Uživanje „nezdrave hrane“ povzroči hitro in dolgotrajno povečanje receptorjev NAc CP-AMPA; Posledice za izboljšano motivacijo in zasvojenost s hrano, ki jo povzročajo iztočnice (2016)

Nevropsihofarmakologija. 2016 julij 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Minimalizem

Na pozive, da jemo, vplivajo dražljaji v okolju, ki so povezani s hrano (prehranske naloge). Debeli ljudje so bolj občutljivi na prehrano, poročajo o močnejšem hrepenenju in uživanju večjih porcij po izpostavljenosti hrani. Nukleus acumbens (NAc) posreduje z izbruhnjenimi motivacijskimi odzivi, pri ljudeh, ki so dovzetni za debelost, pa so močnejše aktivacije NAc, ki jih sprožijo namigi za hrano. To je pripeljalo do ideje, da lahko spremembe NAc podobno kot pri odvisnosti od drog prispevajo k debelosti, zlasti pri osebah, ki so dovzetni za debelost.

Motivacijski odzivi so deloma posredovani s prenosom receptorja NAc AMPA (AMPAR), nedavna dela pa kažejo, da se motivacija, ki jo sproži izbruh, poveča pri podganah, dovzetnih za debelost, po zaužitju diete s prehrano. Zato smo tukaj ugotovili, ali se izražanje in delovanje NAc AMPAR poveča z uživanjem diete z „nezdravo hrano“ pri populacijah, ki so občutljive na debelost in odporne na populacijo, z uporabo tako vzrejenih kot selektivno vzgojenih modelov dovzetnosti. Poleg tega je bila lokomotorna aktivnost, ki jo povzroča kokain, uporabljena kot splošno "odčitavanje" mezolimbične funkcije po zaužitju "nezdrave hrane". Ugotovili smo senzibiliziran gibalni odziv na kokain pri podganah, ki so se z dieto z nezdravo hrano zredile, skladno z večjo odzivnostjo mezolimbičnih vezij v skupinah, dovzetnih za debelost.

Poleg tega uživanje „nezdrave hrane“ poveča funkcijo AMc, ki prepušča NAc (CP-AMPAR), samo pri podganah, občutljivih na debelost. To povečanje se je zgodilo hitro, vztrajalo je tedne po prenehanju uživanja "nezdrave hrane" in je pred razvojem debelosti.

Ti podatki se upoštevajo v luči večje motivacije in progaste funkcije pri podganah, ki so dovzetni za debelost, in vloge NAc CP-AMPAR pri okrepljeni motivaciji in odvisnosti.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Predstavitev

Čeprav pozivi k uživanju uravnavajo lakoto, sitost in povpraševanje po energiji, nanje močno vplivajo tudi dražljaji v okolju, ki so povezani s hrano (prehranski napisi). Na primer pri ljudeh, ki niso debeli, izpostavljenost prehrambenim izdelkom povečuje hrepenenje po hrani in količino zaužite hrane (Fedoroff sod, 1997; Soussignan sod, 2012). Debeli ljudje so občutljivejši na te motivacijske lastnosti živil, poročajo o močnejšem hrepenenju po izvlečki hrane in uživajo večje porcije po izpostavljenosti hrani (Rogers and Hill, 1989; Yokum sod, 2011). Te vedenjske podobnosti med hrepenenjem po hrani in drogah so pripeljale do koncepta, da „zasvojenost s hrano“, ki jo povzroča uživanje hrane z veliko sladkorja in maščob, lahko prispeva k epidemiji debelosti (Carr sod, 2011; Epstein in Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers and Hill, 1989; Volkow sod, 2013).

Dokazi, ki izhajajo predvsem iz študij na ljudeh, kažejo, da hrepenenje po izvlečki hrane pri debelih posameznikih vključuje spremembe v funkciji jedrnih jezgrov (NAc), območja, za katerega je že dolgo znano, da posreduje pri motivaciji za nagrajevanje s hrano in drogami, vendar to vse pogosteje vključuje debelost. . Študije fMRI pri ljudeh na primer kažejo, da so pri debelih aktivacijah NAc, ki jih sprožijo prehranjevalne table, močnejša (Stice sod, 2012; Volkow sod, 2013; Majhna, 2009). Poleg tega povečana odzivnost NAc na prehrambne pripomočke napoveduje prihodnje povečanje telesne teže in težave pri hujšanju ljudi (Predstavitve sod, 2012; Murdaugh sod, 2012). Pri podganah prehrana zaradi debelosti povzroča močnejše motivacijske odzive na prehrano, zlasti pri populacijah, ki so dovzetne za debelost (rjav sod, 2015; Robinson sod, 2015). Ti podatki skupaj kažejo, da uživanje maščobne in sladke hrane povzroči nevroadaptacije v NAc funkciji, kar lahko poveča motivacijske procese.

Tako pri podganah kot pri ljudeh ima lahko dovzetnost za debelost pomembno vlogo pri vplivih prijetne, visokokalorične „neželene hrane“ na nevronsko delovanje in vedenje (Albuquerque sod, 2015; Geiger sod, 2008; Robinson sod, 2015; Stice in Dagher, 2010). Čeprav je težko obravnavati vlogo dovzetnosti pri ljudeh, so študije na podganah pokazale, da so spremembe, povezane s prehrano v mesolimbičnih sistemih in motivacija, izrazitejše pri občutljivosti na debelost. vs -odporne podgane (Geiger sod, 2008; Vollbrecht sod, 2016; Robinson sod, 2015; Valenza sod, 2015; Oginsky sod, 2016). Tako najnovejši podatki kažejo, da lahko uživanje "junk food" povzroči občutne nevronske spremembe pri občutljivih vs odporne populacije.

Glutamatski receptorji tipa AMPA (AMPAR) zagotavljajo glavni vir vzbujanja NAc, sposobnost živil, da sprožijo iskanje hrane, pa se deloma zanaša na aktiviranje AMPAR-ov v jedru NAc (Di Ciano sod, 2001). Poleg tega lahko uživanje sladke, maščobne hrane in debelost spremeni vznemirljiv prenos v NAc (Tukaj sod, 2013; rjav sod, 2015). Poleg tega je nedavno delo v našem laboratoriju in drugi pokazalo, da se pri populaciji, ki je dovzetna za debelost, poveča motivacija, ki se sproži z izrezom (Robinson sod, 2015; rjav sod, 2015). Cilj trenutne študije je bil ugotoviti, kako uživanje neželene hrane pri podganah, občutljivih na debelost in odpornih podgan, vpliva na izražanje in prenos AMPAR v jedru NAc, saj so NAc AMPAR posredovali z iskanjem drog, ki jih sprožijo, vendar niso preučeni pri prehrani modeli debelosti. Poleg tega se je lokomotorna aktivnost, ki jo povzroča kokain, uporabljala kot splošno „odčitavanje“ mezolimbične funkcije, saj povečana odzivnost mezolimbičnih vezij poveča motivacijski učinek prehranjevalnih živil (Wyvell in Berridge, 2000, 2001).

Za določitev vloge dovzetnosti pri spremembah, ki jih povzročajo junk-hrana v NAc AMPAR, sta bila uporabljena dva komplementarna modela glodavcev. Prvič, podhranjene podgane Sprague-Dawley, ki jim je bila dodeljena „junk food“, so bile opredeljene kot „Gainers“ in „Non-Gainers“ (kot v Robinson sod, 2015), po katerem so bile izmerjene vedenjske in nevronske razlike. Čeprav je informativen, ta model zahteva spodbujanje povečanja telesne teže in manipulacijo s prehrano, da se ugotovi občutljiva populacija. Tako smo preučili tudi učinke neželene hrane pri podganah, selektivno vzrejenih zaradi njihove nagnjenosti ali odpornosti proti prehranski debelosti (Levin sod, 1997; Vollbrecht sod, 2015, 2016).

Na vrh strani

Materiali in metode

Predmeti

Podgane so bile nameščene v paru na vzvratni svetlobi in temnem urniku (12 / 12) z brezplačnim dostopom do hrane in vode skozi celoten čas in so bile na začetku eksperimenta starane 60 – 70 dni. Moške podgane Sprague-Dawley so kupile pri podjetju Harlan. Podgane, nagnjene k debelosti in odporne. Te vrstice je sprva ustanovil leta 2007 Levin sod (1997); rejci so bili kupljeni od Taconic. Vključitev podhranjenih podgan omogoča primerjavo s širšo obstoječo literaturo, selektivno vzrejene podgane pa nam omogočajo razlikovanje sprememb zaradi debelosti vs dieta manipulacija. Teža je bila izmerjena 1 – 2 krat na teden. Vse postopke je odobril Odbor UM za uporabo in oskrbo živali.

Prehrana z neželeno hrano in prepoznavanje podgan, ki so dovzetni za debelost in - Odporne zunaj gojene podgane

"Junk-food" je kaša iz: Ruffles originalnih krompirjevih čipsov (40 g), Chips Ahoy originalnih piškotov s čokoladnimi čipsi (130 g), Jif gladkega arašidovega masla (130 g), Nesquik čokolade v prahu s čokolado (130 g), v prahu Laboratorijska dieta 5001 (200 g;% kalorij: 19.6% maščobe, 14% beljakovin, 58% ogljikovih hidratov; 4.5 kcal / g) in vode (180 ml), kombiniranih v hranilniku. Sestava prehrane temelji na predhodnih študijah, ki vzpostavijo subpopulacije (Levin sod, 1997; Robinson sod, 2015). K-skupine, ki temeljijo na povečanju telesne teže po mesecu junk-hrane 1, so bile uporabljene za določitev skupin, ki so dovzetne za debelost (Junk-Food-Gainer) in debelost (Junk-Food-Non-Gainer). Ta statistična metoda zagotavlja nepristransko ločevanje, ki ga je mogoče enakomerno uporabiti v študijah (MacQueen, 1967). Poleg tega smo ugotovili, da je to optimalna časovna točka za zanesljivo prepoznavanje podpopulacij (Robinson sod, 2015; Oginsky sod, 2016; neobjavljena opažanja).

Kokoin, ki povzroča gibanje

Lokomotorna aktivnost je bila izmerjena v komorah (41cm × 25.4cm × 20.3 cm), opremljenih s snopi fotocelice. Podgane so bile postavljene v komore za 40 minljivo obdobje habituacije, preden so prejele injekcijo fiziološke raztopine (1 ml / kg, ip), nato pa je 1 h kasneje kokain (15 mg / kg, ip). Ta odmerek je bil izbran na podlagi predhodnih študij odziva na odmerek (Oginsky sod, 2016; Ferrario sod, 2005).

Površina vs Intracelična ekspresija beljakovin

Tkiva iz NAc (jedro / lupina) in dorzalni medialni striatum (DMS) so bili zbrani in obdelani z uporabo vzpostavljenega BS3 premreženi pristopi (Boudreau sod, 2012), ki omogoča zaznavanje celične površine vs medcelična ekspresija beljakovin. Vključeni so bili vzorci DMS, da se ugotovi, ali so bile razlike selektivne za NAc. Za vsako podgano smo izolirali tkivo, ga sekali (McIllwain sekalnik; rezine 400 μm; St Louis, MO) in inkubirali v aCSF, ki vsebuje 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Zamreženja smo končali z glicinom (100 mM; 10 min), smo rezine homogenizirali v liza pufru (400 ul; v mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenilmetil sulfonil fluorid, 20 NaF, 1: 100 proteazo koktejl zaviralcev I (Calbiochem, San Diego, CA) in 0.1% Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4) in shranjen pri −80 ° C. Koncentracija beljakovin je bila določena s testom BCA. Glej Boudreau sod (2012) za popolne metodološke podrobnosti.

BS3 zamrežene vzorce smo segrevali v puferju za obdelavo vzorcev Laemmli z 5% β-merkaptoetanolom (70 ° C, 10 min), naložili (20 μg proteina) in elektrofozirali na 4 – 15% Bis-Tris gradientni geli pod reducirnimi pogoji. Beljakovine smo prenesli na membrane PVDF (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membrane izperemo, zamašimo (1 h, RT, 5% (m / v) z nemaščenim suhim mlekom v TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)) in inkubiramo čez noč (4 ° C ) s primarnimi protitelesi (1: 1000 v TBS) na GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) ali GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membrane speremo v TBS-T, inkubiramo s HRP konjugiranim sekundarnim (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), speremo in potopimo v substrat za zaznavanje kemiluminescence (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Slike so bile pridobljene na filmu in Ponceau S (Sigma-Aldrich) je bil uporabljen za določitev skupnih beljakovin. Interesne skupine so bile količinsko določene s pomočjo slike J (NIH).

Elektrofiziologija

BS3 Zgoraj opisan postopek navzkrižne povezave zagotavlja informacije o površinski ekspresiji (sinaptične in ekstra sinaptične) posameznih podenot AMPAR, elektrofiziološki podatki pa informacije o funkcionalnih sinaptičnih AMPAR (tetramerah). Posnetki polnoceličnih obližev s srednjimi bodičastimi nevroni (MSNs) v jedru NAc so bili izvedeni po izpostavljenosti junk hrani pri zunaj gojenih in selektivno podgane. Pred pripravo rezin smo podgane anestezirali s kloralnim hidratom (400 mg / kg, ip), možgane hitro odstranili in dali v ledeno hladno oksigenirano (95% O2–5% CO2) aCSF, ki vsebuje (v mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, Glukoza 12.5, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-askorbinska kislina, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, in 305 mOsm, pH 7.4. Koronalne rezine (300 µm), ki vsebujejo NAc, so bile narejene z uporabo vibracijskega mikrotoma (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, ZDA) in so bile počivane v kisiku aCSF (40 min). Za snemanje aCSF (2 ml / min), CaCl2 povečali na 2.5 mM in MgCl2 zmanjšali na 1 mM. Patch pipete so bile izvlečene iz borosilikatnih steklenih kapilar 1.5 mm (WPI, Sarasota, FL; odpornost 3 – 7 MΩ) in napolnjene z raztopino, ki vsebuje (v mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 in 285 mOsm. Posnetki so bili opravljeni v prisotnosti pikrotoksina (50 μM). Izzvane EPSC (eEPSC) so bile pridobljene z lokalno stimulacijo (0.05–0.30 mA kvadratnih impulzov, 0.3 ms, oddanih vsakih 20 s) z uporabo bipolarne elektrode, nameščene ~ 300 μm bočno na posnete nevrone. Uporabljena je bila najmanjša količina toka, potrebna za sprožitev sinaptičnega odziva z <15% variabilnostjo amplitude. Če je bilo potrebno> 0.30 mA, je bil nevron zavržen. AME-posredovani eEPSC so bili zabeleženi pri -70 mV pred in po nanosu CP-AMPAR selektivnega antagonista naspm (200 μM; kot v Conrad sod, 2008; Ferrario sod, 2011).

 

Statistika

Dvorezno t-testov, enosmernih ali dvosmernih ponovljenih ukrepov ANOVA, Sidak's post-hoc uporabljeni so bili številni testi primerjav in načrtovane primerjave med skupinami, ki so dovzetne za debelost in odpornimi (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Na vrh strani  

Rezultati

poskus 1

Podgane Sprague Dawley so prejemale neželeno hrano z uporabo pristopa, ki pri nekaterih podganah pripelje do debelosti (Junk-Food Gainers), pri drugih pa (Junk-Food Non-Gainers; Robinson sod, 2015; Oginsky sod, 2016). Nato smo izmerili odziv na enotno injekcijo kokaina (splošno odčitavanje mezolimbične funkcije), površinsko vs znotrajcelična ekspresija podenot AMPAR in AMPAR-posredovani prenos v jedru NAc z uporabo pristopov vpenjanja celoceličnih obližev v teh dveh populacijah.

 
Večja gibljivost kokaina v Junk-Food-Gainers

 

Kot je bilo pričakovano, so nekatere podgane z uživanjem junk hrane dobile veliko teže (Junk-Food-Gainers, N= 6), medtem ko drugi niso (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Slika 1a; dvosmerna RM ANOVA: glavni učinek skupine: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; skupinska × časovna interakcija: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Te podgane so imele dostop do nezdrave hrane celo pet mesecev, da so omogočile največjo ločitev med skupinami. Nato so jih vrnili v običajni laboratorijski čaj (Lab Diet 5: 5001 kcal / g; 4% maščob, 4.5% beljakovin, 23% ogljikovih hidratov; odstotek kalorične vsebnosti) za 48.7-tedensko obdobje pomanjkanja nezdrave hrane, da bi ocenili razlike, ki obstajajo po odstranjevanje nezdrave hrane. Naslednjim podganam so dali enkratno injekcijo kokaina in spremljali gibalno aktivnost; namen tega je bil pridobiti splošno odčitavanje mezolimbične funkcije. Odziv na kokain je bil večji pri Junk-Food-Gainers vs Neželena hranaSlika 1b; dvosmerna RM ANOVA: skupina × časovna interakcija: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Sidakov test, *p<0.05). Poleg tega pa so Junk-Food-Gainers pokazali bistveno močnejši gibalni odziv na kokain kot fiziološka raztopina (dvosmerna RM ANOVA, interakcija čas × vbrizgavanje: F(6,30)= 2.39, p<0.05), Junk-Food-Non-Gainers ni. Gibanje med navajanjem in po fiziološki raztopini se med skupinami ni razlikovalo (Slika 1b vstavljeno), skladno s prejšnjimi poročili (Oginsky sod, 2016; Robinson sod, 2015).

 
Slika 1.

Slika 1 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

GluA1, vendar ne GluA2, površinsko izražanje je pri Junk-Food-Gainers večje kot pri Ne-Gainerjih. (a) Junk-hrana povzroči znatno povečanje telesne teže pri podskupini dovzetnih podgan. (b) Uživanje neželene hrane, ki ji sledi pomanjkanje neželene hrane, je povezano s preobčutljivim odzivom na kokain v junk-food-Gainers (JF-G) v primerjavi z junk-food-Non-Doiners (JF-N). Inset kaže gibanje med navadami in po injiciranju fiziološke raztopine. (c) Reprezentativno blot izražanje GluA1 v zamreženih vzorcih NAc. (d, e) GluA1, ne pa GluA2, površinska ekspresija je pri Junk-Food-Gainers večja v primerjavi z Junk-Food-Non-Gainers po odvzemu neželene hrane, kar kaže na prisotnost CP-AMPAR. Vsi podatki so prikazani kot srednja vrednost ± SEM; *p

Polna številka in legenda (132K)Prenesite diapozitiv Power Point (365 KB)

 

 

GluA1, vendar ne GluA2, površinsko izražanje NAc je pri Junk-Food-Gainers večje.

 

Nato smo preučili površinsko in znotrajcelično proteinsko ekspresijo AMPAR podenot v Junk-Food-Gainers in Junk-Food-Non-Gainers. Večina AMPAR-jev v NAc je GluA1 / GluA2, ki vsebujejo, z nekaterimi AMPAR-ji GluA2 / 3 in majhno število CP-AMPAR-jev, ki jim primanjkuje GluA2 (~ 10%; Reimers sod, 2011; Scheyer sod, 2014). Tako smo se osredotočili na ravni izražanja GluA1 in GluA2, saj to dobro kaže na spremembe v teh različnih populacijah AMPAR. Število površinskih in znotrajceličnih beljakovin GluA1 in GluA2 so izmerili 1 teden po testiranju na lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain (Slika 1c –e). Prejšnje študije so pokazale, da ena sama injekcija kokaina trenutno ne spreminja AMPAR (Boudreau in Wolf, 2005; Ferrario sod, 2010; Kourrich sod, 2007), kar nam omogoča razlago razlik AMPAR glede prehrane (glejte tudi spodaj). Površinska ekspresija GluA1 na površini NAc je bila pri Junk-Food-Gainers večja vs Neželena hranaSlika 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Nasprotno pa se izražanje NAc GluA2 ni razlikovalo med skupinami (Slika 1e). Poleg tega sta bili GluA1 in GluA2 izrazi v DMS teh istih podgan podobni med skupinami (podatki niso prikazani), kar kaže, da se spremembe izražanja AMPAR v NAc pojavljajo selektivno. Povečanje površinske ekspresije NAc GluA1 v odsotnosti sprememb na površini GluA2 kaže na prisotnost CP-AMPAR (receptorjev, ki vsebujejo GluA1 / 1- ali GluA1 / 3). Vendar pa je to treba potrditi z elektrofiziološkimi metodami. Zato smo izvedli posnetke zaklepov v obliki celic po izpostavljenosti neželeni hrani, da smo ugotovili, ali se poveča prispevek CP-AMPAR k sinaptičnemu prenosu v NAc Junk-Food-Gainers.

 
Prenos, ki ga posreduje CP-AMPAR, je v Junk-Food-Gainers povečan

 

Za elektrofiziološke poskuse je bila v mesecih 3 dobljena ločena skupina podgan, ki so jih prejemali z zdravo hrano, posnetki pa so bili narejeni po 3 tednih pomanjkanja neželene hrane. Ta postopek je bil izbran za zmanjšanje prenatrpanosti v kletkah zaradi povečanja telesne teže in za preučevanje relativno dolgotrajnih učinkov junk hrane. V tej kohorti so bile vse podgane s hrano, ki so pridobile večjo težo kot Junk-Food-Gainers v skupini 1 (dobiček v mesecu 3: kohorta 1, 106.2 ± 9.7 g; kohorta 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Zato so bile opravljene primerjave med Chow (N= Celice 5, podgane 3) in skupine Junk-Food-Gainer (N= Celice 10, podgane 7). Za oceno prispevka CP-AMPARs k skupnemu sinaptičnemu prenosu, ki ga posreduje AMPAR, smo uporabili selektivni antagonist CP-AMPAR naspm (200 μM). Naspm je povzročil majhno zmanjšanje amplitude eEPSC v kontrolnikih, krmljenih s Chow (Slika 2a; Dvosmerna ANOVA: glavni učinek naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), skladno s predhodnimi poročili, da CP-AMPAR prispevajo 5 – 10% bazalnega eEPSC, posredovanega z AMPAR (npr. Scheyer sod, 2014). Vendar pa je v skupini z brezskrbno hrano naspm prišlo do bistveno večjega zmanjšanja (Slika 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Ti podatki kažejo, da se CP-AMPAR poveča v junk-Food-Gainers v primerjavi s podganami, ki so se hranili z Chow-jem. Ker kohorta, ki se uporablja za elektrofiziologijo, ni dobila kokaina, ti podatki močno kažejo, da biokemične spremembe v prejšnjem poskusu odražajo učinke neželene hrane, ne pa posamezne izpostavljenosti kokainu.

 
Slika 2.

Slika 2 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Prispevek CP-AMPAR je večji pri Junk-Food-Gainer vs podgane, ki so bile hranjene s črevesjem po odvzemu neželene hrane. (a) Normalizirana amplituda pred (BL) in po uporabi kopeli naspm antagonista CP-AMPAR (200 μM) po kopeli. Inset prikazuje primere eEPSC pred (črna) in po naspm (rdeča). (b) Zmanjšanje za naspm je pri Junk-Food-Gainer-ju večje vs podgane, hranjene s črevesjem (c) Lokacija posnetkov v celicah za vse poskuse. Zasenčeno območje označuje splošno lokacijo posnetkov, narejenih v jedru NAc. Posnetki so padli približno med 2.04 in 1.56 mm od Bregme; figura prilagojena iz Paxinos in Watson (2007). Vsi podatki prikazani kot srednja vrednost ± SEM; *p<0.05. Polnobarvna različica te slike je na voljo na spletni strani Neuropsychopharmacology dnevnik na spletu.

Polna številka in legenda (81K)Prenesite diapozitiv Power Point (267 KB)

 

 

poskus 2

Zgoraj navedeni podatki o podhranjenih podganah so skladni z mislijo, da junk hrana prednostno poveča CP-AMPAR pri podganah, ki so dovzetne za debelost. Vendar je ta razlika lahko posledica razvoja debelosti ali že obstoječih razlik pri dovzetnih podganah. Za obravnavo teh možnosti smo izvedli podobne biokemične in elektrofiziološke študije na podganah, selektivno gojenih z debelostjo in odpornosti proti selektivni vzreji, z in brez izpostavljenosti neželeni hrani. Ker vemo a priori katere podgane so dovzetne za debelost, lahko uporabimo ta model za razlikovanje obstoječih razlik vs spremembe, ki jih povzroča junk food.

 
Bazalne ravni GluA1 so podobne, vendar jetrna hrana povečuje izražanje GluA1 pri podganah, nagnjenih k debelosti.

 

Najprej smo preučili izražanje NAc AMPAR pri podganah, ki so nagnjene k debelosti in so bile odporne na zajtrk ali neželeno hrano. Tkivo NAc je bilo odvzeto in navzkrižno povezano po mesecu 1 junk-hrane, ki mu je sledil 1 mesec prikrajšanja neželene hrane. Za povečanje izvedljivosti poskusov je bila tukaj uporabljena krajša izpostavljenost junk hrani, saj podgane, selektivno gojene z debelostjo, hitreje pridobivajo težo kot ogrožena populacija. Ekspresija GluA1 je bila podobna pri podganah, ki so nagnjene k debelosti in so bile odporne na chow (Slika 3, trdne palice; N= 6 / skupina), kar kaže, da so izhodiščne ravni AMPAR-jev, ki vsebujejo GluA1, podobne pri dovzetnih podganah. To je skladno s prejšnjimi elektrofiziološkimi rezultati, ki kažejo, da je bazalni AMPAR posredovani prenos pri teh podganah (Oginsky sod, 2016). V skupinah, hranjenih s hrano, ki so jih uživali s hrano, se je pri podganah, nagnjenih k reji s krmnimi krmilnimi organizmi, povečalo številčnost površinskega do medceličnega (S / I) izražanja GluA1 pri podganah, nagnjenih k debelosti, vendar niso odporne proti debelosti (Slika 3a: enosmerna ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, ALI-JF N= 6). To povečanje S / I je posledica rahlega povečanja površinske ekspresije GluA1 (Slika 3b) in rahlo zmanjšanje medceličnega GluA1 (Slika 3c). Tudi v izrazu GluA2 niso bile ugotovljene razlike (podatki niso prikazani). Rezultati tukaj so skladni z zgoraj opisanimi biokemijskimi rezultati pri podganah, ki so izpadli, in kažejo, da so razlike v izražanju AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti, posledica neželene hrane in ne zaradi bazalnih razlik med skupinami, ki so nagnjene k debelosti in odpornim.

 
Slika 3.

Slika 3 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Relativna številčnost površine NAc GluA1 vs izraženost beljakovin znotraj celic (S / I) se poveča po uživanju neželene hrane in prikrajšanju le pri podganah, nagnjenih k debelosti. To je bilo posledica premikov tako v površinski kot znotrajcelični ekspresiji beljakovin. (a) razmerje med površino in znotraj celic, (b) površinska in (c) znotrajcelična ekspresija beljakovin GluA1 pri podganah, odpornih proti debelosti (OR) in nagnjenosti k debelosti (OP), podeljenim kravjemu ali neželeni hrani. Vsi podatki prikazani kot srednja vrednost ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-chow.

Polna številka in legenda (82K)Prenesite diapozitiv Power Point (278 KB)

 

 

Junk hrana povečuje prenos NAc CP-AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti, če ni razlike v teži ali porabi junk hrane

 

Nato smo ugotovili, ali uživanje neželene hrane v odsotnosti povečanja telesne mase zadostuje za izboljšanje AMPAR-jev NAc. Ločena skupina podgan s selektivno vzrejo podgan je bila dodeljena s kravjo ali neželeno hrano za dneve 9 – 10 (da bi zmanjšali razvoj debelosti), ki so ji sledili 2 tedni pomanjkanja neželene hrane in merjenje prenosa, posredovanega s CP-AMPAR, kot je opisano zgoraj. Naspm je zmanjšal amplitudo eEPSC, posredovano z AMPAR, v vseh skupinah (Slika 4a; Dvosmerna RM ANOVA: glavni učinek naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; skupina × interakcija z zdravili: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF in OR-JF: N= Celice 7, podgane 5; OP-chow: N= Celice 4, podgane 3; ALI-Chow N= Celice 5, podgane 3). Vendar pa je bil učinek naspm bistveno večji pri podganah, nagnjenih k debelosti, ki so jim dajali junk-food v primerjavi z vsemi drugimi skupinami (Slika 4b: dvosmerna RM ANOVA, skupina × časovna interakcija: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs vse ostale skupine; Slika 4c: enosmerna ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs ALI-JF in OP-chow vs OP-JF, p<0.01). Poleg tega je bil učinek naspm podoben v skupinah OP-Chow, OR-Chow in OR-JF in je bil primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri brezkrvnih podganah (zgoraj) in predhodno poročanem bazalnem prenosu CP-AMPAR (Conrad sod, 2008; Scheyer sod, 2014). Poleg tega je bilo povečanje telesne teže, teža na dan snemanja in količina zaužite junk hrane podobna med skupinami, ki so nagnjene k debelosti in odpornim (Slika 4d in e). Tako ti podatki kažejo, da uživanje junk-hrane prednostno poveča CP-AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti, pred začetkom diferencialnega povečanja telesne mase.

Slika 4.

Slika 4 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Samo 10 dni junk-hrane, ki ji sledijo 2-tedni pomanjkanja neželene hrane, zadostuje za sprožitev regulacije CP-AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti, vendar ne debelosti. To povečanje se je zgodilo, ker ni bilo razlike v vnosu hrane in povečanju telesne teže. (a) Normirana amplituda pred in po naspmu (200 μM). Vstavljanje: Primer eEPSC-jev podgan, hranjenih s hrano, pred (črna) in po naspmu (rdeča). (b) Časovni potek eEPSC pred in po uporabi naspm. (c) Zmanjšanje naspm se poveča po junk foodu pri podganah, nagnjenih k debelosti, vendar niso podvržene debelosti. (d) Povečanje telesne teže je med skupinami podobno. (e) Poraba neželene hrane je med skupinami podobna. Vsi podatki prikazani kot srednja vrednost ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs vse ostale skupine. Celotna barvna različica te številke je na voljo na spletni strani Neuropsychopharmacology dnevnik na spletu.

Polna številka in legenda (158K)Prenesite diapozitiv Power Point (416 KB)

 

 

Ena od možnosti je, da junk food povzroči uravnavanje CP-AMPAR pri podganah, odpornih proti debelosti, vendar ta učinek popusti po 2 tednih pomanjkanja neželene hrane. Za reševanje tega so bili narejeni posnetki po 1 dnevu odvzema neželene hrane v drugi skupini podgane, nagnjenih k debelosti in odpornim podganam, ki so imele isto izpostavljenost neželeni hrani (dnevi 9 – 10; OR-JF: N= Celice 7, podgane 4; OP-JF: N= Celice 6, podgane 3). Spet smo ugotovili, da je bil učinek naspm veliko večji v skupini OP-JF (Slika 5a; dvosmerna RM ANOVA: glavni učinek naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; interakcija med skupino in naspm: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Slika 5b: glavni učinek naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; interakcija med skupino in naspm: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, po preizkusu *p<0.05; Slika 5c: nepar t-test: p= 0.001). Poleg tega je bila velikost učinka naspma v skupini OR-JF primerljiva z nadzorom črevesa. Ti podatki skupaj kažejo, da pri podganah, odpornih proti debelosti, po zgodnjih in poznih obdobjih odvzema odsotno naraščajoča hrana, ki jo povzroča junk hrana. Poleg tega sta bila pri podganah, nagnjenih k debelosti in odpornosti, ponovno povečanje telesne teže in vnos hrane (Slika 5d in e). Tako povečanje vrednosti CP-AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti, ne povzroča povečanja telesne teže ali razlik v količini zaužite junk hrane. Na koncu niso ugotovili razlik v izhodiščni amplitudi eEPSC v vseh preučenih skupinah (Slika 5f enosmerne osnovne amplitude ANOVA: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Razlike v občutljivosti naspm torej niso posledica razlik v odzivnosti na izhodišču. Za vse podatke so prikazane surove amplitude pred in po naspmu Slika 5f.

Slika 5.

Slika 5 - Na žalost ne moremo zagotoviti dostopnega alternativnega besedila za to. Če potrebujete pomoč za dostop do te slike, se obrnite na help@nature.com ali avtorja

Povišanje vrednosti CP-AMPAR-jev, ki jih povzroča neželena hrana, je prisotno po samo 1 dnevu pomanjkanja neželene hrane pri podganah, nagnjenih k debelosti, vendar ne na debelost. (a) Normalizirana amplituda pred (izhodiščno vrednost) in po naspmu (200 μM). Vstavljanje: Primer eEPSC-jev podgan, hranjenih s hrano, pred (črna) in po naspmu (rdeča). (b) Časovni potek pred in po uporabi naspm. (c) Zmanjšanje naspm je večje pri nagnjenosti k debelosti vs podgane, odporne na debelost, ki jim je bila dodeljena hrana. (d) Povečanje telesne teže je med skupinami podobno. (e) Poraba neželene hrane je med skupinami podobna. Vsi podatki so prikazani kot srednja vrednost ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Povzetek posameznih amplitud eEPSC v vseh študijah (BL = izhodišče, N = + naspm; odprti simboli = skupine chow, zaprti simboli = skupine nezdrave hrane, trikotniki = podgane podgane, krogi = podgane, odporne proti debelosti, in kvadrati = podgane nagnjene k debelosti). Polnobarvna različica te slike je na voljo na spletni strani Neuropsychopharmacology dnevnik na spletu.

Polna številka in legenda (175K)Prenesite diapozitiv Power Point (444 KB) 

Razprava

Šteje se, da okrepljeni pozivi k prehrani in spremembe mesolimbične funkcije prispevajo k človeški debelosti. Tu smo ugotovili, da je pri podganah, ki so dovzetne za prehrano zaradi debelosti, izboljšana splošna odzivnost mezolimbičnih vezij. Poleg tega je junk hrana povečala delovanje NAc CP-AMPAR pri podganah, ki so dovzetne za debelost. To povečanje je bilo prisotno po dnevih pomanjkanja živil 1, 14 ali 21, kar kaže na to, da se uravnavanje CP-AMPAR pojavi hitro in vztraja dolgo po prenehanju uživanja neželene hrane. Poleg tega trajanje izpostavljenosti neželeni hrani ni ustrezalo obsegu povečanja CP-AMPAR pri podganah, ki so dovzetni za debelost. Nazadnje je prišlo do te regulacije lažje pri podganah, ki so dovzetne za debelost, in je prišlo do razvoja debelosti.

Večja odzivnost mezolimbičnih sistemov pri podganah, ki so dovzetni za debelost

Po odvzemu neželene hrane je bilo gibanje s kokainom v junk-food-prejemnikih večje kot pri ne-pridobiteljih, tj. Prekomerna hrana je bila preobčutljiva v primerjavi z ne-pridobitelji. Lokomotorna preobčutljivost kaže na spremembe v funkciji mezolimbičnih vezij, ki spodbujajo motivacijo za nagrajevanje s hrano in zdravili (Robinson in Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf in Ferrario, 2010). Tako je tukaj najden senzibiliziran odziv skladen z izboljšano mezolimbično funkcijo in večjimi motivacijskimi odzivi, o katerih so že poročali pri podganah, občutljivih za debelost (Robinson sod, 2015; rjav sod, 2015). Pomembno je, da razlike v gibanju kokaina verjetno niso posledica razlik v doseženih nivojih kokaina. Z uporabo istega odmerka kot v trenutni študiji smo pokazali, da je koncentracija kokaina v striatumu podobna med podganami, ki so nagnjeni k debelosti in odpornim na podgane, ne glede na razlike v teži (Vollbrecht sod, 2016) in to debelo vs podgane, ki niso bile debele, ki se močno razlikujejo po teži, kažejo enak lokomotorni odziv na kokain pred odvzemom neželene hrane (Oginsky sod, 2016).

Preobčutljivost pri uživanju neželene hrane je lahko posledica različnih učinkov junk hrane na mezolimbične sisteme pri podganah, ki so dovzetni za debelost, ali pa lahko odraža že obstoječe razlike. V skladu s predhodnimi razlikami so selektivno podgane, ki so nagnjene k debelosti, občutljivejše na učinke kokaina, ki aktivirajo lokomotor, kot podgane, ki so odporne na debelost, pred kakršno koli manipulacijo z dieto (Oginsky sod, 2016; Vollbrecht sod, 2016). Poleg tega so testi, ki so bili izpostavljeni po izpostavljenosti neželeni hrani, vendar brez odvzema neželene hrane, podobni med amfetaminom in kokainom, podobni med Junk-Food-Gainers in Junk-Food-Non-Gainers, vendar izboljšani v primerjavi z nadzorovano hrano (Oginsky sod, 2016; Robinson sod, 2015). Ti podatki skupaj kažejo, da so mezolimbični sistemi občutljivi na podgane, dovzetne za debelost, pred manipulacijo s prehrano in da uživanje neželene hrane sproži nevroadaptacije, ki lahko še povečajo reaktivnost v mesolimbičnih sistemih (glejte Oginsky sod, 2016; Vollbrecht sod, 2016 za nadaljnjo razpravo).

Junk-hrana selektivno poveča NAc CP-AMPAR-posredovanje pri podganah, nagnjenih k debelosti

Ko razlike v površini vs pregledali smo znotrajcelično ekspresijo NAc AMPAR podenot, ugotovili smo povečanje GluA1, ne pa GluA2, površinsko izražanje pri podganah, občutljivih na debelost. Ta vzorec je bil ugotovljen pri gojenih podganah, ki so bile opredeljene kot junk-food-prejemniki, in pri selektivno vzrejenih podganah, nagnjenih k debelosti, ki imajo prost dostop do neželene hrane. Pomembno je, da biokemijski in elektrofiziološki podatki iz kontrol kažejo, da so bazne ravni izražanja in delovanja AMPAR podobne v selektivno vzrejenih skupinah, ki so nagnjene k debelosti in odpornosti, skladno s prejšnjimi elektrofiziološkimi podatki (Oginsky sod, 2016). Razlike v izražanju podenote AMPAR so verjetno posledica manipulacije z dieto in ne zaradi osnovnih sprememb med skupinami, ki so dovzetne za debelost in odpornimi (glejte tudi spodaj).

Kot je bilo že omenjeno, je večina NAc AMPAR-jev GluA1 / GluA2 ali GluA2 / GluA3, ki vsebujejo GluA2 pomanjkljive CP-AMPAR, ki vsebujejo le ~ 10% AMPAR (Reimers sod, 2011; Scheyer sod, 2014; Poglej tudi Wolf in Tseng, 2012 za pregled). Tako je povečanje površinske ekspresije GluA1 brez sprememb v izražanju GluA2 po zaužitju junk hrane pri dovzetnih podganah nakazovalo povečanje vrednosti CP-AMPAR zaradi prehrane. Za neposredno merjenje prenosa, posredovanega s CP-AMPAR, smo uporabili pristope vpenjanja celoceličnih obližev v jedro NAc in izmerili razlike v občutljivosti na selektivni antagonist CP-AMPAR, naspm, v skupinah z neželeno hrano in hranjenjem z zajtrkom. Ugotovili smo, da je uživanje junk hrane povečalo občutljivost na naspm pri podganah, ki so dovzetne za debelost, vendar niso odporne na debelost. Konkretno so CP-AMPAR prispevali do ~ 10% toka pri neželeni hrani, ki ne dobiva divjadi in pri podganah, nagnjenih k debelosti in odpornim podganam, skladno s prejšnjimi poročili, vendar je bilo v regulaciji Junk-Food-Gainers in v znatno manjši količini podgane, nagnjene k debelosti, so bile izpostavljene neželeni hrani. Zanimivo je, da je bila podobna razsežnost regulacije CP-AMPAR ugotovljena ne glede na trajanje izpostavljenosti (meseci 3, mesec 1 ali dnevi 10). Poleg tega je bilo to povečanje prisotno po dnevih pomanjkanja živil 1, 14 ali 21, kar kaže na to, da se uravnavanje CP-AMPAR pojavi hitro in vztraja dolgo po prenehanju uživanja neželene hrane.

Nato smo ugotovili, ali je za to dolgotrajno povišanje vrednosti CP-AMPAR krivo povečanje telesne teže ali uživanje neželene hrane. Ta poskus zahteva uporabo selektivno podgane, ki se vzgaja, saj se s prehrano povzroča povečanje telesne mase za prepoznavanje dovzetnih podgan. Podgane, nagnjene k debelosti in odporne, so dobile svinjsko hrano samo 9 – 10 dni pred snemanjem. To je povzročilo podobno povečanje telesne teže in vnos neželene hrane v obeh skupinah. Vendar se je prenašanje s posredovanjem CP-AMPAR še vedno znatno povečalo le pri podganah, nagnjenih k debelosti. Tako je junk hrana lažje povečala prenos CP-AMPAR pri podganah, nagnjenih k debelosti. Poleg tega dejstvo, da to povečanje pred razvojem debelosti kaže na to, da lahko ta nevronska sprememba povzroči poznejše vedenjske razlike (glejte tudi spodaj). To seveda ne izključuje možnosti, da bi dodatna plastičnost lahko spremljala razvoj debelosti.

Čeprav je malo raziskav preučilo vlogo dovzetnosti, je ena študija, ki je uporabila model "inkubacije" cue-induciranega saharoze "hrepenenja", ugotovila zmanjšanje razmerja NAc AMPA / NMDA 21 dni po zadnjem sestanku samokraziranja saharoze (Counotte sod, 2014). V nasprotju s tem je ločena študija pokazala, da poraba saharoze povzroči takojšnjo (znotraj 24 h), vendar skromno povečanje CP-AMPAR v NAc (Tukaj sod, 2013). Čeprav verjetno prispeva več postopkovnih razlik, je ena pomembna razlika taka Counotte sod (2014) uporabljali so sagitalne odseke, v katerih so bili v glavnem stimulirani vnosi PFC v NAc, medtem ko trenutna študija in študija Tukaj sod (2013) uporabili koronalne rezine, pri katerih so stimulirali mešanico glutamatergičnih vložkov. To odpira zanimivo možnost, da se lahko regulacija CP-AMPAR omeji na različne glutamatergične vnose v NAc (glej tudi Lee sod, 2013; Ma sod, 2014). To je treba obravnavati v prihodnjih študijah.

Mehanizmi (mehanizmi), ki povzročajo dolgotrajno povečanje NAc CP-AMPAR, so slabo razumljeni. Vendar smo pred kratkim ugotovili, da se v jedru NAc intrinzična ekscitabilnost MSN poveča pri nagnjenosti k debelosti. vs -odporne podgane (Oginsky sod, 2016). To lahko zniža prag za indukcijo plastičnosti pri osebah, nagnjenih k debelosti. Na primer, aktivacija D1-dopaminskih receptorjev poveča površinsko ekspresijo AMPAR (Wolf sod, 2003) in okusna živila povečajo raven dopamina NAc. Tako lahko povišanje dopamina, ki ga povzroča smeta, prispeva k uravnavanju CP-AMPAR, čeprav še vedno ni jasno, kaj ureja selektivno dolgoročno povečanje CP- vs ne-CP-AMPAR.

Kolikor vemo, nobena študija ni preučila sprememb AMPAR-ov v lupini NAc po dietah, primerljivih s tistimi, ki se uporabljajo tukaj. Vendar pa je ena raziskava pokazala, da dieta z veliko maščobami ne spreminja dendritične gostote hrbtenice v lupini NAc (Dingess sod, 2016). Jedro in lupina imajo pri iskanju hrane različne vloge vs jedo in prejemajo različne glutamergične vložke (Sesack in Grace, 2010). Zato je treba v prihodnosti raziskati možnost, da se učinki teh podregij razlikujejo.

Kakšen je funkcijski pomen regulacije CP-AMPAR?

Poleg vpliva na kasnejšo plastičnost (Cull-Candy sod, 2006), AMPAR posredujejo vedenja, ki iščejo hrano (Di Ciano sod, 2001) in CP-AMPAR v jedru NAc posredujejo okrepljeno iskanje kokaina, ki ga sproži v inkubaciji modela "hrepenenja" (Wolf in Tseng, 2012; Wolf, 2016). Pred kratkim smo ugotovili, da podgane, dovzetne za debelost, kažejo na boljši pristop, večjo poživitev iskalne hrane (PIT) in večjo pogojeno okrepitev kot odziv na hrano po uživanju neželene hrane (Robinson sod, 2015; in neobjavljena opažanja). Deloma je to vedenje posredovano z glutamatergičnim prenosom v NAc. Tako domnevamo, da povečanje NA-CP-AMPAR, ki ga povzroča uživanje sladke, maščobne hrane, lahko prispeva k okrepljenemu iskanju hrane pri populaciji, dovzetni za debelost. Seveda je treba to hipotezo neposredno preizkusiti, vendar je skladno z vlogo CP-AMPAR pri iskanju kokaina.

Obstaja nekaj opaznih razlik med uravnavanjem CP-AMPAR, ki ga povzroča hrana in kokain. Povečanje kokaina, ki ga povzroča kokain, v CP-AMPAR v jedru NAc zahteva dolgotrajno izpostavljenost intravenskemu kokainu in vsaj 3 teden odtegnitve (Wolf in Tseng, 2012). V nasprotju s tem je prišlo do povečanja, ugotovljenega po samo 1 dnevu pomanjkanja neželene hrane in samo 9 – 10 dnevih izpostavljenosti neželeni hrani. Sposobnost junk-hrane, da povzroči takojšnje in dolgotrajne spremembe CP-AMPAR-ov, je nekoliko presenetljiva, saj ponavljajoče ip kokain ali amfetamin ali omejen dostop do samo-uporabe kokaina ne povečajo CP-AMPAR-jev (Nelson sod, 2009; Wolf in Tseng, 2012). Poleg tega je velikost zvišanja neželene hrane s CP-AMPAR-jem primerljiva s povečanjem, ugotovljenim po dolgotrajni uporabi kokaina in umiku, ki posredujeta okrepljeno iskanje kokaina (~ 40% tukaj in ~ 30% po odvzemu kokaina) . Čeprav je težko primerjati neposredne primerjave s kokainom, se zdi, da lahko junk hrana lažje sproži krčenje CP-AMPAR kot kokain in / ali lahko povzroči to povečanje prek različnih mehanizmov.

Ali je regulacija AMPAR povezana z izboljšanim gibanjem kokaina pri podganah, občutljivih za debelost?

Čeprav je večje podpora kokaina pri podganah, ki so dovzetni za debelost, skladno z izboljšano mezolimbično funkcijo, je malo verjetno, da je to posledica sprememb v ekspresiji ali funkciji AMPAR. Prvič, občutljivost na gibanje, ki povzroča kokain, se poveča pri selektivno podvrženih debelih podganah, kadar se izražanje in delovanje AMPAR med temi skupinami ne razlikujejo (Oginsky sod, 2016; Vollbrecht sod, 2016; trenutni rezultati). Poleg tega so prejšnje študije pokazale, da lokomotorna preobčutljivost, ki jo povzročajo ponavljajoče se vbrizgavanje kokaina, povečuje izražanje in delovanje AMPAR, vendar ta sprememba ne posreduje neposredno izražanja lokomotorne preobčutljivosti (Ferrario sod, 2010). Povečana izraženost in delovanje NAc AMPAR, ki jih povzročajo izkušnje, so bolj povezana s povečano spodbujevalno motivacijo (Wang sod, 2013; Ferrario sod, 2010; Wolf in Ferrario, 2010).

Povzetek in prihodnja navodila

Pokažemo, da uživanje neželene hrane lažje poveča izražanje NAc CP-AMPAR in delovanje podgan, dovzetnih za debelost. Špekuliramo, da uravnavanje CP-AMPAR prispeva k prej opazovanemu povečanju motivacije, ki se sproži z izrezom, v populaciji, ki je občutljiva za debelost in debelih (npr. Robinson sod, 2015), čeprav bi bilo treba v prihodnosti izvajati neposredne preskuse. Glede na nenehno razpravo o prispevku „odvisnosti od hrane“ k debelosti (rjav sod, 2015; Carr sod, 2011; Epstein in Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow sod, 2013), pomembno bo ugotoviti, v kakšnem obsegu so lahko spremembe, ki jih povzročajo živila, del normalnih, prilagodljivih procesov vs neustrezno vedenje, podobno zasvojenosti.

Na vrh strani

Financiranje in razkritje

Kokain je zagotavljal program za oskrbo z drogami NIDA. To delo je NIDDK R01DK106188 podprl do CRF; MFO je podprl NIDA T32DA007268. Raziskovalno podporo PBG sta nudila Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) in Michigan Nutrition and Debeity Research Center (P30 DK089503). Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Na vrh strani

Reference

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Trenutni pregled genetike človeške debelosti: od molekularnih mehanizmov do evolucijske perspektive. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Člen |
  2. Boudreau AC, Milovanovič M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Proteinski navzkrižni test za merjenje površinske ekspresije celične podenote receptorja glutamata v možganih glodavcev po vivo zdravljenja. Curr Protoc Neurosci Poglavje 5: Enota 5.30.1 – 5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Vedenjska preobčutljivost na kokain je povezana s povečano ekspresijo površine AMPA receptorja v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ sod (2015). Sinaptičnim okvaram, ki so podobne zasvojenosti, pri debelosti, ki jo povzroča prehrana. Bioljska psihiatrija (e-pub pred tiskom).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Okrepitvena patologija in debelost. Curr Druck Abuse Rev 4: 190–196. | Člen | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y sod (2008). Nastanek akumenskih receptorjev AMPA brez GluR2 posreduje pri inkubaciji hrepenenja po kokainu. Narava 454: 118–121. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Časovno odvisno zmanjšanje razmerja AMPA / NMDA v nucleus accumbens in inkubacija hrepenenja po saharozi pri mladostnikih in odraslih podganah. Psihofarmakologija 231: 1675–1684. | Člen | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Uravnavanje Ca2 + -prepustnih receptorjev AMPA: sinaptična plastičnost in več. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Posamezne razlike v aktivnosti nucleus accumbens na hrano in spolne slike napovedujejo povečanje telesne mase in spolno vedenje. J Neurosci 32: 5549–5552. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, kardinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Diferencialna vpletenost NMDA, AMPA / kainatnih in dopaminskih receptorjev v jedru nucleus accumbens pri pridobivanju in izvajanju vedenja pavlovianskega pristopa. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, rjava TE (2016). Izpostavljenost dieti z veliko maščob zmanjšuje dendritično gostoto hrbtenice v medialni predfrontalni skorji. Funkcija možganske strukture (e-pub pred tiskom).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Podgane, ki jedo sira in vprašanje odvisnosti od hrane. Nat Neurosci 13: 529–531. | Člen | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Vpliv predhodne izpostavljenosti namigom na hrano na prehranjevalno vedenje zadržanih in neomejenih jedcev. Apetit 28: 33–47. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Nevronska in vedenjska plastičnost, povezana s prehodom iz nadzorovane v stopnjevano uporabo kokaina. Biol Psihiatrija 58: 751–759. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Vloga prerazporeditve glutamatnih receptorjev pri preobčutljivosti lokomotornih naprav na kokain. Nevropsihofarmakologija 35: 818–833. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovič M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ sod (2011). Spremembe v podenotah receptorjev AMPA in TARP v podganah nucleus accumbens, povezane s tvorbo Ca (2) (+) prepustnih receptorjev AMPA med inkubacijo hrepenenja po kokainu. Nevrofarmakologija 61: 1141–1151. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG sod (2008). Dokazi o pomanjkljivi mezolimbični eksocitozi dopamina pri podganah, nagnjenih k debelosti. FASEB J 22: 2740–2746. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Pogosti celični in molekularni mehanizmi pri debelosti in odvisnosti od drog. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Izkušnje s kokainom nadzorujejo dvosmerno sinaptično plastičnost v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M sod (2013). Zorenje tihih sinaps v projekciji amigdala-akumbena prispeva k inkubaciji hrepenenja po kokainu. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektivna vzreja za prehrano povzročene debelost in odpornost pri podganah Sprague-Dawley. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R sod (2014). Dvosmerna modulacija inkubacije hrepenenja po kokainu s preoblikovanjem prefrontalne skorje na akumenskih projekcijah na podlagi tihih sinaps. Neuron 83: 1453–1467. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Nekatere metode za razvrščanje in analizo večvazijskih opazovanj. Zbornik 5th Berkeleyjevega simpozija o matematični statistiki in verjetnosti. University of California Press: Berkeley, Kalifornija, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). Reaktivnost fMRI na slike z visoko kalorično hrano napoveduje kratkoročne in dolgoročne rezultate v programu hujšanja. Neuroimage 59: 2709–2721. | Člen | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Preobčutljivosti vedenja na amfetamin ne spremljajo spremembe ekspresije površine glutamatnega receptorja v podganjem jedru. J Neurochem 109: 35–51. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Okrepljena kokainsko povzročena preobčutljivost lokomotorjev in notranja razdražljivost srednje ostrih nevronov NAc pri odraslih, ne pa tudi pri mladostniških podganah, dovzetnih za debelost, ki jo povzroča prehrana. Psihofarmakologija 233: 773–784. | Člen | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJMob podgana v stereotaksičnih koordinatah, 6th edn. Academic Press: Burlington, MA, ZDA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kvantitativna analiza sestave podenote receptorja AMPA v možganskih regijah, povezanih z odvisnostjo. Brain Res 1367: 223–233. | Člen | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, PR, Burghardt, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ sod (2015). Posamezne razlike v motivaciji, ki jo povzročajo iztočnice, in sistemih striat pri podganah, dovzetnih za debelost, ki jo povzroča prehrana. Nevropsihofarmakologija 40: 2113–2123. | Člen | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Pregled. Teorija spodbudne senzibilizacije odvisnosti: nekaj aktualnih vprašanj. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Člen |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Razčlenitev prehrambenih omejitev po zgolj izpostavljenosti dražljajem v hrani: medsebojne povezave med zadrževanjem, lakoto, slinjenjem in vnosom hrane. Addict Behav 14: 387–397. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Mehanizem, odvisen od sinteze beljakovin, vzdržuje prepustnost kalcija prepustnega receptorja AMPA v sinapsah nucleus accumbens med umikom iz samokontrole kokaina. J Neurosci 34: 3095–3100. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Mreža za nagrajevanje kortiko-bazalnih ganglijev: mikrovezje. Nevropsihofarmakologija 35: 27–47. | Člen | PubMed | ISI |
  34. Majhna DM (2009). Posamezne razlike v nevrofiziologiji nagrajevanja in epidemiji debelosti. Int J Debelost 33: S44 – S48. | Člen |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacialna reaktivnost na vid in vonj prehranskih dražljajev. Dokazi za vnaprejšnjo všečnost, povezani z nagradami za hrano pri otrocih s prekomerno telesno težo. Apetit 58: 508–516. | Člen | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetske razlike v dopaminergični nagradi pri ljudeh. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Prispevek krogov nagrajevanja možganov k epidemiji debelosti. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Člen | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S sod (2013). Zaužitje saharoze povzroči hitro trgovanje z receptorji AMPA. J Neurosci 33: 6123–6132. | Člen | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cotton P, Sabino V (2015). Prehrana in debelost podgan podgan: razlike v koristnih in anorektičnih učinkih D-amfetamina. Psihofarmakologija 232: 3215–3226. | Člen | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Preobčutljivost reakcije dopaminskega nevrona v srednjem možganu in samo-dajanje psihomotoričnih stimulativnih zdravil. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Debelost in odvisnost: nevrobiološka prekrivanja. Obes Razk 14: 2–18. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Že obstoječe razlike in spremembe, ki jih povzročajo prehrane, v striatalnih dopaminskih sistemih podgan, nagnjenih k debelosti. Debelost 24: 670–677. | Člen | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Že obstoječe razlike v motivaciji za hrano in občutljivosti na gibanje, ki ga povzroča kokain, pri podganah, nagnjenih k debelosti. Physiol Behav 152 (Pt A): 151–160. | Člen | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z sod (2013). Kalirin-7 posreduje kokain-inducirani receptor AMPA in plastičnost hrbtenice, kar omogoča spodbudno preobčutljivost. J Neurosci 33: 11012–11022. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Sinaptični mehanizmi, na katerih temelji vztrajna hrepenenje po kokainu. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Člen | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Plastičnost receptorja AMPA v nucleus accumbens po večkratni izpostavljenosti kokainu. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mehanizmi, s katerimi lahko dopaminski receptorji vplivajo na sinaptično plastičnost. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Člen | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcijev prepustni receptorji AMPA v VTA in v jedru se kopičijo po izpostavljenosti kokainu: kdaj, kako in zakaj? Spredaj Mol Neurosci 5: 72. | Člen | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Amfetamin znotraj akumulatorja poveča pogojeno spodbujevalno opaznost nagrajevanja saharoze: povečanje nagrad, ki želijo, brez povečane "všečnosti" ali okrepitve odziva. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Spodbujevalna preobčutljivost zaradi predhodne izpostavljenosti amfetaminu: povečana "želja" po nagradi za saharozo. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Pozorna pristranskost do slik hrane, povezanih s povišano težo in prihodnjim povečanjem telesne mase: študija fMRI. Debelost (srebrna pomlad) 19: 1775–1783. | Člen | PubMed |