16), stopnja izobrazbe (t28 = −1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = −1.82, p = 0.08) ali ASRS, del A (U28 = 93.5, p = 0.44) zadetkov.

[11C] BP NMBND

Skupine z normalno težo in debelostjo se v skupni vrednosti D2R BP niso razlikovaleND ocene (glavni učinek skupine, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Slika 1A, C, Tabela 2). Kot je bilo pričakovano (), je bil glavni učinek regije (F2,54 = 30.88, p <0.0001), pri katerem je vrednost BP BPND ocene so bile višje od ocen o hlevu (p <0.05) in nucleus accumbens (p <0.0001). Kaudat BPND ocene so bile tudi višje kot ocene nukleus accumbens (p <0.0001, Slika 1A). Med skupino in regijo ni bilo interakcije (interakcija skupine × regije, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Slika 1A, C). Kombinirana strijska srednja vrednost BPND ocene razpoložljivosti D2R se niso razlikovale med skupinami z normalno telesno maso in debelostmi (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Slika 1B, C, Tabela 2). Predpostavljeni in pomeni striatalni BPND pri enem debelem udeležencu sta bila 2.42 in 2.24 standardna odstopanja nad povprečjem. Zato so bile zgoraj opisane analize opravljene brez tega predmeta in podobno niso odkrile razlik v strijatalnem BPND med skupinami z normalno telesno maso in debelostmi (glavni učinek skupine, F1,26 = 0.05, p = 0.82 za ponavljajoče se mere GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 za univariativni GLM).

Slika 1 

Striralna vezava D2R se ne razlikuje med debelimi in normalno telesno maso
Tabela 2 

Striatal BPND Ocene

Voxel-based analiza

Med skupinami v D2R BP ni bilo razlikND po večkratnih korekcijah primerjave, ali je bil potencialni zunanji izvajalec vključen v analizo ali ne (p > 0.05 za vse grozde).

[11C] BP NMBND čez BMI

BMI ni v korelaciji z D2R BPND ocene za vsak posamezni strij ROI ali kombinirani striatum znotraj skupine z normalno težo (p ≥ 0.46) ali skupina debelih (p ≥ 0.27; Slika 2, A – D, Tabela 3). Če izvzamemo potencialno zunanjost, kaudata BPND je bil v debeli skupini pozitivno povezan z BMI (r11 = 0.58, p <0.05, 95% interval zaupanja, 0.08 do 0.85), vendar ni bilo pomembnih razmerij med ITM in drugimi striatnimi regijami (p ≥ 0.1).

Slika 2 

Striralna vezava D2R ni povezana z indeksom telesne mase pri debelih ali normalnih ljudeh
Tabela 3 

Delne Pearsonove korelacije (r) Med BMI in Striatal BPND, Kontroling za starost

[11C] BP NMBND čez starost

Pri osebah z normalno težo in debelostjo je bila starost negativno povezana z D2R BPND ocene za predvidene (p <0.05 za vsako korelacijo), vendar ne v obliki repa, nucleus accumbens ali kombiniranega striatuma (p ≥ 0.09, Slika 3A – D, Tabela 4). Če izvzamemo debelo osebo, ki je bila v prejšnjem oddelku opisana kot potencialna zunanja starost, starost ni bila bistveno povezana s strijatalnim BPND v skupini debelih (p ≥ 0.07).

Slika 3 

Striralna vezava na D2R je povezana s starostjo pri ljudeh z normalno telesno maso in pri debelih
Tabela 4 

Spearmanove korelacije (rho) Med starostjo in strijatalno BPND

DISKUSIJA

Nismo našli razlik v strijnem D2R specifičnem vezavanju, kot je bilo ocenjeno z [11C] BP NMBND, med ljudmi z normalno telesno težo in debelo. Uporabili smo edinstven PET radioligand [11C] NMB, zato teh meritev ni zmedel z vezavo D3R ali endogenim sproščanjem dopamina (; ). Poleg tega naših rezultatov niso zmedli izključeni povezani pogoji, ki lahko vplivajo na vezavo dopaminskih receptorjev, kot so diabetes, nevrološka bolezen ali motnje zlorabe psihiatrije in snovi (, ).

Malo je verjetno, da nam ni uspelo najti razlike v vezavi, specifični za D2R med skupinami z normalno telesno maso in debelostmi zaradi neprimerne velikosti vzorca. Na podlagi rezultatov prejšnjih študij (; ; ), število preiskovanih oseb, vključenih v našo raziskavo, je dalo dovolj moči za zaznavanje srednje velikih in velikih učinkov tako za primerjave med skupinami kot tudi za povezavo specifične vezave D2R z BMI. Upoštevati je treba, da so naše velikosti skupine večje ali enake velikosti iz prejšnjih študij debelosti z D2 / D3 PET (: n = 15 / skupina; : n = 8 – 14 / skupina; : n = 10 / skupina). Naše ugotovitve kažejo, da kadar izključimo ustrezne komorbidnosti, vezava na receptorje D2 ni odgovorna za prej opažene razlike v razpoložljivosti D2 / D3 pri debelosti (; ; ; ). Raziskati je treba druge vidike dopaminske signalizacije, kot so receptorji D3R, endogeni sproščanje dopamina, ponovni prevzem prek dopaminskih sistemov za prenos ali drug messenger.

Selektivnost [11C] NMB za D2R družine receptorjev D2 nad D3R () lahko pojasni razlike med našimi rezultati in prejšnjimi študijami. Radioligandi PET, uporabljeni v prejšnjih študijah debelosti, kot so [11C] racloprid; ) in [18F] fallypride () in radioligata SPECT [123I] IBZM () ne ločite dobro med podtipi D2 in D3 (; ; ). Če se pri debelosti spremeni specifična vezava za D3R, bi to lahko razložilo razliko med našo ugotovitvijo in drugimi študijami z nespecifičnimi D2 / D3 radioligandi. D2R se pojavljajo pri visokih ravneh v dorzalnem striatumu, nukleus acumbens, ekstrastriatalnih podkortičnih in kortikalnih regijah, medtem ko so D3R prisotni na visokih ravneh v ventralni (v nasprotju s stranskimi) kaudatami in možgani, lupini jedra acumbens in drugih limbičnih regijah () in tako lahko igrajo večjo vlogo pri nagrajevanju. D3R je očitno dejavnik iskanja drog in zasvojenosti pri glodalcih in nečloveških primatih () z nekaterimi sugestivnimi dokazi pri ljudeh () obstajajo mešani in omejeni dokazi o vlogi strijnega D3R pri glodavcih () in človeško (; ) debelost. Podatki iz naše študije in prejšnjih poročil poudarjajo potencialni pomen D3R pri debelosti in potrebo po prihodnjih študijah z uporabo PET-radioaktivnega PET-liganda D3R.

Zmožnost odstranitve PET radioligandov s pomočjo endogenega dopamina lahko prav tako prispeva k razlikam med našimi rezultati in rezultati prejšnjih študij. [11C] endogenega dopamina ni mogoče nadomestiti z NMB (), vendar [11C] racloprid,18F] fallypride in [123I] IBZM so (; ; ). Če je torej debelost povezana s povečano vsebnostjo zunajceličnega dopamina v strij, zaradi povečanega sproščanja dopamina ali zmanjšanega vnosa, potem [11C] rakloprid, [18F] fallypride in [123I] V študijah IBZM se lahko zaradi premika zmanjšajo razpoložljivost receptorjev D2 / D3 v striatumu, medtem ko [11C] NMB ne bi. Spremembe ravni zunajceličnega dopamina pri debelosti so posredno preučevali pri ljudeh. Podatki iz študij fMRI, izvedenih pri ljudeh, kažejo na večjo aktivacijo strija kot odziv na hrano znaki (tj. vizualne slike visokokalorične hrane) pri debelih kot pri debelih osebah (), toda izbrušena striatalna aktivacija kot odgovor na poraba zelo okusne hrane, ki je bila pri debelih negativno povezana z ITM (). Zato podatki iz študij na ljudeh kažejo, da je strijatalni sistem prekomerno aktiviran pri prekomerni telesni teži in pri debelih ljudeh kot odziv na dražljaje hrane, vendar premalo v času prijetnega uživanja hrane. Glavna prednost uporabe [11C] NMB v PET za merjenje D2R je, da ni občutljiv na prehodne spremembe v sinaptični koncentraciji dopamina. Te spremembe pa so lahko pomembne za debelost. Glede na to, da je strijska aktivacija zelo dinamična in je odvisna od vedenja posameznika skozi čas (npr. Odziv na hrano dražljaje v primerjavi s hrano Prejem), prihodnje študije se morajo spoprijeti s temi možnostmi z merjenjem endogenega sproščanja dopamina pod različnimi pogoji sitosti z uporabo .ligandov, ki jih izpodriva endogeni dopamin (npr. [11C] rakloprid)] ..

Možna omejitev te študije je bila, da so bili moški in ženske iz več etničnih skupin vključeni kot subjekti. Možno je, da je spremenljivost zaradi teh dejavnikov vplivala na ugotovitve, poročene tukaj. Študija ni bila zasnovana ali zasnovana z namenom, da bi ugotovila, ali obstajajo statistično pomembne razlike v specifičnih stopnjah vezave D2R med moškimi in ženskami ali med različnimi etničnimi pripadnostmi. Vendar se specifične ravni vezave na D2R niso razlikovale med belci in afriškimi Američani v debelih skupinah ali med ženskami normalne teže in debelimi belci. V prejšnjih raziskavah PET o razpoložljivosti D2 / D3 receptorjev pri debelosti niso poročali o razlikah med spoloma (; ) ali v večjem [11C] NMB PET študija na zdravih moških in ženskah (). Zato je malo verjetno, da so k našim ugotovitvam prispevale razlike v etnični pripadnosti in spolu. . Poleg tega je malo verjetno, da razlike med našo študijo in drugimi v značilnostih predmeta (npr. Indeks telesne mase, spol ali starost) pojasnjujejo razlike v rezultatih. Naša študija je bila namenjena debelim osebam z ITI razponom 30 - 50 kg / m2, da bi zagotovili, da posamezniki ustrezajo merilom za debelost, hkrati pa bi se izognili večjim zdravstvenim in starostnim boleznim in bi še vedno ustrezali okvirom optičnih bralnikov (povprečni debeli BMI = 40.3 kg / m2; domet = 33.2 - 47 kg / m2). Druge študije so bile namenjene posameznikom s podobnimi (: povprečna debela telesna masa BMI = 40 kg / m2, doseg ni na voljo) ali nižji BMI (: povprečna prekomerna teža / debeli BMI = 33 kg / m2, razpon ni na voljo), vendar je ena študija imela višji in le delno prekrivajoč se obseg BMI (: povprečna debela telesna masa BMI = 46.8 kg / m2, domet = 38.7 - 61.3 kg / m2; : povprečna debela telesna masa BMI = 51 kg / m2, območje = 42 – 60 kg / m2). Razlike v vezavi, specifični za D2R, je mogoče zaznati le pri močneje debelih posameznikih. Vendar pa rezultati in bi nasprotoval temu pojmu. Zanimivo, kot v vendar nasprotno ugotovitvam v , vezava na kaudata D2R je bila pri nadzorovanju starosti pozitivno povezana z BMI v debeli skupini in izključila potencialno zunanjo strugo. Možno je, da znižana endogena raven dopamina in zvišan indeks telesne mase BMI pri debelih osebah prispeva k povečanju D2R v kavratu, kot je opaženo v .

Nazadnje so bili naši udeleženci z normalno telesno maso in debelostmi mlajši (starost z normalno telesno težo: 22.4 - 39.9 let; debeli: 25.4 - 40.9 let) kot v (obseg: 25 – 54 let), (razpon = 20 - 60 let) in (povprečna starost = 40 let, razpon ni na voljo) Starost je negativno povezana z razpoložljivimi D2 / D3 receptorji, merjeno z [11C] rakloprid, [18F] fallypride in [123I] IBZM (; ; ) in s specifično D2R vezavo, merjeno z [11C] NMB (), ki so ga v trenutni študiji ugotovili v obeh skupinah. V nasprotju s tem nismo ugotovili pomembne zveze med vezavo, specifično za D2R, in starostjo za druga strijska področja. Verjetno je to posledica nekoliko preučenega starostnega obdobja, ki je bilo izbrano namerno, da bi starost izključilo kot moten dejavnik BPND ocene.

Naše ugotovitve osvetljujejo vlogo strijatalne dopaminergične signalizacije pri debelosti, saj so pokazale, da se osnovna specifična vezava podtipa strijatalnega D2 receptorja iz družine receptorjev D2 ne razlikuje med odraslimi z normalno telesno maso in debelo. Ker so bili posamezniki s sladkorno boleznijo izključeni iz te študije, še vedno ni znano, ali ima lahko D2R vlogo pri povezavi med diabetesom in debelostjo. Za odgovor na to vprašanje in boljše razumevanje prispevka strijatalnega dopaminergičnega prenosa in specifičnega D3R vezave na dopaminergično signalizacijo pri ljudeh z normalno telesno težo in debelostjo so potrebne dodatne študije.

PRIZNANJA

Študijo je podprl Nacionalni inštitut za zdravje - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 in UL1 TR000448 (Clinical and Translational Science Award).

Avtorji se zahvaljujejo Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA in Johanni M. Hartlein, MSN, za prispevek k raziskavi.

Opombe

 

Avtorji ne poročajo o navzkrižju interesov.

 

VIRI

  • Standardi medicinske oskrbe pri sladkorni bolezni Ameriškega diabetičnega združenja - 2010. Nega sladkorne bolezni. 2010; 33: S11 – S61. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validacija referenčnega modela tkiva za oceno vezave dopaminergičnega D2 podobnega receptorja z [18F] (N-metil) benperidolom pri ljudeh. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Dopaminski receptorji D2 v normalnih človeških možganih: vpliv starosti, merjen s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in [11C] -raklopridom. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Primerjava treh butirofenonskih nevroleptičnih zdravil z oznako 18F z uporabo pozitronske emisijske tomografije. J Nevrokem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fiziologija, signalizacija in farmakologija dopaminskih receptorjev. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Priročnik za inventar Beck Depression-II. Psihološka korporacija; San Antonio, TX: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Zasvojeni možgani: Vse ceste vodijo do dopamina. J Psihoaktivna zdravila. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
  • Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Večja vezava ligamenta za dopaminski D3 receptor, ki raje receptor [11C] - (+) - propil-heksahidro-nafto-oksazin pri uporabnikih večdrugih metamfetaminov: študija pozitronske emisijske tomografije. J Nevrosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Lutka J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Ocenjevanje učinkovitosti PET skenerja za celotno telo z uporabo protokola NEMA. Nacionalno združenje proizvajalcev elektrike. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
  • Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2 receptor slikanje in merjenje s SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Bromokriptin: simpatolitični, agonist D2-dopamina za zdravljenje diabetesa tipa 2. Nega sladkorne bolezni. 2011; 34: 789 – 794. [PMC brez članka] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Proti živalskemu modelu odvisnosti od hrane. Dejstva o Obesu. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
  • de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, čevelj E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, letaki E, Serlie MJ, Booij J. Splošni razpoložljivi receptorji dopamina D2 / D3 v debelih v primerjavi z debelostmi, ki niso debeli subjekti. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Strijatalna vezava PET-liganda 11C-rakloprida se spremeni z zdravili, ki spreminjajo sinaptične ravni dopamina. Sinopsija. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Vpliv antagonista dopaminskega receptorja D3 GSK598809 na možganske odzive na nagrajevanje slik hrane pri uživalcih prekomerne telesne teže in prekomernih telesnih nadev. Apetit. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Povezava potenciala vezave receptorjev dopamina 2 z nevroendokrinimi hormoni na tešče in občutljivost na inzulin pri človeški debelosti. Nega sladkorne bolezni. 2012; 35: 1105 – 1111. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterizacija ekstrastriatalne D2 in vivo specifične vezave [18F] (N-metil) benperidol z uporabo PET. Sinopsija. 2012; 66: 770 – 780. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. Sledilniki PET za slikanje dopaminergičnega sistema. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: prilagodljiv program za analizo moči za družbene, vedenjske in biomedicinske znanosti. Metode Behav Res. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Vplivi intravenske glukoze na dopaminergično funkcijo v človeških možganih vivo. Sinopsija. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Vrednotenje metod za korekcijo učinka delnih volumnov za možgansko pozitronsko emisijsko tomografijo: Kvantifikacija in obnovljivost. J Med Phys. 2007; 32: 108 – 117. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Dolgotrajno zdravljenje in resnost bolezni spremenijo možganske odzive na levodopo pri Parkinsonovi bolezni. J Nevrol Nevrokirurška psihiatrija. 2003; 4: 844–851. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Strikalne značilnosti vezave dopaminskih receptorjev D2 in vivo pri bolnikih z odvisnostjo od alkohola. Psihoparmakologija (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Zmanjšana vezava strijatalnih receptorjev dopamina pri primarni žariščni distoniji: okvara D2 ali D3? Mov razdor. 2011; 26: 100 – 106. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Lestvica samoporočanja ADSD Svetovne zdravstvene organizacije za odrasle (ASRS) Pshol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT slikanje strijnega dopamina po zaužitju amfetamina. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Razmerje volumna porazdelitve brez vzorčenja krvi iz grafične analize podatkov PET. J Cereb krvnega tlaka Metab. 1996, 16: 834 – 840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Proizvodnja fluor-18 označenega (N-metil) benperidola za PET raziskavo vezave cerebralnih dopaminergičnih receptorjev. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Avtomatska proizvodnja N - ([11C] metil) benperidol za klinično uporabo. Eur J Nucl Med Mol slikanje. 2010; 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika za [18F] (N-metil) benperidol: Nov PET sledilnik za oceno vezave dopaminergičnih D2 podobnih receptorjev. J Cereb pretok krvi metab. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifična, reverzibilna vezava [18F] benperidola na baboon D2 receptorje: PET ocena izboljšanega 18F-označenega liganda. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosinteza (N- [11C] metil) benperidol za PET raziskavo vezave receptorjev D2. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Predhodna ocena vezave ekstrastriatalnega dopaminskega D-2 receptorja v možganih glodavcev in nečloveških primatov afinitetni radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Učinki dopamina D3 antagonist receptorjev GSK598809 na pozorni pristranskosti do okusnih živil pri prekomernih težah in debelih osebah. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Odkritje zdravil za odvisnost: Prevajanje hipoteze receptorja dopamina D3. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrirana programska oprema za analizo možganskih PET / SPECT študij z korekcijo delnega volumna in učinka. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetaminski premik [18F] fallypride v striatumu in ekstrastriatalne regije pri ljudeh. Nevropsihoparmakologija. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Izboljšana specifična aktivnost radioliganda PET [11C] FLB 457 z uporabo medicinskih sistemov GE PETtrace MeI mikrolab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologija in ekonomski vpliv debelosti in tipa 2 diabetesa. Surg Clin Clin Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Primerjava strukturiranega kliničnega intervjuja za DSM-III-R in kliničnih diagnoz. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Povečanje telesne mase je povezano z zmanjšanim strijatalnim odzivom na okusno hrano. J Nevrosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Široka aktivacija sistema nagrajevanja pri debelih ženskah kot odziv na slike visoko kalorične hrane. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo označevanje receptorja za dopamin D2 z N-11C-metil-benperidolom. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Učinki dveh zelo selektivnih antagonistov dopaminskih receptorjev D3 (SB-277011A in NGB-2904) na samozdravljenje s hrano pri modelu debelosti pri glodavcih. Farmakol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT tracer [(123) I] IBZM ima podobno afiniteto kot dopaminske receptorje D2 in D3. Sinopsija. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nizka raven možganskega dopamina D2 receptorji za zlorabe metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am J Psihiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Sinopsija. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Nizki dopaminski striptični receptorji D2 so povezani s predfrontalno presnovo pri debelih osebah. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamin D2 receptorji na razpolago pri osebah, odvisnih od opiatov, pred in po odvzemu naloksona. Nevropsihoparmakologija. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Možgani dopamin in debelost. Lancet. 2001, 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Skrajšana lestvica inteligence (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.