Struktura možganov in debelost (2010)

Hum Brain Mapp. 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.

Raji CA, Ho AJ, Parikšak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM.

vir

Oddelek za patologijo Univerze v Pittsburghu v Pensilvaniji, ZDA.

Minimalizem

Debelost je povezana s povečanim tveganjem za težave s srčno-žilnim zdravjem, vključno s sladkorno boleznijo, hipertenzijo in možgansko kapjo. Te srčno-žilne težave povečujejo tveganje za kognitivni upad in demenco, ni pa znano, ali so ti dejavniki, zlasti debelost in sladkorna bolezen tipa II, povezani s posebnimi vzorci možganske atrofije. Na podlagi tenzorjeve morfometrije (TBM) smo preučili razlike v volumnu sive snovi (GM) in bele snovi (WM) pri starejših osebah 94, ki so bile po pregledu ostale kognitivno normalne vsaj 5 leta. Bivariate analize s popravki za večkratno primerjavo močno povezanega indeksa telesne mase (BMI), nivoja insulina v plazmi na tešče (FPI) in diabetesa mellitusa tipa II (DM2) z atrofijo v čelnih, časovnih in podkortičnih možganskih regijah. A večkratna regresija model, ki je prav tako popravil večkratne primerjave, je pokazal, da je bil ITM še vedno negativno povezan z atrofijo možganov (FDR <5%), medtem ko DM2 in FPI nista več povezana z nobenimi razlikami v prostornini. V analiza kovarijance (ANCOVA) model, ki je nadzoroval starost, spol in raso, so debeli preiskovanci z visokim ITM (ITM> 30) pokazali atrofijo v čelnih režnjah, sprednjem cingularnem girusu, hipokampusu in talamusu v primerjavi s posamezniki z normalnim ITM (18.5–25). Preiskovanci s prekomerno telesno težo (ITM: 25–30) so imeli atrofijo v bazalnih ganglijih in corona radiata WM. Skupni volumen možganov se med osebami s prekomerno telesno težo in debelo ni razlikoval. Višji indeks telesne mase je bil povezan z manjšim obsegom možganov pri prekomernih težah in debelih starejših osebah. Debelost je zato povezan z zaznavnim primanjkljajem možganskega volumna pri kognitivno normalnih starejših osebah.

ključne besede: možganska atrofija, debelost, tenzorna morfometrija

Predstavitev

Debelost in tip II ali neinzulinsko odvisna diabetes mellitus (DM2) sta dva medsebojno povezana stanja, ki sta dosegla epidemične razsežnosti. Trenutno je po vsem svetu več kot milijarda prekomerne teže in 300 milijonov debelih oseb [Svetovna zdravstvena organizacija, 2009]. Starejši populaciji ni prizaneseno - 40% moških in 45% žensk, starejših od 70 let, je obremenjenih bodisi z debelostjo bodisi z DM2 [Ceska, 2007], povečuje tveganje za srčno-žilne bolezni in možgansko kap [Mankovsky in Ziegler, 2004]. Debelost je tudi dejavnik tveganja za kognitivni upad in demenco, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AD) [Elias in sod., 2005; Wolf et al., 2007]. To dodatno tveganje lahko posreduje DM2, kar je povezano z večjo verjetnostjo nastanka AD [Irie in sod., 2008; Leibson in sod., 1997].

Prejšnje študije, ki analizirajo podatke študije o srčno-žilnem zdravju (CHS-CS), kažejo, da so možgansko-žilne bolezni poleg starosti, rase in stopnje izobrazbe povezane s kognicijo in z razvojem vmesnega stanja tveganja za AD, znano kot blaga kognitivna oslabitev (MCI) [Lopez in sod., 2003a]. Kardiovaskularni dejavniki tveganja za MCI so vključevali lezije bele snovi, infarkte, hipertenzijo, diabetes mellitus in bolezni srca [Lopez in sod., 2003a]. Poleg tega imajo bolniki z AD nenormalno visoke stopnje atrofije možganov [Apostolova et al., 2006; Callen in sod., 2001; Leow in sod., 2009]. Poleg tega je možno atrofijo možganov zaznati na MRI, še preden je kognitivna okvara klinično očitna, kar je bilo razvidno iz študije, ki kaže večjo atrofijo asimptomatskih nosilcev APOE4 v primerjavi z ne-nosilci [Morra in sod., 2009].

Debelost in DM2 lahko povečata tveganje za demenco s poslabšanjem možganske atrofije tudi pri kognitivno nepoškodovanih posameznikih, kar poveča njihovo ranljivost za prihodnjo nevropatologijo AD. Zgodnje študije, večinoma pri osebah, mlajših od 65, kažejo, da je povečana vsebnost maščob v telesnem tkivu (adiposity) povezana z atrofijo v temporalni skorji, čelnih režnjah, kapnikih, kaudatu, precuneusu, talamu in beli snovi (WM) [Gustafson in sod., 2004; Pankujuulli in sod., 2006; Taki in sod., 2008]. Ni znano, vendar je zelo zanimivo, ali je visoka vsebnost maščob v tkivu, merjena z BMI, povezana z razlikami v možganski strukturi kognitivno normalnih starejših.

Zdravilo DM2 je povezano tudi z atrofijo možganov pri starejših, vključno s temporalnimi režnjami, hipokampusom in z večjo razširitvijo stranskih ventriklov [Korf in sod., 2007]. Najpogostejša razlaga teh učinkov so lezije WM [Claus et al., 1996] in klinične kapi [Mankovsky in Ziegler, 2004]. Možganska atrofija, povezana z DM2, je lahko sekundarna zaradi zvišane ravni insulina, opažene pri bolezni; višji plazemski inzulin na tešče je bil povezan s kognitivnim primanjkljajem pri starejših osebah [Yaffe in sod., 2004] in spodbuja odlaganje amiloida, s čimer se poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen [Watson et al., 2003]. Do zdaj nobena druga študija ni povezala insulina v plazmi na tešče in možganske strukture, tudi ko so preučevali DM2. Pri takšnih študijah je resna nevarnost možnost predsimptomatskih nevrodegenerativnih sprememb pri proučevanih starejših kohortah. Ker možganska atrofija in patologija AD lahko obstajata več let pred pojavom kliničnih simptomov [Braskie in sod., 2008; DeKosky et al., 2006], je treba opraviti preiskave BMI, DM2 in atrofije možganov pri posameznikih, za katere se v čim večji meri izključi začetnik AD.

Debelost in DM2 lahko povečata tveganje za AD s spodbujanjem možganske atrofije in tako lahko predstavljata potencialno kritične dejavnike tveganja za kognitivni upad in demenco. Ker je te razmere do neke mere mogoče preprečiti in jih je mogoče zdraviti, je pomembno prepoznati posebej prizadete možganske strukture pri starejših, ki niso dementni, tako da bi razumeli prizadete sisteme in na koncu presodili uspešnost ukrepov za zaščito teh območij.

Uporabili smo tenzorsko morfometrijo (TBM), relativno novo metodo [Hua in sod., 2008; Thompson et al., 2000], da ustvarijo 3D karte možganske atrofije pri skupini starejših oseb, ki niso dementni, ki jih pridobijo iz študije o koroziji bolezni srca in ožilja (CHS-CS), skupine posameznikov, ki temelji na skupnosti, za katere obstajajo obsežni klinični, kognitivni in slikovni podatki. [Lopez et al., 2004]. Na podlagi vzdolžnih kognitivnih podatkov smo izbrali preiskovance 94, ki so ostali kognitivno normalni vsaj 5 leta po opravljenem MRI pregledu, s čimer smo zmanjšali zmedene učinke zgodnje predklinične nevrodegeneracije. Regresirali smo BMI (n = 94), FPI (n = 64) in DM2 diagnozo (n = 94) na podlagi slikovnih meritev razlik v količini GM in WM med osebami, da bi ugotovili, ali so te spremenljivke povezane z atrofijo možganov. Smo uporabili bivarijatna korelacija modele za začetno raziskovalno analizo in nato večkratna regresija modeli so bili uporabljeni za izračun možnih zmede, kot sta spol in rasa. Primerjali smo tudi možgansko strukturo med normalno telesno maso (BMI: 18.5 – 25), prekomerno telesno težo (BMI: 25 – 30) in debelimi (BMI: 30 +) preiskovanci, da smo ocenili, ali so ti klinični posegi za določanje večje adipoznosti sami povezani z možgansko atrofijo.

Materiali in metode

Predmeti

Študija kognicije o srčno-žilnem zdravju (CHS-CS) je nadaljevanje študije CHS demence, ki se je začela v 2002 – 2003 za določitev pojavnosti demence in blage kognitivne okvare (MCI) pri populaciji normalnih oseb in oseb z MCI, opredeljenih v 1998 –99 v Pittsburghu [Lopez in sod., 2003b]. Od udeležencev v skupini 927, ki so bili pregledani pri osebah 1998 – 99, 532 normal in MCI, so bili na voljo za študij v skupini 2002 – 03. Vsi preiskovanci so imeli popolne nevrološke in nevropsihološke preiskave v 1998 – 99 in 2002 – 03, možgansko magnetno preiskavo možganov v 1992 – 94 in 295 pa so pregledali z volumetrično MRI možganov 3-D v 1998 – 99. Iz zadnjega vzorca smo izbrali subjekte 94, ki so bili kognitivno normalni pri 1997 – 1998 in 2002 – 2003. Ravni BMI (n = 94) in ravni insulina v plazmi na tešče (n = 64) so bili dobljeni s standardnimi metodami CHS [Fried et al., 1991; McNeill in sod., 2006]. Vse ne-slikovne statistične analize so bile analizirane z uporabo statističnega paketa za družbene vede (SPSS, različica 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Diabetes mellitus II tipa (DM2)

Razvrstitev DM2 je bila določena na podlagi letno pridobljenih zdravstvenih podatkov in je podrobneje opisana v predhodno objavljenem delu [Brach in sod., 2008]. Če povzamemo, so bili udeleženci CHS razvrščeni kot osebe z DM2, če so izpolnjevale katerega koli od naslednjih meril: (i) uporaba kakršnih koli zdravil DM2; (ii) glukoza na tešče (≥ 8 ur) ≥ 126 mg / dl; (iii) glukoza na tešče (<8 ur) ≥ 200 mg / dl ali (iv) peroralni test tolerance na glukozo ≥ 200 mg / dl.

Pridobitev MRI in popravljanje slike

Vsi podatki z magnetno resonanco so bili pridobljeni v raziskovalnem centru MR University of Pittsburgh Medical Center z raziskovalnim centrom 1.5 T GE Signa (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, LX Version). Za celotne možgane smo dobili zaporedje 3D zajemanja volumetričnega pokvarjenega gradienta (SPGR) za celotne možgane (TE / TR = 5/25 msec, kot preklopa = 40 °, NEX = 1, debelina rezine = 1.5 mm / 0 mm medrezne reže) na linijo AC-PC z matriko zajema v ravnini z 256 × 256 slikovnimi elementi, 250 × 250 mm vidnega polja in velikostjo vokselov v ravnini 0.98 × 0.98 mm.

Predobdelava slike

Posamezne preiskave so bile linearno registrirane v Mednarodnem konzorciju za možgansko preslikavo standardne predloge za možgansko sliko (ICBM-53) z uporabo registracije parametrov 9, da se upoštevajo globalne razlike v lestvici in lestvici med posamezniki, vključno z velikostjo glave. Globalno poravnane slike smo ponovno vzorčili v izotropnem prostoru 220 voxel vzdolž vsake osi (x, y in z) s končno velikostjo voxlov 1 mm3.

Tenzorna morfometrija (TBM) in tridimenzionalni jakobijski zemljevidi

Tenzorsko zasnovana morfometrija (TBM) zazna lokalne volumetrične razlike s povprečjem hitrosti volumetričnih sprememb (tj. Jakobovih zemljevidov) po nelinearnem poravnavi posameznih sprememb zemljevida s predlogo minimalne deformacije (MDT). MDT za to posebno študijo je bil ustvarjen iz MRI pregledov 40 normalnih subjektov CHS, da omogoči avtomatizirano registracijo slik, zmanjša statistično pristranskost in potencialno izboljša odkrivanje statistično pomembnih učinkov [Hua in sod., 2008; Kochunov et al., 2002; Lepore in sod., 2007]. Vsa skeniranja so bila nelinearno usklajena s predlogo, ki je bila specifična za študijo, tako da bi si vsi delili skupen koordinatni sistem, za vsak predmet pa je bil narisan lokalni faktor ekspanzije 3D elastične upogibne preobrazbe, jakobanske determinante. Ti 3D Jacobian zemljevidi kažejo relativne razlike v volumnih med posameznimi in skupno predlogo in se lahko uporabijo za ponazoritev območij strukturnega zmanjšanja volumna, kot sta atrofija GM in WM. Predlogo CHS-MDT smo ročno razčlenili s programom Brainsuite (http://brainsuite.usc.edu/) usposobljeni anatomist za ustvarjanje binarnih mask, ki pokrivajo možgan. Korelacije med BMI in jakobskimi zemljevidi so bile ovrednotene za vsak voxel z uporabo splošnega linearnega modela na celotni ravni možganov.

Pregled statističnih analiz

Izvedli smo bivarijantne statistične teste kot raziskovalno analizo, da bi ugotovili, ali sta debelost in eden izmed dobro znanih zapletov, DM2, povezana z atrofijo GM in WM. To smo storili tudi s FPI, saj so povišane ravni inzulina zgodnja sestavina patologije DM2 [Ceska, 2007]. Nato smo uporabili več regresijskih analiz, da smo ugotovili, katera od teh spremenljivk je bila v našem vzorcu največ odstopanja. Nato smo za analizo ANCOVA uporabili običajne klinične klasifikacije običajnega ITM, prekomerne telesne teže in debelosti. Namen tega je bil izraziti naše ugotovitve BMI v smislu, ki ga je mogoče razumeti v kliničnem kontekstu.

Bivariate Statistične analize

V začetni raziskovalni analizi smo uporabili a dvovaren model za korelacijo jakovskih zemljevidov, ki zagotavljajo informacije o atrofiji tkiva in širitvi CSF glede na standardno predlogo, z možnimi spremenljivkami napovedovalcev BMI, FPI in DM2. Izvedli smo ločene teste negativnih, pozitivnih in dvotirnih korelacij. O statističnem pomenu teh združenj poročajo z omnibusom p-vrednosti. Ker se je naša hipoteza osredotočila na atrofijo GM in WM, poročamo samo p-vredne vrednosti za negativne povezave (tj. na podlagi testiranja z enim repom). Permutacijski testi (s N= 10,000 randomizacije) [Edgington, 1995] so bile izvedene za popravljanje večkratnih primerjav. Izpeljali smo popravljeno p- vrednosti za celoten vzorec učinkov z izračunom verjetnosti opazovanja nadnaravnega obsega statistike pod ničelno hipotezo, torej po naključju, ko so bili kovarijati in skupine naključno dodeljeni (določitev praga ravni voksela p= 0.01). Statistično pomembna združenja so bila projektirana kot zemljevidi p-rednosti in korelacijski koeficient r-vrednoti na CHS-MDT z uporabo Shiva gledalec (http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12) in prikazan s standardnimi lestvicami.

Statistične analize z več regresijami

Po uporabi a dvovaren pristop v naših raziskovalnih analizah, smo vgradili a večkratna regresija statistični model za boljše razumevanje, katera od teh spremenljivk (BMI, FPI, DM2) je najbolje upoštevala odstopanje v možganski količini v kohorti. Jakovske zemljevide smo analizirali s pomočjo Statistično parametrično preslikava programska oprema (SPM2, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), vnašanje BMI, DM2, starost, spol in rasa v istem splošnem linearnem modelu. Vpliv FPI smo ločeno preizkusili v interakcijskih modelih z BMI.

Da bi bolje razumeli, kako so bile inverzne povezave med BMI in možgansko strukturo porazdeljene v skupine, ki so bile debele, in da bi takšne asociacije postavili v klinični kontekst, smo izvedli vrsto analiz ANCOVA med skupinami v SPM2. Sem spadajo: (i) debelost v primerjavi z običajnimi skupinami BMI; (ii) prekomerna teža glede na običajne skupine ITM; (iii) Skupine debelih v primerjavi s prekomerno telesno težo. Vse primerjave med skupinami, ki se nadzirajo glede na starost, spol, raso in DM2. Popravek za več primerjav je bil dosežen z metodo False Discovery Rate (FDR) [Genovese in sod., 2002], v katerih so bile ugotovitve pomembne le, če je bila pričakovana stopnja napačnih pozitivnih rezultatov na zemljevidu nižja od 5%. Voxel-level t-vrednosti so bile pretvorjene v točkovne biserijske korelacije (r) kot merilo velikosti učinka z uporabo skripta cg_spmT2x.m v SPM2. To je bilo storjeno za vse analize, tako da je bilo mogoče z enakim ukrepom primerjati velikosti učinkov vseh rezultatov. The r- vrednosti so bili projicirani na pravokotne odseke standardne enopredmetne predloge MNI [Holmes et al., 1998] v MRIkron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/) za prikaz.

Rezultati

Demografski predmeti so prikazani v Tabela I, razdeljeno na 3 kategorije BMI za normalno, prekomerno telesno težo in debelost (obseg BMI: 18.5 – 36.2). Med skupinama so se razlikovale le ravni ITM in FPI - po pričakovanju ali po definiciji so imele osebe s prekomerno telesno težo in debelostjo višje vrednosti ITM in FPI kot običajna skupina BMI (p ≤ 0.001). Med ravni DM2 in FPI ni bilo povezave (r(64) = .01,p = .92). Poleg tega predmeti DM2 niso imeli višjih ravni FPI kot osebe, ki niso FPI (t(62) = −.09,p = .92).

Tabela I

Predmetne značilnosti. Raziskane skupine so se razlikovale le pri BMI in FPI (p <0.01).

Bivariate Statistične analize:

Potencialni zmede

V naših zemljevidih ​​TBM, ki povezujejo potencialne zmede spremenljivk s strukturo možganov, je vse večja starost pokazala trendno povezanost z manjšim obsegom možganov v tem vzorcu, vendar to ni bilo statistično pomembno (p = 0.07, popravljen; permutacijski test). Starost in ITM v našem vzorcu niso bili bistveno povezani (r (92) = - 0.04, p = 0.90) niti starost ni bila odvisna od ravni insulina (r (64) = 0.06, p = 0.66) ali z diagnozo DM2 (r (92) = −0.05, p = 0.61). Poleg tega genotip APOE4, ki povečuje tveganje za sporadični AD, ni bil povezan z zaznavnimi spremembami možganske strukture, kot so ocenili s TBM v tem vzorcu (p = 0.39, permutacijski test). Izobraževanje, ki je bilo kategorično opredeljeno kot napredovanje po srednji šoli, tudi ni bilo statistično pomembno v povezavi z ukrepi TBM za atrofijo GM in WM (p= .92, permutacijski test) ali pozitivno (p= .12, preskus permutacije). Klinična oznaka hipertenzije (sistolična / diastolična> 140/90 mm hg ali uporaba antihipertenzivnih zdravil) v našem vzorcu tudi ni imela statistično pomembne negativne korelacije s strukturo možganov (p= .33, permutacijski test).

ITM

Višji BMI je bil pomembno povezan z manjšimi količinami GM in WM v možganih (p <0.001, preskus permutacije). Slika 1a prikazuje korelacijske koeficiente za obratno povezavo BMI s strukturo možganov, projicirano na CHS-specifično predlogo za minimalno deformacijo (CHS-MDT). Modre barve predstavljajo območja večje negativne korelacije; vrednosti se običajno gibljejo od –0.30 do 0.30. Področja pozitivne korelacije v rdeči in rumeni barvi niso bila statistično značilna. Območja najmočnejše negativne korelacije (r ≤ −0.30) smo našli v orbitalnem čelnem korteksu (rdeča puščica pri x = −9, y = 57, z = 29, r = −.31), hipokampus (zlate puščice: levo pri x = - 31, y = −2, z = 25, r = −.32; desno pri x = 32, x = 9, z = 18, r = −.31) in podkortična območja (bele zvezdice: levo pri x = −28, y = −14, z = 1, r = −.30; desno pri x = 29, y = −15, z = 1, r = −.34), vključno s kapljicami, palusom globusa in talamusom. Ti rezultati kažejo na atrofijo pri ljudeh z višjo telesno maščobo. Slika 1b kaže ustrezen pomen (p-vredno) zemljevid. Temnejše barve označujejo območja z nižjimi p-vrednosti.

Slika 1

Del a kaže a r-vrednost (Pearsonov korelacijski koeficient), ki poudarja negativne in pozitivne korelacije med BMI in strukturo možganov, projicirane na kardinalne odseke predloge za minimalno deformacijo kardiovaskularne zdravstvene študije (CHS-MDT). ...

FPI

Višji FPI je bil povezan z manjšim obsegom možganov v regiji (p = 0.01, permutacijski test) v GM in WM. Višji FPI so bili povezani z atrofijo možganov v čelnem reženju, hipokampusu in slepiju corpus callosum. Ti rezultati so prikazani v Številki 2a in 2b. Slika 2a prikazuje karto korelacijskega koeficienta, v kateri je višji FPI koreliran z nižjimi volumni v slezeni korpusnega žvepla (rdeča puščica: x = −3, y = 12, z = −12, r = −.27), orbitalna čelna skorja (oranžna puščica: x = −3, y = −39, z = 31, r = −.33) in hipokampus (zlate puščice: levo pri x = −24, y = −1, z = 24, r = −.31; desno pri x = 31, x = 3, z = 21, r = −.33). Slika 2b prikazuje ustrezen zemljevid p-vrednosti. Ti rezultati kažejo, da je lahko visoka raven inzulina, zgodnja komponenta patologije DM2, povezana z atrofijo možganov v možganskih regijah s kognitivno funkcijo, kot je slelonka korpusnega tkiva (medpolovski prenos vizualnih in drugih kognitivnih informacij), orbitalno čelno skorja (izvršilna funkcija) in hipokampus (učenje in spomin).

Slika 2

Del a prikazuje korelacijsko karto, projicirano na predlogo CHS-MDT, ki kaže, kje je možganska atrofija (zmanjšanje volumna) povezana z višjimi ravnmi inzulina v plazmi na tešče. Višji FPI je povezan z nižjimi volumni slezene korpusnega žleza (rdeča) ...

Diabetes mellitus II

DM2 je bil povezan tudi z atrofijo možganov (p <0.001, permutacijski test) v bivariatni analizi. Tisti udeleženci z diagnozo DM2 so imeli manjši volumen v več možganskih regijah, vključno s čelnimi režnji, predfrontalno skorjo, genomom in splenijem korpusnega kalozuma, srednjim cingularnim girusom, zgornjim parietalnim lobulom, zatilnimi režami in malim možganom. Bazalni gangliji, vključno s kaudatom, putamenom in globusom pallidusom, so bili atrofirani tudi pri tistih z diagnozo DM2. Nobeden od naših preiskovancev DM2 ni imel niti zgodovine klinične kapi niti MRI-identificiranih infarktov. Območja atrofije, povezana z DM2, so prikazana v Številke 3a (zemljevid korelacijskih koeficientov) in and3b3b (zemljevid vrednosti). Na tej sliki je razvidno, da je DM2 povezan z manjšimi količinami v slezeni korpusnega žleza (Slika 3b, zemljevid pomena, črna puščica, ustrezna r-vrednost = −.21 pri x = −4, y = 14, z = −17), genu corpus callosum (Slika 3b, zelena puščica, ustrezna r-vrednost = −.17 pri x = 4, y = −49, z = 1) in čelne režnje (Slika 3b, rdeča puščica, ustrezna r-vrednost = −.24 pri x = −7, y = −77, z = 7).

Slika 3

O r- delno oceni sliko a prikazuje negativno povezanost med kategorično diagnozo DM2 in atrofijo pri GM in WM. DM2 je povezan z manjšimi količinami v slezeni korpusnega telesa Slika 3b, zemljevid pomembnosti, črna puščica, ki ustreza ...

Večkratna regresijska analiza

v večkratna regresija modelov, BMI je bila edina spremenljivka, ki je bila pomembno povezana z atrofijo možganov v GM in WM (pričakovano) FDR <5%); po izračunu ITM ni bilo neodvisnih povezav med FPI, DM2, e, spolom ali raso s stopnjo možganske atrofije. Inverzna povezava ITM in možganske strukture je prikazana v Slika 4. Višji BMI je bil povezan z manjšimi količinami GM in WM v orbitalni čelni skorji (del a, modra škatla), sprednjem cingulatskem girusu (del a, modra škatla), medialnem temporalnem režnjah (del b, črne puščice) in podkortikalni WM (del c , črne zvezdice). Velikosti učinkov za to povezavo so bile velike (r ≥ 0.30). V Dopolnilna slika 1, prikazujemo beta sliko glavnih učinkov BMI. Ta slika predstavlja nagib regresijske črte, prikaže odstotek izgubljenega možganskega volumna (v ccm) za vsak standardni odmik v BMI po prilagoditvi za druge spremenljivke v modelu. V omejenem območju orbitalne čelne skorje / sprednjega cingulata na primer vijolične barve kažejo, da se izgubi več kot 4% možganskega volumna za vsak standardni odmik v BMI. Posledično bi oseba, ki je v zgornjem 5% BMI (tj. Dva standardna odstopanja od povprečja), pokazala največji 8% goriščni primanjkljaj na območju, kot je orbitalna čelna skorja. Puščice in zvezdice označujejo ujemajoča se anatomska območja med korelacijsko karto in beta sliko.

Slika 4

Ta slika prikazuje zemljevid korelacijskih vrednosti (r-vrednostna karta), ki se projicira na standardno predlogo enotnega predmeta MNI za prikaz. Prikazana korelacija je med višjo BMI in GM / WM atrofijo, ki nadzoruje starost, spol, raso in DM2. Vroče ...

Ko smo izračunali BMI, v našem vzorcu nismo zaznali neodvisnih združenj starosti, DM2, spola ali rase glede na količino GM ali WM. Interakcijske analize so pokazale tudi, da se atrofija, povezana z BMI, ni razlikovala od funkcije katere koli od teh spremenljivk. Ločena analiza interakcij z indeksom ITM s pomočjo FPI (n = 64) je pokazala, da učinki BMI na možgansko strukturo niso odvisni od funkcije FPI. Da bi bolje razumeli, kako je bila razporejena atrofija, povezana z BMI, smo primerjali tudi količine GM in WM oseb z 3 diskretnimi diagnostičnimi klasifikacijami, tj. Normalnim indeksom telesne mase, prekomerne telesne teže in debelostjo.

Analize ANCOVA med skupinami

Debelost v primerjavi z običajnim indeksom telesne mase

Pri primerjavi debelih oseb (BMI: 30 +) s tistimi z običajnim indeksom telesne mase (BMI: 18.5 – 25) smo ugotovili manjši obseg GM in WM (FDR <5%) v debeli skupini kljub nadzoru starosti, spola, rase in DM2. Ta atrofija je prikazana v Slika 5 kot r- slika, projicirana na standardno predlogo MNI s posameznim predmetom, z rdečimi barvami, ki ustrezajo večji velikosti korelacijskega učinka (r > 0.50). Debele osebe so imele manjši obseg GM in WM v čelnih režnjah, sprednjem cingulastnem girusu (del a, modra puščica), hipokampusu (del b, črna puščica) in bazalnih ganglijih (del c, zelena škatla). Ti zemljevidi kažejo, da je debelost povezana z atrofijo v možganskih predelih, pomembnih za kognitivno funkcijo, kot je sprednji cingulat, ki sodeluje pri pozornosti in izvršilni funkciji.

Slika 5

Korelacijski zemljevid (r-vrednost slike) velikosti učinka za primerjavo 14 debelih oseb (ITM> 30) do 29 oseb z normalno težo (18.5–25). Debele osebe so imele manjši obseg GM in WM v čelnih režnjah, sprednjem cingulastnem girusu (del a, modra ...

Prekomerna teža v primerjavi z običajnim indeksom telesne mase

Slika 6 kaže, da imajo prekomerno telesno težo (ITM: 25–30) manjši volumen možganov kot tisti z normalnim ITM v bazalnih ganglijih (del a - črna puščica; del b - rdeča puščica; del c - modra puščica), corona radiata (del b, črna škatla) in parietalni reženj (del c, vijolična puščica). Ta združenja so bila na splošno manjša (|r| = 0.30 - 0.40) v primerjavi z debelimi normalnimi rezultati BMI. Za razliko od debelih, skupina s prekomerno telesno težo ni pokazala atrofije na takih paraimimbičnih območjih, kot sta prednji cingulatni girus in hipokampus. Ni bilo statistično pomembnih razlik med GM in WM med skupinami debelih in prekomerne teže. Vse analize so bile kontrolirane glede na starost, spol, raso in DM2.

Slika 6

Zemljevidi korelacijskih koeficientov so prikazani za skupinsko primerjavo oseb s prekomerno telesno težo 51 (BMI: 25 – 30) in oseb z normalno težo 29 (18.5 – 25). Atrofija v skupini s prekomerno telesno težo se kaže v bazalnih ganglijih (del a - črna puščica; ...

Razprava

Tu poročamo o več ključnih ugotovitvah v zvezi s strukturnim primanjkljajem možganov z debelostjo, višjim BMI, FPI in DM2 pri kognitivno normalnih starejših posameznikih, pridobljenih iz skupne skupnosti. Prvič, višja telesna maščoba je bila močno povezana s pomanjkanjem volumna možganov pri kognitivno normalnih starejših osebah, tudi pri nadzorovanju morebitnih zmede, kot so starost, spol in rasa. Drugič, FPI in DM2 sta pokazala obratne povezave s strukturo možganov v a dvovaren analiza, vendar te korelacije niso bile statistično pomembne pri nadzoru BMI. Tretjič, negativne korelacije med telesno maščobo in strukturo možganov so bile najmočnejše pri debelih, opazili pa so jih tudi pri posameznikih s prekomerno telesno težo. Čeprav priznavamo, da so lahko učinki debelosti sekundarni na splošno slabo zdravje, je to v našem vzorcu manj verjetno, ker (i) so osebe z zelo slabim zdravjem manj verjetno, da bodo v naši raziskavi preživele do starejše starosti (povprečje: 77.3 let). ; (ii) ni bila odkrita korelacija med BMI in stopnjo smrtnosti v naši skupni skupini 10 let po njihovem pregledu (r(94) = 0.07, p = 0.47); in (iii) se BMI skupine 3 niso razlikovale po stopnji žilnih bolezni, ki povečujejo obolevnost in umrljivost (Tabela I). Zato lahko tudi pri osebah z normalnim spoznanjem, ki preživijo do starosti, višja telesna tkiva v telesu škodljivo vpliva na možgansko strukturo.

Naše ugotovitve možganske atrofije možganske atrofije pri kognitivno normalnih starostnikih podpirajo študije mlajših vzorcev. Študija japonskih moških (povprečna starost: 46.1) je pokazala zmanjšan obseg GM v povezavi s povečanjem BMI v medialnih temporalnih režnjah, hipokampusu in precuneusu [Taki in sod., 2008]. Druga študija (povprečna starost: 32) je pokazala večje izgube količine GM pri debelih osebah v čelnem operkulumu, postcentralnem girusu in možganih [Pankujuulli in sod., 2006]. Nedavna raziskava MR spektroskopije je pokazala, da so bile presnovne nepravilnosti v čelnem reženju GM in WM pri skupini mlajših debelih oseb (povprečna starost: 41.7) [Gazdzinski in sod., 2008].

Korelacija med BMI in količino možganov verjetno ne bo neposredna v smislu, da eden povzroča drugega; zato je zanimivo določiti dejavnike ali mehanizme da lahko pri istih osebah povzroči zmanjšanje volumna možganov in debelost. Med najpogosteje predlagani mediatorji za razmerje med višjo telesno maščobo in strukturo možganov so hiperkortizolemija [Lupien et al., 1998], zmanjšana vadba [Colcombe in sod., 2003], oslabljeno delovanje dihal [Guo in sod., 2006], vnetje [van Dijk in sod., 2005], kardiovaskularna / hipertenzija / hiperlipidemija [Breteler in sod., 1994; Swan in sod., 1998] in diabetes mellitus tipa II [den Heijer in sod., 2003; Ferguson et al., 2003]. V teh študijah so bili možgani strukturni primanjkljaji možganov atrofija hipokampa, izguba kortikalnega volumna in hiperintenzivnosti WM. Nismo našli interakcije med BMI in DM2, tako da verjetno ni mogoče, da bi mehanizem v našem vzorcu posredoval učinke BMI. Poleg tega se rezultati BMI niso spremenili pri nadzorovanju hipertenzije in WM hiperintenzivnosti, ocenjenih s standardiziranimi merili za CHS [Dai et al., 2008; Yue in sod., 1997]. Ti rezultati lahko odražajo učinek preživelih, saj imajo osebe z visokim indeksom telesne mase in klinično hudo cerebrovaskularno boleznijo manj verjetno, da bodo živele do starostnega obdobja naše raziskave (leta 70 – 89). Poleg tega ne moremo izključiti možnosti, da so odnosi med BMI in atrofijo možganov v naši starejši kohorti bolj neposredno posredovani s pomočjo katere koli ali katere koli kombinacije drugih zgoraj omenjenih mehanizmov.

Ko ugotovimo, da je BMI povezan z atrofijo možganov pri starejših, prav tako priznavamo, da v literaturi obstajajo polemike o tem, kako na to povezanost vplivajo razlike med spoloma. Skupina starejših (70 – 84 let) švedskih žensk je na računalniški tomografiji pokazala znatno atrofijo temporalnega režnja [Gustafson in sod., 2004] medtem ko je druga študija ugotovila, da je izguba možganskega volumna pri moških z ITM pri ženskah pri moških, ne pa pri ženskah [Taki in sod., 2008]. Da bi ugotovili, ali na korelacijo med BMI in možgansko strukturo vpliva spol, so v naši raziskavi modelirali indeks telesne mase s pomočjo spolne interakcije v naši raziskavi večkratna regresija analizira in ni odkril razlike med spoloma v možganski atrofiji, povezani z BMI. Naša študija zato kaže, da so škodljivi učinki večje tkivne adipoznosti na možgansko strukturo morda neodvisno od spola; vendar je ta ugotovitev zaslužna za nadaljnje raziskave v prihodnjih študijah.

Kljub temu, da neprilagojene korelacije FPI, DM2 in atrofija možganov v prilagojenih modelih niso bile statistično pomembne, si lahko zaslužijo razpravo zaradi vse večje literature o učinkih hiperinzulinemije in DM2 na možgane. V zgodnjih fazah DM2 je odpornost na insulin povezana s kompenzacijsko hiperinzulinemijo [Yaffe in sod., 2004] in visoke ravni inzulina so povezane s kognitivno okvaro, tudi pri osebah, ki ne bodo razvile DM2 [van Oijen in sod., 2008], kar kaže, da hiperinsulinemija lahko spremeni možgansko strukturo. V vpliv hiperinzulinemije na delovanje in strukturo možganov je vključenih več mehanizmov, vključno z vazoaktivnimi učinki na možganske arterije, nevrotoksičnost zaradi motenega očistka amiloida iz možganov in stimulacijo tvorbe nevrofibrilarnih zapletov s pomočjo napredne presnove končnih produktov glikacije [Bian in sod., 2004; Watson et al., 2003]. Učinek insulina je tu opazen na več področjih, pomembnih za kognitivno delovanje, kot sta orbitalna čelna skorja in hipokampus. To je skladno s predstavo, da hiperinzulinemija vpliva na možganske strukture, vključene v kognicijo; lahko privede tudi do tankega kognitivnega upada, preden se odkrijejo jasni klinični simptomi demence [Kalmijn in sod., 1995].

Zdravilo DM2 je bilo povezano z nižjimi količinami GM in WM kognitivnega pomena, kot so čelni reženji in veliki trakti WM (slezena korpusnega tkiva), kar kaže, da ima DM2 široko povezanost z atrofijo možganov. DM2 lahko zmanjša obseg možganov s progresivnim možganskim procesom, ki vodi do možganske kapi in infarktov [Ikram in sod., 2008; Knopman in sod., 2005]. DM2 lahko povzroči škodo z naprednim glikacijo ključnih strukturnih beljakovin, neravnovesjem med proizvodnjo in izločanjem reaktivnih kisikovih vrst ter zaradi motenj heksosamina in poliolov, kar povzroči zgostitev kletnih membran cerebralnih kapilar [Arvanitakis in sod., 2006]. Takšne mikrovaskularne spremembe, ki se pogosto pojavijo z drugimi posledicami debelosti, kot je hipertenzija, lahko privedejo do kronične subklinične ishemije, motene porabe energije nevronov in atrofije v možganskih predelih z občutljivo ranljivo vaskulaturo, kot so lenticulostriate arterije bazalnih ganglij [Breteler in sod., 1994]. Ugotovitve bazalnih ganglijev pri analizah TBM so lahko opazne tudi zaradi primerljive pomanjkljivosti občutljivosti, ki jo ima TBM za spreminjanje volumna na kortikalni površini zaradi gladkosti deformacijskih polj in posledičnih delnih volumskih učinkov [Hua et al, 2009; Leow in sod., 2009]. Naše dvovaren Rezultati DM2 so skladni s predhodnimi ugotovitvami, da sta v DM2 vplivana GM in WM [Korf in sod., 2007; Tiehuis in sod., 2008] in s študijami FDG-PET, ki so pokazale hipometabolizem v prednjih, temporalnih in parietalnih asociacijskih regijah, in zadnjičnem cingulatskem girusu pri kognitivno normalnih osebah z blago hiperglikemijo [Kawasaki et al., 2008].

Združenje DM2 ni preživel prilagojeni večkratna regresija modelov, ki so lahko posledica majhnega števila preiskovancev DM2 v študiji (n = 11), da je sam po sebi lahko posledica preživetja. To pomeni, da veliko oseb z DM2 morda ni živelo dovolj dolgo, da bi se pregledalo kot del CHS. Tole pristranskosti je morda privedlo do pomanjkanja moči v večkratna regresija modelov in pomanjkanje statistično pomembne interakcije med BMI in DM2. To vprašanje bi lahko odpravili v prihodnjih študijah z analizo večjega števila kognitivno normalnih starejših oseb DM2. S takšnim delom bi lahko razjasnili morebitno vlogo posredovanja DM2 glede debelosti in atrofije možganov. Medtem ko je skušnjavo, da debele in prekomerne telesne mase skrivajo zgodnjo subklinično patologijo DM2 (kar kažejo prekomerne in prekomerne teže osebe z višjim FPI) in da to vodi razmerje med BMI in možgansko atrofijo, prihodnje delo bi moralo to preveriti, saj nismo našli statistično pomembnih interakcij med BMI in DM2 ali FPI.

Naše ugotovitve, pridobljene v okviru prejšnjih raziskav, kažejo, da je pri starejših osebah z večjo prizadetostjo večje tveganje za možgansko atrofijo in posledično demenco. Celo naši starejši preiskovanci, ki so bili po temeljnem skeniranju vsaj 5 let zelo zdravi in ​​so potrdili, da so kognitivno stabilni, so bili prizadeti z možgansko atrofijo, povezano z debelostjo. Naši rezultati kažejo, da imajo lahko posamezniki večjo možgansko atrofijo zaradi debelosti ali zaradi dejavnikov, ki spodbujajo debelost, in da jih lahko ta atrofija pozneje privede do prihodnjih kognitivnih motenj in demence. Posledice tega cikla vključujejo: (i) povečano obolevnost / umrljivost pri starejših; (ii) višji stroški zdravstvenega varstva zaradi demence, povezane z debelostjo; in (iii) čustvene in druge nefinančne obremenitve oskrbovancev in zdravstvenih delavcev. Debelostne povezave z možgansko atrofijo in tveganjem za demenco zato predstavljajo potencialni izziv za javno zdravje.

V tej študiji so uporabili metode slikanja z nevrografijo, da bi raziskovali učinke višjega indeksa telesne mase, inzulina in DM2 pri starostni skupini prebivalstva, ki je pet let po pregledu ostala kognitivno normalna. Takšni rezultati so zato bolj verjetno, da odražajo možganske spremembe v splošni starejši populaciji, saj se izogibajo napotitvenim pristranskostim študij, ki pritegnejo subjekte iz specialnih klinik. Tensor-zasnovana morfometrija (TBM) ponuja preslikavo anatomske razlike z visoko ločljivostjo, saj nudi odlično občutljivost na sistematične strukturne razlike v možganih in nima izbirnih pristranskosti sledenja ROI, ki pregledujejo le del možganov. TBM smo uporabili zaradi njegove učinkovitosti pri analizi volumetričnih razlik v skupinah v celotnih možganih. V drugih vrstah študij, ki temeljijo na vokselih, kot je morfometrija, ki temelji na vokselih [Ashburner in Friston, 2000] se včasih pojavi vprašanje, ali lahko ugotovitve pripišemo nepopolni registraciji. To vprašanje se postavlja, ker se v VBM-ju zglajeni zemljevidi razvrščene sive snovi samodejno poravnajo po subjektih in zgladijo, nato pa se izvedejo statistični sklepi glede razlik v skupinah z odštevanjem slik v povprečju po voselu. Tako je mogoče, da je razlika, zaznana na kateri koli lokaciji, posledica nepopolne registracije [Thacker in sod., 2004].

V TBM pa analizirani signali temeljijo samo na registracijah slik in ne poravnanih klasifikacij sive snovi, zato ni potrebno, da se siva snov odlično registrira pri subjektih, saj gostota sive snovi ni analizirana pri vsaki stereotaktiki lokacijo. Lažne pozitivne ugotovitve zaradi sistematičnih razlik v napakah pri registraciji so manj verjetne. Kljub temu lahko pride do lažno negativnih ugotovitev, saj je moč zaznavanja morfometričnih razlik odvisna od obsega, na katerem se anatomski podatki lahko ujemajo z algoritmom izkrivljanja. Morfometrične razlike v boljši lestvici (npr. V debelem hipokampusu ali kortikalni debelini) je mogoče bolje zaznati z drugimi metodami, ki te strukture izrecno modelirajo. Vendar smo raje uporabili TBM nad ujemanjem kortikalnih vzorcev, saj je TBM v hitrejših časih lahko obdeloval večje število oseb in potreboval manj računalniškega pomnilnika [Xue et al., 2008]. TBM je zato manj ranljiv za pristranskost registracije kot VBM in je bolj učinkovit za analizo večjega števila preiskovancev kot kortikalno modeliranje površin in ujemanje kortikalnih vzorcev.

Naše ugotovitve so omejene z zasnovo preseka, čeprav je bilo longitudinalno nadaljnje spremljanje uporabljeno za informiranje o izbiri preiskovancev, da se zmanjšajo zmede pri tistih, ki imajo zgodnjo nevrodegeneracijo iz Alzheimerjeve ali druge demence. Naše večkratna regresija Pristop je upošteval potencialno zmedejoče učinke starosti, spola in rase ter DM2. V ta model nismo vključili genotipa APOE4, saj spremenljivka ni pokazala statistično pomembnih povezav v bivariativni analizi (p = 0.39, permutacijski test).

Ker vse večje število ljudi postane debelih in starejših, je podrobno razumevanje strukturnih motenj možganov v tej skupini ključnega pomena. Študije, kot je ta, kažejo, zakaj imajo ti ljudje povečano tveganje za demenco. Celo starejši posamezniki, ki so ostali kognitivno normalni dolgo potem, ko so opravili MRI, so imeli atrofijo BMI v možganskih predelih, na katerih je bila izpostavljena nevrodegeneracija: hipokampus, čelni reženj in talamus. Takšnim osebam bodo morda koristili posegi za zmanjšanje telesne maščobe in izboljšanje zdravja možganov pri staranju.

Dodatni material

Priznanja

Razvoj algoritma za to študijo so financirali NIA, NIBIB in NCRR (AG016570, EB01651, RR019771 do PT). Ta študija je bila podprta tudi s sredstvi Nacionalnega inštituta za staranje do OLL (AG 20098, AG05133) in LHK (AG15928) ter preddoktorske dotacije ameriškega srčnega združenja za CAR (0815465D). Celoten seznam sodelujočih preiskovalcev in ustanov za zaščito in spremljanje je na voljo na naslovu www.chs-nhlbi.org. CAR želi zahvaliti dr. Williamu E. Klunku za njegovo mentorstvo in podporo.

Reference

  • WHO Debelost in prekomerna teža. Svetovna zdravstvena organizacija; 2009. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/. Dostopljeno aprila 19, 2009.
  • Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, Thompson PM. Pretvorba blage kognitivne okvare v Alzheimerjevo bolezen, ki jo predvidevajo zemljevidi atrofije hippokampa. Arch Neurol. 2006;63(5): 693-9. [PubMed]
  • Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS, Li Y, Arnold SE, Wang Z, Bennett DA. Sladkorna bolezen je povezana s cerebralnim infarktom, ne pa tudi z AD patologijo pri starejših osebah. Nevrologija. 2006;67(11): 1960-5. [PubMed]
  • Ashburner J, Friston KJ. Morfometrija na osnovi voxla - metode. Neuroimage. 2000;11: 805-21. [PubMed]
  • Bian L, Yang JD, Guo TW, Sun Y, Duan SW, Chen WY, Pan YX, Yeng GY, He L. Enzimi, ki razgrajujejo inzulin in Alzheimerjeva bolezen. Nevrologija. 2004;63: 241-245. [PubMed]
  • Braak H, Braak E. Nevropatološka faza sprememb, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo. Acta Neuropathol. 1991;82: 239-259. [PubMed]
  • Brach JS, Talkowski JB, Strotmeyer ES, Newman AB. Diabetes Mellitus in disfunkcija gibanja: Možni pojasnjevalni dejavniki. Phys Ther. 2008
  • Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H, Kepe V, Miller KJ, Huang SC, Barrio JR, Ercoli LM, Siddarth P, et al. Slikanje zobnih oblog in kognicije pri normalnem staranju in Alzheimerjevi bolezni. Staranje nevrobiola. 2008
  • Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout JH, van Harskamp F, Tanghe HL, de Jong PT, van Gijn J, idr. Cerebralne lezije bele snovi, dejavniki ožilja in kognitivne funkcije v populacijski študiji: Rotterdamska študija. Nevrologija. 1994;44(7): 1246-52. [PubMed]
  • Callen DJA, Black SE, Gao F, Caldwell CB, Szalai JP. Mimo hipokampusa. MRI volumetrija potrjuje razširjeno limbično atrofijo pri AD. Nevrologija. 2001;57: 1669-1674. [PubMed]
  • Ceska R. Klinične posledice presnovnega sindroma. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(Dodatek 3): S2 – 4. [PubMed]
  • Claus JJ, Breteler MM, hasan D, Krenning EP, Bots ML, Grobbee DE, van Swieten JC, van Harskamp F, Hofman A. Vaskularni dejavniki tveganja, ateroskleroza, možganske lezije in možganska perfuzija v populacijski študiji. Eur J Nucl Med. 1996;23(6): 675-682. [PubMed]
  • Colcombe SJ, Erickson KI, Raz N, Webb AG, Cohen NJ, McAuley E, Kramer AF. Aerobna kondicija zmanjšuje izgubo možganskega tkiva pri staranju ljudi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(2): 176-80. [PubMed]
  • Dai W, Lopez OL, Carmichael OT, Becker JT, Kuller LH, Gach HM. Nenormalni regionalni možganski pretok krvi pri kognitivno normalnih starejših osebah s hipertenzijo. Stroke. 2008;39(2): 349-354. [PMC brez članka] [PubMed]
  • DeKosky ST, Mathis CA, cena JC, Lopresti BJ, Meltzer CC, Zioko SK, Hoge JA, Tsopelas N, Klunk WE. Študije slikanja amiloidov na človeku s Pittsburghijevo spojino B pri blagi kognitivni okvari (MCI): Ali je MCI kritično obdobje odlaganja amiloidnega plaka? Nevrologija. 2006
  • den Heijer T, Vermeer SE, van Dijk EJ, Prins ND, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. Diabetes tipa 2 in atrofija struktur medialnega temporalnega režnja na MRI možganov. Diabetologia. 2003;46(12): 1604-10. [PubMed]
  • Edgington ES. Randomization Tests. Izdaja 3rd Marcel Dekker; New York: 1995.
  • Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, Wolf PA, D'Agostino RB. Debelost, diabetes in kognitivni primanjkljaj: Framingham Heart Study. Staranje nevrobiola. 2005;26(Dodatek 1): 11 – 6. [PubMed]
  • Ferguson SC, Blane A, Perros P, McCrimmon RJ, Best JJ, Wardlaw J, Deary IJ, Frier BM. Kognitivne sposobnosti in možganska struktura pri sladkorni bolezni tipa 1: odnos do mikroangiopatije in predhodne hude hipoglikemije. Sladkorna bolezen. 2003;52(1): 149-56. [PubMed]
  • Fried LP, Borhani NO, Enright P, Furberg CD, Gardin JM, Kronmal RA, Kuller LH, Manolio TA, Mittelmark MB, Newman A in sod. Študija zdravja srca in ožilja: Oblikovanje in utemeljitev. Ann Epidemiol. 1991;1(3): 263-276. [PubMed]
  • Gazdzinski S, Kornak J, Weiner MW, Meyerhoff DJ. Indeks telesne mase in označevalci magnetne resonance možganske celovitosti pri odraslih. Ann Neurol. 2008;63(5): 652-7. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols TE. Upoštevanje pragov statističnih zemljevidov v funkcionalnem nevrografiranju z uporabo lažne stopnje odkritja. Neuroimage. 2002;15(4): 870-878. [PubMed]
  • Guo X, Pantoni L, Simoni M, Gustafson D, Bengtsson C, Palmertz B, Skoog I. Dihalna funkcija srednjega veka, povezana z lezijami bele snovi in ​​lakunarnimi infarkti v poznem življenju: prospektivna študija prebivalstva žensk v Göteborgu na Švedskem. Stroke. 2006;37(7): 1658-62. [PubMed]
  • Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Bjorkelund C, Skoog I. Spremljanje indeksa telesne mase in možganske atrofije v 24-letu. Nevrologija. 2004;63(10): 1876-81. [PubMed]
  • Holmes CJ, Hoge R, Collins L, Woods R, Toga AW, Evans AC. Izboljšanje MR slik z registracijo za povprečenje signala. J Comput Assist Tomogr. 1998;22(2): 324-33. [PubMed]
  • Hua X, Leow AD, Parikshak N, Lee S, Chiang MC, Toga AW, Jack CR, Jr., Weiner MW, Thompson PM. Tenzorska morfometrija kot nevroslikajoči biomarker za Alzheimerjevo bolezen: študija MRI 676 AD, MCI in običajnih oseb. Neuroimage. 2008
  • Ikram MA, Vrooman HA, Vernooij MW, van der Lijn F, Hofman A, van der Lugt A, Niessen WJ, Breteler MM. Količine možganskega tkiva pri splošni starejši populaciji. Študija skeniranja v Rotterdamu. Staranje nevrobiola. 2008;29(6): 882-90. [PubMed]
  • Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, Kuller LH, Peila R, Newman AB, Launer LJ. Povečano tveganje za Alzheimerjevo bolezen pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 in APOE epsilon4: kognitivna študija kardiovaskularnega zdravja. Arch Neurol. 2008;65(1): 89-93. [PubMed]
  • Kalmijn S, Fesken EM, Launer LJ, Stignen T, Kromhout D. Glukozna intoleranca, hiperinzulinemija in kognitivna funkcija pri splošni populaciji starejših moških. Diabetologica. 1995;38: 1096-1102.
  • Kawasaki K, Ishii K, Saito Y, Oda K, Kimura Y, Ishiwata K. Vpliv blage hiperglikemije na cerebralne vzorce porazdelitve FDG, izračunane s statističnim parametričnim kartiranjem. Ann Nucl Med. 2008;22(3): 191-200. [PubMed]
  • Knopman DS, Mosley TH, DJ Catellier, Sharrett AR. Kardiovaskularni dejavniki tveganja in možganska atrofija v srednji kohorti. Nevrologija. 2005;65: 876-881. [PubMed]
  • Kochunov P, Lancaster J, Thompson P, Toga AW, Brewer P, Hardies J, Fox P. Optimizirani posamezni ciljni možgani v koordinatnem sistemu Talairach. Neuroimage. 2002;17(2): 922-7. [PubMed]
  • Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LO, idr. Diabetes mellitus, hipertenzija in atrofija medialnega temporalnega režnja: študija LADIS. Diabet Med. 2007;24(2): 166-71. [PubMed]
  • Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA. Nevarnost demence pri osebah z diabetesom mellitusom: populacijska kohortna študija. Am J Epidemiol. 1997;145: 301-308. [PubMed]
  • Leow AD, Yanovsky I, Parikshak N, Hua X, Lee S, Toga AW, Jack CR, Jr., Bernstein MA, Britson PJ, Gunter JL, et al. Pobuda za neimaging Alzheimerjeve bolezni: enoletna nadaljnja študija z uporabo tenzorsko zasnovane morfometrije, ki povezuje degenerativne stopnje, biomarkerje in kognicijo. Neuroimage. 2009;45(3): 645-55. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Lepore N, Brun CA, Pennec X, Chou YY, Lopez OL, HJ A, Becker JT, Toga AW, Thompson PM. Srednja predloga za tenzorjevo morfometrijo z uporabo deformacijskih tenzorjev. V: Ayavhe N, Ourselin S, Maeder A, uredniki. MICCAI2007, II. Del, LNCS 4792. Springer-Verlag; Berlin Heidelberg: 2007. strani 826 – 833.
  • Lopez OL, Jagust WJ, Dulberg C, Becker JT, DeKosky ST, Fitzpatrick A, Breitner J, Lyketsos CG, Jones B, Kawas C, et al. Dejavniki tveganja za blag kognitivni impir v študiji kognicije o bolezni srca in ožilja: Del 2. Arch Neurol. 2003a;60: 1394-1399. [PubMed]
  • Lopez OL, Kuller LH, Becker JT, Jagust JW, Fitzpatrick A, Carlson M, Breimer J, Lyketsos C. Razvrstitev vaskularne demence v kognitivni študiji kardiovaskularnega zdravja. Nevrobiologija staranja. 2004;25(Suppl 1): S483.
  • Lopez OL, Kuller LH, Fitzpatrick A, Ives D, Becker JT, Beauchamp N. Vrednotenja demence v študiji kognitivnega zdravja srca in ožilja. Nevroepidemiologija. 2003b;22(1): 1-12. [PubMed]
  • Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, Convit A, Taršiš C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Ravni kortizola med staranjem človeka napovedujejo atrofijo hipokampa in spomin. Naravoslovna nevroznanost. 1998;1(1): 69-73. [glej komentar] [napaka se pojavi v Nat Neurosci 1998 avg; 1 (4): 329]
  • Mankovsky BN, Ziegler D. Stroka pri bolnikih z diabetesom mellitusom. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20: 268-287. [PubMed]
  • Morra JH, Tu Z, Apostolova LG, Green AE, Avedissian C, Madsen SK, Parikshak N, Toga AW, Jack CR, Jr, Schuff N, Weiner MW, Thompson PM. Avtomatizirano preslikavanje hipokampalne atrofije v enoletnih ponovljenih MRI podatkih 1 preiskovancev z Alzheimerjevo boleznijo, blago kognitivno okvaro in starejšimi kontrolami. Neuroimage. 2009 Mar;45(Suppl 1): S3 – 15. [PMC brez članka] [PubMed]
  • McNeill AM, Katz R, Girman CJ, Rosamond WD, Wagenknecht LE, Barzilay JI, Tracy RP, Savage PJ, Jackson SA. Presnovni sindrom in srčno-žilne bolezni pri starejših: Študija zdravja srca in ožilja. J Am Geriatr Soc. 2006;54(9): 1317-24. [PubMed]
  • Pangeonulli N, Del Parigi A, Chen K, Le DS, Reiman EM, Tataranni PA. Motnje v možganih pri človeški debelosti: morfometrična študija na osnovi vokselov. Neuroimage. 2006;31(4): 1419-25. [PubMed]
  • Swan GE, DeCarli C, Miller BL, Reed T, Wolf PA, Jack LM, Carmelli D. Združenje krvnega tlaka v srednji dobi s kognitivnim propadom poznega življenja in možgansko morfologijo. Nevrologija. 1998;51(4): 986-93. [PubMed]
  • Taki Y, Kinomura S, Sato K, Inoue K, Goto R, Okada K, Uchida S, Kawashima R, Fukuda H. Razmerje med indeksom telesne mase in količino sive snovi pri zdravih posameznikih 1,428. Debelost (Silver Spring) 2008;16(1): 119-24. [PubMed]
  • Thompson PM, Giedd JN, Woods RP, MacDonald D, Evans AC, Toga AW. Vzorci rasti v možganih v razvoju se odkrijejo z uporabo kontinuum-mehanizalnih tenzorskih zemljevidov. Narava. 2000;404(6774): 190-193. [PubMed]
  • Thacker NA, Williamson DC, Pokric M. Voxel analiza obsega tkiva iz MRI podatkov. Br J Radiol. 2004;77(Spec No 2): S114 – 25. [PubMed]
  • Tiehuis AM, van der Graaf Y, Visseren FL, Vincken KL, Biessels GJ, Appelman AP, Kappelle LJ, Mali WP. Sladkorna bolezen pri bolnikih s simptomatsko arterijsko boleznijo poveča atrofijo in vaskularne lezije na MRI možganov. Stroke. 2008;39(5): 1600-3. [PubMed]
  • van Dijk EJ, Prins ND, Vermeer SE, Vrooman HA, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. C-reaktivni protein in cerebralna bolezen malih žil: Rotterdamsko skeniranje. Promet. 2005;112(6): 900-5. [PubMed]
  • van Oijen M, Okereke OI, Kang JH, Pollak MN, Hu FB, Hankinson SE, Grodstein F. Raven insulina na tešče in kognitivni upad pri starejših ženskah brez sladkorne bolezni. Nevroepidemiologija. 2008;30(3): 174-9. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Watson GS, Peskind ER, Asthana S, Purganan K, Počakajte C, Chapman D, Schwartz MW, Plymate S, Craft S. Inzulin povečuje raven CSF A-Beta-42 pri običajnih starostnikih. Nevrologija. 2003;60: 1899-1903. [PubMed]
  • Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Razmerje debelosti in kognitivne funkcije: pomen osrednje debelosti in sinergijski vpliv sočasne hipertenzije. Srčna študija Framingham. Curr Alzheimer Res. 2007;4(2): 111-6. [PubMed]
  • Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrtett-Connor E, Krueger K. Diabetes, oslabljena glukoza na tešče in razvoj kognitivnih motenj pri starejših ženskah. Nevrologija. 2004;63: 658-663. [PubMed]
  • Yue NC, Arnold AM, Longstreth WT, Elster AD, Jungreis CA, O'Leary DH, Poirier VC, Bryan RN. Spremembe sulka, prekatov in bele snovi pri slikanju z MR v starajočih se možganih: podatki študije o zdravju srca in ožilja. Radiologija. 1997;202: 33-39. [PubMed]