Okrepljeno sproščanje dopamina pri striatah med stimulacijo hrane pri motnjah prenajedanja (2011)

Debelost (Srebrna pomlad). 2011 avg; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 feb 24.

Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.

vir

Medicinski oddelek, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Preiskovanci z motnjo prehranjevanja (BED) redno uživajo velike količine hrane v kratkih časovnih obdobjih. Nevrobiologija BED je slabo razumljena. Verjetno bo vključen možganski dopamin, ki uravnava motivacijo za vnos hrane. Ocenili smo vpletenost možganskega dopamina v motivacijo za uživanje hrane pri jedačih. Pozitron-emisijska tomografija (PET) s [11C] rakloprid smo opravili pri debelih osebah 10 z debelimi krepki in 8 pri debelih brez BED.

Spremembe zunajceličnega dopamina v striatumu kot odziv na stimulacijo hrane pri osebah, prikrajšanih za hrano, so bile ovrednotene po placebu in po peroralnem metilfenidatu (MPH), zdravilu, ki blokira prenašalce dopamina in tako ojača dopaminske signale. Niti nevtralni dražljaji (z ali brez MPH) niti živčni dražljaji, ki jih dajemo s placebom, niso povečali zunajceličnega dopamina.

Živilski dražljaji, ki jih dajemo z MPH, so znatno povišali dopamin v hudodelcu in moškemu pri jedečih, vendar ne v jedehs.

Povišanje dopamina v kavratu je bilo pomembno povezano z rezultati prenajedanja, ne pa tudi z ITM. Ti rezultati identificirajo nevrotransmisijo dopamina v kavratu kot pomembno za nevrobiologijo BED.

Pomanjkanje korelacije med BMI in spremembami dopamina kaže na sproščanje dopamina po sebi ne napoveduje BMI znotraj skupine debelih posameznikov, ampak da napoveduje popivanje.

Pojdi na:

UVOD

Za motnjo prehranjevanja (BED) so značilni primeri uživanja objektivno velike količine hrane in občutki izgube nadzora. Pojavi se pri približno 0.7 – 4% splošne populacije in približno 30% debelih oseb, ki obiskujejo programe za uravnavanje telesne teže (1). Jedi, ki uživajo debelo pivo, pojedo bistveno več kalorij kot tisti, ki jedo debelih, ki jih uživajo, ki ne uživajo prehranjevanja, kadar jih zahtevajo, da jedo do izredno polnega, da pojedo ali pojedo normalno (2). Med prehranjevalnimi telesnimi telesnimi telesi se prekomerni napitki prekomerno ponovijo in imajo svojo motnjo dolgo časa.

Številni dejavniki uravnavajo vnos hrane, vključno s kaloričnimi potrebami in okrepljenimi odzivi na hrano, ki vključujejo okusnost in pogojene odzive (3). Dopamin je eden izmed nevrotransmiterjev, ki se ukvarjajo s prehranjevalnim vedenjem, njegova farmakološka manipulacija pa ima izrazite učinke na vnos hrane (4). Študije slikanja možganov s pozitronsko-emisijsko tomografijo (PET) in [11C] rakloprid je pokazal, da je bila želja po hrani med predstavitvijo okusnih dražljajev hrane, brez uživanja, povezana s strijatalnim sproščanjem dopamina (5). Količina sproščanja dopamina je bila povezana tudi z oceno prijetnosti obrokov po uživanju najljubšega živila (6). Te slikovne študije so skladne z vlogo dopamina pri uravnavanju uživanja hrane z modulacijo koristnih lastnosti hrane ter motivacijo in željo po uživanju hrane (4). Predpostavljeno je bilo, da lahko pri ljudeh nizka aktivnost dopamina nagne človeka k patološkemu prenajedanju kot načinu kompenzacije zmanjšane dopaminergične aktivnosti (7). Dejansko smo v študiji, opravljeni pri bolnikih z debelostjo, poročali o znižani ravni D2 receptorjev strijatalnih dopaminov, za katere se predvideva, da bodo oslabili dopaminske signale (8). Nenormalno dopaminergično delovanje je bilo dokazano tudi pri gensko inbrednih glodavcih zaradi debelosti in je bilo potrjeno, da je podlaga za prenajedanje. (9). Dopamin modulira motivacijska in nagrajevalna vezja, zato lahko pomanjkanje dopamina pri debelih osebah utrdi patološko prehranjevanje kot sredstvo za nadomeščanje zmanjšane aktivacije teh vezij.

Za posameznike z BED je značilno kompulzivno prenajedanje in impulzivnost (10), ki si deli podobnosti s kompulzivnimi in impulzivnimi drogami z vedenjem pri uživalcih substancs (11). Food je močan naravni ojačevalec in post lahko še poveča svoje koristne učinke (12). Dopamin ima pomembno vlogo pri označevanju pozornosti za različne potencialne napotke, ki napovedujejo izbor nagrad med fastinomg (13). Nekatere sestavine v okusni hrani, kot sta sladkor in koruzno olje, lahko povzročita impulzno zaužitje v vzorcih, ki spominjajo na tiste, ki jih jemljemo z uživanjem drog v odvisnosti (4,14). Tako kot v primeru zlorabe drog tudi zaužitje sladkorja povečuje dopamin v jedru jedra (14). Na primer, ko imajo podgane občasni dostop do sladkornih raztopin, pijejo na požirek, sproščajo dopamin v okolju jedra, podobno tistemu, ki ga opažajo na živalskih modelih odvisnosti od drog (14). Sladek okus sladkorja, brez prehranske komponente, lahko sproži tudi sproščanje dopamina (15).

Uporaba PET in [11C] rakloprid, smo pokazali, da je vidna in vonjalna izpostavljenost okusni hrani povečala zunajcelični dopamin v dorzalnem striatumu pri zdravih kontrolah z normalno telesno maso, ki jim je bila odvzeta hrana za 16 h (5). Sproščanje dopamina je bilo pomembno povezano s porastom samoprijave lakote in želje po hrani. Ti rezultati so bili dokazi pogojnega odziva v hrbtnem striatumu.

Tu ocenjujemo hipotezo, da bi debeli preiskovanci z BED pokazali močnejše pogojene odzive na živčne dražljaje v primerjavi z debelimi osebami, ki niso BED. Za merjenje sprememb dopamina, ki jih povzročajo dražilci, ki so pogojeni s hrano, smo uporabili PET in [11C] rakloprid s slikovno paradigmo, o kateri smo poročali prej (5). Razumevanje nevrobioloških mehanizmov, na katerih temelji spodbuda s hrano, lahko zagotovi cilje intervencij, s katerimi lahko posamezniki pomagajo uravnavati svoje nenormalno prehranjevalno vedenje.

Pojdi na:

METODE IN POSTOPKI

udeleženci

Institucionalni revizijski odbori na Univerzi Stony Brook (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) in bolnišnici St. Luke's Roosevelt (New York, NY) so protokol potrdili. Pisno informirano soglasje je bilo pridobljeno po obrazložitvi poskusnega postopka. Deset zdravih oseb z indeksom telesne mase (kg / m)2)> Za študijo sta bili najeti diagnoza BED 30 in diagnostični in statistični priročnik za duševne motnje - četrta izdaja). Kontrolna skupina (n = 8) so vključevali debele osebe (ITM> 30), ki niso ustrezale merilom za BED. Merila za izključitev za obe skupini so bila: zgodovina kirurškega / medicinskega zdravljenja za nadzor telesne teže, odvisnost od alkohola ali drugih zlorab drog (razen kofeina <5 skodelic na dan ali nikotina <1 pakiranje / dan), nevrološka ali psihiatrična motnja (razen prenajedanje za skupino BED), uporaba (nepsihiatričnih) zdravil na recept, ki lahko vplivajo na delovanje možganov, v zadnjih 2 tednih, zdravstvena stanja, ki lahko spremenijo možgansko funkcijo, bolezni srca in ožilja in diabetes, travma glave z izgubo zavesti > 30 min. Preskusi presejalnih testov urina za psihoaktivna zdravila (vključno s fenciklidinom, kokainom, amfetaminom, opiati, barbiturati, benzodiazepinom in tetrahidrokanabinolom) so bili opravljeni, da bi potrdili pomanjkanje uporabe drog.

Psihološka diagnoza

Kandidati so bili najeti in pregledani psihološko v bolnišnici St Luke-Roosevelt za BED s pregledom prehranjevalne motnje, strukturiranim kliničnim intervjujem, ki je bil spremenjen za BED (16). Prav tako so zaključili Zung Depression Scale (17,18), in lestvica za hranjenje s prekomerno pivo (19), ki odraža vedenje in odnos, povezane s prenajedanjem.

Načrt študije

Preiskovanci so morali izpolniti vprašalnik, ki je vseboval naslednje podatke na dan presejanja: oceno splošnega zanimanja za hrano; seznam najljubših živil; seznam vonjav po hrani, ki so spodbudili apetit; seznam vonjav po hrani, ki so zmanjšali apetit; in oceno seznama živil po njihovih željah na lestvici od 1 do 10, pri čemer je 10 najvišji. Živilski izdelki z najvišjo oceno so bili subjektu predstavljeni med stimulacijo hrane.

Predmeti so bili skenirani štirikrat z [11C] rakloprid dva različna dneva pod naslednjimi pogoji (Slika 1): Prvi dan študija prvi [11C] skeniranje rakloprida se je začelo 70 min po peroralnem placebu (tableta dikalcijevega fosfata) z nevtralnim posegom (nevtralnoplacebo). Drugi [11C] skeniranje rakloprida se je začelo 70 min po peroralni uporabi metilfenidata (MPH: 20 mg) s posredovanjem hrane (hranaMPH) približno 2 h in 20 min po radiotracerski injekciji prvega. Drugi dan študija prvi [11C] skeniranje rakloprida se je začelo 70 min po peroralnem placebu (tableta dikalcijevega fosfata) z intervencijo s hrano (hranaplacebo). Drugi [11C] skeniranje rakloprida se je začelo 70 min po peroralni uporabi MPH (20 mg) z nevtralnim posegom (nevtralnoMPH) približno 2 hs in 20 min po vbrizganju radiotracerja prvega. Izbrali smo odmerek MPH (20 mg peroralno), za katerega smo že pokazali, da med stimulacijo s hrano povzroči znatno zvišanje nivoja dopamina strijatalnih oseb pri normalni teži (5). Tako prehrambeni kot nevtralni posegi so se začeli približno 10 min pred injekcijo radiotracerjev in nadaljevali približno približno 40 min. Preiskovanci niso vedeli, ali so prejeli placebo ali MPH. Poleg tega je bil vrstni red študijskih dni po predmetih raznolik in uravnotežen.

Slika 1

Slika 1

Diagram poteka študije. PET, pozitronsko-emisijska tomografija.

Za stanje stimulacije hrane je bila hrana segreta, da bi okrepila vonj, in preiskovanci so bili z njo predstavljeni, da so si jo lahko ogledali in vonjali. Na jezike so jim položili vatirano palčko, prepojeno s hrano, da so jo lahko okusili. Dani izdelek je bil predstavljen 4 min in nato zamenjan za novega. Okus, vonj in pogled na hrano so se nadaljevali ves čas stimulacije. Preiskovanci so prosili, naj opišejo svojo najljubšo hrano in kako jih radi pojedo, medtem ko so jim predstavili živila, ki so jih navedla kot svoja najljubša. Za nevtralno stimulacijo so bili preiskovanci predstavljeni s slikami, igračami in oblačilnimi predmeti, da so si jih lahko ogledali in vonjali ter o njih razpravljali med stimulacijo. Uporabili smo tudi bombažni bris, impregniran z nevtralnim okusom (na primer kovinski ali plastični), ki je bil nameščen na njihovih jezikih. Prehrambeni in nevtralni posegi so se začeli 10 min pred injiciranjem radiotracerjev in nadaljevali skupno 40 min. Za oba študijska dneva so bili preiskovanci pozvani, da imajo zadnji obrok ob 7: 00 popoldne zvečer pred študijem, in se javili v center za slikanje v 8: 30 am.

Vedenjski in kardiovaskularni ukrepi

Med študijami PET so bili udeleženci poučeni, da se ustno odzovejo na vsak deskriptor z uporabo celega števila med 1 in 10 za samoporočanje o "lakoti" in "želji po hrani", ki so bili pridobljeni pred spodbudo s hrano / nevtralno in nato v intervalih 4-min za skupno 40 min. Poleg tega smo dobili pulzno hitrost in krvni tlak pred placebo / MPH, 30 min, 60 min (pred nevtralno / živčno stimulacijo), nato vsakih 3 min med stimulacijo s hrano / nevtralno skupno skupno 42 min.

PET skenira

Predmeti so bili skenirani s [11C] rakloprid s pomočjo skenerja Siemens HR + PET. Objavljene so bile podrobnosti o postopkih za določanje arterijske in venske kateterizacije, količinsko določitev radiotracerjev ter prenose in emisije ((5). Na kratko, dinamične slike so bile posnete takoj po bolusni intravenski injekciji 3 – 7 mCi od [11C] rakloprid za skupno 60 min. Odvzeti so bili vzorci krvi za merjenje koncentracije MPH v plazmi pred in ob 30, 60, 90 in 120 min po MPH. Plazemsko koncentracijo MPH so analizirali v laboratoriju dr. Thomasa Cooperja (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).

Analiza slike

Področja, ki nas zanimajo dorzalni striatum (caudate, putamen), ventralni striatum in cerebelum, so bila začrtana s prekrivanjem meja iz nevroanatomskega atlasa s pomočjo predloge, ki smo jo že objavili (5). Na kratko so bile regije, ki jih zanimajo, na začetku opisane na posameznikovi povzeti osnovni črti [11C] raklopridno sliko (slike, pridobljene med 15 in 54 min) in nato projicirali v dinamično [11C] slike rakloprida, da ustvarijo krivulje časa in aktivnosti za strijatalna področja (kaudata, kapljice in ventralni striatum) in možganski žlez. Te krivulje časovne aktivnosti za koncentracijo tkiva in krivulje časovne aktivnosti za nespremenjeni sledilnik v plazmi so bile uporabljene za izračun [11C] konstanta prenosa rakloprida iz plazme v možgane (K1) in celoten volumen porazdelitve tkiva (VT), kar ustreza ravnotežnemu merjenju razmerja med koncentracijo tkiva in koncentracijo v plazmi v striatumu in možgancu z uporabo grafične tehnike za reverzibilne sisteme (20). Razmerje VT v striatumu do VT v možganu ustreza nepogrešljivemu veznemu potencialu (BPND) + 1, kjer je BPND ali je vivo vezni potencial, ki je sorazmeren številu razpoložljivih vezavnih mest Bavail / Kd. Ni verjetno, da je BPND na rakloprid vplivajo spremembe krvnega pretoka med pregledovanjem, vendar preveriti, ali obstaja možnost K1 (ki je odvisen od krvnega pretoka) je bilo ocenjeno za izhodiščne študije in študije MPH, ki so odvzele arterijsko kri, tako da so podatke prilagodili modelu z enim oddelkom (21). Za en del predelkov je bil uporabljen tako za možganski kot za D2 območje, ki vas zanimajo.

Odziv na stimulacijo hrane (s placebom ali z MPH) smo količinsko opredelili kot razliko v Bmax/Kd glede nevtralneplacebo stanje, ki je bil pogoj, uporabljen kot izhodišče. Podobno je bil odziv na MPH z nevtralno stimulacijo (uporabljen kot merilo učinkov MPH) količinsko opredeljen kot razlika v BPND s stanjem nevtralen / placebo.

Analiza podatkov

Razliko v vrednostih K1 med placebom in MPH smo testirali s pomočjo seznama t-test. Razlike v BPND med pogoji smo preizkusili z uporabo faktorskih modelov 2 × 2 (vrsta drog × iztočnica) in primerjave skupine z mešano zasnovo ANOVA. V modelu ANOVA so bili upoštevani relativni prispevki spola, starosti in ITM. Post hoc t-testov smo nato uporabili za določitev, za katere pogoje so se učinki razlikovali od osnovnega stanja (nevtralnoplacebo). Post hoc analize moči za seznanjene vzorce t-izvedeni so bili popravki z večkratnimi testi in pri ponovljenih ukrepih ANOVA. Učinke stimulacije s hrano na vedenjska samoporočanja smo preizkusili s primerjavo rezultatov, pridobljenih pred stimulacijo, in povprečnih rezultatov, dobljenih med 15 in 40 min po začetku intervencije z uporabo ponovljenih ukrepov ANOVA. Učinke stimulacije s hrano na kardiovaskularne odzive smo preizkusili s primerjanjem ukrepov pred placebo / MPH, pred stimulacijo (60 min po placebu / MPH) in povprečnimi ukrepi, pridobljenimi med 3 in 42 min po začetku stimulacije s ponovitvijo meri ANOVA. Pearsonovi korelacijski trenutki izdelka so bili uporabljeni za oceno razmerja med spremembami BP, ki jih povzroča stimulacija hraneND in parametre, kot so vedenjski učinki stimulacije hrane, kardiovaskularni odzivi (hitrost pulza in krvni tlak), ocene na požiralni lestvici, starost in BMI, pa tudi med spremembami BP, povzročenih z MPHND in parametre, kot so srčno-žilni odzivi, starost in ITM. Pearsonove trenutne korelacije v izdelku so bile izvedene tudi med spremembami dopamina, ki jih povzroča MPH, kadar jih dajemo z nevtralno stimulacijo v primerjavi s spremembami, ki jih dajemo s stimulacijo hrane, in parametri, kot so vedenjski učinki stimulacije hrane, ocene na lestvici prejedanja, kardiovaskularni odzivi, starost in ITM.

Pojdi na:

REZULTATI

Za raziskavo so zaposlili deset jedečev in osem nejebcev. Obe skupini sta bili podobni po starosti, BMI, ocene depresije Zung, letih izobrazbe in socialnem ekonomskem ozadju (Tabela 1). Pivojedci so imeli bistveno višje ocene za lestvico Gmally Binge Eating (P <0.000001).

Tabela 1

Tabela 1

Značilnosti udeležencev študije

Stimulacija s hrano je povečala lakoto in željo po hrani pri pojestcih (P <0.001, P <0.001) in nejedcev (P <0.05, ni pomembno, tako pri placebu kot tudi pri oralnem MPH (uživalci popivanja: P <0.05, ni pomembno; nejedniki: P <0.05, P <0.05) pogojev (Tabela 2). Vendar pa se povečanje parametrov samoporočanja med stimulacijo hrane (z ali brez MPH) ni razlikovalo med jedjo popivanja in jedci, ki ne uživajo hrane.

Tabela 2

Tabela 2

Samoprijavljajte občutke lakote in želje po hrani po stimulaciji hrane (FS) med jedjo in neobjedljivci

Stimulacija hrane je povečala sistolični tlak pri pojestcih (+ 6 ± 7%, P = 0.04) in nejebni jedci (+ 2 ± 2%, P = 0.02) v stanju placeba (Tabela 3). Primerjave med spremembami sistoličnega tlaka med stimulacijo hrane in nevtralnimi stimulacijami se niso razlikovale pri osebah, ki uživajo napitke, in pri uživalcih, ki ne uživajo prehranjevanja (merjeno s stimulacijsko interakcijo). Med stimulacijo hrane se je pri nejesti, ki uživajo prehrano, zmanjšal utrip (P = 0.02) v placebu, vendar ne pri jedačih. Krvni tlak, izmerjen na 60 min (pred nevtralno stimulacijo) po peroralnem MPH pri jedečih, ki ne popijejo, je pokazal zvišanje sistoličnega tlaka (P = 0.002), ki je obstajal med nevtralno stimulacijo (P = 0.004). Vendar se sistolni tlak pri osebah, ki ne uživajo droge, ni spremenil, ko so ga izmerili pred stimulacijo hrane (60 min po peroralnem MPH), sistolni tlak pa se med študijami (merjen s interakcijo študije) ni bistveno razlikoval.

Tabela 3

Tabela 3

Skupno povprečno merjenje hitrosti pulza in krvnega tlaka za štiri preskusne pogoje za izhodišče, pred nevtralno / stimulacijo hrane in med nevtralno / stimulacijo hrane

Povprečna koncentracija MPH v krvi se med nevtralnimi skupinami oseb ni razlikovalaMPH (jedci piva: 6.75 ± 2.33, nejebci: 6.07 ± 2.72) in hranaMPH (binge eaters: 6.6 ± 2.83, nonbinge eaters: 6.03 ± 2.48).

K1 vrednosti povprečnih progastih območij za pogoje s placebom in MPH so bile 0.101 ± 0.02 in 0.11 ± 0.026 (jedci pivi - hrana), 0.09 ± 0.014 in 0.0927 ± 0.02 (jedci piva - nevtralno), 0.107 ± 0.029 in 0.106 ± 0.03 (ne — Hrana), 0.093 ± 0.012 in 0.098 ± 0.011 (nejedavci - nevtralni). Povprečne% sprememb za skupine so bile + 8%, + 4%, –0.6% in + 5%. Razlike K1 vrednosti so bile pomembne za pojestnike: hranaplacebo nasproti hraniMPH (P <0.01) in nejedci: nevtralni placebo vs nevtralnoMPH (P <0.03).

Izhodiščna črta (nevtralnaplacebo) Razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 se ni razlikovala med jedci piva in nejebci in ni bila povezana z rezultati depresije BMI ali Zung. Niti nevtralni dražljaji niti živčni dražljaji, kadar jih dajemo s placebom, pri jedečih, ki ne uživajo nobenega obroka, povečajo zunajtelesni dopamin. Nevtralna stimulacija, dana z MPH (nevtralnoMPH, interakcija med drogami, P = 0.003; ocenjena velikost učinka Cohenova d = 1.63 z močjo = 99.99% na stopnji pomembnosti 0.05 in moč = 99.96% na stopnji pomembnosti 0.05 / 3 z korekcijo večkratnega preskusa), ne pa tudi živčnih dražljajev, danih z MPH (hranaMPH), znatno povečalo sproščanje dopamina v kavratu pri jedečih, ki ne uživajo droge. Pri ljubiteljih napitkov nevtralna stimulacija niti z ali brez MPH (nevtralnaMPH) znatno povečalo sproščanje dopamina. Živilski dražljaji, ki jih dajemo z MPH (hranaMPH) v primerjavi z osnovno črto (nevtralno)placebo) je pokazal znatno sproščanje dopamina pri osebah, ki uživajo pivo v prahu (P = 0.003; ocenjena velikost učinka, Cohenov d = 1.30) in kratica (P = 0.05; ocenjena velikost učinka = 0.74). Živilski dražljaji, dani s placebom (hranaplacebo) ni povzročil pomembnih razlik med jedjo popivanja in nejebci (skeniranje s pomočjo dražljajev). Čeprav MPH z nevtralno stimulacijo (nevtralnoMPH) povzročila pomembno sproščanje dovmata kaudata pri jedečih, ki ne gnjavijo, vendar ne pri pojedovalcih, interakcija ni bila pomembna (skeniranje z diagnozo interakcije). Za primerjavo živčnih dražljajev, danih z MPH (hranaMPH) v primerjavi z osnovno črto (nevtralno)placebo), ki so jedli popivanje, je prišlo do bistveno več sproščanja dopamina kot jedec, ki ne jemlje, v kaudatu (skeniranje z interakcijo, P = 0.026, Tabela 4 in Slika 2 ocenjena velikost učinka = 0.79). Vendar pa razlike v putamen ali v ventralnem striatumu niso bile pomembne.

Slika 2

Slika 2

Slika razmerja obsega porazdelitve [11C] rakloprid v nivoju striatuma za enega od pivcev in enega od tistih, ki ne uživajo prehranjevanja, za štiri pogoje skeniranja: nevtralna stimulacija s peroralnim placebom, nevtralna stimulacija z oralnim metilfenidatom (MPH), hrana ...

Tabela 4

Tabela 4

Skupinski povprečni ukrepi zavezujočega potenciala (BP)ND) za štiri pogoje testiranja in odstotek sprememb v nevtralno stanjeplacebo stanje za jedro kaudata, kapnice in ventralni striatum

Med hrano ni bilo nobenih korelacijplacebo stanje in parametre samoporočanja, kardiovaskularne odzive, ocene na lestvici prejedanja, starost ali ITM. V primerjavi z vsemi preiskovanci je imel pri osebah z večjim BMI nižjo koncentracijo MPH v plazmi (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Povečanje sproščanja striatalnega dopamina pri vseh preiskovancih pri nevtralnihMPH stanje ni bilo povezano z rezultati samoporočanja, kardiovaskularnimi odzivi, rezultati na lestvici prejedanja, koncentracijo MPH v plazmi, starostjo in ITM. Povečanje sproščanja dopamina pri vseh preiskovancih v hroščah pod hranoMPH stanje so bile v korelaciji z resnostjo na lestvici gormalno piv (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Slika 3), vendar ne z BMI, koncentracijo MPH v plazmi, parametri samoporočanja, kardiovaskularnimi odzivi in ​​starostjo. Pri teh parametrih niso bili opaženi učinki na spol.

Slika 3

Slika 3

Povezava med sproščanjem dopamina (spremembe nespornega potenciala vezave (BP)ND)) v jedru kaudata vseh oseb pod hranoMPH kondicija z rezultati lestvice za hranjenje,n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metilfenidat. ...

Pojdi na:

DISKUSIJA

Ta študija je pokazala, da so se pri pojedinih prekomernih prehranjevalcev prekomerno uživali prekomerni dopamini v jedru kaudata med poživljanjem s hrano, ko je prenašalce dopamina blokiral prenašalci MPH, kot tisti, ki jedo neboleče. V nasprotju s tem se ventralni striatum, kjer se nahaja jedro jedra, med skupino ni razlikovals. Ugotovljeno je bilo, da dopamin v jedru jedra vpliva na motivacijo za vedenjski vpliv na zdravila in dražljaje, povezane z dražljaji (22). Študije na živalih so pokazale, da je bilo pričakovanje bližajoče se nagrade zaradi vnosa hrane aktiviranih mezotelenceličnih dopaminskih nevronov in aktivacije dopamina v nukleusih jedra večje ob prisotnosti pogojenih dražljajev, ki so signalizirali prejem hrane kot po dejanski dostavi nepričakovanega obroka (23). Jedro akumens združuje konvergirajoč se vnos z limbičnih mest, povezanih z apetitom in nagradami, da sproži pristopno vedenjer (24). Njegova aktivacija napoveduje takojšnjo nagrado. V nasprotju s tem je dorzalni striatum pomemben za oblikovanje vedenjskih navad in se je izkazal za glavnega mediatorja v vedenju zlorabe drog (25). Spodnji striatum prispeva k učenju navade na odziv na spodbude, kjer vedenje postane samodejno in ga več ne poganja razmerje med rezultati in dejanji (26). Ko pogojeni dražljaji napovedujejo prihajajočo nagrado, se odpuščanje dopaminskih nevronov zgodi po spodbujevalnem dražljaju, ne pa po sami nagradi (27). Elektrofiziološki posnetki opic v jedru kaudata kažejo, da je njegova aktivnost lahko odvisna od pričakovane posledice delovanja (28). Vendar se verjame, da je kavtatno jedro vključeno v krepitev delovanja, ki bi lahko vodilo do nagrade, ne pa tudi pri predelavi nagrade po sebi (29).

V tej študiji se indeks telesne mase ni razlikoval med jedmi, ki ne uživajo droge, in jedilniki popivanja. Vendar pa so bili ocenjevalci na lestvici prenajedanja višji za pojestnike, ki so jih pojedli. Rezultati lestvice Gormally Binge Eating Scale so bili povezani s povečanjem zunajceličnega dopamina v kavatu med stimulacijo hrane. Pri osebah z večjimi ocenami prehranjevanja je bilo večje število zunajceličnega dopamina med stimulacijo hrane kot pri tistih z nižjimi rezultati. Predhodne slikovne študije so pokazale, da so imeli jedci debelih napitkov večjo aktivacijo v čelnem in prefrontalnem kortikalnem predelu kot debeli neobjedavci med stimulacijo izvlečka s hrano (30,31). Ljubitelji napitkov so med gledanjem slik hrane pokazali večje odzive v medialni orbitofrontalni skorji, kar je bilo povezano z njihovo občutljivostjo za nagrajevanje (30). V predhodni študiji z uporabo PET-18F-fluorodeoksiglukoza in enaka paradigma stimulacije s hrano smo pokazali, da je bila pri osebah na tešče z normalno telesno težo orbitofrontalna aktivacija povezana s povečano željo po hrani (32). Mezoakumulacije / mezokortikalna dopaminska vlakna, ki večinoma izvirajo iz ventralnega tegmentalnega območja, inervirajo limbične in kortikalne regije, vključno s predfrontalnimi in orbitofrontalnimi kortikli (33). Tako bi lahko aktivacija v teh čelnih regijah odražala učinke dopaminergične strijatalne aktivacije na nižji stopnji.

Za razliko od uživalcev debelih napitkov, jedci, ki ne uživajo debelosti, med stimulacijo s hrano niso povišali ravni zunajceličnega dopamina v striatumu. Uporaba PET- [11C] rakloprid z isto paradigmo spodbujanja hrane za oceno sprememb strijatalnega zunajceličnega dopamina pri osebah z normalno telesno maso, ki niso deležni hrane, smo pokazali znatno povečanje (+ 12%) izvenceličnega dopamina v dorzalnem striatumu (5). Možno je, da imajo debeli preiskovanci doreguliran dopaminski sistem (+ 8% pri osebah, ki jedo debelih napitkov, in + 1% pri osebah, ki ne uživajo debelosti). Slikovne študije pri ljudeh in živalih iz našega laboratorija in drugih so pokazale okrepljeno aktivacijo v možganskih regijah, povezanih s senzorično predelavo hrane pri debelih ljudeh. Zlasti z uporabo PET in 18F-fluorodeoksiglukoza smo pokazali, da imajo oboleli prekomerno prekomerni preiskovanci presnove glukoze v glavnem (brez stimulacije) v gustatorskem somatosenzornem korteksu kot osebe, ki niso prekomerne telesne mase (34). Funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco pri mladostniških deklicah je pokazala, da so debele deklice imele večjo aktivacijo v izoli in gustatorični somatosenzorni skorji kot odgovor na predvideni vnos hrane in dejansko uživanje hrane kot pusto dekleta (35). Predklinične študije iz naše skupine so pokazale, da stimulacija hrane (gledanje in vonj brez uživanja) povečuje talamično aktivacijo pri debelih podganah Zucker kot pri vitkih steljah (36). Ta aktivirana / okrepljena območja so vpletena v senzorične (somatosenzorne, vidne kortikse, talamus) in hedonske (insula) vidike hrane. Stimulacija dopamina signalizira strpnost in olajša kondicijo (37). Dopaminova modulacija nevronske predelave prehranjevalnih signalov v senzoričnih kortiksah in talamusa do dražljajev za hrano lahko poveča njihovo strnost, kar bo verjetno igralo vlogo pri oblikovanju pogojenih povezav med hrano in okolju, povezanimi s hrano. Študija funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco pri mladostniških deklicah (35) so pokazali, da so debele deklice večje aktivacije v možganskih regijah, ki se nanašajo na senzorične in hedonske vidike hrane. Vendar so ta debela dekleta pokazala tudi zmanjšano aktivacijo kaudata kot odziv na uživanje hrane, kar lahko kaže na nefunkcionalen dopaminski sistem, kar bi lahko povečalo tveganje za prenajedanje (35).

Tukaj prikazujemo, da je terapevtski odmerek peroralnega MPH (20 mg) bistveno povečal zunajcelični dopamin v kaudatu pri jedečih, ki ne uživajo drobe, ne pa pri pojedovalcih. Vendar se povečanje dopamina med skupinami ni bistveno razlikovalo. Naše predhodne ugotovitve pri zdravih osebah z normalno telesno težo so pokazale, da MPH ne povzroča pomembnih srčno-žilnih učinkov, podobno kot izsledki te študije in povečanje strijatalnega dopamina, ki ga povzroča MPH, je bilo večje, ko je bil MPH dan z izrazito stimulacijo (vizualna stimulacija hrane, ko hrana prikrajšani, denar) kot takrat, ko se daje z nevtralnim dražljajem (5,38). Ti rezultati lahko odražajo kontekstno odvisne učinke MPH (povečanje dopamina je posledica blokade transporterja dopamina in spontanih sproščanj dopamina). Večje povišanje dopamina se je pojavilo, ko so izpostavljeni izrazitemu dražljaju, ki domnevno poveča streljanje dopaminskih celic pri požiralcih. Ugotovitev je podobna naši raziskavi pri osebah, odvisnih od kokaina, pri katerih hrepenenje z MPH povzroča le hrepenenje, če ga dajemo ob izpostavljenosti kokainim kislinam (39). Razlog, zakaj nismo opazili zvišanja dopamina, ko so mu dajali MPH s izrazitimi dražljaji (prehranjevalne tablete) pri uživalcih, ki ne uživajo drog, ni jasen. Mogoče je, da če MPH okrepi učinke sorazmerno šibkih ojačitvenih dražljajev (kot pri osebah, ki uživajo napitke), tega ne more storiti za močnejše (kot pri osebah z normalno telesno težo). Možno je tudi, da bi lahko počasna in majhna povečanja dopamina, ki jih povzroči MPH, zadostovala za zaviranje sproščanja dopamina preko dopamin D2 autoreceptorji in oslabijo fazno streljanje dopaminskih celic, povezano s stimulacijo hrane.

Uporaba MPH uvaja možnost sprememb krvnega pretoka med pregledovanjem. To je le potencialna težava pri oceni vrednosti BPND če se spremembe pojavijo pri pregledu po peroralnem MPH. Če je pretok večji, vendar stalen med pregledovanjem, na V ne bo vplivaT. Slifstein et al. je pokazal, da je največja napaka v VT ocena se bo zgodila z velikimi hitrimi spremembami pretoka v prvih nekaj minutah po vbrizganju sledilca (21). Vendar pa so pokazali, da za kinetične parametre, značilne za fallypride, 60% sprememba pretoka, ki se nenadoma pojavi, povzroči le majhne razlike v VT. Ker je K1 pri raklopridu je manjši kot pri fallypridu, spremembe pretoka bodo manj vplivale na vnos. Odmerek MPH se daje tudi oralno in ne z injekcijo, tako da bi bilo pričakovati, da bodo kakršne koli spremembe v pretoku neprekinjene. Od spremembe K1 je bil v jedačih, ki je primerjal hranoplacebo in hranoMPH, bi zaključili, da je sprememba v K1 ni vplival na VT saj se ni spremenilo. Za ljubitelje nejebnosti primerjamo nevtralnoplacebo in nevtralenMPH, povprečna sprememba v K1 je znašala 5%, kar verjetno ne bo odgovorno za kakršno koli spremembo v VT. Glede na majhne razlike v K1 opazili v tej raziskavi, sklepamo, da so vse spremembe BPND niso bile posledica sprememb v pretoku krvi.

Ta študija ima nekatere omejitve. Prvič, učinki stimulacije hrane sami po sebi niso bili dovolj za pridobivanje odzivov, ki bi jih bilo mogoče zaznati s PET- [11C] metoda rakloprida. Za boljše odkrivanje dopamina smo morali uporabiti majhen odmerek MPH, ki blokira prenašalce dopamina (5). Tako ne moremo izključiti možnosti farmakološke interakcije med MPH in odzivom na stimulacijo hrane. Kljub temu, da ne vidimo povezave med spremembami dopamina, ki jih povzroča MPH med obema skupinama, če jih dajemo z nevtralno stimulacijo, dokazuje, da so učinki MPH vplivali na stanje stimulacije hrane. Drugič, ker so vsi preiskovanci prejeli enak peroralni odmerek MPH, so imeli preiskovanci z večjim BMI nižjo koncentracijo MPH v plazmi. Vendar pri osebah z večjim indeksom telesne mase ni bilo nižjega sproščanja dopamina niti pri nevtralnem MPH niti pri pogojih MPH v hrani, kar je dokaz, da so učinki MPH vplivali na stimulacijo hrane. Tretjič, da bi se izognili dodatnemu vstavljanju arterijskih črt, so bile študije končane v dneh 2, kar uvaja morebitne zmede zaradi učinkov na red. Četrtič, spremembe v ventralnem striatumu se med pogoji niso razlikovale, kar bi lahko odražalo zmanjšano reaktivnost teh oseb na živila, za katera so vedeli, da ne morejo jesti. Vendar pa je bila velikost sprememb v ventralnih strijatalnih regijah zelo spremenljiva, kar je lahko posledica gibanja med stimulacijo hrane / MPH in strukture regije, ki presega prostorsko ločljivost skenerja PET. Ker je bila študija izvedena pri majhnem številu raznovrstnih oseb (različnih v starosti, spolu in BMI), ne moremo izključiti možnosti, da je pomanjkanje skupinskega učinka na reaktivnost ventralnega striatuma posledica nizke statistične moči. Druga omejitev je bila, da niti nismo nadzirali časa menstrualnega cikla, v katerem so bile izvedene študije, niti nismo merili gonadnih hormonov. Menstrualni cikel lahko vpliva na možganske odzive na hrano, saj je dokazano, da vzorec izločanja estradiola med jajčnim ciklom vpliva na prehranjevalno vedenje; npr. ženske jedo več med lutealno in menstrualno fazo kot folikularna in periovulatorna faza (40).

Če povzamemo, je to prva študija, ki je uporabila PET za merjenje sprememb dopamina v možganih med stimulacijo hrane pri jedačih. Ti rezultati dokazujejo vpletenost jedra kaudata v patofiziologijo BED. Če jesti popivanja ne najdemo izključno pri debelih osebah, so nadaljnje študije upravičene za oceno nevrobioloških dejavnikov, ki bi lahko razlikovali pri osebah, ki uživajo prekomerno pivo.

Pojdi na:

ZAHVALA

Študija pozitronske emisijske tomografije (PET) je bila izvedena v Brookhaven National Laboratory z infrastrukturno podporo Ministrstva za energijo ZDA OBER (DE-ACO2-76CH00016) in delno podprta s strani Nacionalnega inštituta za zdravje: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), intramuralni raziskovalni program Nacionalnega inštituta za alkoholizem in zlorabo alkohola, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) in M01RR10710 (Splošno klinično raziskovalno središče Univerze Stony Brook). Sestavni deli študije v bolnišnici St Luke-Roosevelt so deloma podprli R01DK068603 (AG) in R001DK074046 (AG). Zaposlovanje in psihološki pregled so bili v bolnišnici St Luke v Rooseveltu. Davidu Schlyerju in Michaelu Schuellerju se zahvaljujemo za ciklotronske operacije; Donald Warner, David Alexoff in Paul Vaska za PET operacije; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench in Payton King za pripravo in analizo radiotracerjev, Karen Apelskog-Torres za pripravo protokola študije ter Barbara Hubbard in Pauline Carter za nego bolnikov.

Pojdi na:

Opombe

RAZKRITJE. \ T

G.-JW poroča, da je od Orexigen Therapeutics Inc prejel honorarje za predavanja in financiranje raziskav; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ razglasili nobenega navzkrižja interesov.

Pojdi na:

VIRI

1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Ocena motnje hranjenja zaradi napitkov pri obolelih debelih bolnikih, ovrednotenih zaradi želodčnega obvoda: SCID v primerjavi z QEWP-R. Jejte neskladnost teže 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]

2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Preizkusite vnos obrokov pri debelih osebah, ki uživajo debelo pivo, glede na razpoloženje in spol. Int J Jejte neskladje. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]

3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Otroška debelost: potek v „limbičnem trikotniku“ Annu Rev Med. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]

4. Bello NT, Hajnal A. Dopamin in prenajedanje vedenja. Farmakol Biochem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [PMC brez članka] [PubMed]

5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Motivacija "nonhedonic" hrane pri ljudeh vključuje dopamin v dorzalnem striatumu in metilfenidat ta učinek še poveča. Sinopsija. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]

6. Majhna DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Sproščanje dopamina, povzročeno s hranjenjem, v hrbtnem striatumu je povezano z ocenami ugodnosti obroka pri zdravih prostovoljcih. Neuroimage. 2003, 19: 1709 – 1715. [PubMed]

7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Gen receptorja D2 kot receptor sindroma pomanjkanja nagrad. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [PMC brez članka] [PubMed]

8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ in sod. Nizka raven D2 receptorjev za možgane pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am J Psihiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]

9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Omejitev hrane izrazito poveča dopaminski receptor D2 (D2R) v modelu debelosti pri podganah, ocenjenem s slikanjem in vivo muPET ([11C] rakloprid) in in vitro ([3H] spiperon) avtoradiografijo. Sinopsija. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]

10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Preizkusite vnos obrokov pri debelih osebah, ki se prehranjujejo s popivanjem, glede na impulzivnost in trdoživost. Int J Jejte neskladje. 2007; 40: 727 – 732. [PubMed]

11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnost debelosti in odvisnosti od drog, ocenjena z nevrofunkcionalnim slikanjem: pregled koncepta. J odvisnik Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]

12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Učinki dolgotrajne kalorične omejitve, ki vodi do izgube teže na hedonici in okrepitvi hrane. Physiol Behav. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]

13. Carr KD. Kronična omejitev hrane: povečanje učinka na nagrajevanje zdravil in pronicljivo celično signalizacijo. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]

14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Popivanje sladkorja in maščob ima občutne razlike v vedenju, podobnem zasvojenosti. J Nutr. 2009; 139: 623 – 628. [PMC brez članka] [PubMed]

15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Nehajno hranjenje po saharozi sprošča sproščanje dopamina in odpravlja odzivnost na acetilkolin. Nevroznanost. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]

16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Veljavnost preiskave motnje hranjenja in njene podkalcele. Br J Psihiatrija. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]

17. Zung WW, Richards CB, kratek MJ. Samoplačniška lestvica depresije v ambulanti. Nadaljnje potrjevanje SDS. Psihiatrija arh. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]

18. Schaefer A, Brown J, Watson CG in sod. Primerjava veljavnosti Beck, Zung in MMPI lestvic depresije. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]

19. Najpogosteje J, Black S, Daston S, Rardin D. Ocena resnosti hranjenja zaradi debelosti. Zasvojenec Behav. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]

20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND in sod. Grafična analiza reverzibilne vezave radioligand iz meritev časovne aktivnosti, uporabljene pri [N-11C-metil] - (-) - kokain PET raziskavah pri ljudeh. J Cereb pretok krvi metab. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]

21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR in sod. Vpliv amfetamina na [(18) F] fallypride vivo vezava na D (2) receptorje v striatalnih in ekstrastriatalnih regijah možganov primata: Enkratni bolus in bolus plus stalne študije infuzije. Sinopsija. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]

22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonske vroče točke v možganih. Nevroznanstvenik. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]

23. Schultz W. Nevronsko kodiranje osnovnih pogojev nagrajevanja teorije učenja živali, teorije iger, mikroekonomije in vedenjske ekologije. Curr mnenje Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]

24. Weiss F. Nevrobiologija hrepenenja, pogojena nagrada in ponovitev. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]

25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Lahko bi oblikovali navade: zlorabe drog in striptična sinaptična plastičnost. Trendi Nevrosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]

26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Vključitev hrbtnega striatuma v iskanju kokaina z nadzorovanimi napotki. J Neurosci. 2005, 25: 8665 – 8670. [PubMed]

27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C in sod. Izrecni nevronski signali, ki odražajo negotovost nagrade. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [PMC brez članka] [PubMed]

28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Obdelava nagrade v orbitofrontalni korteksu primatov in bazalnih ganglijih. Cereb Cortex. 2000, 10: 272 – 284. [PubMed]

29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulacija caudate aktivnosti s kontingentnim delovanjem. Neuron. 2004, 41: 281 – 292. [PubMed]

30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Motnja hranjenja: občutljivost in aktivacija možganov na slike hrane. Biološka psihiatrija. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]

31. Geliebter A, Ladell T, Logan M in sod. Odzivnost na živčne dražljaje pri debelih in vitkih jedačih z uporabo funkcionalne MRI. Apetit. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]

32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F in sod. Izpostavljenost apetitnim dražljajem hrane izrazito aktivira človeške možgane. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]

33. Swanson LW. Projekcije ventralnega tegmentalnega območja in sosednjih regij: kombinirana fluorescentna retrogradna sledilna in imunofluorescenčna študija pri podganah. Brain Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]

34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C et al. Povečana aktivnost počitka ustnega somatosenzoričnega korteksa pri debelih osebah. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]

35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Razmerje med nagrajevanjem in pričakovanim vnosom hrane z debelostjo: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [PMC brez članka] [PubMed]

36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD in sod. Razlike v odzivu na živčne dražljaje pri modelu debelosti pri podganah: in-vivo ocena presnove možganske glukoze. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [PMC brez članka] [PubMed]

37. Cink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Človeški strijski odziv na vidne dražljaje. J Nevrosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]

38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS in sod. Dokazi, da metilfenidat poveča povečanje matematične naloge s povečanjem dopamina v človeških možganih. Am J Psihiatrija. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]

39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F in sod. Povečanje dopamina v striatumu ne povzroča hrepenenja pri uživalcih kokaina, razen če so skupaj z napisi kokaina. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [PMC brez članka] [PubMed]

40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Spremembe razpoloženja, kognitivne uspešnosti in apetita v pozni lutealni in folikularni fazi menstrualnega cikla pri ženskah z in brez PMDD (predmenstrualna disforična motnja) Horm Behav. 2008; 54: 185 – 193. [PMC brez članka] [PubMed]