Dvojne vloge dopamina pri iskanju hrane in drog: paradoks nagrajevanja (2013)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2014 maj 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Minimalizem

Vprašanje, ali (ali v kakšni meri) debelost odraža zasvojenost z visoko energijsko hrano, se pogosto zoži na vprašanje, ali prenajedanje teh živil povzroča enake dolgotrajne nevroadaptacije, kot jih identificiramo s poznimi stopnjami zasvojenosti. Enako ali morda večje zanimanje je vprašanje, ali skupni možganski mehanizmi posredujejo pri pridobivanju in razvoju prehranjevalnih in uživanja drog. Najstarejši dokazi o tem vprašanju so utemeljeni v zgodnjih študijah nagrajevanja možganske stimulacije. Lateralna hipotalamična električna stimulacija je lahko v nekaterih pogojih okrepitev, pri drugih pa lahko motivira hranjenje. Da bi bilo spodbujanje istega področja možganov hkrati krepitev in nagon, je paradoksalno; zakaj bi morala žival delovati, da bi vzbudila pogonsko stanje, kot je lakota? To je znano kot "paradoks nagradne igre". Vpogled v podlage paradoksa vožnje-nagrade kaže na odgovor na sporno vprašanje, ali dopaminski sistem - sistem "navzdol" od stimuliranih vlaken lateralnega hipotalamusa - pomeni bolj kritično vpleteni v "želeti" ali "všeč" različnih nagrad, vključno s hrano in zasvojenimi drogami. Da je isto možgansko vez vključeno v motivacijo in okrepitev tako s hrano kot zasvojenimi drogami, razširja argument za skupni mehanizem, na katerem temeljijo kompulzivno prenajedanje in kompulzivno jemanje drog.

ključne besede: Prehranjevanje, debelost, iskanje drog, zasvojenost, nagrada, paradoks

V zadnjih letih so se razprave o odvisnosti ponavadi osredotočile na njene končne faze, ko je večkratna izpostavljenost drogi spremenila možgane na načine, ki jih lahko merijo celični biologi, elektrofiziologi in nevroimagerji. V prejšnjih letih je bila pozornost usmerjena na učinke odvisnosti, ki tvorijo navade; kako so zasvojena zdravila ugrabila možganske mehanizme motivacije in nagrajevanja? Vprašanje, ali debelost rezultati iz zasvojenost s hrano nas vrne k prejšnjemu vprašanju, kateri možganski mehanizmi so odgovorni za razvoj kompulzivnega iskanja zasvojenosti s hrano in drogami, kar nas spet vodi k problemu razčlenjevanja prispevkov za motivacijsko vedenje vedenja in ojačitev ().

Dokazi, ki kažejo na skupno podlago za debelost in odvisnost, so v veliki meri dokazi, ki možganski dopamin vplivajo na učinke hrane na oblikovanje navad () in odvisnosti od drog (). Medtem ko dopaminski sistem aktivira hrana () in z večino odvisnih zdravil () ostaja razprava o tem, ali je vloga dopamina predvsem v krepitvi učinkov hrane in drog ali vloga pri motivaciji za njihovo pridobivanje (-); v pogovornem smislu je dopamin bolj pomemben za "všečkanje" nagrade ali "željo" nagrade ()? Vrsta ustreznih dokazov, ki v zadnjih letih niso bili veliko obravnavani, je dokaz o pojavu, imenovanem "paradoks nagradne igre". Tu opisujem paradoks in ga povežem z dokazi, da ima dopamin skupne vloge pri kompulzivnem iskanju hrane in kompulzivnih drogah. iskanje in vprašanje, katera vloga - motivacija ali okrepitev - je odvisna od dopaminskega sistema.

Bočna hipotalamična električna stimulacija

V 1950-jih so stranski hipotalamus nekateri označili kot center za užitek () in gladovalni center drugih (). Električna stimulacija te regije se je obrestovala; v nekaj minutah bi lahko takšna stimulacija vzpostavila kompulzivno stiskanje ročic s hitrostmi, ki bi dosegala več tisoč odzivov na uro (). Izkušnje, ki zaslužijo takšno stimulacijo, so vzpostavile tudi pogojeno motivacijo za pristop k vzvodu in ta motivacija bi lahko zadostovala za premagovanje bolečih stopal (). Tako je ta stimulacija služila kot brezpogojni ojačevalec, "vtiskovanje" v odzivne navade, pa tudi spodbujevalna združenja, ki so vzpostavila ročico odziva kot pogojeno spodbujevalno spodbudo, ki je sprožila pristop in manipulacijo. Iz najzgodnejših študij je bilo sklepati, da je podganam všeč stimulacija in da jim je všeč, da si želijo več (); študije stimulacije pri človeških bolnikih so potrdile, da je takšno stimulacijo prijetno ().

Spodbujanje tega področja bi lahko motiviralo tudi vedenje. Zgodnje delo Hess je pokazalo, da lahko električna stimulacija možganov sproži kompulzivno hranjenje, označeno kot "bulimija" (). Po odkritju nagrade za stimulacijo možganov () je bilo kmalu odkrito, da lahko stimulacija v bočnem hipotalamusu povzroči tako hranjenje kot tudi nagrado (). Dejansko lahko stimulacija na mestih nagrajevanja sproži različne vrste, ki so značilna za biološko primitivno vedenje, kot so prehranjevanje, pitje, plenilski napad in kopičenje (). V mnogih pogledih so učinki stimulacije podobni učinkom stanja naravnih pogonov (), učinki stimulacije in pomanjkanja hrane pa so znani, da se povzamejo (). To je bil torej paradoks vožnje in nagrade (); zakaj bi podgana pritisnila na vzvod, da bi sprožila takšno stanje, kot je lakota?

Medialna sprednja možganska svežnja prehodnih vlaken

Zgodovinsko gledano je bilo prvo vprašanje, ki ga je spodbudil paradoks vožnje in nagrade, ali so v oba učinka stimulacije enaki ali različni stranski hipotalamični substrati. To ni bila enostavna možnost, da bi jo izključili, ker električna stimulacija precej neselektivno aktivira različne nevrotransmiterske sisteme. Učinkovita cona stimulacije je premera morda milimetra (, ) in znotraj tega območja stimulacija teži k aktiviranju ne glede na to, katera vlakna obdajajo vrh elektrode. Vendar imajo vlakna različne velikosti in mielinacije različne značilnosti vzbujenosti, parametri stimulacije, uporabljeni za obe vedenji, pa so bili nekoliko drugačni (, ). Medtem ko je bilo sprednje jedro stranskega hipotalamusa prvotno vir lakote in nagrajevanja, imajo prehodna vlakna veliko nižje pragove aktivacije kot celična telesa, in posteljno jedro lateralnega hipotalamusa se prečka Sistem vlaken 50, ki obsega sklop medialnega sprednjega možganov (, ). Izvor, neposredni cilj in nevrotransmiter neposredno aktivirane poti (ali poti) za nagrajevanje možganske stimulacije in hranjenja, ki jih povzroča stimulacija, ostajajo neznani, toda prehodna vlakna so jasno povezana in določenih je bilo več njihovih značilnosti. Podloge voznega in spodbudnega učinka lateralne hipotalamične stimulacije imajo zelo podobne lastnosti.

Prvič, anatomsko kartiranje je pokazalo, da ima stranski hipotalamični substrat za možgansko stimulacijo in prehranjevanje, ki ga povzroča stimulacija, zelo podobne medenalno-lateralne in hrbtno-ventralne meje in je znotraj teh meja homogen (, ). Poleg tega, ker je bil le bočni hipotalamični del snopa prednjega možganov sprva identificiran s hranjenjem in nagrajevanjem, spodbuda več kaudalnih projekcij snopa v ventralnem tegmentalnem območju lahko oboje obrestuje (-) in sproži hranjenje (-). Znotraj ventralno tegmentalnega območja se meje učinkovitih mest za stimulacijo tesno ujemajo z mejami skupin celic dopamina, ki tvorijo mezokortikolimbični in nigrostriatalni dopaminski sistem (). Stimulacija možganskega stebla (še bolj kavdalna veja medialnega prednjega možganskega snopa) lahko podpira tudi samo-stimulacijo in hranjenje (, ). Če ločeni substrati posredujejo v obnašanju, imajo ti substrati izjemno podobne anatomske poti in morda podobne podkomponente.

Čeprav ne dovoljujejo razlikovanja vsebnosti nevrotransmiterjev, psihofizične metode, ki ocenjujejo vedenjske učinke sistematičnih sprememb vnosa stimulacije, omogočajo znatno razlikovanje med aksonskimi značilnostmi. Metode niso široko obravnavane v literaturi o odvisnosti ali hranjenju.

Najprej smo uporabili spodbujevalni parni impulz za oceno ognjevzdržnih obdobij in hitrosti prevodnosti vlaken v prvi fazi (nagradne in napajalne populacije vlakov, ki se neposredno aktivirajo s pomočjo uporabljenega toka na konici elektrode ). Metoda za oceno ognjevzdržnih obdobij - čas, potreben za napolnitev nevronske membrane po depolarizaciji akcijskega potenciala - temelji na metodi, ki jo uporabljajo elektrofiziologi, ki preučujejo posamezne nevrone. Čeprav je v praksi treba upoštevati nekaj posebnosti, je metoda načeloma zelo enostavna. Pri preučevanju posameznih nevronov človek preprosto stimulira dvakrat, pri čemer spreminja interval med prvo in drugo stimulacijo, da bi našel najmanjši interval, ki še vedno omogoča celici, da se odzove na drugo stimulacijo. Če druga stimulacija sledi prvi prehitro, se nevroni ne bodo pravočasno opomogli od učinkov prvega, da bi se odzvali na drugo. Če drugi impulz pride dovolj pozno, se bo nevron dovolj okreval od strela, ki ga je prvi impulz sprožil, da bi se spet odzval. Najmanjši interval impulza za pridobitev odziva na oba impulza določa "ognjevzdržno obdobje" stimuliranega aksona.

Da bi dobili vedenjske odzive na zmerno raven električne stimulacije, je treba stimulirati več kot vlakna in dati več kot en stimulacijski impulz; dani so višji nivoji stimulacije, da dosežejo veliko vlaken okoli elektrode, za njihovo večkratno aktiviranje pa so potrebni "vlaki" ponavljajočih se stimulacijskih impulzov. V študijah samo stimuliranja se tradicionalno dajejo vlaki za stimulacijo 0.5 sekund; v študijah hranjenja, ki jih povzroči stimulacija, so podani vlaki za stimulacijo 20 ali 30 sekund. Vsak impulz v vlaku ponavadi traja le 0.1 msec: dovolj dolg, da aktivira bližnje nevrone enkrat, vendar ne dovolj dolgo, da se lahko med istim impulzom drugič opomorejo in sprožijo. Impulzi so običajno dani na frekvencah 25 – 100 Hz, tako da je tudi v polsekundnem stimulacijskem vlaku na desetine ponovljenih impulzov. Vgrajen je preprost vlak stimulacijskih impulzov Slika 1A.

Slika 1 

Ponazoritev metod in podatkov iz poskusov z ognjevzdržnim obdobjem. A prikazuje razmik impulzov v eno-impulznem stimulacijskem vlaku z devetimi impulzi. Bolj tipičen primer vedenjsko učinkovite stimulacije bi vključeval impulze 25 ...

Za določitev ognjevzdržnih obdobij nevronov prve stopnje, vlakov iz seznanjeni impulzi (Slika 1B), namesto vlakov enojnih impulzov (Slika 1A), so podani. Prvi impulz v vsakem paru se imenuje "C" ali "kondicioniranje" impulz; drugi impulz v vsakem paru se imenuje "T" ali "test" impulz (Slika 1C). Če C-impulzom preveč natančno sledita njuni T-impulzi, bodo T-impulzi neučinkoviti in žival se bo odzvala, kot da je prejela samo C-impulze. Če se interval med C- in T-impulzi dovolj podaljša, bo T-impulz postal učinkovit in žival, ki prejme večjo nagrado, se bo odzvala močneje. Ker ima populacija nevronov prve faze niz refrakterskih obdobij, se vedenjski odzivi na stimulacijo začnejo, ko interval CT doseže refraktno obdobje najhitrejših ustreznih vlaken, in se izboljša, ko se intervali CT podaljšajo, dokler ne presežejo ognjevzdržne dobe najpočasnejša vlakna (Slika 1D). Tako nam metoda daje značilnosti neodzivnosti populacije ali populacije nevronov prve stopnje za zadevno vedenje.

Kot kažejo takšne metode, se absolutna obdobja refrakcije za vlakna, ki posredujejo pri lateralni hipotalamični možganski stimulaciji, gibljejo od približno 0.4 do približno 1.2 msec (-). V tem območju so tudi absolutna ognjevzdržna obdobja za spodbujanje s stimulacijo (, ). Ne le, da so območja ognjevzdržnih dob za dve populaciji podobna; obe distribuciji imata podobno anomalijo: v vsakem primeru se ne pokažejo vedenjskega izboljšanja, kadar se intervali CT povečajo med 0.6 in 0.7 msec (, ). To kaže, da prispevata dve podpopulaciji vlaken vsak obnašanje: majhna podpopulacija zelo hitrih vlaken (ognjevzdržna obdobja od 0.4 do 0.6 msec) in večja podpopulacija počasnejših vlaken (ognjevzdržna obdobja, ki segajo od 0.7 do 1.2 msec ali morda nekoliko dlje). Težko si je predstavljati, da različne populacije posredujejo koristne in gonilne učinke stimulacije, ko so profili ognjevzdržnega obdobja tako podobni, vsak pa ima prekinitev med 0.6 in 0.7 msec.

Dodatni dokazi za skupni substrat za spodbujevalne in spodbujevalne učinke stimulacije so, da lahko stimulacija na mestih drugje vzdolž snopa prednjega možganov sproži tudi hranjenje (-, , ) in nagraditi (, -). Porazdelitve ognjevzdržne dobe za nagrajevanje in stimulacijo, ki jih povzroči stimulacija, so enake, ali so stimulacijske elektrode na ventralnem tegmentalnem ali na bočnem hipotalamičnem nivoju medialnega predbraničnega snopa (). To močno nakazuje, da sta za obe vedenji odgovorni isti podpopulaciji prehodnih vlaken.

Nadalje, ko je delno določena trajektorija vlaken, ki posredujejo spodbujevalni učinek, je mogoče določiti in primerjati hitrosti prevodnosti vlaken prve stopnje za obe vedenji (). Metoda za oceno hitrosti prevodnosti je podobna kot za določanje ognjevzdržnih obdobij, vendar se v tem primeru C-impulzi oddajajo na enem mestu stimulacije vzdolž poti vlaken (npr. Stranski hipotalamus), T-impulzi pa se oddajo na drugem (npr. ventralno tegmentalno območje). Za to so potrebne spodbudne elektrode, ki so poravnane za depolarizacijo istih aksonov na dveh točkah vzdolž njihove dolžine (). Ko je za elektronsko plačilo par elektrod optimalno poravnan vzdolž vlaken, se izkaže, da so tudi optimalno poravnane vzdolž vlaken za krmljenje, ki ga povzroči stimulacija (). Pri podajanju seznanjenih impulzov mora biti daljši interval med C-impulzi in T-impulzi dovoljen, preden bodo T-impulzi učinkoviti. To je zato, ker mora biti poleg časa za obnovitev ognjevzdržnosti predviden čas za izvedbo akcijskega potenciala od ene konice elektrode do druge (, ). Z odštevanjem ognjevzdržne dobe (določeno z enojno stimulacijo elektrode) od kritičnega intervala CT za impulze, dane na različnih elektrodah, lahko ocenimo obseg prevodnosti in dobimo območje hitrosti prevodnosti populacije vlakov prve stopnje. Študije s to metodo so pokazale, da imajo vlakna za stimulacijo, ki jih povzroči stimulacija, enake ali zelo podobne hitrosti prevodnosti kot vlakna za krmljenje, ki ga povzroči stimulacija (). Zato paradoksa vožnje in nagrade ni enostavno razrešiti na podlagi meja, ognjevzdržnih obdobij, hitrosti prevodnosti ali poti prevodnosti substratov za nagradne in spodbudne učinke stranskih hipotalamičnih električnih stimulacij; raje se zdi, da je mehanizem za pogonske učinke, ki jih sproži medialna stimulacija snopa prednjih možganov, enak ali izjemno podoben mehanizmu za krepitev učinkov stimulacije.

Farmakološki dokazi kažejo tudi na pogost substrat za nagrajevanje možganske stimulacije in hranjenja, ki ga povzroča stimulacija; ti dokazi kažejo na skupno vpletenost dopaminskih nevronov, nevronov, ki nimajo lastnosti refrakcijskega obdobja in hitrosti prevodnosti vlaken prve stopnje medialnega sprednjega možganskega snopa, vendar so verjetno vlakna druge stopnje ali tretje stopnje nizvodno od neposredno aktiviranih vlaken. Prvič, spodbujevalno hranjenje in nagrado za stransko hipotalamično stimulacijo možganov prizadenejo antagonisti dopamina (-). Poleg tega vsakega olajšajo ventralno-tegmentalne injekcije morfija (, ) in mu in delta opioidni agonisti (, ), ki aktivirajo dopaminski sistem (). Podobno oboje olajšuje delta-9 tetrahidrokanabinol (-). Medtem ko je amfetamin anoreksigensko zdravilo, pa tudi pri potencialnem potencialnem krmljenju () kot tudi nagrado za stimulacijo možganov (), zlasti kadar se mikroinjenira v jedra jedra (, ).

Interakcije z dopaminskim sistemom

Kako vlakna možganske stimulacije na prvi stopnji nagrajujejo interakcijo z dopaminskim sistemom? Druga študija stimulacije z dvema elektrodama kaže, da vlakna prve stopnje štrlijo od nekje rostralno do lateralnega hipotalamičnega območja, proti ali skozi ventralno tegmentalno območje, od koder izvira dopaminski sistem. Stimulacija se ponovno uporabi z dvema elektrodama, poravnanima, da vplivata na ista vlakna na različnih točkah vzdolž njihove dolžine, vendar se v tem primeru ena od elektrod uporablja kot katoda (vbrizgavanje pozitivnih kationov) za lokalno depolarizacijo aksonov na konici elektrode, druga pa je ki se uporablja kot anoda (zbiranje kationov) za hiperpolarizacijo istih aksonov na različni točki vzdolž njihove dolžine. Ker živčni impulz vključuje gibanje po aksonu območja fazne depolarizacije, impulz preneha, če vstopi v območje hiperpolarizacije. Ko anodna stimulacija blokira vedenjske učinke katodne stimulacije, pomeni, da je anoda med katodo in živčnim terminalom. S preklopom katodne stimulacije in anodne blokade med obema mestoma elektrod in določanjem, katera konfiguracija je vedenjsko učinkovita, lahko določimo smer prevodnosti vlaken prve stopnje. Ta test kaže, da večina stimuliranih vlaken odda sporočila o nagradi v rostralno-kaudalni smeri proti ventralnemu tegmentalnemu območju (). Medtem ko izvor ali izvor sistema še ni treba določiti, je ena hipoteza, da se padajoča vlakna prve stopnje končajo na ventralnem tegmentalnem območju in se sinapsijo na tamkajšnjih dopaminergičnih celicah (); druga hipoteza je, da vlakna prve faze prehajajo skozi ventralno tegmentalno območje in se končajo v pedunculopontinskem tegmentalnem jedru, ki se vrača nazaj v dopaminske celice (). Kakor koli že, veliko dokazov kaže na to, da iste ali zelo podobne podpopulacije medialnih vlaken sprednjih možganov () imajo tako učinke nagrajevanja kot tudi učinke bočne hipotalamične stimulacije, ki povzročajo gibanje kaudalno proti ventralnemu tegmentalnemu območju, in da so dopaminski nevroni ventralnega tegmentalnega območja kritična vez na končni skupni poti obeh učinkov stimulacije.

Hranjenje in nagrajevanje z drogami

Paradoks vožnje in nagrade ni edinstven za študije vedenja, ki jih povzroča električna stimulacija; drug primer vključuje vedenje, ki ga povzročajo mikroinjekcije mamil. Podgane bodo na primer pritiskale z ročico ali pritiskale na nos, da bodo dajale mikroinjekcije morfija (, ) ali endogeni mu opioidni endomorfin () v ventralno tegmentalno območje; se naučijo tudi samoupravljati selektivne mu in delta opioide DAMGO in DPDPE v to možgansko regijo (). Mu in delta opioidi se obrestujejo sorazmerno s svojimi sposobnostmi aktiviranja dopaminskega sistema; mu opioidi so več kot 100 krat učinkovitejši od delta opioidov pri aktiviranju dopaminskega sistema () in podobno so preko 100 krat učinkovitejši kot nagrade (). Tako imajo mu in delta opioidi koristne ukrepe, ki se pripisujejo aktivaciji (ali, bolj verjetno, razkuževanju []) o izvoru mezokortikolimimbskega dopaminskega sistema. Neposredne injekcije opioidov v ventralno tegmentalno območje spodbujajo tudi hranjenje pri nasičenih podganah in ga krepijo pri lačnih. Hranjenje povzročajo ventralne tegmentalne injekcije morfija (-) ali mu ali delta opioidi (, ). Tako kot pri njihovih nagrajujočih učinkih je mu opioidni DAMGO 100 ali večkrat bolj učinkovit kot delta opioid DPDPD pri stimulativnem hranjenju (). Tako lahko ponovno nagrajevanje in hranjenje spodbudimo z manipulacijo skupnega mesta možganov, pri čemer v tem primeru uporabimo droge, ki so veliko bolj selektivne kot električna stimulacija za aktiviranje določenih nevronskih elementov.

Drugi primer vključuje agoniste za nevrotransmiter GABA. Mikroinjekcije GABA ali GABAA agonist muscimol v kaudalni, ne pa rostralni del ventralnega tegmentalnega območja povzroči hranjenje pri nasičenih živalih (). Podobne injekcije muscimola v kaudalno, vendar ne rostralno ventralno tegmentalno območje se obrestujejo (). GABAA antagonistov se tudi obrestujejo () in povzročajo povečanje dopamina v jedru (); V tem primeru je učinkovito mesto injiciranja rostral in ne kaudal ventralno tegmentalno območje, kar kaže na nasprotujoče si rostralne in kaudalne GABAergične sisteme. Hranjenja v teh regijah še niso pregledali z antagonisti GABA-A.

Končno sistemski kanabinoidi () in kanabinoidi, ki se mikro vbrizgajo v ventralno tegmentalno območje () se sami krepijo, sistemski kanabinoidi pa potencirajo tudi hranjenje, ki ga povzroča bočna hipotalamična električna stimulacija (). Ponovno najdemo injekcije, ki so hkrati koristne in tudi motivacijske za hranjenje. Spet je vpleten mezokortikolimimski dopaminski sistem; v tem primeru so kanabinoidi učinkoviti (vsaj koristi) na ventralnem tegmentalnem območju, kjer se vzajemno ukvarjajo z vhodi v dopaminski sistem in povzročijo njegovo aktiviranje (, ).

Zgoraj opisane študije implicirajo padajoči sistem v snopu medialnega sprednjega mozga v yin in jang motivacije: motivacija za ukrepanje z obljubo o nagradi, preden je bila zaslužena, in okrepitev nedavnih odzivov in asociacij spodbud s pravočasnim prejemom nagrado, ko jo dobimo. Ta sistem hudodobno projicira od bočnega hipotalamusa proti dopaminskemu sistemu - predvidoma sinapsiranju bodisi na njem bodisi na vhodih vanj - kar ima pomembno vlogo (čeprav morda ni potrebno (, )), vloga pri izražanju obeh te motivacije () in ta okrepitev ().

Hipoteza

Kako bi lahko dopaminski sistem, sistem, vpleten v posledice, ki izvirajo iz posledic uživanja odvisnosti od hrane, vključil v predhodno motivacijo za pridobitev teh nagrad? Najbolj očitna možnost je, da lahko različne dopaminske podsisteme podredijo te različne funkcije. Da lahko podsistemi opravljajo različne funkcije, je predlagano najprej z nazivno diferenciacijo nigrostriatalnih, mezolimbičnih in mezokortikalnih sistemov ter podsistemov znotraj njih. Nigrostriatalni sistem je tradicionalno povezan z začetkom gibanja, medtem ko je mezolimbični sistem tradicionalno povezan z nagrajevanjem (, ) in motivacijsko () funkcija (vendar glej []). Mezokortikalni sistem je vpleten tudi v funkcijo nagrajevanja (-). Ventromedial (lupina), ventrolateral (jedro) in dorzalni striatum - glavna polja dopamina - se odzivajo na različne vrste napovedovalcev nagrad in nagrad (-). Da različni podsistemi lahko opravljajo različne funkcije, nakazuje tudi dejstvo, da obstajata dva splošna razreda dopaminskih receptorjev (D1 in D2) in dve trakovi izhodne poti (neposredni in posredni), ki ju selektivno izražata. Druga zanimiva možnost pa je, da lahko isti dopaminski nevroni podrejajo različna stanja z uporabo različnih vzorcev nevronskih signalov. Morda je najbolj zanimivo razlikovanje med razlikovanjem med dvema aktivnostima dopaminskih nevronov: tonski srčni spodbujevalnik in faznim porušitvenim stanjem ().

Predhodni napovedovalci ali napovedniki nagrad so vremensko zvestobe, ki sporočajo o faznem porušitvenem stanju dopaminskih nevronov.). Dopaminski nevroni razpočijo s kratko zamudo, ko odkrijejo nagrade ali prediktorje nagrad. Ker se dopaminski nevroni na nagrado odzovejo samo takrat, ko so nepričakovani, preusmerijo svoj odziv na napovedovalce, ko se napoved ustavi, je pogosto videti, da se napoved in napoved napovedi obravnavata kot neodvisni dogodki (). Druga možnost je, da napovedovalec nagrade s Pavlovianovim pogojem postane pogojeni ojačevalec in pogojena komponenta neto nagrajevalnega dogodka (): res, da postane vodilni rob nagrade (, ). Učinek nagrad, ki izoblikuje navade - ne glede na to, ali so brezpogojne ali pogojene nagrade (napovedovalci nagrad) -, je potreben kratkotrajni, fazni, odzivni pogoj. Nagrade, izročene takoj po odzivu, so veliko učinkovitejše od nagrad, ki so jih izročili celo sekundo kasneje; učinek nagrajevanja hiperbolično propada kot funkcija zamude po odzivu, ki ga zasluži (). Znano je, da fazno aktivacijo dopaminskega sistema sprožijo dva vzbujevalna vhoda: glutamat () in acetilholin (). Vsak od njih sodeluje pri nagrajevanju učinkov zasluženega kokaina: glutamatergični in holinergični vnos v dopaminski sistem sproži pričakovana pričakovana doba kokaina in vsak od teh vložkov poveča čisti učinek kokaina., ).

Po drugi strani so počasne spremembe v toničnem spodbujevalnem odstranjevanju dopaminskih nevronov in spremembe v zunajcelični koncentraciji dopamina, ki jih spremljajo, bolj verjetno, da so povezane s spremembami motivacijskega stanja, ki spremljajo hrepenenje po hrani ali drogah. Za razliko od okrepitve motivacijska stanja niso odvisna od časovne omejitve in odzivnosti, ki je odvisna od odziva. Motivacijska stanja se lahko razvijajo postopoma in se lahko vzdržujejo daljša obdobja, te časovne značilnosti pa najverjetneje odražajo počasne spremembe hitrosti streljanja dopaminskih nevronov v spodbujevalniku in počasne spremembe zunajcelične ravni dopamina. Motivacijski učinki dviga ravni dopamina () so morda najbolje prikazani v paradigmi odziva na samozdravljenje hrane in zdravil (), kjer lahko živali, ki so bile na treningu izumrtja, izzovejo blagi stresi na nogah, dodajanje hrane ali drog ali senzorični nakazili, povezani z živili ali drogami, za obnovitev iskanja hrane ali drog. Vsaka od teh provokacij - stres na nogah (), hrana () ali drog () osnovna priprava in hrana () ali drog (, , ) povezane povezave - poviša ravni zunajceličnega dopamina za nekaj minut ali več deset minut. Spremembe v odstranjevanju srčnega spodbujevalnika dopaminergičnih nevronov so verjetno korelat motivacije za začetek naučenih odzivov na hrano ali zdravila, ki zasvojijo.

Medtem ko razlage paradoksa pogona-nagrada ostanejo nepotrjene, zgoraj opisane študije močno kažejo, da funkcije vožnje in nagrajevanja posreduje skupen sistem padajočih medialnih sprednjih vlaken, ki neposredno ali posredno aktivira dopaminske sisteme srednjega možganov. Najpreprostejša hipoteza je, da dopamin služi splošni vzburljivi funkciji, ki je bistvenega pomena za pogon in okrepitev. To je skladno z dejstvom, da je zunajcelični dopamin bistvenega pomena za vse vedenje, kar potrjuje tudi akinezija živali s skoraj celotnim izločanjem dopamina (). Povečanje ravni zunajceličnih dopaminov (neodvisno od odziva) povzroči povečanje splošne lokomotorne aktivnosti, morda zgolj s povečanjem vidnosti novih in pogojenih dražljajev, ki sprožijo Pavlovičeve preiskovalne in naučene instrumentalne odzive (-). V tem pogledu je povečanje ravni tonika dopamina, ki ga povzročajo dražljaji, ki napovedujejo hrano ali zdravila, pogosto korelira subjektivno hrepenenje ali "želje". Pogosto povečanje odzivnega kontingenta pri stopnjah dopamina, povezanega s faznim odstranjevanjem žiga dopaminskega sistema, v žilah in odzivne asociacije, verjetno s krepitvijo konsolidacije še vedno aktivne sledi, ki posreduje kratkoročni spomin teh združenj (, ). Čeprav je v tem stališču razsodno, da zunajcelična nihanja dopamina posredujejo tako spodbujevalno kot ojačitveno, velja, da so učinki okrepitve primarni; Šele potem, ko je videnje hrane ali vzvod za odzivanje povezan z okrepitvenim učinkom tega živila ali zasvojevalnega zdravila, postane živilo ali vzvod spodbudna motivacijska spodbuda, ki lahko sama spodbudi hrepenenje in izzove pristop. Argument je, da današnji okrepitveni učinki določenega živila ali droge vzpostavljajo hrepenenje po tej hrani ali drogi.

Zaključni komentarji

Ne samo, da prenajedanje visokoenergijske hrane postane kompulzivno in se vzdržuje negativnih posledic, kar kaže na to, da prenajedanje prevzame lastnosti zasvojenosti. Težko si je predstavljati, kako bi naravna selekcija povzročila ločen mehanizem zasvojenosti, ko so obogateni viri drog in zmožnost kajenja ali vbrizgavanja v visoki koncentraciji relativno nedavni dogodki v naši evolucijski zgodovini. Nalaganje drog in iskanje hrane zahtevata enaka usklajena gibanja, zato imajo njihovi mehanizmi skupno skupno pot. Vsak od njih je povezan s subjektivnim hrepenenjem in vsak je podvržen trenutni sitosti. Vsaka vključuje vezje sprednjih možganov, ki pomembno prispeva k motivaciji in krepitvi, vezje, ki je močno vpleteno v vzpostavljanje kompulzivnih inštrumentalnih navad (, -). Medtem ko je veliko zanimanja za to, kaj se lahko o debelosti naučimo iz študij odvisnosti (), zanimivo bo tudi videti, kaj se lahko od odvisnosti naučimo iz študij debelosti in vnosa hrane. Na primer, hipotalamični oreksini / hipokretini nevroni so predlagali vlogo pri hranjenju () in nagraditi () in znano je, da možganska stimulacija nagrajuje (), kot nagrada za hrano () lahko modulira periferni hormon sitosti leptin. Nove optogenetske metode () omogočajo veliko bolj selektivno aktiviranje motivacijskega vezja kot električna stimulacija in upamo, da bodo te metode lahko izboljšale naše razumevanje kompulzivnega jemanja drog in kompulzivnega prenajedanja ter razrešile paradoks spodbude in nagrade.

Priznanja

Priprava tega rokopisa je v obliki plače podprla Intramuralni raziskovalni program, Nacionalni inštitut za zlorabo drog, Nacionalni inštitut za zdravje.

Opombe

 

Finančna razkritja

Avtor poroča o nobenih biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov.

 

 

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

 

Reference

1. Berridge KC, Robinson TE. Razdeljevanje nagrad. Trendi Neurosci. 2003, 26: 507 – 513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Nevroleptična „anhedonija“ pri podganah: pimozidi blokirajo kakovost hrane. Znanost. 1978; 201: 262 – 264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Povečan pritisk vzvoda na amfetamin po pimozidu pri podganah: posledice za dopaminsko teorijo o nagrajevanju. Znanost. 1975; 187: 547 – 549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Nagrada za hrano in kokain povečujeta zunajcelični dopamin v jedrih, merjeno z mikrodializo. Life Sci. 1988; 42: 1705 – 1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečujejo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC brez članka] [PubMed]
6. Wise RA. Nevrobiologija hrepenenja: Posledice za razumevanje in zdravljenje odvisnosti. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118 – 132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivacijski pogledi na okrepitev: posledice za razumevanje vedenjskih funkcij jedra, ki je dopamin. Behav možgani Res. 2002; 137: 3 – 25. [PubMed]
8. Wise RA. Pogon, spodbuda in okrepitev: predhodne posledice in posledice motivacije. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159 – 195. [PubMed]
9. Berridge KC. Razprava o vlogi dopamina pri nagrajevanju: primer spodbudne občutljivosti. Psihoparmakologija (Berl) 2007; 191: 391 – 431. [PubMed]
10. Olds J. Užitek centrira v možganih. Sci Amer. 1956; 195: 105 – 116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Lokalizacija „centra za hranjenje“ v hipotalamusu podgane. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323 – 324. [PubMed]
12. Olds J. Samopodražitev možganov. Znanost. 1958; 127: 315 – 324. [PubMed]
13. Heath RG. Užitek in možganska aktivnost pri človeku. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3 – 18. [PubMed]
14. Hess WR. Funkcionalna organizacija diencefalona. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner PM. Pozitivna ojačitev, ki nastane z električno stimulacijo septalnega območja in drugih regij podganjih možganov. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Identični sistemi hranjenja in nagrajevanja v stranskem hipotalamusu podgan. Znanost. 1962; 135: 374 – 375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Biološka teorija ojačitve. Psychol Rev. 1967; 74: 81 – 109. [PubMed]
18. Wise RA. Stranska hipotalamična električna stimulacija: ali živali postanejo lačne? Možgani Res. 1974; 67: 187 – 209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Moč električne stimulacije lateralnega hipotalamusa, pomanjkanje hrane in toleranca na kinin v hrani. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55 – 62. [PubMed]
20. Wise RA. Psihomotorne stimulativne lastnosti odvisnih zdravil. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228 – 234. [PubMed]
21. Wise RA. Širjenje toka zaradi monopolarne stimulacije lateralnega hipotalamusa. Amer J Physiol. 1972; 223: 545 – 548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Razmerje med sedanjo in razdaljo za nagrajevanje možganske stimulacije. Behav možgani Res. 1984; 14: 85 – 89. [PubMed]
23. Huston JP. Povezava med motivirajočo in nagrajujočo stimulacijo lateralnega hipotalamusa. Physiol Behav. 1971; 6: 711 – 716. [PubMed]
24. Kroglica GG. Hipotalamična samo stimulacija in hranjenje: različne časovne funkcije. Physiol Behav. 1970; 5: 1343 – 1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Medialni sprednji možganski snop podgane. I. Splošni uvod. J Comp Neurol. 1982; 206: 49 – 81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Medialni sprednji možganski snop podgane. II. Avtoradiografska študija topografije glavnih padajočih in naraščajočih komponent. J Comp Neurol. 1982; 206: 82 – 108. [PubMed]
27. Wise RA. Posamezne razlike v učinkih hipotalamične stimulacije: vloga stimulacijskega lokusa. Physiol Behav. 1971; 6: 569 – 572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Nagrada za možgansko stimulacijo v stranskem hipotalamičnem snopu prednjega možganov: preslikava meja in homogenost. Možgani Res. 1983; 274: 25 – 30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Možganske poti nagrad. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22 – 30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intrakranialna samo-stimulacija v povezavi z naraščajočimi dopaminergičnimi sistemi srednjega mozga: študija kartiranja gibljivih elektrod. Možgani Res. 1980; 185: 1 – 15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine in mezencefalni substrati samo-stimulacije. Možgani Res. 1985; 359: 246 – 259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Napadi, jedo, pijejo in grizljajo, ki jih povzroča električna stimulacija mesecefalona podgan in poc. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200 – 212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Primerjave povezljivosti in hitrosti prevodnosti za medialna vlakna sprednjega možganov, ki hranijo hranjenje, ki ga povzroča stimulacija, in nagrado za možgansko stimulacijo. Možgani Res. 1988; 438: 264 – 270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Dvostranske lezije pedunkulopontinskega tegmentalnega jedra vplivajo na hranjenje z električno stimulacijo ventralnega tegmentalnega območja. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201 – 206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Vlakne poti, povezane s samo-stimulacijo možganov pri podganah: retrogradna in anterogradna študija sledenja. Behav možgani Res. 1982; 6: 167 – 184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Cerebelarna stimulacija pri podganah: kompleksno oralno vedenje, vezano na stimulacijo, in samo-stimulacija. Physiol Behav. 1974; 13: 123 – 127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolutna refrakterna obdobja samo-stimulacijskih nevronov. Physiol Behav. 1979; 22: 911 – 919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Ognjevzdržna obdobja nevronov, ki posredujejo zaradi stimulacije prehranjevanja in nagrajevanja možganske stimulacije: Meritev intervalnega obsega in testi modela nevronske integracije. Behav Neurosci. 1983; 97: 416 – 432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hipotalamični mehanizem nagrajevanja: dve populaciji vlaken prve stopnje s holinergično komponento. Znanost. 1985; 227: 545 – 548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Primerjave refrakternih obdobij medialnih vlaken sprednjih možganov, ki hranijo hranjenje, ki ga povzroča stimulacija in možgansko stimulacijo: psihofizična študija. Možgani Res. 1988; 438: 256 – 263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medularni mehanizmi za prehranjevanje in negovanje vedenja pri mački. Exp Neurol. 1974; 44: 255 – 265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Absolutna in relativna ognjevarna obdobja substrata za lateralno hipotalamično in ventralno samo-stimulacijo srednjih možganov. Physiol Behav. 1982; 28: 125 – 132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Merila hitrosti prevodnosti v substratu za nagrajevanje medialne stimulacije sprednjega možganov. Možgani Res. 1982; 237: 107 – 119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Substrat za nagrado za stimulacijo možganov v stranskem predoptičnem območju: III. Povezave z bočnim hipotalamičnim območjem. Behav Neurosci. 2001; 115: 900 – 909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Vedenjske metode za ugotavljanje anatomske povezave med nagrajujočimi mesti za stimulacijo možganov. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227 – 237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Motnja hranjenja, ki ga povzroča možganska stimulacija, z blokado dopaminskih receptorjev. Narava. 1975; 258: 750 – 751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Učinki pimozida in naloksona na latenco prehranjevanja s hipotalamiko. Možgani Res. 1986; 375: 329 – 337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Izumiranje, ki ga povzroča pimozid pri podganah: Stimulusni nadzor odziva na motorični primanjkljaj. Farmakol Biochem Behav. 1979; 11: 71 – 75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Nevroleptično oslabljeno nagrajevanje možganske stimulacije pri podganah. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661 – 671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Izumiranje intrakranialne samo-stimulacije, ki jo povzroča pimozid: vzorci odzivanja izključujejo motorične ali delovne pomanjkljivosti. Možgani Res. 1976; 103: 377 – 380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Ali pimozid blokira okrepitveni učinek možganske stimulacije? Farmakol Biochem Behav. 1982; 17: 769 – 781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Ločevanje zaviralnih in spodbudnih učinkov morfija na samo-stimulacijsko vedenje z intracerebralnimi mikroinjekcijami. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443 – 446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Nasprotni učinki ventralnega tegmentalnega in periakveduktalnega injiciranja sivega morfija na hranjenje, ki ga povzroča bočna hipotalamika. Možgani Res. 1986; 399: 24 – 32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Podtipi opioidnih receptorjev, povezani z ventralno tegmentalnim olajšanjem stranske hipotalamične možganske stimulacije. Možgani Res. 1987; 423: 34 – 38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Podtipi opioidnih receptorjev, povezani z ventralnim tegmentalnim olajšanjem in periaqueduktalno sivo inhibicijo hranjenja. Možgani Res. 1987; 423: 39 – 44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferencialno vključevanje ventralnih tegmentalnih mu, delta in kappa opioidnih receptorjev v modulacijo sproščanja bazalnega mezolimbičnega dopamina: in vivo mikrodializijske študije. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, rezkanje C, Cohen D in sod. Olajšanje nagrade za stimulacijo možganov z D9-tetrahidrokanabinol. Psihoparmakologija (Berl) 1988; 96: 142 – 144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Olajševalni učinek delta 9-tetrahidrokanabinola na hranjenje, ki ga povzroči hipotalamika. Psihoparmakologija (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Mehanizmi samo-stimulacije in nagrajevanja z drogami. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192 – 198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Sočasni olajševalni in zaviralni učinki amfetamina na prehranjevanje, ki ga povzroča stimulacija. Možgani Res. 1988; 459: 356 – 360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide in amfetamin imajo nasprotne učinke na funkcijo seštevanja nagrad. Farmakol Biochem Behav. 1984; 20: 73 – 77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Učinki jedra povečujejo amfetamin na stransko hipotalamično stimulacijo možganov. Raziskave možganov 1988; 459: 361 – 368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Olajšanje hranjenja z jedrskimi vložki amfetaminov: ukrepi latencije in hitrosti. Farmakol Biochem Behav. 1989; 32: 769 – 772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Dokazi, ki implicirajo padajoča vlakna pri samo-stimulaciji snopa medialnega sprednjega možganov. J Nevrosci. 1986; 6: 919 – 929. [PubMed]
65. Wise RA. Da, ampak!… Odziv na Arbuthnott. Trendi Nevrosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Celice in aksoni, ki posredujejo snop medialnega sprednjega možganov, nagrajujejo. V: Hoebel BG, Novin D, uredniki. Nevronske osnove hranjenja in nagrajevanja. Brunswick, ME: Inštitut Haer; 1982. strani 405 – 417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portret podlage za samo-stimulacijo. Psychol Rev. 1981; 88: 228 – 273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Intrakranialna samoporaba morfija v ventralno tegmentalno območje pri podganah. Life Sci. 1981; 28: 551 – 555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Samo-dajanje majhnih količin morfija skozi steklene mikropipete v ventralno tegmentalno območje podgane. Nevrofarmakologija. 1989; 28: 1017 – 1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Nagrajevalni in psihomotorni stimulativni učinki endomorfina-1: Sprednje-zadnjične razlike v ventralnem tegmentalnem območju in pomanjkanje učinka v jedrih jeder. J Nevrosci. 2002; 22: 7225 – 7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Samoplačniška uporaba morfija, DAMGO in DPDPE v ventralno tegmentalno območje podgan. J Nevrosci. 1994; 14: 1978 – 1984. [PubMed]
72. Johnson SW, Severna RA. Opioidi vzbujajo dopaminske nevrone s hiperpolarizacijo lokalnih intervrovronov. J Nevrosci. 1992; 12: 483 – 488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Povečan vnos hrane po opioidnih mikroinjekcijah v jedro jedra in ventralno tegmentalno območje podgane. Možgani Res. 1986; 397: 214 – 224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Kronično sistemsko dajanje amfetamina poveča vnos hrane na morfin, ne pa na U50-488H, ki se mikroje vbrizga v ventralno tegmentalno območje pri podganah. Možgani Res. 1990; 527: 254 – 258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventralne tegmentalne injekcije morfina, vendar ne U-50,488H, izboljšujejo hranjenje pri podganah, ki nimajo hrane. Možgani Res. 1993; 632: 68 – 73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Venralna infuzija snovi P, nevrotenzina in enkefalina: različni učinki na vedenje hranjenja. Nevroznanost. 1986; 18: 659 – 669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Ventralno-tegmentalne injekcije selektivnih μ ali • opioidov povečajo hranjenje pri podganah, ki nimajo hrane. Možgani Res. 1995; 673: 304 – 312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA na ventralnem tegmentalnem območju: različni regionalni učinki na lokomotiranje, agresijo in vnos hrane po mikroinjekciji agonistov in antagonistov GABA. Life Sci. 1979; 25: 1351 – 1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Regionalne razlike znotraj tegmentalnega območja ventralne podgane za samoinfuzijo muscimola. Farmakol Biochem Behav. 1998; 61: 87 – 92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Samoinfuzija GABAA antagonisti neposredno v ventralno tegmentalno območje in sosednja področja. Behav Neurosci. 1997; 111: 369 – 380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Blokada receptorjev GABA (A) v prednjem ventralnem tegmentalnem območju poveča zunajcelične ravni dopamina v jedrih podgan. J Nevrokem. 1997; 69: 137 – 143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Obnašanje samoupravljanja vzdržuje psihoaktivna sestavina marihuana pri opicah vevericah. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073 – 1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Nagrajevalni in psihomotorni stimulativni učinki endomorfina-1: Sprednje-zadnjične razlike v ventralnem tegmentalnem območju in pomanjkanje učinka v jedrih jeder. J Nevrosci. 2002; 22: 7225 – 7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Olajševalni učinek D9-tetrahidrokanabinola pri hranjenju s hipotalamiko. Psihoparmakologija (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuana in kanabinoidno uravnavanje možganskih nagrad. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227 – 234. [PMC brez članka] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Neodvisni presinaptični in postinaptični mehanizmi uravnavajo endokanabinoidno signalizacijo pri več sinapsah v ventralnem tegmentalnem območju. J Nevrosci. 2004; 24: 11070 – 11078. [PMC brez članka] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Nagrada brez dopamina. J Nevrosci. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Razlikovanje, ali dopamin uravnava všečke, želje in / ali spoznavanje nagrad. Behav Neurosci. 2005; 119: 5 – 15. [PubMed]
89. Nemški DC, Bowden DM. Kateholaminski sistemi kot nevronski substrat za intrakranialno samo-stimulacijo: hipoteza. Možgani Res. 1974; 73: 381 – 419. [PubMed]
90. Wise RA. Kateholaminske teorije nagrajevanja: kritični pregled. Možgani Res. 1978; 152: 215 – 247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivacije do akcije: funkcionalni vmesnik med limbičnim sistemom in motoričnim sistemom. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
92. Modri ​​RA. Vloge nigrostriata - ne le mezokortikolimbičnega - dopamina pri nagrajevanju in zasvojenosti. Trendi Neurosci. 2009; 32: 517–524. [PMC brez članka] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Samo-stimulacija v čelnem korteksu Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567 – 572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Kortikalna dopaminergična udeležba pri okrepitvi kokaina. Znanost. 1983; 221: 773 – 775. [PubMed]
95. Vi ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Električna stimulacija predfrontalne skorje poveča sproščanje holesterokinina, glutamata in dopamina v jedrih: vivo raziskava mikrodijalize pri prosto gibajočih se podganah. J Nevrosci. 1998; 18: 6492 – 6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Dejavnosti nomifensina v nastajanju jedra v navadi. Psihoparmakologija (Berl) 1995; 122: 194 – 197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Diferencialna odzivnost prenosa dopamina na dražljaje s hrano v delih lupine / jedra. Nevroznanost. 1999; 89: 637 – 641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disocijacija pri pogojnem sproščanju dopamina v jedru in jedru obdaja odziv na odziv na kokain in med obnašanjem kokaina pri podganah. J Nevrosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu med vedenjem kokaina pod nadzorom droge, povezane z drogo. J Nevrosci. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Vključitev vohalnega tuberkla v nagrado za kokain: študije intrakranialne samouprave. J Nevrosci. 2003; 23: 9305 – 9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Prednostno povečanje prenosa dopamina znotraj lupine jedra, pridobljeno s kokainom, je mogoče pripisati neposrednemu povečanju faznih dogodkov sproščanja dopamina. J Nevrosci. 2008; 28: 8821 – 8831. [PMC brez članka] [PubMed]
102. Milost AA. Fazno proti toničnemu sproščanju dopamina in modulacija odzivnosti dopaminskega sistema: Hipoteza za etiologijo shizofrenije. Nevroznanost. 1991; 41: 1 – 24. [PubMed]
103. Schultz W. Prediktivni signal nagrajevanja dopaminskih nevronov. J Neurofiziol. 1998, 80: 1 – 27. [PubMed]
104. Wise RA. Vezje nagrajevanja možganov: Vpogled iz spodbudnih spodbud. Neuron. 2002; 36: 229 – 240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Izumrtje kokaina, ki ga dajemo sami, razkriva funkcionalno in časovno ločene dopaminergične signale v jedru jedra. Neuron. 2005; 46: 661 – 669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Razlikuje hitro delovanje kokaina. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479 – 484. [PMC brez članka] [PubMed]
107. Wolfe JB. Učinek zamude pri nagrajevanju pri učenju pri beli podgani. J Comp Psychol. 1934; 17: 1 – 21.
108. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzorca streljanja v nigrav dopaminskih nevronih: razstrelitev. J Neurosci. 1984, 4: 2877 – 2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarhična kontrola vzorcev sprožitve dopaminskih nevronov s strani nikotinskih receptorjev. Neuron. 2006; 50: 911 – 921. [PubMed]
110. You ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Vloga za kondicionirano ventralno tegmentalno glutamat pri iskanju kokaina. J Nevrosci. 2007; 27: 10546 – 10555. [PubMed]
111. Vi ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Sprostitev acetilholina v mezokortikolimimbskem dopaminskem sistemu med iskanjem kokaina: pogojeni in brezpogojni prispevki za nagrajevanje in motivacijo. J Nevrosci. 2008; 28: 9021 – 9029. [PMC brez članka] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Amfetamin znotraj oseb povečuje pogojeno spodbujevalno pomembnost nagrajevanja saharoze: povečanje nagrade "hočeš" brez večje "všečnosti" ali okrepitve odziva. J Nevrosci. 2000; 20: 8122 – 8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Nevrofarmakologija recidiva pri iskanju hrane: metodologija, glavne ugotovitve in primerjava s ponovnim iskanjem drog. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [PMC brez članka] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Izkušnje s kokainom vzpostavljajo nadzor nad glutamatom in dopaminom v srednjem možganu s faktorjem, ki sprošča kortikotropin: vloga pri stresu, ki ga povzročajo stresi do iskanja drog. J Nevrosci. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Peroralna stimulacija saharoze povečuje število dopamina pri podganah. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31 – 37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, ti ZB. Kokain služi kot periferni interoceptivno pogojeni dražljaj za osrednje sproščanje glutamata in dopamina. PLOS One. 2008; 3: e2846. [PMC brez članka] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Obnovitev funkcije po poškodbah centralnih nevronov, ki vsebujejo kateholamin: Nevrokemični model za lateralni hipotalamični sindrom. V: Sprague JM, Epstein AN, uredniki. Napredek na področju psihobiologije in fiziološke psihologije. New York: Academic Press; 1976. strani 121 – 188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Vpliv izčrpavanja sprednjega možganov na podgana na vedenje, ki ga povzroča novost. Farmakol Biochem Behav. 1990; 36: 321 – 325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regionalne in časovne razlike v izlivu dopamina v realnem času se pojavijo med novostjo proste izbire. Možgani Res. 1997; 776: 61 – 67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Novost zvišana zvišanja jedra dopamina: odvisnost od impulznega pretoka iz ventralnega subiculuma in glutamatergičnega nevrotransmisija v ventralnem tegmentalnem območju. Eur J Nevrosci. 2001; 13: 819 – 828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Lokalizirano aktiviranje intrakaudata dopaminskih D2 receptorjev v obdobju po treningu izboljša spomin na vizualne ali vohalne pogojene čustvene odzive pri podganah. Behav nevronski biol. 1991; 55: 255 – 269. [PubMed]
122. Wise RA. Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev Neurosci. 2004, 5: 483 – 494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Učinki razpoložljivosti nagrajujoče septalne in hipotalamične stimulacije na stiskanje hrane v pogojih pomanjkanja. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158 – 161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Samo-uporaba psihomotornih stimulansov: učinki neomejenega dostopa. Farmakol Biochem Behav. 1976; 4: 45 – 51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toksičnost, povezana z dolgotrajno intravensko heroin in kokainom, je bila podgana. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81 – 83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Kako nas zasvojenost z drogami pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci. 2005, 8: 555 – 560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H in sod. Oreksini in oreksinski receptorji: družina hipotalamičnih nevropeptidov in receptorjev, vezanih na G proteina, ki uravnavajo obnašanje hranjenja. Celica. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Vloga stranskih hipotalamičnih nevronov oreksina pri iskanju nagrade. Narava. 2005; 437: 556 – 559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulacija vezja za nagrajevanje možganov z leptinom. Znanost. 2000; 287: 125 – 128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulacija nagrajevanja hrane s signali adiposity. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 478. [PMC brez članka] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetika in psihiatrija: aplikacije, izzivi in ​​priložnosti. Biološka psihiatrija. 2012; 71: 1030 – 1032. [PubMed]