Biol Psychiatry. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2014 maj 1.
Objavljeno v končni obliki:
Biol Psychiatry. 2013 maj 1; 73 (9): 819 – 826.
Objavljeno na spletu 2012 Oct 5. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
Minimalizem
Vprašanje, ali (ali v kakšni meri) debelost odraža zasvojenost z visoko energijsko hrano, se pogosto zoži na vprašanje, ali prenajedanje teh živil povzroča enake dolgotrajne nevroadaptacije, kot jih identificiramo s poznimi stopnjami zasvojenosti. Enako ali morda večje zanimanje je vprašanje, ali skupni možganski mehanizmi posredujejo pri pridobivanju in razvoju prehranjevalnih in uživanja drog. Najstarejši dokazi o tem vprašanju so utemeljeni v zgodnjih študijah nagrajevanja možganske stimulacije. Lateralna hipotalamična električna stimulacija je lahko v nekaterih pogojih okrepitev, pri drugih pa lahko motivira hranjenje. Da bi bilo spodbujanje istega področja možganov hkrati krepitev in nagon, je paradoksalno; zakaj bi morala žival delovati, da bi vzbudila pogonsko stanje, kot je lakota? To je znano kot "paradoks nagradne igre". Vpogled v podlage paradoksa vožnje-nagrade kaže na odgovor na sporno vprašanje, ali dopaminski sistem - sistem "navzdol" od stimuliranih vlaken lateralnega hipotalamusa - pomeni bolj kritično vpleteni v "želeti" ali "všeč" različnih nagrad, vključno s hrano in zasvojenimi drogami. Da je isto možgansko vez vključeno v motivacijo in okrepitev tako s hrano kot zasvojenimi drogami, razširja argument za skupni mehanizem, na katerem temeljijo kompulzivno prenajedanje in kompulzivno jemanje drog.
V zadnjih letih so se razprave o odvisnosti ponavadi osredotočile na njene končne faze, ko je večkratna izpostavljenost drogi spremenila možgane na načine, ki jih lahko merijo celični biologi, elektrofiziologi in nevroimagerji. V prejšnjih letih je bila pozornost usmerjena na učinke odvisnosti, ki tvorijo navade; kako so zasvojena zdravila ugrabila možganske mehanizme motivacije in nagrajevanja? Vprašanje, ali debelost rezultati iz zasvojenost s hrano nas vrne k prejšnjemu vprašanju, kateri možganski mehanizmi so odgovorni za razvoj kompulzivnega iskanja zasvojenosti s hrano in drogami, kar nas spet vodi k problemu razčlenjevanja prispevkov za motivacijsko vedenje vedenja in ojačitev (1).
Dokazi, ki kažejo na skupno podlago za debelost in odvisnost, so v veliki meri dokazi, ki možganski dopamin vplivajo na učinke hrane na oblikovanje navad (2) in odvisnosti od drog (3). Medtem ko dopaminski sistem aktivira hrana (4) in z večino odvisnih zdravil (5) ostaja razprava o tem, ali je vloga dopamina predvsem v krepitvi učinkov hrane in drog ali vloga pri motivaciji za njihovo pridobivanje (6-8); v pogovornem smislu je dopamin bolj pomemben za "všečkanje" nagrade ali "željo" nagrade (9)? Vrsta ustreznih dokazov, ki v zadnjih letih niso bili veliko obravnavani, je dokaz o pojavu, imenovanem "paradoks nagradne igre". Tu opisujem paradoks in ga povežem z dokazi, da ima dopamin skupne vloge pri kompulzivnem iskanju hrane in kompulzivnih drogah. iskanje in vprašanje, katera vloga - motivacija ali okrepitev - je odvisna od dopaminskega sistema.
Bočna hipotalamična električna stimulacija
V 1950-jih so stranski hipotalamus nekateri označili kot center za užitek (10) in gladovalni center drugih (11). Električna stimulacija te regije se je obrestovala; v nekaj minutah bi lahko takšna stimulacija vzpostavila kompulzivno stiskanje ročic s hitrostmi, ki bi dosegala več tisoč odzivov na uro (12). Izkušnje, ki zaslužijo takšno stimulacijo, so vzpostavile tudi pogojeno motivacijo za pristop k vzvodu in ta motivacija bi lahko zadostovala za premagovanje bolečih stopal (12). Tako je ta stimulacija služila kot brezpogojni ojačevalec, "vtiskovanje" v odzivne navade, pa tudi spodbujevalna združenja, ki so vzpostavila ročico odziva kot pogojeno spodbujevalno spodbudo, ki je sprožila pristop in manipulacijo. Iz najzgodnejših študij je bilo sklepati, da je podganam všeč stimulacija in da jim je všeč, da si želijo več (10); študije stimulacije pri človeških bolnikih so potrdile, da je takšno stimulacijo prijetno (13).
Spodbujanje tega področja bi lahko motiviralo tudi vedenje. Zgodnje delo Hess je pokazalo, da lahko električna stimulacija možganov sproži kompulzivno hranjenje, označeno kot "bulimija" (14). Po odkritju nagrade za stimulacijo možganov (15) je bilo kmalu odkrito, da lahko stimulacija v bočnem hipotalamusu povzroči tako hranjenje kot tudi nagrado (16). Dejansko lahko stimulacija na mestih nagrajevanja sproži različne vrste, ki so značilna za biološko primitivno vedenje, kot so prehranjevanje, pitje, plenilski napad in kopičenje (17). V mnogih pogledih so učinki stimulacije podobni učinkom stanja naravnih pogonov (18), učinki stimulacije in pomanjkanja hrane pa so znani, da se povzamejo (19). To je bil torej paradoks vožnje in nagrade (20); zakaj bi podgana pritisnila na vzvod, da bi sprožila takšno stanje, kot je lakota?
Medialna sprednja možganska svežnja prehodnih vlaken
Zgodovinsko gledano je bilo prvo vprašanje, ki ga je spodbudil paradoks vožnje in nagrade, ali so v oba učinka stimulacije enaki ali različni stranski hipotalamični substrati. To ni bila enostavna možnost, da bi jo izključili, ker električna stimulacija precej neselektivno aktivira različne nevrotransmiterske sisteme. Učinkovita cona stimulacije je premera morda milimetra (21, 22) in znotraj tega območja stimulacija teži k aktiviranju ne glede na to, katera vlakna obdajajo vrh elektrode. Vendar imajo vlakna različne velikosti in mielinacije različne značilnosti vzbujenosti, parametri stimulacije, uporabljeni za obe vedenji, pa so bili nekoliko drugačni (23, 24). Medtem ko je bilo sprednje jedro stranskega hipotalamusa prvotno vir lakote in nagrajevanja, imajo prehodna vlakna veliko nižje pragove aktivacije kot celična telesa, in posteljno jedro lateralnega hipotalamusa se prečka Sistem vlaken 50, ki obsega sklop medialnega sprednjega možganov (25, 26). Izvor, neposredni cilj in nevrotransmiter neposredno aktivirane poti (ali poti) za nagrajevanje možganske stimulacije in hranjenja, ki jih povzroča stimulacija, ostajajo neznani, toda prehodna vlakna so jasno povezana in določenih je bilo več njihovih značilnosti. Podloge voznega in spodbudnega učinka lateralne hipotalamične stimulacije imajo zelo podobne lastnosti.
Prvič, anatomsko kartiranje je pokazalo, da ima stranski hipotalamični substrat za možgansko stimulacijo in prehranjevanje, ki ga povzroča stimulacija, zelo podobne medenalno-lateralne in hrbtno-ventralne meje in je znotraj teh meja homogen (27, 28). Poleg tega, ker je bil le bočni hipotalamični del snopa prednjega možganov sprva identificiran s hranjenjem in nagrajevanjem, spodbuda več kaudalnih projekcij snopa v ventralnem tegmentalnem območju lahko oboje obrestuje (29-31) in sproži hranjenje (32-34). Znotraj ventralno tegmentalnega območja se meje učinkovitih mest za stimulacijo tesno ujemajo z mejami skupin celic dopamina, ki tvorijo mezokortikolimbični in nigrostriatalni dopaminski sistem (30). Stimulacija možganskega stebla (še bolj kavdalna veja medialnega prednjega možganskega snopa) lahko podpira tudi samo-stimulacijo in hranjenje (35, 36). Če ločeni substrati posredujejo v obnašanju, imajo ti substrati izjemno podobne anatomske poti in morda podobne podkomponente.
Čeprav ne dovoljujejo razlikovanja vsebnosti nevrotransmiterjev, psihofizične metode, ki ocenjujejo vedenjske učinke sistematičnih sprememb vnosa stimulacije, omogočajo znatno razlikovanje med aksonskimi značilnostmi. Metode niso široko obravnavane v literaturi o odvisnosti ali hranjenju.
Najprej smo uporabili spodbujevalni parni impulz za oceno ognjevzdržnih obdobij in hitrosti prevodnosti vlaken v prvi fazi (nagradne in napajalne populacije vlakov, ki se neposredno aktivirajo s pomočjo uporabljenega toka na konici elektrode ). Metoda za oceno ognjevzdržnih obdobij - čas, potreben za napolnitev nevronske membrane po depolarizaciji akcijskega potenciala - temelji na metodi, ki jo uporabljajo elektrofiziologi, ki preučujejo posamezne nevrone. Čeprav je v praksi treba upoštevati nekaj posebnosti, je metoda načeloma zelo enostavna. Pri preučevanju posameznih nevronov človek preprosto stimulira dvakrat, pri čemer spreminja interval med prvo in drugo stimulacijo, da bi našel najmanjši interval, ki še vedno omogoča celici, da se odzove na drugo stimulacijo. Če druga stimulacija sledi prvi prehitro, se nevroni ne bodo pravočasno opomogli od učinkov prvega, da bi se odzvali na drugo. Če drugi impulz pride dovolj pozno, se bo nevron dovolj okreval od strela, ki ga je prvi impulz sprožil, da bi se spet odzval. Najmanjši interval impulza za pridobitev odziva na oba impulza določa "ognjevzdržno obdobje" stimuliranega aksona.
Da bi dobili vedenjske odzive na zmerno raven električne stimulacije, je treba stimulirati več kot vlakna in dati več kot en stimulacijski impulz; dani so višji nivoji stimulacije, da dosežejo veliko vlaken okoli elektrode, za njihovo večkratno aktiviranje pa so potrebni "vlaki" ponavljajočih se stimulacijskih impulzov. V študijah samo stimuliranja se tradicionalno dajejo vlaki za stimulacijo 0.5 sekund; v študijah hranjenja, ki jih povzroči stimulacija, so podani vlaki za stimulacijo 20 ali 30 sekund. Vsak impulz v vlaku ponavadi traja le 0.1 msec: dovolj dolg, da aktivira bližnje nevrone enkrat, vendar ne dovolj dolgo, da se lahko med istim impulzom drugič opomorejo in sprožijo. Impulzi so običajno dani na frekvencah 25 – 100 Hz, tako da je tudi v polsekundnem stimulacijskem vlaku na desetine ponovljenih impulzov. Vgrajen je preprost vlak stimulacijskih impulzov Slika 1A.
Za določitev ognjevzdržnih obdobij nevronov prve stopnje, vlakov iz seznanjeni impulzi (Slika 1B), namesto vlakov enojnih impulzov (Slika 1A), so podani. Prvi impulz v vsakem paru se imenuje "C" ali "kondicioniranje" impulz; drugi impulz v vsakem paru se imenuje "T" ali "test" impulz (Slika 1C). Če C-impulzom preveč natančno sledita njuni T-impulzi, bodo T-impulzi neučinkoviti in žival se bo odzvala, kot da je prejela samo C-impulze. Če se interval med C- in T-impulzi dovolj podaljša, bo T-impulz postal učinkovit in žival, ki prejme večjo nagrado, se bo odzvala močneje. Ker ima populacija nevronov prve faze niz refrakterskih obdobij, se vedenjski odzivi na stimulacijo začnejo, ko interval CT doseže refraktno obdobje najhitrejših ustreznih vlaken, in se izboljša, ko se intervali CT podaljšajo, dokler ne presežejo ognjevzdržne dobe najpočasnejša vlakna (Slika 1D). Tako nam metoda daje značilnosti neodzivnosti populacije ali populacije nevronov prve stopnje za zadevno vedenje.
Kot kažejo takšne metode, se absolutna obdobja refrakcije za vlakna, ki posredujejo pri lateralni hipotalamični možganski stimulaciji, gibljejo od približno 0.4 do približno 1.2 msec (37-40). V tem območju so tudi absolutna ognjevzdržna obdobja za spodbujanje s stimulacijo (38, 40). Ne le, da so območja ognjevzdržnih dob za dve populaciji podobna; obe distribuciji imata podobno anomalijo: v vsakem primeru se ne pokažejo vedenjskega izboljšanja, kadar se intervali CT povečajo med 0.6 in 0.7 msec (39, 40). To kaže, da prispevata dve podpopulaciji vlaken vsak obnašanje: majhna podpopulacija zelo hitrih vlaken (ognjevzdržna obdobja od 0.4 do 0.6 msec) in večja podpopulacija počasnejših vlaken (ognjevzdržna obdobja, ki segajo od 0.7 do 1.2 msec ali morda nekoliko dlje). Težko si je predstavljati, da različne populacije posredujejo koristne in gonilne učinke stimulacije, ko so profili ognjevzdržnega obdobja tako podobni, vsak pa ima prekinitev med 0.6 in 0.7 msec.
Dodatni dokazi za skupni substrat za spodbujevalne in spodbujevalne učinke stimulacije so, da lahko stimulacija na mestih drugje vzdolž snopa prednjega možganov sproži tudi hranjenje (32-34, 40, 41) in nagraditi (29, 42-44). Porazdelitve ognjevzdržne dobe za nagrajevanje in stimulacijo, ki jih povzroči stimulacija, so enake, ali so stimulacijske elektrode na ventralnem tegmentalnem ali na bočnem hipotalamičnem nivoju medialnega predbraničnega snopa (40). To močno nakazuje, da sta za obe vedenji odgovorni isti podpopulaciji prehodnih vlaken.
Nadalje, ko je delno določena trajektorija vlaken, ki posredujejo spodbujevalni učinek, je mogoče določiti in primerjati hitrosti prevodnosti vlaken prve stopnje za obe vedenji (43). Metoda za oceno hitrosti prevodnosti je podobna kot za določanje ognjevzdržnih obdobij, vendar se v tem primeru C-impulzi oddajajo na enem mestu stimulacije vzdolž poti vlaken (npr. Stranski hipotalamus), T-impulzi pa se oddajo na drugem (npr. ventralno tegmentalno območje). Za to so potrebne spodbudne elektrode, ki so poravnane za depolarizacijo istih aksonov na dveh točkah vzdolž njihove dolžine (45). Ko je za elektronsko plačilo par elektrod optimalno poravnan vzdolž vlaken, se izkaže, da so tudi optimalno poravnane vzdolž vlaken za krmljenje, ki ga povzroči stimulacija (33). Pri podajanju seznanjenih impulzov mora biti daljši interval med C-impulzi in T-impulzi dovoljen, preden bodo T-impulzi učinkoviti. To je zato, ker mora biti poleg časa za obnovitev ognjevzdržnosti predviden čas za izvedbo akcijskega potenciala od ene konice elektrode do druge (43, 45). Z odštevanjem ognjevzdržne dobe (določeno z enojno stimulacijo elektrode) od kritičnega intervala CT za impulze, dane na različnih elektrodah, lahko ocenimo obseg prevodnosti in dobimo območje hitrosti prevodnosti populacije vlakov prve stopnje. Študije s to metodo so pokazale, da imajo vlakna za stimulacijo, ki jih povzroči stimulacija, enake ali zelo podobne hitrosti prevodnosti kot vlakna za krmljenje, ki ga povzroči stimulacija (33). Zato paradoksa vožnje in nagrade ni enostavno razrešiti na podlagi meja, ognjevzdržnih obdobij, hitrosti prevodnosti ali poti prevodnosti substratov za nagradne in spodbudne učinke stranskih hipotalamičnih električnih stimulacij; raje se zdi, da je mehanizem za pogonske učinke, ki jih sproži medialna stimulacija snopa prednjih možganov, enak ali izjemno podoben mehanizmu za krepitev učinkov stimulacije.
Farmakološki dokazi kažejo tudi na pogost substrat za nagrajevanje možganske stimulacije in hranjenja, ki ga povzroča stimulacija; ti dokazi kažejo na skupno vpletenost dopaminskih nevronov, nevronov, ki nimajo lastnosti refrakcijskega obdobja in hitrosti prevodnosti vlaken prve stopnje medialnega sprednjega možganskega snopa, vendar so verjetno vlakna druge stopnje ali tretje stopnje nizvodno od neposredno aktiviranih vlaken. Prvič, spodbujevalno hranjenje in nagrado za stransko hipotalamično stimulacijo možganov prizadenejo antagonisti dopamina (46-51). Poleg tega vsakega olajšajo ventralno-tegmentalne injekcije morfija (52, 53) in mu in delta opioidni agonisti (54, 55), ki aktivirajo dopaminski sistem (56). Podobno oboje olajšuje delta-9 tetrahidrokanabinol (57-59). Medtem ko je amfetamin anoreksigensko zdravilo, pa tudi pri potencialnem potencialnem krmljenju (60) kot tudi nagrado za stimulacijo možganov (61), zlasti kadar se mikroinjenira v jedra jedra (62, 63).
Interakcije z dopaminskim sistemom
Kako vlakna možganske stimulacije na prvi stopnji nagrajujejo interakcijo z dopaminskim sistemom? Druga študija stimulacije z dvema elektrodama kaže, da vlakna prve stopnje štrlijo od nekje rostralno do lateralnega hipotalamičnega območja, proti ali skozi ventralno tegmentalno območje, od koder izvira dopaminski sistem. Stimulacija se ponovno uporabi z dvema elektrodama, poravnanima, da vplivata na ista vlakna na različnih točkah vzdolž njihove dolžine, vendar se v tem primeru ena od elektrod uporablja kot katoda (vbrizgavanje pozitivnih kationov) za lokalno depolarizacijo aksonov na konici elektrode, druga pa je ki se uporablja kot anoda (zbiranje kationov) za hiperpolarizacijo istih aksonov na različni točki vzdolž njihove dolžine. Ker živčni impulz vključuje gibanje po aksonu območja fazne depolarizacije, impulz preneha, če vstopi v območje hiperpolarizacije. Ko anodna stimulacija blokira vedenjske učinke katodne stimulacije, pomeni, da je anoda med katodo in živčnim terminalom. S preklopom katodne stimulacije in anodne blokade med obema mestoma elektrod in določanjem, katera konfiguracija je vedenjsko učinkovita, lahko določimo smer prevodnosti vlaken prve stopnje. Ta test kaže, da večina stimuliranih vlaken odda sporočila o nagradi v rostralno-kaudalni smeri proti ventralnemu tegmentalnemu območju (64). Medtem ko izvor ali izvor sistema še ni treba določiti, je ena hipoteza, da se padajoča vlakna prve stopnje končajo na ventralnem tegmentalnem območju in se sinapsijo na tamkajšnjih dopaminergičnih celicah (65); druga hipoteza je, da vlakna prve faze prehajajo skozi ventralno tegmentalno območje in se končajo v pedunculopontinskem tegmentalnem jedru, ki se vrača nazaj v dopaminske celice (66). Kakor koli že, veliko dokazov kaže na to, da iste ali zelo podobne podpopulacije medialnih vlaken sprednjih možganov (67) imajo tako učinke nagrajevanja kot tudi učinke bočne hipotalamične stimulacije, ki povzročajo gibanje kaudalno proti ventralnemu tegmentalnemu območju, in da so dopaminski nevroni ventralnega tegmentalnega območja kritična vez na končni skupni poti obeh učinkov stimulacije.
Hranjenje in nagrajevanje z drogami
Paradoks vožnje in nagrade ni edinstven za študije vedenja, ki jih povzroča električna stimulacija; drug primer vključuje vedenje, ki ga povzročajo mikroinjekcije mamil. Podgane bodo na primer pritiskale z ročico ali pritiskale na nos, da bodo dajale mikroinjekcije morfija (68, 69) ali endogeni mu opioidni endomorfin (70) v ventralno tegmentalno območje; se naučijo tudi samoupravljati selektivne mu in delta opioide DAMGO in DPDPE v to možgansko regijo (71). Mu in delta opioidi se obrestujejo sorazmerno s svojimi sposobnostmi aktiviranja dopaminskega sistema; mu opioidi so več kot 100 krat učinkovitejši od delta opioidov pri aktiviranju dopaminskega sistema (56) in podobno so preko 100 krat učinkovitejši kot nagrade (71). Tako imajo mu in delta opioidi koristne ukrepe, ki se pripisujejo aktivaciji (ali, bolj verjetno, razkuževanju [72]) o izvoru mezokortikolimimbskega dopaminskega sistema. Neposredne injekcije opioidov v ventralno tegmentalno območje spodbujajo tudi hranjenje pri nasičenih podganah in ga krepijo pri lačnih. Hranjenje povzročajo ventralne tegmentalne injekcije morfija (73-75) ali mu ali delta opioidi (76, 77). Tako kot pri njihovih nagrajujočih učinkih je mu opioidni DAMGO 100 ali večkrat bolj učinkovit kot delta opioid DPDPD pri stimulativnem hranjenju (77). Tako lahko ponovno nagrajevanje in hranjenje spodbudimo z manipulacijo skupnega mesta možganov, pri čemer v tem primeru uporabimo droge, ki so veliko bolj selektivne kot električna stimulacija za aktiviranje določenih nevronskih elementov.
Drugi primer vključuje agoniste za nevrotransmiter GABA. Mikroinjekcije GABA ali GABAA agonist muscimol v kaudalni, ne pa rostralni del ventralnega tegmentalnega območja povzroči hranjenje pri nasičenih živalih (78). Podobne injekcije muscimola v kaudalno, vendar ne rostralno ventralno tegmentalno območje se obrestujejo (79). GABAA antagonistov se tudi obrestujejo (80) in povzročajo povečanje dopamina v jedru (81); V tem primeru je učinkovito mesto injiciranja rostral in ne kaudal ventralno tegmentalno območje, kar kaže na nasprotujoče si rostralne in kaudalne GABAergične sisteme. Hranjenja v teh regijah še niso pregledali z antagonisti GABA-A.
Končno sistemski kanabinoidi (82) in kanabinoidi, ki se mikro vbrizgajo v ventralno tegmentalno območje (83) se sami krepijo, sistemski kanabinoidi pa potencirajo tudi hranjenje, ki ga povzroča bočna hipotalamična električna stimulacija (84). Ponovno najdemo injekcije, ki so hkrati koristne in tudi motivacijske za hranjenje. Spet je vpleten mezokortikolimimski dopaminski sistem; v tem primeru so kanabinoidi učinkoviti (vsaj koristi) na ventralnem tegmentalnem območju, kjer se vzajemno ukvarjajo z vhodi v dopaminski sistem in povzročijo njegovo aktiviranje (85, 86).
Zgoraj opisane študije implicirajo padajoči sistem v snopu medialnega sprednjega mozga v yin in jang motivacije: motivacija za ukrepanje z obljubo o nagradi, preden je bila zaslužena, in okrepitev nedavnih odzivov in asociacij spodbud s pravočasnim prejemom nagrado, ko jo dobimo. Ta sistem hudodobno projicira od bočnega hipotalamusa proti dopaminskemu sistemu - predvidoma sinapsiranju bodisi na njem bodisi na vhodih vanj - kar ima pomembno vlogo (čeprav morda ni potrebno (87, 88)), vloga pri izražanju obeh te motivacije (46) in ta okrepitev (50).
Hipoteza
Kako bi lahko dopaminski sistem, sistem, vpleten v posledice, ki izvirajo iz posledic uživanja odvisnosti od hrane, vključil v predhodno motivacijo za pridobitev teh nagrad? Najbolj očitna možnost je, da lahko različne dopaminske podsisteme podredijo te različne funkcije. Da lahko podsistemi opravljajo različne funkcije, je predlagano najprej z nazivno diferenciacijo nigrostriatalnih, mezolimbičnih in mezokortikalnih sistemov ter podsistemov znotraj njih. Nigrostriatalni sistem je tradicionalno povezan z začetkom gibanja, medtem ko je mezolimbični sistem tradicionalno povezan z nagrajevanjem (89, 90) in motivacijsko (91) funkcija (vendar glej [92]). Mezokortikalni sistem je vpleten tudi v funkcijo nagrajevanja (93-95). Ventromedial (lupina), ventrolateral (jedro) in dorzalni striatum - glavna polja dopamina - se odzivajo na različne vrste napovedovalcev nagrad in nagrad (96-101). Da različni podsistemi lahko opravljajo različne funkcije, nakazuje tudi dejstvo, da obstajata dva splošna razreda dopaminskih receptorjev (D1 in D2) in dve trakovi izhodne poti (neposredni in posredni), ki ju selektivno izražata. Druga zanimiva možnost pa je, da lahko isti dopaminski nevroni podrejajo različna stanja z uporabo različnih vzorcev nevronskih signalov. Morda je najbolj zanimivo razlikovanje med razlikovanjem med dvema aktivnostima dopaminskih nevronov: tonski srčni spodbujevalnik in faznim porušitvenim stanjem (102).
Predhodni napovedovalci ali napovedniki nagrad so vremensko zvestobe, ki sporočajo o faznem porušitvenem stanju dopaminskih nevronov.103). Dopaminski nevroni razpočijo s kratko zamudo, ko odkrijejo nagrade ali prediktorje nagrad. Ker se dopaminski nevroni na nagrado odzovejo samo takrat, ko so nepričakovani, preusmerijo svoj odziv na napovedovalce, ko se napoved ustavi, je pogosto videti, da se napoved in napoved napovedi obravnavata kot neodvisni dogodki (103). Druga možnost je, da napovedovalec nagrade s Pavlovianovim pogojem postane pogojeni ojačevalec in pogojena komponenta neto nagrajevalnega dogodka (104): res, da postane vodilni rob nagrade (105, 106). Učinek nagrad, ki izoblikuje navade - ne glede na to, ali so brezpogojne ali pogojene nagrade (napovedovalci nagrad) -, je potreben kratkotrajni, fazni, odzivni pogoj. Nagrade, izročene takoj po odzivu, so veliko učinkovitejše od nagrad, ki so jih izročili celo sekundo kasneje; učinek nagrajevanja hiperbolično propada kot funkcija zamude po odzivu, ki ga zasluži (107). Znano je, da fazno aktivacijo dopaminskega sistema sprožijo dva vzbujevalna vhoda: glutamat (108) in acetilholin (109). Vsak od njih sodeluje pri nagrajevanju učinkov zasluženega kokaina: glutamatergični in holinergični vnos v dopaminski sistem sproži pričakovana pričakovana doba kokaina in vsak od teh vložkov poveča čisti učinek kokaina.110, 111).
Po drugi strani so počasne spremembe v toničnem spodbujevalnem odstranjevanju dopaminskih nevronov in spremembe v zunajcelični koncentraciji dopamina, ki jih spremljajo, bolj verjetno, da so povezane s spremembami motivacijskega stanja, ki spremljajo hrepenenje po hrani ali drogah. Za razliko od okrepitve motivacijska stanja niso odvisna od časovne omejitve in odzivnosti, ki je odvisna od odziva. Motivacijska stanja se lahko razvijajo postopoma in se lahko vzdržujejo daljša obdobja, te časovne značilnosti pa najverjetneje odražajo počasne spremembe hitrosti streljanja dopaminskih nevronov v spodbujevalniku in počasne spremembe zunajcelične ravni dopamina. Motivacijski učinki dviga ravni dopamina (112) so morda najbolje prikazani v paradigmi odziva na samozdravljenje hrane in zdravil (113), kjer lahko živali, ki so bile na treningu izumrtja, izzovejo blagi stresi na nogah, dodajanje hrane ali drog ali senzorični nakazili, povezani z živili ali drogami, za obnovitev iskanja hrane ali drog. Vsaka od teh provokacij - stres na nogah (114), hrana (115) ali drog (116) osnovna priprava in hrana (97) ali drog (110, 111, 116) povezane povezave - poviša ravni zunajceličnega dopamina za nekaj minut ali več deset minut. Spremembe v odstranjevanju srčnega spodbujevalnika dopaminergičnih nevronov so verjetno korelat motivacije za začetek naučenih odzivov na hrano ali zdravila, ki zasvojijo.
Medtem ko razlage paradoksa pogona-nagrada ostanejo nepotrjene, zgoraj opisane študije močno kažejo, da funkcije vožnje in nagrajevanja posreduje skupen sistem padajočih medialnih sprednjih vlaken, ki neposredno ali posredno aktivira dopaminske sisteme srednjega možganov. Najpreprostejša hipoteza je, da dopamin služi splošni vzburljivi funkciji, ki je bistvenega pomena za pogon in okrepitev. To je skladno z dejstvom, da je zunajcelični dopamin bistvenega pomena za vse vedenje, kar potrjuje tudi akinezija živali s skoraj celotnim izločanjem dopamina (117). Povečanje ravni zunajceličnih dopaminov (neodvisno od odziva) povzroči povečanje splošne lokomotorne aktivnosti, morda zgolj s povečanjem vidnosti novih in pogojenih dražljajev, ki sprožijo Pavlovičeve preiskovalne in naučene instrumentalne odzive (118-120). V tem pogledu je povečanje ravni tonika dopamina, ki ga povzročajo dražljaji, ki napovedujejo hrano ali zdravila, pogosto korelira subjektivno hrepenenje ali "želje". Pogosto povečanje odzivnega kontingenta pri stopnjah dopamina, povezanega s faznim odstranjevanjem žiga dopaminskega sistema, v žilah in odzivne asociacije, verjetno s krepitvijo konsolidacije še vedno aktivne sledi, ki posreduje kratkoročni spomin teh združenj (121, 122). Čeprav je v tem stališču razsodno, da zunajcelična nihanja dopamina posredujejo tako spodbujevalno kot ojačitveno, velja, da so učinki okrepitve primarni; Šele potem, ko je videnje hrane ali vzvod za odzivanje povezan z okrepitvenim učinkom tega živila ali zasvojevalnega zdravila, postane živilo ali vzvod spodbudna motivacijska spodbuda, ki lahko sama spodbudi hrepenenje in izzove pristop. Argument je, da današnji okrepitveni učinki določenega živila ali droge vzpostavljajo hrepenenje po tej hrani ali drogi.
Zaključni komentarji
Ne samo, da prenajedanje visokoenergijske hrane postane kompulzivno in se vzdržuje negativnih posledic, kar kaže na to, da prenajedanje prevzame lastnosti zasvojenosti. Težko si je predstavljati, kako bi naravna selekcija povzročila ločen mehanizem zasvojenosti, ko so obogateni viri drog in zmožnost kajenja ali vbrizgavanja v visoki koncentraciji relativno nedavni dogodki v naši evolucijski zgodovini. Nalaganje drog in iskanje hrane zahtevata enaka usklajena gibanja, zato imajo njihovi mehanizmi skupno skupno pot. Vsak od njih je povezan s subjektivnim hrepenenjem in vsak je podvržen trenutni sitosti. Vsaka vključuje vezje sprednjih možganov, ki pomembno prispeva k motivaciji in krepitvi, vezje, ki je močno vpleteno v vzpostavljanje kompulzivnih inštrumentalnih navad (12, 123-125). Medtem ko je veliko zanimanja za to, kaj se lahko o debelosti naučimo iz študij odvisnosti (126), zanimivo bo tudi videti, kaj se lahko od odvisnosti naučimo iz študij debelosti in vnosa hrane. Na primer, hipotalamični oreksini / hipokretini nevroni so predlagali vlogo pri hranjenju (127) in nagraditi (128) in znano je, da možganska stimulacija nagrajuje (129), kot nagrada za hrano (130) lahko modulira periferni hormon sitosti leptin. Nove optogenetske metode (131) omogočajo veliko bolj selektivno aktiviranje motivacijskega vezja kot električna stimulacija in upamo, da bodo te metode lahko izboljšale naše razumevanje kompulzivnega jemanja drog in kompulzivnega prenajedanja ter razrešile paradoks spodbude in nagrade.
Priznanja
Priprava tega rokopisa je v obliki plače podprla Intramuralni raziskovalni program, Nacionalni inštitut za zlorabo drog, Nacionalni inštitut za zdravje.
Opombe
Finančna razkritja
Avtor poroča o nobenih biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov.
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference