Živalski modeli odvisnosti od alkohola in drog (2013)

Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Minimalizem

Zasvojenost z drogami ima resne zdravstvene in socialne posledice. V zadnjih 50 letih so razvili široko paleto tehnik za modeliranje posebnih vidikov vedenja drog in so veliko prispevali k razumevanju nevrobiološke osnove zlorabe drog in odvisnosti. V zadnjih dveh desetletjih so bili predlagani novi modeli, da bi poskusili zajeti bolj pristne vidike vedenja, podobnega odvisnosti, pri laboratorijskih živalih. Cilj tega pregleda je zagotoviti pregled predkliničnih postopkov, ki se uporabljajo za preučevanje zlorabe drog in odvisnosti, ter opisati nedavni napredek, ki je bil dosežen pri preučevanju konkretnejših vidikov zasvojenosti z živalmi.

Ključne besede: Živalski model; odvisnost; zasvojenost; droge zlorabe

Predstavitev

Zasvojenost z drogami je ogromen družbeni izziv, ne le zaradi zdravstvenih posledic, ampak tudi zaradi družbenoekonomskih in pravnih vplivov na družbo. Zasvojenost je človeški pojav, ki ga ni mogoče ponoviti v laboratorijskih razmerah brez neizogibnih omejitev. Nekatere vedenjske značilnosti tega sindroma je mogoče pri laboratorijskih živalih zadovoljivo modelirati. Na ta način so razvili široko paleto tehnik za modeliranje posebnih vidikov vedenja drog.^¹,² Možnost preučevanja tega vedenja pri živalih je prispevala k razumevanju nevrobiološke osnove jemanja drog in možganskih sistemov, ki so vključeni v nagradne lastnosti psihoaktivnih snovi. Vendar je glavni cilj raziskovanja zlorabe drog odkriti mehanizme zasvojenosti; zato so v zadnjih dveh desetletjih predlagali nove modele, da bi poskušali zajeti bolj pristne vidike vedenja, podobnega odvisnosti, pri laboratorijskih živalih.^²

Cilj tega pregleda je zagotoviti pregled predkliničnih postopkov, ki se uporabljajo za preučevanje zlorabe drog in odvisnosti, ter opisati nedavni napredek, ki je bil dosežen pri preučevanju konkretnejših vidikov zasvojenosti z živalmi.

Model steklenice po izbiri

Model steklenice po prostem izboru je neoperantska metoda samoodvajanja, omejena na oralno pot uporabe in se najpogosteje uporablja pri raziskavah odvisnosti od alkohola. Ta metoda je neinvazivna, tehnično preprosta in uporablja način dajanja, pri katerem ljudje uživajo etanol. Peroralne metode samo-dajanja etanola so obraz in veljavnost kot model uživanja alkohola pri ljudeh, saj lahko osebe izbirajo, ali bodo pile alkohol in količino, ki jo zaužijejo v času izpostavljenosti. Ta model je mogoče uporabiti za raziskovanje kratkoročnih ali dolgoročnih posledic izpostavljenosti etanolu ter nevrobioloških mehanizmov, povezanih z zlorabo alkohola in odvisnosti.^¹ Poleg tega so te metode koristne tudi za iskanje farmakoloških zdravil za preprečevanje prekomernega pitja alkohola, kar kaže na njihovo napovedno veljavnost.^³

Richter & Campbell,^⁴ in1940, so prvi poročali, da laboratorijske podgane prostovoljno porabijo etanol. Pokazali so, da podgane svoje pitje razporedijo med steklenico z vodo in steklenico, ki vsebuje razredčeno raztopino etanola, ki je bila osnova testa za prednostno uporabo v dveh steklenicah. Porabo alkohola glodalci običajno ocenjujejo s to tehniko, v kateri so raztopine alkohola in vode na voljo v njihovih domačih kletkah, hrana pa je na voljo ad libitum. Lahko pa imajo živali sočasno dostop do vode in več drugih steklenic, ki vsebujejo različne koncentracije etanola. Metoda proste izbire z uporabo ene ali več stekleničk za ponujanje etanola je koristna za oceno prostovoljnega in spontanega vnosa, saj žival ni prisiljena piti tekočine.^⁵ Na splošno se je pokazalo, da se poraba alkohola poveča, ko je predstavljeno večje število alternativnih alkoholnih raztopin.^⁶

Merjenje vnosa etanola običajno izvajamo s tehtanjem steklenic vode in etanola enkrat na 24 ur. Prednost za alkohol je opredeljena glede na vnos etanola v g etanola / kg telesne mase / dan in odstotka celotne porabljene tekočine.^⁷ Učinki etanola pa niso odvisni samo od skupne količine etanola, ki jo podgana ali miš porabi v 24 urah, temveč tudi od časovnega poteka in vzorca pitja, merjeno s pogostostjo pristopov k raztopini etanola in količino. porabljeno na pristop pitja.^⁸ Uporaba obeh meril naj bi odpravila pristranskost živali z navidez visokim uživanjem alkohola zaradi majhne telesne teže ali velikega vnosa tekočine.^⁷

Glodalci, ki jih preučujemo pod pogojem stalnega dostopa do raztopin, običajno ne pijejo dovolj, da dosežejo koncentracije etanola v krvi nad 80 mg / dL (podgane) ali 100 mg / dL (miši), kar lahko velja za prekomerno pitje pri podganah in miših. .^⁹,¹⁰ Pokazalo se je, da se poraba etanola z občasnim dostopom povečuje. Model prekinitve dostopa do etanola pri vseh podganah (vsako drugo obdobje 24-ure) je privedel do pitja velike porabe etanola (9 g / kg / dan).^¹¹ Številni dokazi kažejo, da omogočanje občasnega dostopa do etanola lahko zagotavlja metodološka sredstva za povečanje vnosa.^¹²

Koncentracija alkohola je še eno kritično vprašanje v teh postopkih, saj bi lahko uživali nizke koncentracije zaradi rahlo sladkega okusa, visoke koncentracije pa zavrnjene zaradi averzivnega okusa. Tako običajno velja, da koncentracije etanola pod 4% (v / v) ne bodo ustvarile koncentracije v krvi dovolj visoke, da bi povzročile ustrezne farmakološke učinke in da je koncentracija v območju 8-12% primeren standard za uživanje glodavcev . Ker večina sevov glodavcev ponavadi ne pije iz visoko koncentriranih raztopin etanola, je bilo razvitih več postopkov za usposabljanje glodavcev za oralno samo-dajanje farmakološko pomembnih količin alkohola, vključno s prikazom naraščajočih koncentracij etanola in omejitvijo časovnega obdobja prisilne izpostavljenost etanolu.^¹,⁶

Drugi način povečanja porabe etanola vključuje manipulacijo s spodbujevalno vrednostjo raztopine s povečanjem njene okusnosti; to lahko dosežemo z dodajanjem sladkega aromatičnega sredstva, na primer saharoze ali saharina, raztopini etanola. Koncentracijo sladila lahko v obdobju izpostavljenosti ohranjamo konstantno ali postopoma zmanjšujemo.^¹²

Pomembno je opozoriti, da so od poznega 1940-a sevi glodavcev nastali s selektivno vzrejo za visoko prednost etanola. Od takrat je bilo izbranih več sevov podgan in miši, ki so bili naklonjeni visokim in nizkim etanolom in so jih uporabili v več sto publikacijah na področju odvisnosti od alkohola.^¹³

Tekoča prehrana

V klasični študiji Lieber & DeCarli je^¹⁴ etanol je bil v visoki koncentraciji dodan tekoči prehrani, ki je bil edini vir prehrane, saj je podgane ali miši prisilil, da so v prehrani jemali etanol. Prehrana je bila sestavljena tako, da je njena prehranska vrednost premagala averzivne gustatorske lastnosti alkohola in povzročila vnos alkohola do 14-16 g / kg / dan.

V novejši študiji, ki sta jo izvedla Gilpin in sod.,^¹⁵ podganah je bil dovoljen ad libitum dostop do diete 9.2% (v / v) etanol-tekočina, v kateri je 41% prehranskih kalorij pridobljenih iz etanola. Avtorji so pokazali, da je bil povprečni dnevni vnos diete 9.2% (v / v) alkoholno-tekoča dieta 79.04 ± 3.64 ml skozi vse dni poskusa, kar je bilo enako vnosu etanola 9.52 ± 0.27 g / kg / dan. Povprečne povprečne koncentracije alkohola v krvi so bile 352 mg / dL, izmerjene dve uri po začetku temnega cikla in blizu 80 mg / dl 8 ur po začetku svetlobnega cikla. Čeprav je poraba tekoče prehrane med svetlobno fazo manjša, podgane zaužijejo dovolj za vzdrževanje farmakološko pomembnih koncentracij alkohola v krvi. Vnos etanola med izpostavljenostjo tekoči dieti je lahko tudi dvignil operantni alkohol, ko so se podgane testirale med umikom iz tekoče prehrane.

Poleg sposobnosti izdelave posebne konstelacije somatskih odtegnitvenih simptomov pri sicer zdravih živalih,^¹⁶,¹⁷ in omogočanje študija ojačevalnih in motivacijskih lastnosti etanola,^¹⁵ tehnika vnosa alkohola kot del tekoče prehrane vodi v raven alkohola v krvi, ki posnema klinična stanja in omogoča eksperimentalno podvajanje številnih patoloških zapletov, ki jih povzroča alkohol, kot so alkoholna maščobna bolezen jeter, različne presnovne motnje, ki jih povzroča alkohol, in medsebojno delovanje etanol z industrijskimi topili, številnimi najpogosteje uporabljenimi zdravili in hranili.^¹⁸

Alkoholne pare

Model za vdihavanje alkoholne pare je bil razvit v poskusu indukcije stanja odvisnosti od alkohola.^¹⁹,²⁰ Protokol uporablja sisteme za vdihavanje alkoholne pare, ki so na voljo na trgu za izpostavljanje podgan ali miši etanolu. Vdihavanje alkoholne pare je neinvaziven postopek, ki omogoča nadzorovanje odmerka, trajanja in vzorca izpostavljenosti, kot ga določi preizkuševalec, in ni omejen s predispozicijo živali za prostovoljno uživanje alkohola. Po prenehanju izpostavljenosti alkoholnim hlapom živali kažejo znake strpnosti in fizične odvisnosti in jih je mogoče preizkusiti v množici motivacijskih, akutnih odtegnitvenih in dolgotrajnih abstinenčnih vedenj.^²¹

Gilpin in sod.^¹⁵ izpostavljene podgane alkoholnim hlapom v času 4 ur in izmerjene koncentracije alkohola v možganskih dializattih in vzorcih krvi, odvzetih iz repne vene v 30-minutnih intervalih med 4-urno izpostavljenostjo, pa tudi 8 ur po prenehanju izpostavljenosti alkoholnim hlapom. Ugotovili so, da so najvišje ravni alkohola, dosežene v krvi in možganih med izpostavljenostjo hlapi, 208 ± 15 mg / dL in 215 ± 25 mg / dL. Osem ur po prenehanju izpostavljenosti alkoholnim hlapom se je koncentracija alkohola v krvi in možganih vrnila na izhodiščno vrednost pred-hlapi, približno 0%.

Gilpin in sod.^¹⁵ Podgane so tudi izpostavile kroničnim vmesnim alkoholnim hlapom, da so modelirali človeško stanje, v katerem se pojavlja izpostavljenost alkoholu v vrsti razširjenih vnosov, ki jim sledijo obdobja odvzema. Hitro so se dobavljali hlapi (ob 6: 00 popoldan, izklop ob 8: 00 zjutraj) v obdobju tednov 4. Kronična izpostavljenost vmesnim hlapom povzroči večjo uporabo alkohola kot stalna izpostavljenost hlapom.^²² Ravni alkohola v krvi so bile ocenjene z vzorčenjem repne vene in vrednosti uparjenega etanola (ml / h) v parni komori so bile po potrebi prilagojene za vzdrževanje ravni alkohola v območju 125-250 mg / dL. Avtorji so uporabili operacijske postopke za testiranje motivacijskih vidikov odvisnosti od alkohola. Izpostavljenost hlapi je povečala odzivnost operaterjev za 10% w / v peroralni alkohol, ko so podgane testirali ob odvzemu 6-8 v reprezentativnih post-parnih preskusnih dneh. Prejšnje študije, ki so uporabile model kronične vmesne alkoholne pare, so pokazale, da so pri podganah v akutnih časih odtegnitve prisotni motivacijski simptomi odvisnosti, kar dokazujejo povečano anksiozno vedenje, povečano pitje alkohola in povečana pripravljenost, da bi zgodaj med akutnim odvzemom delali za alkohol, tudi kadar imajo živali še vedno alkohol v krvi zaradi izpostavljenosti hlapi.^²¹-²⁵ Vsi živalski modeli odvisnosti od alkohola so v resnici modeli sestavin odvisnosti od alkohola.

Model izpostavljenosti hlapi ima šibko veljavnost, saj morajo živali zaužiti etanol. Najzanimivejši vidik tega modela je njegova napovedna veljavnost (kako dobro živalski model napoveduje mehanizme in potencialna zdravljenja za človekovo stanje). Na primer, akamprozat, zdravilo, ki prepreči ponavljajoče se pitje pri človeških alkoholikih s pomočjo zaviranja hrepenenja, učinkovito zavira pitje alkohola, ki ga podgane postanejo odvisne od alkohola z vdihavanjem hlapov, vendar ne v neodvisnih kontrolah, ki niso bile izpostavljene hlapi alkohola.^²⁶

Skrbniška samouprava

Najbolj neposreden postopek za ocenjevanje ojačitvenih lastnosti snovi je preizkus, ali bodo živali (na splošno to pomeni, da pritiskajo z vzvodom) pridobivale snov. Uporaba modelov samo-dajanja drog za preučevanje odvisnosti temelji na predpostavki, da zdravila delujejo kot ojačevalci; to pomeni, da povečajo verjetnost vedenja, ki povzroči njihovo dostavo. Tako se samo-dajanje zdravil obravnava kot operativni odziv, ki ga okrepijo učinki zdravila, in je običajen postopek preučevanja prostovoljnega uživanja drog pri laboratorijskih živalih. Po tem postopku se žival odzove, na primer pritisne na ročico, ki prinese odmerek zdravila. Predpostavlja se, da imajo zdravila funkcionalne podobnosti z drugimi ojačevalci - na primer s hrano -, ki jih je Skinner v tridesetih letih prejšnjega stoletja tradicionalno preučeval na področju kondicioniranja.^²⁷

Kondicioniranje operaterjev se že od 1960 uporablja kot živalski model zasvojenosti z drogami. Tedne^²⁸ opisana v 1962, tehnika za intravensko samo dajanje morfija pri podganah. Od takrat se kaže operantska samouprava za heroin oz.^²⁹,³⁰ kokain,^³¹-³³ amfetamin,^³⁴ nikotin,^³⁵-³⁷ etanol,^³⁸-⁴⁰ in delta-9-THC.^⁴¹

Intravenska samouprava velja za najbolj zanesljiv in napovedovalni eksperimentalni model za oceno učinkov, ki krepijo zdravila pri živalih.^²⁷ Ta metoda ima visoko oceno in napovedno veljavnost za ocenjevanje okrepitvenih lastnosti zdravil. Vendar pa je ocena napovedne veljavnosti modelov samoupravljanja za odkrivanje potencialnih terapevtskih učinkov snovi pri zdravljenju odvisnosti od drog omejena z dejstvom, da je za ta namen na voljo zelo malo zdravil in so trenutno skoraj popolnoma omejeno na alkohol ali kajenje cigaret.^¹,²⁷

Naprave, ki se uporabljajo pri izvajanju operativnega postopka samozdravljenja drog, so sestavljene iz komercialno dostopnih komor, znanih kot škatle za operaterje ali Skinnerjeve škatle. Komora ima ploščo, opremljeno z vzvodi, ki jih žival pritiska in prenaša odziv, ki bo aktiviral infuzijsko črpalko in dostavil odmerek zdravila. Uporabljajo se lahko tudi drugi sistemi, ki temeljijo na drugih odzivih, na primer luskanje z mišmi ali lupljenje diskov za golobe. Dobava zdravila se lahko programira tako, da ustreza pojavljanju drugih dogodkov, kot so luči ali toni, kot diskriminatorne dražljaje in / ali sekundarne ojačevalce. Zdravilo se običajno daje preko intravenskega katetra, čeprav se lahko uporabljajo tudi druge poti, na primer peroralna pot etanola ali inhalacija nikotina.^²⁷,³⁶

Intravensko samo-dajanje vključuje kirurško implantacijo katetra v vratno veno. Kateter se subkutano prenese na hrbet podgane, kjer skozi majhen rez izstopi in je pritrjen na plastični podstavek, ki ga je mogoče namestiti v sistem pasov. Po operaciji se živali lahko pred začetkom postopka kondicioniranja nekaj dni opomorejo v domačih kletkah s prostim dostopom do hrane in vode. Luknja na stropu operantne komore omogoča prehod in prosto gibanje privezanega katetra, ki je povezan z uravnoteženim vrtljivim gumbom in infuzijsko črpalko.^²⁷,³⁶

Prva faza tega modela je pridobivanje operantnega vedenja. V ta namen se živali usposobi za neprekinjeno okrepitev, pri kateri se vsak odziv (pritiskanje vzvoda) okrepi z dajanjem infuzije zdravila (intravensko samo-dajanje) ali kapljico raztopine (peroralno samo-dajanje). Pridobitev zdravila za samostojno uporabo je občutljiva na okoljske in farmakološke manipulacije. Na primer Covington & Miczek^⁴² poročali, da je bistveno večji delež podgan, ki so bile prej izpostavljene kokainu (15.0 mg / kg intraperitonealno, enkrat na dan 10 dni), dobil kokain s samo dajanjem kot kontrolne živali, ki so se predhodno zdravile s fiziološko raztopino.

V paradigmi samoupravljanja se za oceno motivacije za pridobitev zdravila uporabljajo urniki progresivnega razmerja (PR). PR-načrt okrepitve se izvaja s povečanjem števila odzivov, potrebnih za dostavo infuzije zdravila. Na primer Richardson & Roberts^⁴³ je predlagal algoritem za vsako zaporedno infuzijo kokaina, da bi ustvaril vrsto naraščajočih zahtev po odzivu, ki bi se začele z razmerjem ena in se hitro stopnjevale, tako da podgana v 60 urah v 5 urah ne bi izpolnila merila zaporednega odziva sejo. Napredovanje razmerja je bilo 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Zadnje izpolnjeno razmerje, ki ima za posledico infuzija, je opredeljena kot prelomna točka. V protokolu za samo-dajanje točka preloma v urnikih PR odraža motivacijo živali za samo-dajanje zdravila.

V zadnjem času smo z urnikom PR ocenili morebitno zvišanje točke preloma za zagotavljanje intravenskega nikotina pri živalih, ki so bile predhodno izpostavljene spremenljivemu stresu. Po fazi pridobitve in vzdrževanja je bila ocenjena samozavest po PR-urniku okrepitve zdravil. Napredovanje odzivnih zahtev je sledilo algoritmu 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Podgane so imele 60 minut, da so uspešno izpolnile vsako zahtevo glede razmerja. Končna dana infuzija je bila opredeljena kot prelomna točka.^³⁶,³⁷ V naši raziskavi so PR-načrti pokazali znatno povečanje prelomnih točk pri podganah, ki so bile predhodno izpostavljene stresu v primerjavi s kontrolami, kar kaže na to, da lahko izpostavljenost stresu poveča motivacijo za nikotinsko samozdravljenje. Ti podatki so skladni z drugimi ugotovitvami, ki kažejo, da izpostavljenost štirim epizodam porazovnega stresa povečuje prelomno vrednost kokaina med urnikom PR.^⁴² Podobno je bilo dokazano, da so podgane, ki so bile izpostavljene stresu zaradi stopala, povečale lomljive točke za heroin glede na njihovo kontrolo.^⁴⁴

Protokol samoupravljanja se lahko uporablja tudi za merjenje ojačujočih učinkov zdravil v pogojih podaljšanega dostopa (običajno 24 ur) v neprekinjenem načrtu okrepitve, ki je znan kot napredovanje. Rezultati našega laboratorija so pokazali, da je predhodno zdravljenje s kokainom povečalo vnos nikotina med 24-urnim popivanjem intravenske nikotinske samo-aplikacije.^³⁷

Glavna pomanjkljivost postopkov samoupravljanja je, da so zamudni in relativno dragi v primerjavi z drugimi metodami. Poleg tega so dolgotrajne študije, ki uporabljajo intravensko pot pri glodalcih, omejene s trajanjem vsadljenih katetrov.^²⁷

Postavite kondicioniranje

V postopku pogojenih preferenc so učinki zdravila, za katerega se domneva, da delujejo predvsem kot brezpogojni dražljaj (ZDA), večkrat seznanjeni s prej nevtralnim dražljajem. V tem procesu, ki je po Pavlovianovi naravi, nevtralni dražljaj pridobi sposobnost delovanja kot pogojen dražljaj (CS). Potem bo ta CS lahko izzval vedenje pristopa, ko ima zdravilo apetitne lastnosti. Najpogostejše metode, ki se uporabljajo za preučevanje pogojenih preferenc, uporabljajo spodbujevalno okolje kot CS in jih imenujemo kot pogojena prednostna mesta (CPP). Preskusni aparat za paradigmo CPP običajno sestavljajo škatle z dvema ločenima oddelkoma, ločenimi od giljotinskih vrat, ki se razlikujejo v dimenzijah dražljaja. Na primer, predelki se lahko razlikujejo po talnih oblogah, barvi sten, vzorcu ali vohalnih odtenkih.^⁴⁵ V aparatu je običajno tudi tretji (nevtralen) oddelek, ki ne bo seznanjen z drogo.^⁴⁶

Tipični protokol CPP je sestavljen iz treh faz: predpriprava, kondicioniranje in postkondicioniranje (test). V fazi predkondicioniranja je vsaka žival (podgana ali miš) nameščena v nevtralni prostor z odstranjenimi giljotinskimi vrati, da se omogoči dostop do celotne naprave za 15 minut za 3 dni. Na dan 3 se žival položi v aparat in zabeleži se čas, porabljen v vsakem oddelku. Za fazo kondicioniranja so predelki izolirani z giljotinskimi vrati in ista žival prejme nadomestne injekcije zdravila in vozila. Vbrizgavanje drog je povezano z določenim oddelkom, vbrizgavanje vozila pa z alternativnim. Takoj po vsaki injekciji se žival zadrži za 30-40 minut v ustreznem oddelku. Za preskus kondicioniranja se žival namesti v nevtralni prostor z odstranjenimi giljotinskimi vrati, da se omogoči dostop do celotne naprave. Čas, porabljen v vsakem oddelku, se beleži za 15 minut, kot je opisano za fazo predkondicioniranja; test se opravi v stanju brez drog.^⁴⁶ Povečanje časa, preživetega v oddelku, povezanega z učinkom zdravila, kaže na razvoj CPP in s tem na apetitni učinek zdravila.

Poročali so o CPP za vsa zdravila, ki povzročajo odvisnost pri ljudeh; vendar so rezultati močnejši za opiate in psihostimulante.^⁴⁵

Študije na zasvojenosti z živalmi

Uporaba zgoraj opisanih modelov je bistveno povečala naše razumevanje nevrobiološke osnove jemanja drog. Vendar je glavni namen raziskovanja zlorabe drog osredotočiti se na mehanizme zasvojenosti. Zasvojenost ni samo jemanje drog, ampak vzdrževanje kompulzivne uporabe drog kljub škodljivim posledicam. Izguba nadzora povzroči večje uživanje drog, kompulzivno iskanje drog in nezmožnost vzdržanja njegove uporabe. Tako so v zadnjih letih vložena velika prizadevanja za uporabo metode samo-upravljanja za modeliranje bolj specifičnih elementov zasvojenostnega vedenja v nasprotju z zgolj preiskovanjem okrepitve drog. Zlasti so bila prizadevanja usmerjena v ugotovitev, ali je mogoče pri živalih modelirati merila DSM-IV za diagnozo odvisnosti od drog.^²

Značilna študija Deroche-Gamonet et al.^⁴⁷ je primer nove strategije za preiskovanje odvisnosti od drog. Avtorji so uporabili intravensko samo dajanje kokaina, da bi raziskali, ali je pri glodalcih mogoče opaziti vedenje, podobno odvisnosti. Pokazali so, da je vedenje, ki spominja na tri bistvene diagnostične kriterije odvisnosti (težave pri ustavljanju ali omejevanju vnosa drog; izredno visoka motivacija za jemanje drog, z aktivnostmi, usmerjenimi v njegovo nabavo in uživanje, in nadaljnja uporaba snovi kljub negativnim posledicam) po vzoru podgan, usposobljenih za samozdravljenje kokaina.

Eskalacija uživanja drog je značilna za prehod iz občasne uporabe drog v odvisnost. Dolgo razširjen dostop (napredovanje, glej zgoraj) se pogosto uporablja za dokazovanje stopnjevanja vnosa drog, zlasti kokaina in etanola. Podgane z razširjenim dostopom do dajanja zdravil skozi dni postopoma povečujejo vnos na način, ki ni neposredno povezan s toleranco. Na primer, podgane z razširjenim dostopom (6 ur / dan) do samokopiranja kokaina so postopoma povečevale vnos kokaina skozi dneve, medtem ko so tiste z omejenim dostopom drog (ura 1 na dan) ohranile izjemno stabilne stopnje dajanja drog, tudi po večmesečno testiranje.^{⁴⁸,⁴⁹} Povečanje vnosa kokaina z razširjenim dostopom do zdravila, ki se daje sam, so poročali v več poročilih.^⁵⁰-⁵² Podgane, ki so pokazale eskalirano kokainsko samoupravo, so pokazale tudi večjo motivacijo za to zdravilo, kar dokazujejo povečane točke preloma v PR-urniku,^⁵³ ki modelira drugo vedenjsko značilnost odvisniškega vedenja.

Obvezno uživanje drog kljub škodljivim posledicam je bilo modelirano tudi v predkliničnih študijah. V teh raziskavah je bilo vedenje iskanja ali jemanja drog seznanjeno z negativnim dražljajem. Na primer, Vanderschuren in sod.^⁵⁴ so pokazali, da je pri podganah z omejenimi izkušnjami s kokainom, ki so že imele predhodno podaljšani dostop do kokaina, združevanje averzivnega CS (šok s stopalom) s samo-dajanjem kokaina zaviralo vedenje iskalnih drog.

V študijah, ki uporabljajo peroralno zaužitje zdravil, zlasti etanola, se kot averzivni dražljaj običajno uporablja vnos raztopine, ki vsebuje kinin z grenkim okusom.^⁵⁵ Dodatek kinina v etanolno raztopino, ki je bila podganam že prej na voljo v mesecih 3-4, ni zmanjšal njihovega vnosa etanola kljub grenkemu okusu kinina.^⁵⁶ Podobno Lesscher et al.^⁵⁷ poročali, da so miši postale ravnodušne do kinina po daljšem dostopu (tednov 8) do etanola, saj so pile enake količine etanola iz stekleničk s kininom in brez njega v averzivni koncentraciji.

Težave pri vzdržanju uživanja drog so značilne tudi za zasvojenost z drogami; to lahko preučimo pri laboratorijskih živalih, če ocenimo iskanje drog v modelu samoodvajanja, kadar zdravilo ni več na voljo kot pritisk na vzvod. Ta odpornost proti izumrtju operaterjevega vedenja je bila opažena pri podganah z zgodovino razširjenega dostopa do heroina ali kokaina.^{⁴⁷,⁵⁸}

Zasvojenost ima značilnosti kronične recidivne motnje. Dejansko se veliko zasvojenih posameznikov ponovi in jemlje droge tudi po daljšem obdobju umika; zato je predklinični model ponovitve pomemben tudi pri preučevanju mehanizmov zasvojenosti. V tem smislu, de Wit & Stewart^⁵⁹ so poročali, da so injekcije kokaina ali nenadomejene injekcije kokaina ali ponovna izpostavljenost znakom, ki so v paru s kokainom, po izginotju odziva operaterja ponovno vzpostavili vedenje pritiska na ročici. Na podlagi teh rezultatov so predlagali, da bi lahko njihov model ponovne uvedbe uporabili za preučevanje dejavnikov, povezanih s ponovitvijo uživanja drog.

Dva modela živali sta se izkazala za posebej koristna za preučevanje relapsa.^⁶⁰ Ena od njih je ponovna vzpostavitev samouprave.^⁶¹,⁶² Drugi eksperimentalni model za proučevanje relapsa pri živalih je ponovna vzpostavitev CPP.^{⁴⁶,⁶³,⁶⁴} V teh modelih se živali najprej usposobijo, da pridobijo pogojen odziv, nato pa se podvržejo postopku izumrtja tega vedenja. Ko se vedenje ugasne, se uvedejo eksperimentalne manipulacije (tj. Pogojna izpostavljenost dražiteljem ali ne-drogam), ki vodijo v nadaljevanje predhodno okrepljenega z zdravili vedenja. Navidezna podobnost tega izida in ponovitve je privedla do tega, da je ta postopek uporabljen kot model ponovitve in kot ocena hrepenenja.^⁶⁰

Pomemben vidik modela ponovne uvedbe je ugotovitev, da poročajo tudi o dejavnikih, ki izzovejo ponovitev in hrepenenje pri ljudeh, da ponovno vzpostavijo iskanje drog pri laboratorijskih živalih. Ti dejavniki vključujejo ponovno izpostavljenost zdravilu ali povezanim z zdravilom in izpostavljenost stresorjem.^{⁶⁵,⁶⁶}

Izpostavljenost stresnim dogodkom velja za glavni dejavnik, ki je odgovoren za ponovitev drog.^{⁶⁷,⁶⁸} Predklinične študije so pokazale, da stres lahko ponovno vzpostavi nikotin, kokain, heroin in etanol.^⁶⁹-⁷¹ Podobno je več raziskav pokazalo, da izpostavljenost stresu povzroči ponovno vzpostavitev CPP, ki ga povzroča opioid, amfetamin, kokain in nikotin.^{⁶⁴,⁷¹-⁷⁴}

Obstajajo utemeljeni dokazi, ki podpirajo veljavnost modela ponovne vzpostavitve, vendar niti njegova napovedna veljavnost niti funkcionalna enakovrednost nista v celoti dokazana.^⁶⁰

Zaključne opombe

Ta pregled je povzel nekatere postopke, ki se običajno uporabljajo za oceno odgovornosti za zlorabe in odvisnosti. Ti živalski modeli se pogosto uporabljajo za preučevanje nevrobioloških in molekularnih mehanizmov jemanja drog. Poleg tega nedavni napredek modeliranja simptomov odvisnosti v študijah na živalih, ki temelji na merilih DSM-IV, predstavlja vznemirljivo priložnost za preučevanje nevralnega in genetskega ozadja odvisnosti od drog. Ti novi pristopi so tudi odlična orodja za preiskavo terapevtskih zdravil za izboljšanje strategij obvladovanja pacientov, ki so zasvojeni.

Kleopatra S. Planeta je znanstvena sodelavka Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Reference

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Vedenjska ocena okrepitve drog in zasvojenosti z glodavci: pregled. Zasvojeni Biol. 2006; 11: 2-38. [ Moj meni ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Študije na zasvojenosti z živalmi. Hladna vrela Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Moj meni ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Spojke proti hrepenenju po etanolu: nova farmakološka orodja za preučevanje odvisnih procesov. Trendi Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Moj meni ]

4. Richter CP, Campbell KH. Mejne vrednosti in koncentracije raztopine alkohola, ki jih imajo rati podgane. Znanost. 1940; 9: 507-8. [ Moj meni ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Vpliv števila alkoholnih pijač in steklenic vode na vnos alkohola iz mišje. Klinika za alkohol Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Moj meni ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Prostovoljno uživanje etanola pri podganah: pomen paradigme izpostavljenosti pri določanju končnega rezultata vnosa. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Moj meni ]

7. McBride WJ, Li TK. Živalski modeli alkoholizma: nevrobiologija vedenja alkohola pri glodalcih. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Moj meni ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Poraba etanola: kako naj ga izmerimo? Doseganje skladnosti med fenotipi ljudi in živali. Addict Biol. 2010; 15: 109–24. [ Moj meni ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Modeli pretiranega pitja alkohola, ki raje pijejo alkohol in živali. Zasvojeni Biol. 2006; 11: 270-88. [ Moj meni ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ in sod. Linija miš, izbrana za visoke koncentracije etanola v krvi, kaže pitje v temi do opijanja. Biološka psihiatrija. 2009; 65: 662-70. [ Moj meni ]

11. Wise RA. Prostovoljni vnos etanola pri podganah po izpostavljenosti etanolu v različnih načrtih. Psihofarmakologija. 1973; 29: 203-10. [ Moj meni ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Predklinične študije pitja alkohola. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Moj meni ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Kompleksnost pitja alkohola: študije genetskih modelov glodavcev. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Moj meni ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Odvisnost in toleranca od etanola: prehransko nadzorovan eksperimentalni model pri podganah. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Moj meni ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Obnašanje operaterja in raven alkohola v krvi in možganih podgan, odvisnih od alkohola. Klinika za alkohol Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Moj meni ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Učinki akutnega in kroničnega zdravljenja z butanediolom 1,3 na delovanje centralnega živčnega sistema: primerjava z etanolom. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Moj meni ]

17. Majchrowicz E. Indukcija fizične odvisnosti od etanola in s tem povezane vedenjske spremembe pri podganah. Psihofarmakologija. 1975; 43: 245-54. [ Moj meni ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Priporočene količine hranil ne zmanjšajo toksičnih učinkov odmerka alkohola, ki vzdržuje pomembne ravni etanola v krvi. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Moj meni ]

19. Goldstein DB, Pal N. Odvisnost od alkohola pri miših, ki nastane pri vdihavanju etanola: stopnjevanje odvzemne reakcije. Znanost. 1971; 172: 288-90. [ Moj meni ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Dolgotrajne metode dajanja etanola za podgane: prednosti vdihavanja pred intubacijo ali tekočo prehrano. Behav nevronski biol. 1979; 27: 466-86. [ Moj meni ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Vdihavanje alkohola pri podganah. Curr Protoc Neurosci. 2008; Poglavje 9: Enota 9.29. [ Moj meni ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Okrepljeno samo-dajanje alkohola po prekinitvah v primerjavi s stalno izpostavljenostjo alkoholnim param Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Moj meni ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagonisti 1 faktorja, ki sprošča kortikotropin, selektivno zmanjšujejo samo dajanje etanola na podganah, odvisnih od etanola. Biološka psihiatrija. 2007; 61: 78-86. [ Moj meni ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intraamigdala muscimol zmanjšuje samo-dajanje etanola pri odvisnih podganah. Klinika za alkohol Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Moj meni ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Povečana samoporaba etanola in tesnobno vedenje med akutnim odvzemom etanola in dolgotrajno abstinenco: regulacija s faktorjem, ki sprošča kortikotropin. Klinika za alkohol Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Moj meni ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Od odvisnosti od zaužitja zaužitega velikega vnosa alkohola pri kronično opojnih podganah s Ca-acetil homotaurinatom. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ Moj meni ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Samo dajanje drog pri živalih in ljudeh kot model in preiskovalno orodje. Zasvojenost 2007; 102: 1863-70. [ Moj meni ]

28. Tedne JR. Eksperimentalna odvisnost od morfija: metoda za samodejne intravenske injekcije pri neomejenih podganah. Znanost. 1962; 138: 143-4. [ Moj meni ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Spremembe v samoimeniciranju heroina s pomočjo opice rezus po imunizaciji z morfijem. Narava. 1974; 252: 708-10. [ Moj meni ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Diferencialna regulacija akumbalnega prenosa dopamina pri podganah, ki so prejemale kokain, heroin in speedball samopripravo. J Nevrokem. 2012; 122: 138-46. [ Moj meni ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokain in morfijska uporaba: učinki diferencialne vzreje. Farmakol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Moj meni ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Aktivacijski učinki socialnega stresa na IV dajanje kokaina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Moj meni ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Socialni poraz stresa pri podganah: stopnjevanje kokaina in "speedball" prepiranje s samoupravo, vendar ne heroina. Psihoparmakologija (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Moj meni ]

34. Pickens R, Harris WC. Samopodpora d-amfetamina pri podganah. Psihofarmakologija. 1968; 12: 158-63. [ Moj meni ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Vztrajno vedenje z visokimi stopnjami, ki ga vzdržuje intravensko samo dajanje nikotina. Znanost. 1981; 214: 573-5. [ Moj meni ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stres povzroči vedenjsko preobčutljivost, poveča vedenje za nikotin in vodi do zmanjšanja CREB v jedrih jedra. Farmakol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Moj meni ]

37. Leao RM, Cruz FC, PE Carneiro-de-Oliveira, DB Rossetto, Valentini SR, CF Zanelli idr. Izboljšano vedenje nikotina po predhodni izpostavitvi večkratnemu kokainu spremljajo spremembe BDNF v jedrih podgan. Farmakol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Moj meni ]

38. Smith SG, Davis WM. Intravensko samozdravljenje alkohola pri podganah. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Moj meni ]

39. Grant KA, Samson HH. Peroralno samo dajanje etanola na podganah, ki se prosto krmijo. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ Moj meni ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Samostojna uporaba sladkanega in nesladkanega etanola: učinki na raven alkohola v krvi. Klinika za alkohol Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Moj meni ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Samo-dajanje delta9-tetrahidrokanabinola (THC) pri opicah veveric z drogami. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Moj meni ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Ponavljajoči se socialni porazni stres, kokain ali morfij. Vplivi na vedenjsko preobčutljivost in intravensko samokapiranje kokaina "poživijo". Psihoparmakologija (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Moj meni ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progresivni razpored razmerja v študijah samozdravljenja zdravil na podganah: metoda za ocenjevanje povečanja učinkovitosti. J Nevrosci metode. 1996; 66: 1-11. [ Moj meni ]

44. Shaham Y, Stewart J. Izpostavljenost blagemu stresu povečuje učinkovitost intravenske uporabe samega heroina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Moj meni ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Pogojna prednostna izbira kraja: kaj to doda našemu predkliničnemu razumevanju nagrade za droge? Psihoparmakologija (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Moj meni ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Vzpostavitev stresa, ki jo povzročajo amfetamin, in spremembe v tirozin hidroksilazi v jedru pri mladostniških podganah. Farmakol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Moj meni ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dokazi za podobnost odvisnosti pri podganah. Znanost. 2004; 305: 1014-7. [ Moj meni ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Prehod z zmernega na prekomerni vnos drog: sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Znanost. 1998; 282: 298-300. [ Moj meni ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Dolgotrajno povečanje nastavljene vrednosti za samokokacijo kokaina po stopnjevanju pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Moj meni ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Povišana motivacija za iskanje drog po dolgotrajnem vsakodnevnem dostopu do kokaina, ki ga dajemo sami. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ Moj meni ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Dva načina intenzivnega pihanja kokaina: povečana vztrajnost po stresu zaradi socialnega poraza in povečana hitrost vnosa zaradi podaljšanih pogojev dostopa pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Moj meni ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Vedenjski in funkcionalni dokazi metabotropnega glutamatnega receptorja 2 / 3 in metabotropnega glutamatnega receptorja 5 disregulacija pri podganah s kokainom: dejavnik prehoda v odvisnost. Biološka psihiatrija. 2010; 68: 240-8. [ Moj meni ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Učinki razširjene dostopnosti samouprave in prikrajšanja na mejnih točkah, ki jih kokain vzdržuje pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Moj meni ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Iskanje mamil postane dolgotrajno vsiljeno po dolgotrajni uporabi kokaina. Znanost. 2004; 305: 1017-9. [ Moj meni ]

55. Wolffgramm J. Etofarmakološki pristop k razvoju odvisnosti od drog. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Moj meni ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivacija za alkohol postane odporna na ponarejanje s kininom po 3 do 4 mesecih prekinitve samo-dajanja alkohola. Klinika za alkohol Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Moj meni ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Neprožno in brezbrižno pitje alkohola pri samcih miši. Klinika za alkohol Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Moj meni ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Vztrajno narašča motivacija za jemanje heroina pri podganah z anamnezo stopnjevanja drog. Nevropsihoparmakologija. 2000; 22: 413-21. [ Moj meni ]

59. de Wit H, Stewart J. Ponovna vzpostavitev odziva na kokain pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Moj meni ]

60. Katz J, Higgins S. Veljavnost modela ponovne vzpostavitve hrepenenja in ponovnega uživanja drog. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Moj meni ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Pri podganah, ki se vzdržujejo opioidov, se prepustite iskanju heroina: učinki stresa, zastrupitev heroina in umik. J Nevrosci. 1996; 16: 1957-63. [ Moj meni ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Ponovna vzpostavitev in spontano obnavljanje nikotina, ki išče podgane. Psihoparmakologija (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Moj meni ]

63. Mueller D, Stewart J. Nastavitev kokaina, ki ga povzroča kokain: obnovitev z injekcijami kokaina po izumrtju. Behav možgani Res. 2000; 115: 39-47. [ Moj meni ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Socialni stres je enako učinkovit kot fizični stres pri ponovni vzpostavitvi morfija, ki ga povzročajo miši. Psihoparmakologija (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Moj meni ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotin obnovitev nikotinske samouprave po dolgotrajnem izumrtju. Psihoparmakologija (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Moj meni ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Nevrobiološki mehanizmi ponovne vzpostavitve drog, ki so pogojene z zdravili. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Moj meni ]

67. Sinha R. Kako stres poveča tveganje za zlorabo drog in ponovitev? Psihoparmakologija (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Moj meni ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stres, ki ga povzročajo hrepenenje po kokainu, in odzivi hipotalamično-hipofize-nadledvične žleze napovedujejo rezultate ponovitve kokaina. Psihiatrija arh. 2006; 63: 324-31. [ Moj meni ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stres znova vzpostavlja iskanje nikotina, ne pa tudi raztopino saharoze pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Moj meni ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Povzročitev stresa pri iskanju heroina in kokaina pri podganah: pregled. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Moj meni ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC idr. Stresno povzročena ponovna uvedba alkohola pri podganah selektivno zavira nevrokinin 1 (NK1) antagonist L822429. Psihoparmakologija (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Moj meni ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Ponovna vzpostavitev mesta, ki ga povzroča amfetamin, je dolgotrajna in povezana z zmanjšano ekspresijo receptorjev AMPA v jedrih jeder. Nevroznanost. 2008; 151: 313-9. [ Moj meni ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stres zaradi ponovnega uvajanja iskanja kokaina posreduje opioidni sistem kappa. Psihoparmakologija (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Moj meni ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Izpostavljenost akutnemu zadrževalnemu stresu pri podganah ponovno vzbuja prednost pri nikotinu. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Moj meni ]

Korespondenca: KleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazilija. E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Razkritje Avtorji ne poročajo o navzkrižju interesov.