Zmanjšana razpoložljivost receptorjev za dopamin tipa 2 po bariatrični kirurgiji: predhodne ugotovitve (2010)

1. Predstavitev

Bariatrična operacija je najučinkovitejše zdravljenje debelosti. Uspešna izguba teže zaradi operacije povzroči znatno izboljšanje sočasnih obolevnosti in zmanjša smrtnost (Sjostrom in sod., 2007). To je v nasprotju z razpoložljivimi medicinskimi terapijami, ki imajo omejeno učinkovitost (Sjostrom in sod., 2004). RYGB je najpogostejši postopek hujšanja, ki se izvaja v ZDA (Santry in sod., 2005). RYGB povzroči izgubo odvečne teže 60% (Buchwald in sod., 2009), večina izgube teže pa se vzdržuje dolgoročno (Sjostrom in sod., 2007). Večina uspeha RYGB je občutna zaradi hitrega zmanjšanja vnosa hrane, ki dolgoročno ostaja pod predoperativnimi nivoji (Sjostrom in sod., 2004). Morinigo et al. poročali, da se v 6 tednih po RYGB lakota zmanjša in sitost izboljša kljub hitri izgubi teže (Morinigo in sod., 2006). Kirurški poseg z vertikalno rokavsko gastrektomijo (VSG), ki ima za posledico izgubo teže in zmanjšanje lakote ter izboljšanje sitosti, podobno kot pri RYGB (Karamanakos et al., 2008b), se izvaja z vedno večjimi stopnjami za napredno debelost (Iannelli in sod., 2008). Mehanizmi, s katerimi ti postopki izboljšujejo lakoto in sitost, večinoma niso znani.

Dopaminergični nevrotransmisija ima osrednjo vlogo pri motiviranju apetitnega vedenja in okrepitvi živčnih dražljajev, ki spodbujajo željo po prehranjevanju, ki presega prehranske potrebe (Volkow et al., 2008). Dopamin (DA) temelji na motivaciji za vnos hrane in miši glodalcev, ki ne sintetizirajo DA umirajo od lakote, razen če se DA obnovi v dorzalnem striatumu (Szczypka in sod., 2001). Wang et al. uporabljamo PET slikanje z dopaminom tipa D₂/ D₃ Radioliganda receptorja (DA D2) za merjenje razpoložljivosti receptorjev DA D2 pri osebah z ekstremno debelostjo (ITM> 40 kg / m²). Dokazali so zmanjšanje razpoložljivosti receptorjev DA D2 v striatumu (Wang et al., 2001a), podobno kot so jih videli v številnih raziskavah odvisnosti od drog (Volkow et al., 1999). Različni živalski modeli podpirajo zmanjšane strijatalne DA D2 receptorje pri debelosti (Hamdi in sod., 1992; Huang et al., 2006). Zdi se, da zmanjšani strijatalni receptorji DA D2 pri debelosti in odvisnosti povzročajo zmanjšano dopaminergično nevrotransmisijo in občutek nagrajevanja ter vodijo do kompenzacijskega vedenja povečanega vnosa hrane ali snovi, ki zlorablja.

Želeli smo preizkusiti hipotezo, da se dopaminergični nevrotransmisija izboljša v prvih mesecih po operaciji RYGB in VSG za zdravljenje debelosti, prispeva k večjim dražljajem za nagrado in izboljšanemu prehranjevalnemu vedenju. Razumevanje mehanizma izboljšanega apetita po uspešnih bariatričnih postopkih bo na koncu podprlo napredovanje v novih terapijah za zdravljenje debelosti.

2. Rezultati

Pet samic (starost 46 ± 2) z izhodiščno maso 118 ± 6kg in indeksom telesne mase (BMI) 43 ± 3 kg / m² preučevali predoperativno in pooperativno (Tabela 1). Tabela 1 podrobnosti demografskih in ustreznih podatkov iz anamneze. V pooperativni študiji je bila povprečna izguba teže 14 ± 1 kg ali 12 ± 1% začetne telesne teže, kar je povzročilo znatno znižanje BMI na 38 ± 3 kg / m² (oba p = 0.043). Beck-ov indeks depresije-II (BDI) je bil zaključen predoperativno in pooperativno z povprečnimi ocenami 2 ± 1 in 1 ± 1 (p = 0.882). Pred in po operaciji so bile ocene pojestitve (Sjostrom in sod.) Ocene 11 ± 3 in 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabela 1

predmet Demografija in zdravstvena zgodovina

Analiza variacije s ponavljajočimi se ukrepi ni pokazala glavnih učinkov lateralnosti (levo proti desni strani) ali kirurškega posega (pred pooperacijo) z lateralno interakcijo (vsi p≥0.152); zato so bili podatki iz desnih in levosredinskih regij povprečeni za nadaljnjo analizo v vsaki ROI. Skupna razpoložljivost DA D2 receptorjev se je pooperativno zmanjšala za posameznike, kot je prikazano v Tabela 2in za skupino, kot je prikazano v Tabela 3. Prišlo je do občutnega zmanjšanja povprečnega potenciala vezave (BP)_ND) v substantia nigra (Slika 1) če so bile popravljene za večkratne primerjave in so bila zmanjšanja pomembna za kaudate, hipotalamus, medialni talamus in amigdale, ko p-vrednosti za več primerjav niso bile popravljene (Tabela 3).

Slika 1

Aksialni [¹⁸F] Fallypride parametrične slike BP_ND na ravni substantia nigra (a) pred in (b) 7 tednov po bariatrični operaciji.

Tabela 2

odstotno spremembo po regijah ali zanimanje za posameznike od predoperativne do po bariatrični operaciji.

Tabela 3

Predoperativni regionalni vezni potenciali (srednja vrednost ± SEM) in po bariatrični operaciji za skupino se povprečni odstotek zniža po operaciji in stopnja pomembnosti s parnimi t preskusi in Wilcoxonovimi podpisnimi testi v oklepajih.

Pred vsakim PET pregledom so bili zbrani vzorci za hormone na tešče. Dva preiskovanca, eden v izhodišču in drugi pooperativni, se nista postila celotnih ur 8 pred PET skeniranjem. Hormonski podatki za te preiskovance 2 niso bili vključeni v analize, kar je povzročilo zmanjšanje statistične moči za te teste. Nismo ocenili, da je skrajšana hitrost v teh časih 2 vplivala na rezultate slikanja. Pri osebah z zdravilom 3 s seznanjenimi podatki se je raven insulina znižala z 34 ± 7 mikroU / ml pred operacijo na 13 ± 1 mikroU / ml (p = 0.109) po operaciji. Raven leptina se je med operacijo tudi znižala, od 51 ± 7 ng / ml do 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Skupne ravni grelina niso bile spremenjene (637 ± 248 v primerjavi z 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskusija

Razpoložljivost receptorjev DA D2 se je zmanjšala v tednih 7 po bariatričnih operacijah v številnih regijah, pomembnih za vedenje prehranjevanja. Zmanjšano razpoložljivost receptorja DA D2 razlagamo tako, da predstavlja povečano zunajcelično raven DA, ki tekmuje z radioligandom. Stopnja zmanjšanja razpoložljivosti receptorjev DA D2, opažena v tej študiji, je primerljiva z drugimi študijami, kjer smo uporabljali farmakološka zdravila za zvišanje ravni zunajcelične DA (Riccardi et al., 2006). Wang et al. odkrili, da je pri človeški debelosti razpoložljivost receptorjev DA D2 zmanjšana (Wang et al., 2001b), kar je skladno s predkliničnimi študijami, ki kažejo nizko raven DA D2 receptorjev pri glodalskih modelih debelosti (Hamdi in sod., 1992; Huang et al., 2006). Modeli debelosti pri glodalcih so prav tako zagotovili dokaz zmanjšanja sproščanja DA (Thanos et al., 2008), čeprav ta ugotovitev pri debelosti pri ljudeh ni bila potrjena. Drugačna razlaga naših podatkov je, da se nivoji receptorjev DA D2 po operaciji znižajo, kar naj bi škodljivo vplivalo na apetitno vedenje in vnos hrane ter bilo v neskladju s kliničnimi spremembami, ki so jih opazili po operaciji. Izboljšanje apetitnega vedenja po operaciji RYGB in VSG je bolje razložiti s povečanjem ravni DA, ki bi se pokazalo kot zmanjšanje razpoložljivosti receptorjev DA.

Zdravilo se izboljša po RYGB in VSG kljub zmanjšani velikosti obroka (Morinigo in sod., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Naši podatki podpirajo zvišano raven DA v hipotalamusu, ključni regiji uravnavanja apetita, ki je lahko po operaciji vključena v to izboljšanje. Pri glodalcih infuzija DA v lateralno hipotalamično območje povzroči zmanjšan vnos hrane z zmanjšano velikostjo obroka (Yang et al., 1997) verjetno z indukcijo zgodnejše sitosti. Hipotalamus prejema dopaminergični vložek, ki vpliva na vedenje prehranjevanja iz substantia nigra (Bela, 1986), to je ROI, kjer smo videli največjo in statistično pomembno spremembo. Nevronska aktivnost substantia nigra dopamina je prav tako bistvenega pomena za procese nagrajevanja dorzalnega striatuma (putamen in kaudata) (Nakazato, 2005). Uporaba PET slikanja, majhna et al. dokazali, da je raven sprostitve DA v hrani v dorzalnem striatumu pozitivno povezana s samoporočanjem o užitku zaradi zaužite hrane (Small et al., 2003). Večji užitek od hrane lahko igra pomembno vlogo pri tem, kako bolniki po operaciji takoj sprejmejo takojšnje in dramatične spremembe v svojih prehranjevalnih vzorcih.

Pokazali smo tudi zmanjšanje razpoložljivosti receptorjev DA D2 v amigdali, možganskem območju, ki dodeljuje čustveno vrednost nagrajujočemu dražljaju, skupaj s striatumom in predfrontalno skorjo pa igrata ključno vlogo pri kondicioniranju (Grimm in See, 2000). Amigdala in ventralni striatum ter medialni talamus (in morda substantia nigra) se prednostno aktivirajo s pomočjo hrane in pričakovanjem hrane v primerjavi z dejanskim sprejemom hrane (Small et al., 2008). Opažanje, da se DA povečuje v številnih predelih možganov, ki jih aktivirajo prehranski napovedi in pričakovanje, izboljšujejo naše razumevanje, kako naše sedanje okolje, ki je napolnjeno s prekomerno prehrano in izpostavljenostjo, vpliva na negativno vedenje pri mnogih bolnikih. Povišanje ravni DA, ki smo jih opazili, je verjetno odraz povečanih aktivnosti tonika DA, kar zmanjšuje fazično povečanje DA, povezano z izpostavljenostjo pogostim hrani, ki povzročajo hrepenenje po hrani (Volkow et al., 2002). Skupaj povečana raven DA v regijah, vključenih v pričakovanje hrane, lahko igra pomembno vlogo pri zmanjšanju hrepenenja po hrani po bariatrični operaciji.

Kot poročajo drugi (Faraj in sod., 2003), opazili smo, da se inzulin in leptin po bariatrični operaciji zmanjšujeta. Predpostavljamo, da bi te hormonske spremembe lahko prispevale tudi k spremembam dopaminergične signalizacije po operaciji. V predkliničnih študijah omejen vnos hrane povečuje strijatalni nivo DA in zniža inzulin in leptin (Thanos et al., 2008) in izboljšuje vedenje, povezano z nagradami. Dopaminergični nevroni vsebujejo inzulin in leptin (Figlewicz et al., 2003) receptorjev in zdravljenje z insulinom in leptinom zavira vedenje, povezano z nagrajevanjem (Figlewicz in Benoit, 2009). Inzulin poveča aktivnost prenašalca dopamina (Figlewicz in Benoit, 2009), zato se pričakuje, da bodo stanja z visokim nivojem inzulina (kot je debelost) povzročila znižanje ravni zunajcelične DA zaradi povečanega vnosa dopamina v terminal. Zmanjšanje ravni leptina v plazmi po bariatrični operaciji bi lahko prav tako prispevalo k povišani ravni DA. Prehod debelih glodalcev iz prehrane z veliko maščobami na prehrano z nizko vsebnostjo maščob znižuje raven leptina v plazmi in poveča izražanje tirozin hidroksilaze (TH, ki omejuje hitrost encima v sintezi dopamina) mRNA v ventralnem tegmentalnem območju in v substanci nigra (Li et al., 2009). Leptin zmanjšuje odstranjevanje dopaminergičnih nevronov (Hommel et al., 2006), ki predstavlja še en potencialni mehanizem, kako se lahko ravne DA povišajo po bariatrični operaciji.

Pomembno je omeniti, da se naše poročilo razlikuje od edine druge študije, ki poroča o razpoložljivosti receptorjev DA D2 po RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. poročali o neznatnem povečanju razpoložljivosti receptorjev DA D2 v tednih 6 po RYGB pri petih ženskah s podobnim predoperativnim indeksom telesne mase in izgubo telesne mase. Med našim poročilom in njunim poročilom je nekaj ključnih razlik. Steele et al. uporabil radioligand DA D2 [¹¹C] rakloprid, medtem ko smo uporabili [¹⁸F] fallypride. Čuti se, da uporaba različnih radioligandov ne prispeva k neskladju rezultatov, saj literatura kaže podobne rezultate z [¹¹C] rakloprid (Martinez et al., 2003) in [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) v primerljivih ROI. Povprečna starost naše skupine je 14 let starejša od Steele sod in to bi lahko vplivalo na dopaminergični odziv. Ker sta bila estrogen in progesteron, ki se v srednji starosti opazno znižujeta, v predkliničnih študijah povezana z izražanjem in delovanjem receptorjev DA 2, je mogoče, da so razlike v ugotovitvah med obema študijama prispevale (Bazzett in Becker, 1994) (Febo in sod., 2003).

Menimo, da je pomembnejša razlika med našo kohorto in Steelejevo v tem, da so imeli njihovi preiskovanci znatno višje predoperativne ocene BDI, ki so se pooperativno zmanjšale. Nasprotno so imeli naši preiskovanci nizke izhodiščne vrednosti BDI, ki se po operaciji niso spremenile. Medtem ko je povprečna ocena BDI v jeklu et al. so bili v blagem razponu in niso bili v skladu s klinično diagnozo depresije, možno je, da bi bila predklinična depresija lahko privrženec. Depresija je stanje zmanjšane dopaminergične nevrotransmisije (Dunlop in Nemeroff, 2007); vendar je povezava receptorjev DA D2 do depresije nejasna. Študije slikovnega slikanja so nasprotujoče in nekateri konflikti lahko izhajajo iz različnih uporabljenih tehnik (D'Haenen H in Bossuyt, 1994; Hirvonen in sod., 2008). Nadalje lahko uravnavanje ravni zunajcelične DA pri depresiji (Meyer et al., 2001) in lahko vplivajo na razpoložljivost receptorjev DA D2. Vedeti, da se lahko depresija izboljša po bariatrični operaciji (Bocchieri in sod., 2002), izključili smo preiskovance, ki so zaskrbljeni zaradi celo predklinične bolezni, in glede na zelo nizke izhodiščne in pooperativne ocene depresije v naši skupini, menimo, da spremembe depresije niso vplivale na naše rezultate.

Obe študiji sta bili v velikosti vzorca omejeni. Zaposlovanje se nam zdi izziv zaradi velike razširjenosti presnovnih in psihiatričnih bolezni v populaciji bariatričnih operacij in njihove pogoste uporabe centralno delujočih zdravil (Sears et al., 2008). Druga omejitev je, da ravni zunajcelične DA nismo neposredno ocenili (Riccardi et al., 2007). Za tehniko za oceno zunajcelične ravni DA je potrebna večja izpostavljenost sevanju, zato smo s to začetno študijo izbrali konzervativni pristop. Posneli smo štiri bolnike z RYGB in enega bolnika z VSG, ki povečuje heterogenost. VSG postaja vse bolj priljubljena in ima podobno izboljšanje apetita kot RYGB; zato smo menili, da je dragocena priložnost, da posnamemo bolnika, ki se podvrže temu postopku. Zanimivo je, da so bile spremembe v razpoložljivosti receptorjev DA D2 podobne po VSG (Tabela 2, glede na 3) v primerjavi z RYGB in zgodnjimi spremembami nekaterih enteroendokrinih hormonov, ki vplivajo na dopaminergično nevrotransmisijo, so bili podobni po obeh postopkih (Peterli in sod., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Kljub temu sta dva postopka različna in glede na naše majhno število naše ugotovitve obravnavamo kot predhodne. Potrebno je prihodnje delo z večjo kohorto, vključno z nadaljnjo primerjavo različnih bariatričnih postopkov.

Če povzamemo, prikazujemo, da se po bariatrični operaciji razpoložljivost DA D2 receptorjev v številnih predelih možganov zmanjša, ki so pomembna za prehranjevalno vedenje, in to razlagamo kot zvišano raven DA. Pričakuje se, da bo zvišan nivo DA pozitivno vplival na nagrado in lahko prispeval k boljšemu prehranjevalnemu vedenju, ki se pojavi po operaciji RYGB in VSG. Številni enteroendokrini hormoni vplivajo na dopaminergično nevrotransmisijo in se spremenijo z bariatričnimi operacijami. Prihodnje študije so upravičene, da preučijo vlogo dopaminergičnega nevrotransmisije o koristih bariatrične kirurgije in ali so enteroendokrine spremembe kirurgije bistvene. Nadaljnje razumevanje, kako se dopaminergični nevrotransmisija izboljša po bariatrični operaciji, bo pripomoglo k razvoju učinkovitejših terapij za debelost.

4. Eksperimentalni postopki

4.2 kirurški postopek

Vse operacije so opravili v Univerzitetnem medicinskem centru Vanderbilt. Z RYGB se z delitvijo zgornjega želodca ustvari majhna želodčna vrečka, približno 30 ml v prostornini. Tanko črevo se nato deli, distalni konec pa dvigne in poveže z želodčno vrečko. Proksimalni konec deljenega tankega črevesa se ponovno prilepi, tako da se ustvari Rouxova okončina 100 – 150 cm, dolžina pa temelji na bolnikovem indeksu telesne mase (Slika 2a). V VSG se velik del želodca resecira, kar ustvari želodčno cev z delitvijo želodca vzdolž francoskega dilatatorja 34 (Slika 2b).

Slika 2

(a) postopek RYGB in (b) postopek VSG (ponatis z dovoljenjem Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Analiza slik

Serijska preverjanja PET so bila soregistrirana med seboj in na T1 tehtanem MRI skeniranju in so bila registrirana z algoritmom vzajemnega informacijskega togega telesa (Maes in sod., 1997; Wells et al., 1996). Slike so se preusmerile na linijo sprednje provizije (ACPC). Metoda polne referenčne regije je bila uporabljena za izračun regionalnega BP D2 receptorja BP_ND (Lammertsma in sod., 1996) z možganom kot referenčno regijo.

Področja zanimanja, vključno z dvostranskim kaudatom, kapitami, ventralnim striatumom, amigdalae, substantia nigra in medialnim talamom, so bila določena na MRI preiskavah možganov in prenesena v soregistrirane PET preiskave, kot je naša skupina že objavila (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Naša skupina je predhodno identificirala hipotalamus v parametrični analizi slike (Riccardi in sod., 2008b). Hipotalamus smo izbrali kot an a priori območje zanimanja, ki temelji na njegovem pomenu pri urejanju apetita (Schwartz et al., 2000). Trupla sesalcev so bila izključena zaradi njihove omejene vloge pri telesni teži (Tonkiss in Rawlins, 1992) zlasti v primerjavi z drugimi hipotalamičnimi območji in za preprečevanje delnega volumna iz srednjih možganskih struktur v bližini interpedukularne fose, vključno s substantia nigra. Hipotalamus je bil razmeščen na koronalnem pregledu MRI, ki je inkapsuliral ventralni del tretjega prekata (Slika 3a in 3b). Sagittalni pogled je bil uporabljen za določitev anatomske meje, vključno z ravnino laminata terminala in zadnjim robom anteriorne kommisije spredaj in sesalnimi telesi kot zadnjo mejo. Pri posteriorni uporabi je bila upoštevana pravokotna oblika hipotalamusa (Langevin in Iversen, 1980).

Slika 3

Delitiranje hipotalamusa. (a) MRI slika koronalnega pogleda in (b) PET slika s koronalnim pogledom.

Priznanja

Okrajšave

Opombe

Literatura