Kratka izpostavljenost novemu ali obogatenemu okolju zmanjša Sukrozno kje-reaktivnost in porabo pri podganah po 1 ali 30 dnevih prisilne odsotnosti iz samoupravljanja (2012)

Predstavitev

Zloraba drog še naprej prispeva k negativnim zdravstvenim in socialnim rezultatom [1], [2]. V zadnjem času se je pozornost posvetila prekomerni porabi hrane (»zloraba hrane«), saj so se stopnje debelosti v nekaterih regijah ZDA podvojile med 1999 – 2008 [3]. Ugotovljeno je bilo, da motnje prehranjevanja in odvisnosti od drog delijo skupne nevrohevioralne značilnosti [4], [5], [6]. Samozdravljenje s saharozo pri podganah ne pomeni le modela obnašanja odvisnosti, ki je pomembno za razumevanje odvisnosti od drog, ampak še bolj specifično obnašanje pri prehranjevanju, ki lahko prispeva k prenajedanju in debelosti. [7].

Mi in drugi smo preučili različne vidike iskanja in obnašanja saharoze pri podganah. V našem tipičnem postopku podgane pridobivajo samo-dajanje v dnevnih sejah v operantnih klimatskih komorah, kjer se odziv na vzvod okrepi s tekočimi dostavami saharoze, ki so povezane s predstavitvijo vizualnega in slušnega dražljaja. Odziv se nato preskusi v odsotnosti saharoze, vendar je še vedno na voljo spodbuda s saharozo. Podgane se bodo odzvale na dostavo tega dražljaja, ta stopnja odziva pa se povečuje v obdobju prisilne abstinence od samouprave saharoze. [8]. To abstinenčno odvisno povečanje cure-reaktivnosti saharoze ("inkubacija hrepenenja") je podobno tistemu, ki so ga opazili pri podganah z anamnezo uporabe zdravila (kokain, metamfetamin, nikotin, alkohol) in pri ljudeh z anamnezo \ t kokain, heroin ali zloraba cigaret [7].

Pri opisovanju inkubacije učinka hrepenenja pri podganah smo mi in drugi preučevali učinkovitost vedenjskih in farmakoloških manipulacij za zmanjšanje reaktivnosti sukroze. [6], [8], [9]. Ena izjemno robustna manipulacija, za katero se je zdelo, da blokira inkubacijo saharoze, je bila enomesečna obogatitev okolja. [10]. Učinek je bil izrazito podoben pri podganah z anamnezo kokainske samouprave [11], [12].

S splošnim ciljem preučevanja nevralnih substratov obogatitvenega učinka je bila ta študija izvedena tako, da je najprej parametrično ovrednotila ključne sestavine obogatenega okolja, ki so privedle do zmanjšanja reaktivnosti sukroze pri podganah v obdobju prisilne abstinence od samouprave saharoze. Preučili smo učinke akutnega (22 h) na kronične (29 dni) izoliranega stanovanja (CON), socialno obogatitev (SE), obogatitev v okolju (SoloEE), izpostavljenost alternativnemu okolju (AEnv) ali „popolno“ obogatitev okolja. (EE) o odzivnosti na saharozo po kratkem ali daljšem obdobju (1 ali 30 dni) prisilne abstinence. Porabo saharoze smo izmerili tudi pri vseh podganah dan po preskusu cue-reaktivnosti.

Ugotovljeno je bilo, da je v nekaterih primerih SE in AEnv zmanjšala odzivnost in porabo cuaze pri saharozi, izpostavljenost kontekstu EE pa je dosledno povzročila največje zmanjšanje reaktivnosti in porabe saharoze. Akutna izpostavljenost tem manipulacijam je bila v mnogih primerih prav tako, če ne celo bolj učinkovita kot kronična izpostavljenost. Ugotovljeno je bilo tudi, da skoraj vse manipulacije, ki so bile kronične ali so bile dane tik pred 30^th dneva prisilne abstinence blokira izražanje inkubacije saharozne cue-reaktivnosti.

Materiali in metode

Predmeti

179 moške podgane Long-Evans (približno 3.5 mesecev; 455.1 ± 4.6 g (povprečna ± standardna napaka povprečja) (SEM)) na začetku študije; Izpeljana iz Simonsena, Gilroy, Kalifornija, ZDA), ki je bila vzrejena v vivariju Western Washington University, so bili nameščeni posamično na vzvratni dan / nočni cikel 12-h (luči so izklopljene pri 0700) z Purina Mills Inc. ZDA) in vodo ad libitum v domačih kletkah in operacijskih klimatizacijskih komorah. Vsa usposabljanja in testiranja so potekali med 0900-1500 s kohortami podgan, ki so bile vedno usposobljene in testirane hkrati. Podgane stehtamo vsak ponedeljek, sredo in petek za čas trajanja poskusa. Neposredno pred fazo usposabljanja so bile živalim odvzete vode za 17 h, da bi spodbudile samoupravljanje saharoze prvi dan treninga. Vsi postopki so sledili smernicam, ki so bile opisane v „Načelih oskrbe z laboratorijskimi živalmi“ (publikacija NIH št. 86 – 23) in so jih odobrili institucionalni odbor za veterinarsko oskrbo in uporabo živali za univerzo Western Washington.

Aparati

Usposabljanje in testiranje operaterjev sta potekali v operacijskih klimatizacijskih komorah (30 × 20 × 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, ZDA) z dvema vzvodoma (eno mirujočo in eno dvižno), tonski generator, bela dražilna svetloba nad zložljivo ročico in rdečo hišno luč na nasprotni steni. Infuzijska črpalka je dala saharozo v nagradno posodo na desni strani aktivnega vzvoda. Komore za kondicioniranje operaterjev so bile zaprte v zvočno izoliranih omaricah z ventilacijskimi ventilatorji.

Usposabljanje za sarokrozo

Podgane so 2 h / dan za 10 zaporedne dni preživele v operacijskih klimatizacijskih komorah in so dovolile, da pritisnejo zložljivo (aktivno) ročico po časovnem razporedu 1 za 0.2 ml raztopine 10% saharoze v posodo na desni strani vzvoda. Ta odgovor je aktiviral tudi spojni dražljaj, ki je sestavljen iz tona (2 kHz, 15 dB nad hrupom okolice) in bele svetlobe. Sestavljeni dražljaj je trajal za 5 s, sledil pa mu je čas 40-a, med katerim so bili posneti pritiski na aktivni ročici, vendar niso imeli nobene programirane posledice. Odziv na neaktivno (stacionarno) ročico ni imel nobenih programiranih posledic, vendar so bile posnete stiskalnice. Štiri infrardeče fotonapetine so prečkale komoro. Skupno število prelomov žarkov je bilo zabeleženo med vadbo in testiranjem. Po koncu vsakega treninga so podgane vrnili v domače kletke.

Prisilna abstinenca

Faza prisilne abstinence se je začela takoj po 10^th dan usposabljanja. Ta dan se bo imenoval prvi dan, ali "dan 1", o prisilni abstinenci.

Pogoji zdravljenja

Podgane so bile naključno dodeljene pogojem zdravljenja po usposabljanju s samoupravo. Pogoji zdravljenja so bili bodisi akutni ali kronični (Slika 1). Akutna izpostavljenost je bila 22 h pred testom reaktivnosti cue. Kronična izpostavljenost je bila od popoldanskega dneva 1 testiranja reaktivnosti na neposredno pred preskusom odzivnosti na dnevne 30. Poleg akutnih in kroničnih manipulacij je bilo pet pogojev zdravljenja: nadzor (CON), socialna obogatitev (SE), obogatitev okolja samo (SoloEE), obogatitev okolja (EE) ali alternativno okolje (AEnv). Podrobnosti teh pogojev so navedene v Tabela 1.

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (100KB)

• TIFF

  izvirna slika (833KB)

Slika 1. Splošni eksperimentalni načrt.

Po 10 dnevih samouprave saharoze (SA) so podgane premestili v akutne ali kronične manipulacije (glej Tabela 1 za podrobnosti manipulacij). Vse podgane smo vrnili nazaj v CON pogoje po danu 30 Cue-reaktivnost testiranja (ali dan 1 Cue-reaktivnost testiranje za akutni dan 1 manipulacije).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (57KB)

• TIFF

  izvirna slika (227KB)

Tabela 1. Podrobnosti o pogojih zdravljenja.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

CON, SE in AEnv kletke so bile iz Lab Products Inc. (Seaford, DE, ZDA) in SoloEE / EE kletke so bile iz podjetja Quality Cage Company (Portland, OR, USA). Utemeljitev za akutne in kronične manipulacije je bila ugotovitev, ali lahko sorazmerno kratka izpostavljenost obogatitvi povzroči spremembo v reakciji s sukrozo. Takšen učinek je bil v zadnjem času opisan za reaktivnost kokainskih izzivov pri podganah [11], [13]. Razlog za preučitev učinka akutnih manipulacij po 1 ali 30 dneh prisilne abstinence je bil, da se preveri, ali so bile akutne manipulacije bolj ali manj učinkovite pri spreminjanju „inkubirane“ reakcije s sukrozo. Nazadnje je bilo vključenih pet pogojev zdravljenja, da bi preučili potencialni prispevek (-e) socialne interakcije (SE-skupina), okolju obogateno (vendar ne socialno obogateno) okolje (SoloEE) in / ali izpostavljenost drugemu kontekstu kot domače kletke ali komore za kondicioniranje operantov (AEnv) na EE učinek, o katerem smo poročali prej [10].

Testiranje reaktivnosti s črnilom saharoze

Na dan 1 in dan 30 smo podgane testirali v operacijskih klimatskih komorah za reaktivnost s sukrozo (iskanje saharoze). Ta seja je bila enaka postopku usposabljanja 2-h, vendar saharoza ni bila dostavljena po odzivu vzvoda. Po dnevnem testu 1 so podgane, ki so bile dodeljene kronični manipulaciji, dane v tista stanja in podgane, ki so pravkar prejele akutno manipulacijo, so bile vrnjene v CON-pogoje. Po dnevu 30 testa so vse podgane vrnili v CON-pogoje.

Testiranje porabe saharoze

Dan 2 or Dan 31 so podgane vrnili v operantne kondicionirne komore za test samouprave s saharozo (poraba). Test je bil namenjen oceni kakršne koli obstojnosti obogatitve ali novosti na motivacijo za uživanje saharoze same. Ta seja je bila enaka postopku usposabljanja 2-h. Ločeno skupino potrošnih CON rats (n = 11) izvajamo s testiranjem porabe na dan 2. To je bila primerjalna skupina za vse oblike vedenja 1 in Day 2. Vse druge CON podgane so bile testirane samo na dan 31. To je bila primerjalna skupina za vse oblike vedenja 30 in 31.

Statistične analize

Aktivni odziv na vzvod, saharoza, neaktivni odziv na vzvod in prekinitve fotonapetja med treningom saharoze so analizirali z ANOVA-i z mešanimi faktorji 10 dni treninga (TIME) in med-skupinskim faktorjem MANIPULACIJE. V študiji so bile 14 ravni MANIPULACIJE, ker so v študiji obstajale različne skupine podgan 14. Ta analiza je bila uporabljena za preverjanje, da so vse te skupine deležne enakega usposabljanja. Pridobitev samouprave saharoze je bila opredeljena kot povprečje 20 ali več dnevnih dajanj saharoze v zadnjih štirih dneh usposabljanja za samomorovanje za vsako podgano in skupno povečanje skupine pri odzivanju na saharozo v času 10 dni usposabljanja. Podatke testiranja smo najprej analizirali ločeno za vsak dan prisilne abstinence. Za dvourne teste reaktivnosti in porabe so učinki MANIPULACIJE na vsak odvisni ukrep (aktivni odziv vzvoda, neaktivni odziv vzvoda, odmori fotonapetja) ocenjeni z uporabo ANOVA. Za primerjavo dneva 5 in ravni 1 te spremenljivke za primerjavo dneva 9 je bilo 30 ravni te spremenljivke. Dve Pearsonovi r korelaciji sta bili nato izračunani za primerjavo cue-reaktivnosti z odzivom na porabo (glej razpravo). Da bi preverili inkubacijo hrepenenja v pogoju CON, je bil izračunan en t-test za primerjavo aktivnega vzvoda aktivne ročice CON Day 1 proti CON Day 30.

Za nadaljnje vrednotenje učinkov, ki so odvisni od abstinentnih manipulacij na cue-reaktivnost, so bili vsi podatki o odzivu aktivnega vzvoda pretvorjeni v odstotek povprečnih odzivov CONN 1 in nato primerjani z uporabo ANOVA (13 nivoji MANIPULACIJE). Izračunali smo dve dodatni ANOVA, da bi preverili morebitne trajne učinke akutnih manipulacij, do katerih je prišlo pred dnevom 1, tako da smo primerjali aktivni odziv skupine 30 in 31 na skupine, ki so imele akutno manipulacijo pred testom reaktivnosti na dan 1 (ravni 5 MANIPULATION, glej razpravo).

Za vse statistične primerjave, razen post-hoc testov, je bil p <0.05 alfa merilo statistične pomembnosti. ANOVA post-hoc primerjave so bile narejene z enostranskimi t-testi z uporabo Bonferronijevih družinsko prilagojenih stopenj napak prilagojenih ravni alfa za določitev statistične pomembnosti. Te popravljene, bolj konzervativne alfe so bile uporabljene, da bi se izognili napaki tipa 1. ANOVA in korelacije so bili izračunani z uporabo SPSS različice 19. T-testi so bili izračunani z uporabo EXCEL 2010. Podatki o skupinah so v besedilu in slikah predstavljeni kot povprečje ± SEM. Na splošno so v besedilu navedeni samo statistični podatki o pomembnih učinkih in interakcijah. Pri post-hoc testih smo se odločili zmanjšati napake tipa 1 in tipa 2 tako, da smo postavljali posebna vprašanja, namesto da bi preučili vse možne razlike med skupinami. Najprej smo primerjali manipulacijske skupine z ustreznim pogojem CON, da bi ugotovili, ali določena manipulacija zmanjša iskanje ali uživanje saharoze. Nato smo primerjali vse manipulacije z EE Acute manipulacijo (EE Acute Day 1 za končni odstotek vseh skupin primerjave CON Day 1), saj je bila v vseh primerjavah reaktivnosti EE Acute uvrščena med najučinkovitejše manipulacije pri zmanjševanju reaktivnosti cue v primerjavi z skupina CON. Ta pristop smo uporabili, saj smo menili, da manipulacija z EE Acute predstavlja merilo za primerjavo relativnega pomena različnih manipulacij, sestavljenih iz različnih komponent EE Acute (socialna obogatitev, obogatitev v kontekstu in novost). Poleg tega smo se odločili predvsem preučiti učinke različnih manipulacij z uporabo primerjav med skupinami 1. ali 30. dan. Zato niso zbrani vsi podatki (npr. 1. reaktivna reaktivnost podgan pri akutnih ali kroničnih stanjih 30. dne). so predstavljeni v rezultatih.

Rezultati

179 podgan, ki so bile usposobljene za saharozno samo-dajanje, so 7 odstranili iz študije, ker niso zadostili minimalnemu odzivnemu kriteriju za pridobitev povprečja dobave saharoze 20 / dan v zadnjih štirih dneh usposabljanja. Končne velikosti skupin so navedene v Tabele 2 in 3.

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (59KB)

• TIFF

  izvirna slika (162KB)

Tabela 2. Neaktivno odzivanje na vzvod in prekinitev fotonapetja med preskušanjem Cue-reaktivnosti (srednja vrednost ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (59KB)

• TIFF

  izvirna slika (164KB)

Tabela 3. Neaktivni odzivni vzvod in prekinitve fotonapetja med preskušanjem porabe (srednja vrednost ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Vse preostale podgane so pridobile samonadzor saharoze z odzivom aktivnega vzvoda in dovajanje saharoze se je povečalo v 10 dneh treninga (aktivni vzvod TIME F (9,1422) = 5.9, p <0.001; infuzije TIME F (9,1422) = 39.0, p <0.001) in neaktivni vzvod, ki se v 10 dneh treninga zmanjšuje (TIME F (9,1422) = 103.0, p <0.001). V 10 dneh vadbe se je zmanjšala tudi gibalna aktivnost (TIME F (9,1422) = 46.3, p <0.001). Med 14 skupinami živali ni bilo bistvenih razlik. Povprečne stopnje odzivov zadnjega dne vadbe so bile aktivni vzvod, 166.2 ± 6.1, infuzije, 83.1 ± 2.0, neaktivni vzvod, 6.1 ± 0.6 in odmori s foto žarkom, 1946.3 ± 38.4.

Testiranje reaktivnosti s črnilom saharoze

Za odziv 1. dne je bil pomemben učinek MANIPULACIJE za aktivne odzive vzvoda (F (4,55) = 40.8), neaktivne odzive vzvoda (F (4,55) = 6.8) in prelome foto žarka (F (4,55) = 5.8), vsi p <0.01. Za odziv 30. dne je bil pomemben učinek MANIPULACIJE za aktivne odzive vzvoda (F (8,103) = 11.8), neaktivne odzive vzvoda (F (8,103) = 3.2) in prelome foto žarka (F (8,103) = 14.1), vsi p <0.01. Aktivni odzivi vzvoda in izbrani rezultati post hoc testov so predstavljeni v Slika 2. v Slika 2, skupine so predstavljene na desni strani skupine CON, razvrščene od najnižje do najvišje povprečne stopnje odziva. Odziv aktivnega vzvoda CON 30. dneva je bil bistveno večji od CON 1. dne (t) (33) = 2.3, p <0.05), kar kaže na inkubacijo hrepenenja pod nadzornimi pogoji (CON Day 1 vs. CON Day 30 Slika 2).

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (74KB)

• TIFF

  izvirna slika (148KB)

Slika 2. Cue-reaktivnost po 1 ali 30 dneh prisilne abstinence in akutne ali kronične manipulacije.

Podatki o skupinah so predstavljeni po skupinskih povprečjih. * označuje pomembno razliko od skupine CON, x pa pomembno razliko od skupine EE Akutna, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Učinki različnih manipulacij na neaktivne odzive vzvoda in prelome fotonapetja so bili precej podobni njihovim učinkom na aktivne odzivne vzvode. Predstavljena so sredstva ± SEMS neaktivnih odzivov vzvoda in odmori fotonapetja skupaj s post hoc testi Tabela 2.

Testiranje porabe saharoze

Za odziv na 2. dan je bil pomemben učinek MANIPULACIJE na aktivne odzive vzvoda (F (4,55) = 3.3) in prelome foto žarka (F (4,55) = 6.4), oba p <0.05. Za odziv 31. dne je bil pomemben učinek MANIPULACIJE za aktivne odzive vzvoda (F (8,103) = 10.2), neaktivne odzive vzvoda (F (8,103) = 2.5) in prelome foto žarka (F (8,103) = 8.5), vsi p <0.05. Aktivni odzivi vzvoda in rezultati post-hoc testov so predstavljeni v Slika 3. Podatki v Slika 3 so razvrščeni glede na razvrstitev odzivnih znakov Slika 2. Učinki različnih manipulacij na neaktivne odzive vzvoda in prekinitve fotonapetja (z izjemo neaktivnih odzivov na dan 2) so bili zelo podobni njihovim učinkom na aktivne odzivne vzvode. Predstavljena so sredstva ± SEMS neaktivnih odzivov vzvoda in odmori fotonapetja skupaj s post hoc testi Tabela 3.

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (73KB)

• TIFF

  izvirna slika (158KB)

Slika 3. Potrošnja saharoze na dan po testu reaktivnosti cue.

Vse podgane so bile po preskusu Cue-reaktivnosti nameščene v pogojih CON. * označuje pomembno razliko od skupine CON, x pa pomembno razliko od skupine EE Akutna, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Aktivne odzive vzvoda kot odstotek odzivov CON 1. dan je analizirala ANOVA (13 ravni, vključno s CON 30. dnevom, vendar brez CON 1. dne). Prišlo je do pomembnega učinka MANIPULACIJE F (12,148) = 19.9, p <0.001. Ti preoblikovani podatki so predstavljeni v Slika 4 rezultatov naknadnih testov. Podatki v Slika 4 so razvrščeni od nizke do visoke. ANOVA od dneva 30 in aktivnega odziva na aktivni vzvod dneva 31 po skupinah, testiranih na dan 1 po akutni manipulaciji, ni pokazala pomembnih dolgotrajnih učinkov MANIPULACIJE (podatki niso prikazani). To pomeni, da so kljub velikim vplivom okoljskih manipulacij pred testiranjem na dan 1 podgane en mesec kasneje podobno kot pri podganah CON.

Prenos:

• PPT

  Diapozitiv PowerPoint

• PNG

  večja slika (80KB)

• TIFF

  izvirna slika (145KB)

Slika 4. Cue-reaktivnost kot odstotek dneva 1 CON.

Odziv na skupino 30. dne nad 100% bi predlagal inkubacijo hrepenenja. Podatki o skupinah so predstavljeni po skupinskih povprečjih. * označuje pomembno razliko od skupine CON 30. dan, x pa pomembno razliko od skupine EE Akutni 1. dan, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Razprava

Učinki manipulacij na Cue-reaktivnost

Vse akutne manipulacije, razen SE-akutnega dne 30, so bile učinkovite pri zmanjševanju reaktivnosti sukroze v primerjavi s CON podganami. Kronične manipulacije EE in SoloEE so bile tudi učinkovite, vendar kronični SE Chronic in AEnv niso bili. Videti je bilo, da so imele neznatne manipulacije SE (SE akutni dan 30 in SE kronična) določeno učinkovitost, vendar so bili ti učinki morda prikriti z našim statističnim pristopom (glej Statistične analize). Ne glede na to je bila najučinkovitejša manipulacija z razvrstitvijo EE akutno stanje. To se je zgodilo v primeru, če je bila obogatitev izvedena pred preskusom odzivnosti na dan odziva 1 ali 30. Z vidika statistične pomembnosti je bila EE Akutna bolj učinkovita kot AEnv Acute in SE Acute, vendar ne SoloEE Akutna, na časovni točki 1 dneva (Slika 2). EE akutna je bila tudi bolj učinkovita kot vsa druga zdravljenja, vendar SoloEE akutna na časovni točki 30 dneva. Kot je navedeno v rezultatih za večino manipulacij, je bilo zmanjšanje aktivnega odziva vzvoda vzporedno z zmanjšanjem neaktivnih odzivov vzvoda in prekinitev fotonapetja (Tabela 2). To lahko nakazuje na splošno zmanjšanje spodbujevalne vrednosti poroćil, vezanih na saharozo, znotraj kondicionirne komore.

Učinki manipulacij na porabo saharoze

Ta študija je bila zasnovana z namenom, da optimiziramo našo sposobnost zaznavanja učinkov manipulacij na reakcijo na curo saharoze in ker naj bi bile akutne manipulacije izpostavljenost za eno noč, smo se odločili, da se izognemo še eni izpostavljenosti pred preskusom porabe saharoze (akutno ne akutno). Kljub tej potencialni omejitvi konstrukcije in dejstvu, da cue-reaktivnost ne predvideva vedno samoupravljanja (npr [9]), smo odkrili pomembne dolgotrajne učinke obogatitve ali novosti pri porabi saharoze (Slika 3). Za testiranje na dan 2 je bila poraba zmanjšana do podobnega obsega med manipulacijami v primerjavi s CON podganami, čeprav manipulacija s SoloEE ni dosegla statistične pomembnosti. Za Dan 31 so vse manipulacije, vendar SE Chronic in AEnv Chronic zmanjšale porabo; najbolj opazno zmanjšanje je bilo v EE kronična skupino. Na splošno so bile korelacije med reaktivnostjo iztočnice in porabo za vse podgane: 1. in 2. dan (n = 60) r = 0.57, 30. in 31. dan (n = 112), r = 0.56 (oba p <0.001). Nazadnje, kot je navedeno v rezultatih in zgoraj glede odzivanja na reakcijsko reakcijo, je bilo zmanjšanje aktivnega vzvoda v preskusu porabe vzporedno z zmanjšanjem neaktivnih odzivov vzvoda in prelomi foto žarkaTabela 3). Skupaj z zmanjšanjem celotnega odziva med preskusom cue-reaktivnosti in zmanjšanim aktivnim vzvodom, ki je odgovarjal na saharozo med preskusom porabe, to kaže na splošno zmanjšanje spodbujevalne vrednosti ne le kondicionirne komore in opozoril s saharozo, ampak saharoze. prav tako.

Predlagani mehanizmi za učinke EE na motivirano vedenje

Pokazalo se je, da EE deluje kot naravni ojačevalec [14], kot je tudi novost [15]. Z vidika analize vedenja lahko izpostavljenost obogatitvi ali novosti ustvari kontrast [16] tako, da ko se podganam pozneje dovoli, da se odzovejo na žarko, ki je vezana na saharozo, se jim ne zdi, da bi bila okrepljena kot obogaten ali nov kontekst, od koder so pravkar prispeli. Še vedno smo špekulativni glede dejanskega mehanizma učinkov EE v tej študiji. Vendar, če ima naša EE okrepitvene lastnosti, bi lahko naše ugotovitve dopolnile druge ugotovitve o alternativnih učinkih okrepitve v živalskih modelih zasvojenosti. Na primer, dostop pri vožnji s kolesi zmanjša reaktivnost kokainskih izzivov pri podganah [17] in dostop do alternativne ojačitve med izumrtjem pospešuje odziv na izumrtje [18]. V tej študiji se je alternativna ojačitev pojavila v kontekstu, ki ni operativna komora za kondicioniranje, s čimer so se razširili pogoji, pod katerimi bi lahko alternativna ojačitev spremenila operantski odziv.

Glede na to hipotezo o okrepitvi so Solinas in njegovi sodelavci predlagali, da so lahko učinki EE, ki zmanjšujejo zasvojenost, posledica protistresnih učinkov EE. [19]. Takšni protistresni učinki so bili nekoliko raziskani v nedavnih študijah. Na primer, ugotovljeno je bilo, da so plazemske koncentracije kortikosterona po akutni EE pri podganah z anamnezo kokainske samostojne uporabe zmanjšane. [20]. Vendar pa v tem istem poročilu ravni kortikosterona niso bile drugačne, če primerjamo kronično izolirane podgane in podgane, ki so imele kronično EE. To še bolj nasprotuje ugotovitvam kortikosterona pri podganah, ki so imele kronično EE nad izolirane kontrole [21]. Jasno je, da je treba storiti več, da bi ocenili potencialni vpliv stresa na učinke obogatitve okolja.

Vpliv EE komponent na reaktivnost in porabo Saharoze

Medtem ko v literaturi ni primerljivih primerjav za akutne manipulacije s hrano ali samo-dajanje zdravil, so naši EE kronični učinki v isti smeri kot nekatere prejšnje študije. Kljub temu, da ni statistično pomembna, so naši trendi v kroničnem trendu podobni tudi prejšnjim. Na primer, kronične podgane EE, ki dajejo manj etanola, kot izolirane podgane in kronične podgane, so v določenem obsegu med izoliranimi in EE. [22]. Kronične EE in SE podgane ne povečujejo samo-dajanja relativno nizkih odmerkov kokaina v primerjavi z izoliranimi podganami. [23]. Kronične podgane EE (ženske) imajo nižje prekinitvene točke za kokain kot izolirane podgane [24]čeprav je skupna izhodiščna stopnja odziva pri izoliranih podganah večja. Kronične EE in SE podgane tudi samozadostno dajejo relativno nizek odmerek amfetamina po nižji stopnji kot izolirani kontrolni vzorci [25]. Rezultati samoupravljanja saharoze so manj dosledni. Bardo et al. Ugotovili so, da kronični EE podgani najprej v večji meri samodejno dajo saharozne pelete kot kronične SE in izolirane podgane [25], vendar kronične podgane EE in SE porabijo manj saharoze (iz steklenice) kot izolirane podgane [26]. V študijah o vplivu EE na zdravilo iskanju, podgane, izpostavljene socialnim stanovanjem, so bolj reaktivne na kokainsko dvojico kot na podgane EE, vendar manj kot izolirane podgane. [27]. Podgane, ki so nastanjene v družbi, so manj reaktivne na sukrozo, kot pa izolirane podgane, vendar več kot podgane EE. [28].

V tej študiji so se podgane SE odzvale nekoliko (vendar ne precej) manj za sukrozo ali za saharozo kot pri podganah CON, toda na splošno več kot pri podganah EE (akutne ali kronične) (Številke 2 in 3). Ti rezultati ustrezajo splošnemu vzorcu ugotovitev, ki so bile pravkar opisane. Jasno je, da socialna interakcija ne upošteva učinkov EE, ki smo jih opazili v tej študiji, vendar pa socialna interakcija dosledno vpliva na nagrajevanje in iskanje po okrepitvi drog in hrane. Cain et al. so poročali, da socialna stanovanja zmanjšujejo odzivnost za nov vizualni dražljaj pri podganah (spet ne toliko kot učinek kot pri EE). [15]. Nekateri vidiki socialnih razmer, morda krepitev igralnega vedenja [29]lahko spremeni motivacijo podgan, da se odzovejo na ojačevalce (primarne ali pogojene) ali novost. Vključitev pogojev SoloEE in AEnv v to študijo je bila poskus izolacije okoljskih dejavnikov izven socialne interakcije, ki bi lahko prispevala k učinku EE. Iz tega, kar smo manipulirali, smo ugotovili, da je izpostavljenost obogatenemu okolju brez socialnih skupin zadostovala za zmanjšanje reaktivnosti in zaužitja čokoladne saharoze. Učinki SoloEE, o katerih poročamo, so morda prvi te vrste in kažejo, da lahko obogatitev okolja sama vpliva na motivacijo za saharozo. Ugotovili smo tudi, da je bilo akutno prehod na novo okolje (AEnv) zadostno, kronična izpostavljenost pa ni bila - čeprav je prišlo do rahlega (ne-pomembnega) zmanjšanja reaktivnosti in porabe v kronični skupini. Za testiranje porabe bi to lahko bilo ironično zaradi novosti prehoda s kroničnega pogoja AEnv na CON ohišje za 24 h med preskušanjem cue-reaktivnosti in preskušanjem porabe saharoze. Ugotovitve AEnv potrjujejo ugotovitve iz druge študije, v kateri izpostavljenost novosti v operacijski komori za kondicioniranje ali tik pred vstopom v obratno kondicionirno komoro zamuja pridobivanje amfetaminske samouprave. [30]. Skratka, ugotovili smo, da v večini primerov vse „komponente“ EE same zadostujejo za zmanjšanje reaktivnosti in porabe sukroze. Vendar so bile najučinkovitejše manipulacije tiste, ki imajo kontekst EE.

Akutne in kronične manipulacije

Skoraj vse študije z obogatitvenimi manipulacijami imajo živali obogatene več tednov pred vedenjskim testiranjem. Najpomembnejše za to študijo so ugotovitve o zmanjšanem iskanju kokaina pri podganah po manj kot 24 h obogatitvi okolja [11], [13]. Podobno kot pri njihovih ugotovitvah smo opazili dramatično zmanjšanje odziva na napotilo, ki je bilo predhodno povezano s samoinjiciranjem po akutni izpostavljenosti EE. Oba predhodna avtorja sta se spraševala, ali akutne učinke EE posredujejo isti nevrohevioralni mehanizmi kot kronična EE. Strinjamo se, da se akutni in kronični učinki lahko v nekaterih primerih ločijo. Na primer, vidiki okolja se verjetno navadijo na več tednov in to je bilo verjetno v primeru vseh kroničnih manipulacij, ki smo jih uporabili. Sčasoma obogatitev bi lahko pripeljala tudi do razvoja vedenja, ki bi lahko posredovalo iskanje in uživanje saharoze. Pred tem smo na primer domnevali, da bi zmanjšanje saharoze po enem mesecu obogatitve okolja lahko bilo posledica izboljšane sposobnosti učenja. [10].

S tem v mislih lahko pojasnimo hipoteze o kontrastnih učinkih armature, ki jih tukaj poročamo, hitre spremembe v aktivnosti / mikrostrukturi nevralnih sistemov, vključno z jedrom accumbens in orbitofrontalnim korteksom, ki sodelujejo pri sledenju trenutni vrednosti nagrade [31], [32]. Dolgoročne spremembe v možganski funkciji lahko posredujejo nekatere kronične učinke. Te spremembe se lahko pojavijo v regijah možganov, vključno z orbitofrontalno skorjo in prednjo skorjo. Na primer, pri kroničnih podganah EE se kaže zmanjšano impulzivno obnašanje pri odzivanju na saharozo [33]. Impulzivnost se na splošno pripisuje spremembam v orbitofrontalni in prefrontalni funkciji korteksa [34], [35]. Upamo, da bomo v prihodnjih študijah identificirali ključne regije in sisteme sporočil.

Obogatitvene manipulacije Blokiranje inkubacije hrepenenja za saharozo

Avtorji nedavno objavljene študije o podganah z anamnezo kokainske samouprave so zaključili, da obogatitev okolja ni učinkovita pri blokiranju inkubacije učinka hrepenenja. [36]. Te ugotovitve so v nasprotju s tem, kar smo poročali pri 2008 v zvezi s podganami z zgodovino samo-dajanja saharoze [10]in nekoliko iz poročila o EE-posredovanem oslabljenju pri inkubaciji kokaina pri podganah \ t [37]. V naši prejšnji študiji smo primerjali odzive podgan na obeh dneh 1 in 30 prisilne abstinence. Podgane, ki so bile izpostavljene okoljski obogatitvi med 29 dnevi prisilne abstinence med testi reaktivnosti cue, so se odzvale po podobnih stopnjah na oba dneva 1 in 30 prisilne abstinence [10]. Thiel et al. primerjali odziv pri podganah, ki so prejeli bistveno "akutno" EE pred dnevnim testom 1 z odzivom na podgane, ki so prejeli bistveno "kronično" EE pred dnevnim testom 21. [36]. Odzivi so bili višji za podgane dneva 21 v primerjavi z dne 1. V tej študiji smo opazili podoben učinek - odziv na dan 30 pri podganah EE Chronic je bil bistveno večji kot pri podganah po akutnem dnevu 1 dneva EE (Slika 4). Vendar se odziv na podgane pod nadzorom EE Akutnega dneva 30 ni razlikoval od odziva podgan 1 pod EE akutnim dnevom (oba sta imela približno 85% zmanjšanje odziva v primerjavi z ustrezno kontrolno skupino). Ti podatki sami kažejo, da inkubacije pri podganah z akutnim dnevom 30 niso opazili. Dejansko se je pet odstotkov testiranih skupin 1 (vse razen manipulacij SE in AEnv Chronic), ki jih je obravnavalo kot odstotek povprečnih odzivov X Day 30, odzvalo bistveno manj kot skupina CONN 30 in sedem od osmih skupin (vsi vendar se je AEnv Chronic) odzval manj kot referenčno vrednost 100% (CON Day 1) (Slika 4). Kolikor skupina X Day 30 predstavlja inkubirano odzivanje, je te ugotovitve mogoče razlagati tako, da je bila inkubacija do neke mere blokirana v skoraj vseh teh skupinah.

Na tej točki lahko špekuliramo le o tem, kako manipulacije, kot je EE, blokirajo inkubacijo hrepenenja. Na primer, »blokiranje« inkubacije v skupini s kronično EE bi lahko bila posledica zatemnitve razvoja inkubacije, medtem ko bi lahko blokiranje inkubacije v skupini dan 30 EE Acute bilo posledica učinka, specifičnega za izraz inkubacije. Alternativna razlaga je, da bi lahko oba učinka posredovala na enak način z delovanjem EE kot alternativne ojačitve. To je trenutno lahko skromna razlaga. Kot smo že omenili [13], [37], Učinki EE so prehodni. Čeprav ta študija ni bila zasnovana, da bi ocenila obstojnost manipulacij, smo lahko potrdili to ugotovitev s preučevanjem cue-reaktivnosti in odziva na uživanje podgan na dan 30 in 31, ki so prejeli akutno manipulacijo pred 1. ANOVA aktivnega vzvoda, ki se je odzvala na dneve 30 in 31, ni pokazala pomembnega učinka MANIPULACIJE (podatki niso prikazani). Če bi akutne manipulacije izrecno ovirale razvoj inkubacije, to ne bi smelo biti tako. Na splošno prehodnost EE in druge manipulacije podpira zgornjo hipotezo, da te manipulacije povzročajo vsaj kratkoročno spremembo okrepitve učinkovitosti okolja samoupravljanja. S praktičnega vidika bodo te podrobnosti o metodah in interpretaciji bistvenega pomena pri razvoju prihodnjih študij o tem, kako EE vpliva na vedenje, ki išče nagrajevanje.

Nazadnje, kot je bilo omenjeno zgoraj, je bila še posebej zanimiva ugotovitev v tej študiji, da sta obe akutni dan 30 in EE Chronic zmanjšali cue-reaktivnost (blokiranje inkubacije, kot je bilo navedeno zgoraj), vendar je imela dan 30 EE akutna manipulacija večji učinek na cue- kronična manipulacija je imela večji učinek na porabo saharoze (Številke 2 in 3). Odziv aktivnega vzvoda ni bil statistično pomemben med skupinami (p = 0.029 z Bonferroni-jevim korigiranim alfa p <0.0073), vendar je nadaljnja primerjava števila dajanj saharoze pokazala, da so se skupine bistveno razlikovale (p <0.0073; podatki niso prikazani ). Mogoče je, da kronična izpostavljenost EE povzroči nekatere dodatne spremembe v motivaciji za saharozo. Ta učinek je lahko še posebej pomemben za razumevanje vloge okolja ne samo pri iskanju hrane, temveč tudi pri obnašanju hrane. Načrtujemo raziskati potencialne diferencialne učinke akutne in kronične EE na možgansko aktivnost (npr. Fos aktivacija po preskusu reaktivnosti) kot način za vključitev teh ugotovitev o obogatitvi s tem, kar je znano o nevrobiologiji inkubacije hrepenenja. [38].

Povzetek in sklepi

Okoljska obogatitev je imela velik vpliv na zmanjšanje reaktivnosti sukroze in porabe pri podganah z zgodovino samo-dajanja saharoze. V večini primerov je bil dovolj omejen dostop, okoljska kompleksnost in izpostavljenost samo novostim, da bi zmanjšali reaktivnost in porabo sukroze. Vendar pa so bila najbolj robustna zmanjšanja odzivnosti in porabe cue-opažena, ko so bile podgane izpostavljene kontekstu obogatitve s socialnimi kohortami ali brez njih.

Naše ugotovitve so osredotočene na prihodnje študije dejavnikov, ki posredujejo spremembe vedenja, povezane z nagrajevanjem, ki sledijo obogatitvi okolja. Ugotovitve iz teh in prihodnjih študij bi lahko zagotovile okvir za zmanjšanje iskanja in sprejemanja nagrad. Na primer, iz naših in drugih študij z EE se zdi, da se lahko nagrajevanje nagrajevanja zmanjša s spreminjanjem vrednosti »odvisnikovega« okolja. Prihodnje študije, ki pojasnjujejo nevronske mehanizme, na katerih temeljijo akutni in kronični učinki EE na obnašanje, lahko vodijo do novih farmakoloških orodij za zmanjšanje obnašanja odvisnosti.