BMI modulira spreminjanje dopamina, odvisno od kalorija, v Accumbensu iz vnosa glukoze (2014)

Navedba: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT in sod. (2014) BMI modulira spremembe dopamina v odvisnosti od kalorij v vnosu glukoze. PLOŠI EN 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Združene države Amerike

Prejeto: April 21, 2014; Sprejeto: Junij 9, 2014; Objavljeno: Julij 7, 2014

To je članek z odprtim dostopom, brez kakršnih koli avtorskih pravic in ga lahko kdor koli prosto reproducira, distribuira, prenaša, spreminja, nadgrajuje ali drugače uporablja za kakršne koli zakonite namene. Delo je na voljo v okviru javne zaveze CC0 Creative Commons.

Dostopnost podatkov: Avtorji potrjujejo, da so vsi podatki, na katerih temeljijo ugotovitve, popolnoma na voljo brez omejitev. Vsi podatki so v rokopisu.

Financiranje: Ameriško ministrstvo za energijo OBER: DE-ACO2-76CH00016 za infrastrukturno podporo Nacionalnega laboratorija v Brookhavenu in licenčnine GJW. Nacionalni inštitut za zdravje: Z01AA000550 do NDV, R01DK064087-09 do AC, K01DA025280 do ES. Finančniki niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju in analiziranju podatkov, odločitvi za objavo ali pripravi rokopisa.

Konkurenčne koristi: Avtorja sta deklarirala, da ne izstopa noben konkurenčni interes.

Predstavitev

Možganski dopamin (DA) modulira prehranjevalno vedenje s svojo modulacijo nagrajevanja in spodbudne občutljivosti [1]. Aktivacija DA v jedrnem jedru (NAc) se pojavi z izpostavljenostjo novim nagradam za hrano, vendar se s ponavljajočimi se izpostavljenostmi DA povečajo namesto na znake, ki napovedujejo nagrado za hrano [2]. Mesolimbični sistem DA je ključnega pomena za okrepitev okusnosti hrane in zelo prijetna hrana poveča DA v NAc [3], ker antagonisti DA zmanjšujejo hedonsko vrednost saharoze [4]. DA tudi posreduje koristne učinke hrane, ki jo poganjajo energijske vsebnosti [5]. Študije na glodalcih so pokazale intragastrično dajanje glukoze v DA [6], kar je vplivalo na izrabo glukoze, saj je dajanje anti-metaboličnega analoga glukoze znižalo DA. To kaže, da se nevroni DA odzivajo na energijsko vrednost hranilnih snovi, neodvisnih od okusa, in vplivajo na postingvesticne dejavnike pri povečanju kalorij, povezanih s kalorijami. Poleg tega so pri raziskavah nevroloških slik pri ljudeh pokazali, da raztopina saharoze, ne kalorična sladka raztopina pa aktivira srednji možgan, kjer se nahajajo nevroni DA [7]. DA nevroni se aktivirajo tudi z vidnimi, slušnimi in somatosenzoričnimi dražljaji, ki napovedujejo nagrajevanje hrane [8]. Prekomerno uživanje hrane lahko privede do debelosti, kar pa sproži presnovne prilagoditve, ki še naprej podaljšajo čezmerno uživanje hrane. Nekatere od teh nevro-adaptacij se pojavijo pri DA-poteh, kar dokazujejo klinične in predklinične študije, ki dokumentirajo zmanjšanje DA-D2 receptorjev v striatumu z debelostjo [9].

Tu smo domnevali, da bi se pri debelosti odziv na porabo kalorij zmanjšal tako, kot se je pokazalo pri uživanju drog v odvisnosti [10]-[12]. V ta namen smo uporabili pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in [¹¹C] rakloprid (radiotracer D2 / D3 receptor, občutljiv na konkurenco z endogenim DA) [13] za oceno, ali povečanje kalorij v ventralnem striatumu (kjer se nahaja NAc) odvisno od indeksa telesne mase (ITM). To je mogoče, ker [¹¹C] vezava rakloprida na receptorje D2 / D3 je občutljiva na koncentracijo endogenega DA; tako, da ko ravni DA povečajo specifično vezavo [¹¹C] rakloprid se zmanjša in ko se raven DA zmanjša [¹¹Poveča se specifična vezava C] rakloprida [12], [14]. Da bi nadzorovali učinke okusnosti (sladkosti) glukoze, smo učinke sukraloze (umetnega sladila brez kalorij) primerjali z učinki glukoze. Tako nam je kontrast med dvema sladkima raztopinama (ena s kalorijami in ena brez kalorij) omogočil merjenje sprememb DA, ki jih je mogoče pripisati kalorijam, neodvisno od okusnosti hrane.

Metode

Ta študija je bila izvedena v Nacionalnem laboratoriju Brookhaven (BNL) in Odbor za raziskave, ki vključujejo človeške subjekte Univerze Stony Brook, je odobril protokol. Pisno soglasje so bili udeleženci pridobljeni pred začetkom študije. V študijo je bilo vključenih devetnajst preiskovancev, če so bili desničarji, stari od 40 do 60 let, zdravi in ​​so imeli 21≤ ITM ≤35 kg / m². Merila za izključitev so vključevala anamnezo ali prisotnost kakršnega koli zdravstvenega stanja, ki lahko spremeni možgansko funkcijo; sladkorna bolezen; sedanjo ali preteklo anamnezo diagnoze osi I (vključno z depresijo ali anksiozno motnjo) po DSM IV; motnje hranjenja; zloraba alkohola ali drog ali odvisnost (vključno z nikotinom). Subjekte so pozvali, naj zadnji obrok dokonča 7 PM zvečer pred dnevom slikarskih obiskov in pregledali so jih med 15 in 17 uro po zadnjem obroku. Preiskovanci so bili obveščeni, da bodo med raziskavo preverjali ravni krvnega sladkorja, da bi se zagotovili, da se ne bi prehranjevali.

Študijsko oblikovanje

Preiskovanci so imeli dva slikovna obiska: nekega dne študija (dan A) je oseba vzela pijačo za glukozo v gramih 75 (Trutola, VWR, PA); drugi dan (dan B) je preiskovanec zaužil peroralno placebo pijačo (sukraloza, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], ki je enaka količini in stopnji sladkosti kot raztopini glukoze). PET se je začel ob 10 minutah po zaključku pijače z glukozo / placebom. PET-skeniranje je bilo izvedeno na Siemens ECAT HR + in [¹¹C] rakloprid smo pripravili po predhodno objavljenih metodah [15]. Preiskave smo začeli takoj po sledenju injekcije 8 mCi ali manj [¹¹C] rakloprida in izvajali skupno 60 minut. Vzorci krvi za raven glukoze so bili pridobljeni pred pijačami, takoj po zaključku pijače glukoza / placebo, nato pa vsakih 5 minut 30 minut, pri 60, 90 in 120 minutah. PET so izvajali približno ob istem času dneva za vse preiskovance. Preiskovane osebe so prosili, naj se na dan pohoda in ostanejo hidrirani čez noč (vsaj 12 ur) pred začetkom kakršnih koli študijskih postopkov na vsak dan slikovne študije. Dneva A in B sta bila randomizirana med preiskovanci. Ta dva skenirna dneva sta bila ločena med 2–42 dnevi s povprečno 16 ± 10 dnevi.

Klinične lestvice

Vprašalniki prehranjevalnega vedenja so bili dobljeni med presejalnim obiskom s pomočjo inventarja Tri dejavnikov, ki jedo vprašalnik, in sicer za oceno naslednjih treh dimenzij prehranjevalnega vedenja: kognitivni procesi; vedenjska prilagoditev; in nadzor ter lestvica motnje hranjenja v izrednih pregrehah (GBEDS) za pregled vedenja pri prenajedanju in z njo povezane psihopatologije [16]. Za oceno okusnosti pijač z glukozo in sukralozo so bili udeleženci pozvani, naj takoj po zaužitju ocenijo kakovost sladkosti, stopnjo sladkosti in podobnost sladkosti (ocenjeno od 1 (manj) do 10 (večina)) pijače. Linearna regresijska analiza je bila uporabljena za analizo povezave med temi poročili in BMI. Za primerjavo razlik v teh samoporočanju med glukozno in sukralozno pijačo so bili uporabljeni parni t-testi.

Merjenje koncentracije glukoze v krvi

Vzorce plazme smo analizirali na koncentracijo glukoze z uporabo Beckmanovega analizatorja glukoze 2 (Brea, Kalifornija), ki določa glukozo s pomočjo metode hitrosti kisika z uporabo Beckmanove kisikove elektrode. Izmerjena prostornina vzorca se odpipetira v encimski reagent v skodelici, ki vsebuje elektrodo, ki se odziva na koncentracijo kisika in jo poroča v mg glukoze / 100 ml. S parnimi t-testi smo uporabili za analizo razlik v ravni glukoze v krvi, neodvisno za vsako časovno točko. Za oceno povezave med nivojem glukoze v krvi in ​​ITM smo uporabili linearno regresijsko analizo.

Analiza podatkov

Krivulje časovne aktivnosti za koncentracijo tkiva v striatumu in v možganu, skupaj s krivuljo časovne aktivnosti za [¹¹Za izračun prostornine porazdelitve (DV) v pikslih za celotno sliko smo uporabili C] rakloprid. Natančneje, za vsak voksel smo ocenili DV, kar ustreza ravnotežnemu merjenju razmerja med koncentracijo tkiva radiotracerja in njegovo koncentracijo v plazmi z uporabo grafične tehnike analize za reverzibilne sisteme [17]. Prilagojena predloga Montreal Neurological Institute, ki smo jo predhodno razvili z uporabo razdelitvenih količinskih slik pri zdravih osebah 34, pridobljenih z [¹¹Za prostorsko normalizacijo DV slik smo uporabili rakloprid in isto zaporedje skeniranja. Za zavezujoči potencial (BP)_ND) slike, v katerih smo normalizirali DV v vsakem vokselu, v posnetku v možganov (levo in desno od območja zanimanja), ki ustrezajo razpoložljivosti receptorja za dopamin (DA) D2 / D3 [17]. BP_ND slike so nato prostorsko zgladile z Gaussovim jedrom 8 mm, da bi zmanjšali spremenljivost možganske anatomije pri osebah. Razlike v BP_ND med glukozo in sukralozo smo uporabili za oceno sprememb v DA, ki jih sprožijo kalorije.

Statistične analize

Za analizo povezanosti med BP je bila uporabljena multilinearna regresijska analiza_ND razlike med glukozo in sukralozo (ΔBP_ND), ki odražajo spremembe DA, ki so sekundarne vsebnosti kalorij v glukozi. V ta namen je bil uporabljen Statistični parametrični zemljevid (SPM8; Wellcome Trust Center za Neuroimaging, London, UK). Statistični pomen je bil postavljen kot P_FWE <0.05, popravljeno za večkratne primerjave na ravni voksela z družinsko napako in majhnimi popravki glasnosti v sferičnem območju zanimanja (ROI) v polmeru 10 mm. Nadaljnje analize so bile izvedene pri povprečnih merilih ROI, ki so bile pridobljene z uporabo koordinat, pridobljenih iz SPM, za oceno učinka vedenjskih ukrepov (ki vključujejo ocene kognitivne omejitve prehranjevanja, razbijanja in lakote s pomočjo TFEQ-EI in oceno prenajedanja z uporabo GBEDS), ravni glukoze v krvi, starost in spol. Natančneje, te spremenljivke so bile povezane s povprečjem ΔBP_ND signali v ROI po nadzoru s pomočjo BMI. Statistični pomen za te korelacijske analize je bil določen kot P <0.05, nepopravljeno.

Rezultati

Razlika v koncentraciji glukoze v krvi se ni spreminjala v odvisnosti od ITM po izzivu s sukralozo in glukozo (r <0.18, R²<0.03). Pri samoprijavljanju kakovosti sladkosti med pijačami glukoze in sukraloze ni bilo razlik (glukoza: 5.4 ± 2.6. Sukraloza: 5.4 ± 2.6); stopnja sladkosti (glukoza: 6.8 ± 2.5. sukraloza: 6.2 ± 2.5) in podobnost sladkosti (glukoza: 4.7 ± 2.8. sukraloza: 4.8 ± 3.0), na IT pa subjekt ni vplival. V nasprotju s tem smo opazili pomembno povezavo med spremembami DA, ki jih povzročajo kalorije, kot je ocenil ΔBP_ND (glukoza - sukraloza) v ventralnem striatumu (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, vokseli = 131, Slika 1a) in BMI, tako da je nižji indeks telesne mase, večji je DA in višji je BMI, večji se DA zmanjša v ventralnem striatumu. Korelacija je ostala pomembna po kovariranju z razliko v koncentraciji glukoze v krvi (glukoza - sukraloza) (Fig.1b).

Prenos:  

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (475KB)

• TIFF

  izvirna slika (606KB)

Slika 1. a: SPM slike možganskega dopamina se spremenijo.

Pomembni aktivirani grozdi kažejo spremembe dopamina (DA) v jedru akumenske snovi za vnos kontrastne glukoze> sukraloze (ΔBP_ND). Upoštevajte, da se povečuje krvni tlak_ND odboj DA zmanjšuje (manj konkurence kot DA za [¹¹C] rakloprid, ki se veže na D2 / D3 receptorje), medtem ko se zniža krvni tlak_ND odražajo zvišanje DA z glukozo (v primerjavi s sukralozo) SPM slike so bile v sagitalnem (levem zgornjem), koronalnem (zgornjem zgornjem) in prečnem (spodnjem) položaju naložene na T2 tehtane MR slike. Barvna vrstica označuje t-sodne vrednosti. b: Korelacija med BMI in spremembami možganske DA. Razlike med razpoložljivostjo DRD2 po vnosu glukoze in sukraloze (ΔBP_ND) so primerjali z indeksom telesne mase (kg / m)²). Ležeči preiskovanci so pokazali, da se največje znižanje DRD2 zniža z glukozo v jedrih jeder (skladno s povečanjem DA), medtem ko težji preiskovanci pokažejo povečanje DRD2 (v skladu z zmanjšanjem DA). ΔBP *: popravljen zaradi sprememb ravni glukoze v krvi (glukoza - sukraloza) v času pridobitve PET (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA se spremenijo kot odziv na vnos kalorij (ΔBP_ND) so bile tudi pomembno povezane z ocenami o vedenjskih ukrepih pri prehranjevanju. Natančneje delta BP_ND v ventralnem striatumu je bila bistveno korelirana z merili prehranjevalnega vedenja, rezultati TEFQ-EI razstavljanja (r = 0.52, p <0.02) in lakote (r = 0.6, p <0.006) ter rezultati GBES prenajedanja (r = 0.61 , p <0.006), tako da so preiskovanci z večjimi ocenami glede dezinhibicije, zaznavanja lakote in prenajedanja pokazali zmanjšanje DA z vnosom kalorij. Vendar te korelacije niso bile pomembne po izračunu ITM in spola.

Razprava

V tej študiji nam je kontrastiranje glukoze s sukralozo omogočilo oceno učinkov porabe kalorij pri traktričnem DA signaliziranju po nadzorovanju odzivnosti, povezane z okusom. TV tem primeru spremembe DA v ventralnem striatumu odražajo odzive energijske vsebnosti porabe glukoze. Nasprotni vzorci odzivov DA v ventralnem striatumu pri vitkih posameznikih, ki so pokazali povečanje DA v nasprotju s zmanjšanjem DA, opaženo pri debelih osebah, lahko odražajo razlike med pričakovanim in dejanskim odzivom na vnos kalorij, saj na odzive DA vplivajo porazdelitve verjetnosti nagrad [18]. Zlasti nagrada, ki je boljša od predvidene, sproži aktivacijo nevronov DA in nagrado, ki je slabša od predvidene, povzroči zaviranje [19]. Čeprav so bile koncentracije glukoze v krvi podobne med vitkimi in debelimi preiskovanci, bi bil odziv na vsebnost kalorij pri debelih preiskovancih manjši od predvidenega odziva, kar bi povzročilo zaviranje nevronov DA in zmanjšano sproščanje DA po zaužitju glukoze. Ker pa nismo dobili ukrepov razpoložljivosti receptorjev D2 / D3 brez uporabe sladkane raztopine (izhodiščni ukrep), ne moremo izključiti možnosti, da bi nenormalni odziv pri debelih osebah povzročil tudi nenormalen odziv na sladkost in ne samo nenormalen odziv na kalorije.

Pri miših, ki jim primanjkuje funkcionalnih receptorjev sladkega okusa, saharoze, vendar ne, umetno sladilo je povečalo DA v NAc [20], kar je skladno z našimi ugotovitvami, ki kažejo na povečanje DA v ventralnem striatumu, ki ga sproži zaužitje kalorij pri vitkih ljudeh. Vendar takega odziva pri debelih osebah ni bilo, kar kaže na motnjo odziva možganov na kalorično vsebnost.

Večji rezultati pri razkuževanju TEFQ so povezani z oslabljenim nadzorom vnosa hrane [21] in so bile povezane s slabšim čelnim izvršnim delovanjem [21], [22]. Prav tako so skladni z našimi dosedanjimi ugotovitvami, ki kažejo na pomembno povezavo med zadrževalnimi vrednostmi hrane in povišanimi DA povečanjem, ki jih povzroča izpostavljenost prehrambenim izdelkom [23], s čimer podpira povezavo med zmanjšano striatalno DA signalizacijo in oslabljenim samokontrolo [24]. Korelacija lakote na TFEQ s spremembo DA v NAc s kalorijo zagotavlja nadaljnje dokaze o vlogi DA pri zaznavanju lakote pri ljudeh [25]. Nazadnje povezava med znižanjem DA po porabi glukoze in večjimi ocenami pojemanja napitkov spominja na zmanjšanje povečanih količnikov DA, ki jih povzročajo stimulanti, pri zlorabi kokaina, čigar vedenje zaznamuje kompulzivni vnos kokaina [10], [12], [26]. Čeprav je skušnjava uveljavljati hipo-odzivnost nagradnega kroga DA pri debelih osebah, je to neprimeren opisnik; saj smo posebej opazili hipo-odzivnost na porabo kalorij, vendar je verjetno, da bi lahko imeli hiper-odzivnost na izpostavljenost prehranskim izdelkom. Zato je večja verjetnost, da bi lahko neskladje med povečanim pričakovanjem in zmanjšanim odzivom na kalorije, zaužitih pri debelih, spodbudilo nadaljevanje prehranjevanja, da bi nadomestilo ta primanjkljaj.

Priznanja

Študija PET je bila izvedena v Brookhaven National Laboratory. Zahvaljujemo se J. Rotrosenu z univerze v New Yorku za napotitev predmeta; D. Schlyer in M. Schueller za ciklotronske operacije; D. Warner, D. Alexoff in P. Vaska za operacije PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench in P. King za pripravo in analizo radiotracerjev, K. Torres za pripravo protokola študije in B. Hubbard M. Jayne in P. Carter za nego bolnikov.

Prispevki avtorjev

Zasnovali in zasnovali poskuse: GJW NDV. Izvedli poskuse: GJW AC CTW JSF. Analizirani podatki: GJW DT JL ES. Prispeval k pisanju rokopisa: GJW NDV.