Physiol Behav. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2012 juli 25.
Objavljeno v končni obliki:
Physiol Behav. 2011 jul 25; 104 (1): 87 – 97.
Objavljeno na spletu 2011 maj 1. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041
PMCID: PMC3132131
NIHMSID: NIHMS295966
Rebecca L Cowin,1 Nicole M. Avena,2,3 in Mary M. Boggiano4
Minimalizem
Raziskave so se osredotočile na razumevanje, kako prenajedanje lahko vpliva na mehanizme nagrajevanja možganov in na nadaljnje vedenje, tako predklinično kot v kliničnih okoljih. Delo deloma temelji na potrebi po razkritju etiologije in možnih načinov zdravljenja tekoče epidemije debelosti. Vendar pa lahko pride do prenajedanja ali ne-homeostatskega vedenja pri hranjenju, neodvisno od debelosti. Ločevanje spremenljivke prenajedanja zaradi povečane telesne teže je zelo koristno, saj je dobro znano, da lahko povečana telesna teža ali debelost daje lastne škodljive učinke na fiziologijo, nevronske procese in vedenje. V tem pregledu predstavljamo podatke iz treh izbranih živalskih modelov nehomoostatičnega krmljenja z normalno telesno maso, na katere je pomembno vplival Xartum Bart Hoebel, ki je preučeval motivacijo, hranjenje, okrepitev in nevronske mehanizme, ki sodelujejo pri uravnavanju teh procesov. Najprej je opisan model pihanja sladkorja (Avena / Hoebel), v katerem živali s ponavljajočim se vmesnim dostopom do sladkorne raztopine razvijejo vedenje in spremembe možganov, ki so podobne učinkom nekaterih zlorab drog, ki služijo kot prvi model živali odvisnosti od hrane. Drugič, opisan je še en model (Boggiano), v katerem lahko zgodovina prehrane in stresa podaljšata nadaljnje zaužitje jedi z okusno in ne-okusno hrano. Poleg tega je opisan model (Boggiano), ki omogoča razvrščanje živali, da imajo nagnjenost do fingeta, odpornega na pike. Nazadnje je opisan model z omejenim dostopom (Corwin), v katerem podgane, prikrajšane za hrano, s sporadičnim omejenim dostopom do hrane z veliko maščob razvijejo vedenje. Ti modeli so obravnavani v okviru njihovih učinkov na sisteme nagrajevanja možganov, vključno z dopaminom, opioidi, holinergičnimi sistemi, serotoninom in GABA. Podatki, ki izhajajo iz uporabe teh modelov, jasno kažejo, da se vedenjske in nevronske posledice pihanja po okusnem živilu, tudi ko je normalna telesna teža, razlikujejo od tistih, ki so posledica preprostega uživanja okusne hrane v ne-piju način. Te ugotovitve so morda pomembne pri razumevanju, kako lahko prenajedanje vpliva na vedenje in kemijo možganov.
Predstavitev
Prenajedanje je bilo vse bolj preučeno tako v predkliničnih kot v kliničnih raziskavah. Deloma to vodi znanstveni interes za razumevanje etiologije in razvoja zdravljenja tekoče epidemije debelosti. Številne študije so uporabile okusne diete za spodbujanje prenajedanja in debelosti pri podganah z rezultati, ki so pomembni za nevrobiologijo zasvojenosti [1-4]. Vendar pa lahko pride do prenajedanja ali ne-homeostatskega vedenja pri hranjenju, neodvisno od debelosti. Znano je, da lahko povečana telesna teža ali stanje debelosti daje škodljive učinke na fiziologijo, nevronske procese in vedenje. Prav tako je pomembno razumeti, kako na te parametre vpliva dejanje prenajedanja.
V čast festschrift-u Bart Hoebel bomo predstavili podatke, ki izhajajo iz treh izbranih modelov živali, ki niso normalno homeostatično hranjeni na normalno težo, na katere je pomembno vplivala njegova 40 + yr kariera, ki je preučevala motivacijo, hranjenje, okrepitev in nevronske mehanizme, ki sodelovati pri urejanju teh procesov. Skupna tema, ki združuje te modele v tem prispevku, je ta, da so osredotočeni na modeliranje prehranjevalnega vedenja, pogostega odklonskega prehranjevalnega vedenja, ki se kaže v motnjah prehranjevanja, debelosti in v subkliničnih populacijah [5-7]. Za napitnine je objektivno značilno, da v krajšem času zaužijemo več hrane, kot bi jo običajno zaužili v podobnih pogojih in v podobnem obdobju. Poleg tega pihanje spremlja subjektivni občutek izgube nadzora [8]. Pihanje je občasno in postane problematično, kadar se pojavlja pogosto, tj večkrat na teden mesece ali leta. Življenjska razširjenost pogostega jemanja pijan v ZDA je približno 5%, povprečna starost nastanka pa približno 12.5 let [5, 6]. Približno 35% tistih, ki redno pičijo, je prekomerno telesno težo ali debelih, vendar razširjenost pihanja narašča z ITM. Poleg tega je tveganje za ponovno telesno težo po zdravljenju večje pri pikanju kot pri osebah, ki ne preganjajo živali [5-7]. Med tistimi, ki pičijo, približno 76% odraslih in 85% mladostnikov doživlja psihiatrične komorbidnosti, kot so anksioznost, razpoloženje, nadzor nad impulzi ali motnje uporabe snovi [5, 6]. Sposobnost delovanja v domu, na delovnem mestu, v šoli, v osebnem ali družbenem okolju je oslabljena tudi med tistimi, ki pičijo. Na primer, 78% tistih z bulimijo nervozo in 62.6% tistih z motnjo prehranjevanja (BED) poroča o poslabšanju vloge [5, 6]. Ideje za samomor in poskusi samomora so zastrašujoče večji pri mladostnikih, ki se prehranjujejo, kot pri tistih, ki tega ne počnejo. Med mladostniki brez motenj hranjenja je 11.2% doživelo samomor, 3% pa je poskusilo samomor. Vendar je med mladostniki z bulimijo nervozo 53% in 35.1% poročalo o samomoru oziroma poskusih samomora; med mladostniki z BED so bili ustrezni odstotki 34.4% in 15.1% [6]. Skratka, pivanje je pogosto in je povezano s sočasnimi obolenji, ki otežujejo zdravljenje. Uporaba živalskih modelov, kakršni so opisani v tem pregledu, bo izboljšala naše razumevanje te težke oblike neurejenega prehranjevanja in postavila temelje za razvoj novih strategij posredovanja.
Tu opisani modeli ustrezajo definiciji DSM-IV za objektivno epizodo, ki se poraja, tj. Porabo več energije v diskretnem časovnem obdobju, kot bi jo v podobnih okoliščinah porabili v podobnih okoliščinah [8]. Izziv pri razvoju teh modelov je bil ločiti normalno prehranjevanje od prekomernega prehranjevanja med diskretnimi prepiri. Prispevki Bart Hoebela na področju zaužitnega vedenja so bili sestavni del razvoja teh modelov in so postavili velik del temeljev za študije hranjenja in nagrajevanja, ki so posledica njihove uporabe.
Model odvisnosti od sladkorja
Pivanje zaradi sladkorja povzroča odvisnosti, ki so podobna odvisnosti
Obstajali so anekdotični primeri, v katerih ljudje trdijo, da so "zasvojeni" z določeno hrano, in ta zasvojenost se kaže kot prekomerno prenajedanje, občutek stiske, ko okusna hrana ni na voljo, in hrepenenje po določeni hrani [9]. Te odvisnosti od hrane se osredotočajo na zelo okusno, energetsko gosto hrano ali za nekatere ljudi na rafinirane ogljikove hidrate. Tako kot oseba, zasvojena z drogami, tudi tisti, ki menijo, da so zasvojeni z določenimi živili, težko prenehajo s prenajedanjem, kar lahko pri nekaterih ljudeh na koncu povzroči povečanje telesne teže.
Čeprav se izraz "zasvojenost s hrano" pogosto uporablja pogovorno, se njegova znanstvena definicija šele zdaj pojavlja in nabirajo se dokazi, da lahko čezmerni vnos določene hrane pod določenimi pogoji dejansko povzroči vedenje in spremembe v možganih, ki spominjajo na zasvojenost podobna država. Samoopredeljeni uživalci rafinirane hrane uporabljajo hrano za samozdravljenje; jedo, kadar se počutijo utrujene, tesnobne, potlačene ali razdražljive, da uidejo negativnemu stanju razpoloženja [9]. Za določitev smernic za prepoznavanje takšnih posameznikov je bila razvita lestvica odvisnosti od hrane na Yale. Ta instrument je prva psihometrično potrjena lestvica, ki določa merila odvisnosti od hrane, ki temelji na spremembah meril DSM-IV za odvisnost od snovi [10]. Študije možganov in genetike poleg vzpostavitve jasnih določljivih vedenjskih meril podpirajo tudi zamisel, da ima prekomerno uživanje okusne hrane vzporednice z odvisnostjo. Rezultati na Yale lestvici odvisnosti od hrane so v korelaciji z večjo aktivacijo sprednje cingulatske skorje, medialnega orbitofrontalnega korteksa in amigdale, regij, povezanih z motivacijo, kot odgovor na pričakovanje okusne hrane [11]. Uživanje hrane, ki je še posebej prijetna, lahko aktivira te iste možganske regije [11, 12], ki lahko temelji na kognitivnih vidikih hrepenenja po hrani. Nadalje PET pregledi razkrijejo, da prekomerno preiskovanci kažejo zmanjšanje strijatalnega D2 razpoložljivost receptorjev, ki je povezana s telesno težo osebe [13] in je po obsegu podobna zmanjšanju, o katerem poročajo osebe, odvisne od mamil [14]. Poleg tega so te spremembe bolj povezane s prehranjevanjem zaradi prenajedanja kot s telesno težo [15]. Tudi pri subjektih, ki se prehranjujejo, je bilo dokazano, da imajo "delovanje funkcije" gena mu-opioidnih receptorjev, kar je v povezavi z višjimi ocenami meritve hedonskega prehranjevanja,16]. Več drugih prispevkov je opisalo prekrivanja, ki obstajajo med odvisnostjo in prenajedanjem [17].
Morda se vprašate, kako bi lahko bilo nekaj tako neškodljivega kot okusna hrana, ki jo mnogi uživajo redno, brez škodljivih učinkov na zdravje ali dobro počutje, podobno zlorabi drog. V tem razdelku razpravljamo o živalskem modelu, ki je bil razvit v laboratoriju Hoebel, ki prikazuje načine, kako lahko prijetna hrana povzroča vedenje pri podganah, ki so podobna tistim, ki jih vidijo pri zlorabah. Ta model, ki so ga razvili in izpopolnili v zadnji fazi Bartove kariere, je končni rezultat 20 +-letnega prizadevanja za razumevanje, ali hrana lahko postane zasvobljiva ali ne. Kot je navedeno v enem od njegovih zgodnjih dokumentov o mikrobiolizi, v katerem so poročali o učinkih zaužite hrane na ravni zunajceličnega dopamina (DA) v jedru jedra (NAc): "Jedo lahko zasvojenost, če ima učinke, kot je kokain." ([18], str. 1711). Model odvisnosti od sladkorja kaže na nadrejenost teh besed.
V tem modelu se podgane vzdržujejo vsakodnevnega odvzema hrane 12-h, ki mu sledi 12-h dostop do raztopine glukoze 25% ali raztopine saharoze 10% in glodavca iz glodavcev [19, 20]. Model je bil podrobno opisan prej [20], ugotovitve z uporabo tega modela pa so obravnavane v prejšnjih pregledih [19, 21]. Na kratko, po nekaj dneh po tem urniku podgane začnejo stopnjevati svoj dnevni vnos in popivanje sladkorja, kar nakazuje povečanje vnosa sladkorne raztopine v prvi uri dostopa. Poleg popivanja ob začetku dostopa se dnevni vzorci hranjenja tako spremenijo, da podgane v celotnem obdobju dostopa zaužijejo večje obroke sladkorja v primerjavi s kontrolnimi živalmi, ki so hranile sladkor ad libitum. Pri dajanju antagonista naloksona antagonista opioidnih receptorjev se pri podganah, ki so pojedale sladkor, pojavijo somatski znaki odtegnitve, kot so škripanje zob, tresenje sprednje šape in tresenje glave [22]. Podgane, ki se pičijo zaradi sladkorja, imajo tudi vedenje, podobno tesnobi, merjeno s skrajšanim številom časa, ki ga porabijo na izpostavljeni roki zvišan plus. Znaki opijatnega odtegnitve se pojavijo tudi spontano (tj. Brez zdravljenja z naloksonom), ko se vsa hrana odstrani za 24 h [19, 22]. Podgane, ki se prehranjujejo s sladkorjem, kažejo tudi znake povečane motivacije za pridobivanje saharoze; podgana ročica je v preskusu po 23 tednih abstinence pritiskala na 2% več sladkorja kot prej [23], medtem ko kontrolna skupina s predhodnim 0.5-h dnevnim dostopom do sladkorja, ki mu je sledil 2 teden abstinence, ni pokazala učinka. To kaže na spremembo motivacijskega učinka sladkorja, ki vztraja skozi daljše obdobje abstinence, kar vodi do povečanega vnosa. Rezultati tudi kažejo, da sorazmerno kratki zaužitji sladkorja ne zadostujejo za povečan vnos po abstinenci, temveč je za dosego učinka potreben omejen dostop v obliki dolgotrajnega vsakodnevnega prehranjevanja.
Poleg tega druge raziskave kažejo, da podgane, ki preganjajo sladkor, kažejo navzkrižno občutljivost z nekaterimi zlorabami drog. Hiperaktivni so kot odziv na nizek, izziven odmerek amfetamina, ki slabo vpliva ali ne vpliva na naivne živali, medtem ko podgane, ki se hranijo po urniku hranjenja s sladkorjem, vendar dajejo fiziološko raztopino, niso hiperaktivne in tudi podgane v kontrolnih skupinah (npr. popivanje samo z chow-jem ali z ad libitum - dostop do sladkorja in čokolade ali - ad libitum dostop samo do črevesja), ki so mu dali izzivni odmerek amfetamina [24]. Nadalje, ko podgane pivijo sladkor in se nato prisilijo, da se vzdržijo, pozneje pokažejo večji vnos 9% alkohola v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so bile prej vzdrževane ad libitum saharoza in omaka, ad libitum dostop do chow-a ali popivanja, da se sam sekira [25]. To kaže na to, da bi lahko občasni čezmerni vnos sladkorja pomenil prehod k uživanju alkohola. Skupaj s spodaj opisanimi nevrokemičnimi ugotovitvami rezultati tega modela kažejo, da pivanje na sladkorni raztopini vpliva na mezolimbični DA in opioidni sistem, pri čemer nastanejo nevronske prilagoditve, ki se kažejo kot znaki odvisnosti.
Jasna moč tega modela je, da je prvi živalski model, v katerem je bil opisan celovit nabor meril, povezanih z odvisnostjo, ko podgane jedo okusno hrano. Tako lahko ponudi koristno orodje, s katerim lahko preučite možganske mehanizme, povezane s ponavljajočimi se napitki, in morda pomaga pri razvoju farmakoterapij, katerih namen je zatiranje popivanja piva ali morda "zasvojenost" s hrano, ki je okusna [26]. Takšne terapije bi se lahko izkazale za posebej koristne med kliničnimi populacijami, ki izražajo uporabo komorbidnih snovi in motnje prehranjevanja [5, 6]. Druga moč tega modela (in v resnici tudi drugih modelov, opisanih v tem pregledu) je, da lahko, ker podgane ne prekomerno pridobijo prekomerno telesno težo, lahko izoliramo vedenjsko spremenljivko prehranjevanja s popivanjem. To je pomembno, saj je znano, da učinki debelosti lahko dajo spremembe v možganih, ki vplivajo na nagrado [27]. Tako lahko z izolacijo spremenljivke prehranjevanja s pijačo zaradi posledice povečane telesne teže določimo učinke prijetnega prenajedanja hrane na možgane in vedenje.
Drugi laboratoriji so poročali o dopolnilnih ugotovitvah, ki kažejo, da se znaki zasvojenosti lahko pojavijo pri uporabi drugih prekinitvenih urnikov dostopa do saharoze. Vmesne navzkrižne občutljivosti na saharozo s kokainom [28] in olajša preobčutljivost za agonistični kvinpirol DA [29]. Tudi pri podganah z omejenim dostopom do prehrane z visoko vsebnostjo saharoze so poročali o podobnem anksioznosti [30]. Druge fiziološke in vedenjske spremembe, ki kažejo na negativno stanje, so bile opažene pri podganah, ki občasno porabijo sladkor. Na primer, o odstranjevanju sladkorja naj bi se znižala telesna temperatura [31] in spodbudi znake agresivnega vedenja [32].
Zgodovina prehrane + stres (HD + stres) Model
Zgodovina diete + stres povzroča prejedanje
Model HD + Stress je bil podrobno opisan drugje [33, 34]. Ta model povzema več značilnosti kliničnega prejedanja [35, 36] in spodbuja pihanje, tako da podgane nakazujejo na prehrano (HD) in na stres. Zato je primerno za preučevanje bulimije nervoze, anoreksije nervoze, ki jo prepuščajo pikom, in BED, ki so običajno povezani s HD in stresom, za njih pa je značilno požiranje [8, 37-40].
Primerjajo štiri skupine mladih samic podgan: čista kontrolna skupina (noHD + noStress), skupina samo HD (HD + noStress), skupina samo za stres (noHD + Stress) in eksperimentalna skupina, ki modelira pojest poje, HD + Stresna skupina. HD se simulira tako, da se podgane podvržejo ciklom omejitve hrane in ponovnem preskusu. Dodelijo jim 66% kontrolne pare za 5 dni, nato sledijo 2 dnevi v ad libitum Oreo piškotki (kot okusna hrana) s ad libitum chow, nato 4 dni samo ad libitum sekira. Testiranje poteka na 12th dan ciklusa in do takrat so skupine HD pridobile izgubo teže in tehtale enako kot podgane brez HDD. Stres dajemo z 3 sek 0.6 mA udarca stopala tik pred testom hranjenja. Podgane v stanju noStress brez šoka preživijo enak čas v udarni komori. Med preskusom hranjenja imajo podgane ad libitum količine piškotkov in piškotov v domačih kletkah. Po tretjem ciklu omejitve / ponovitve in stresnega cikla ter po vsakem ciklu po njem (poročajo se o do 23 ciklih [41]), skupina HD + Stres se razlikuje po tem, da je jedla statistično več hrane (od 30 – 100% več kakalov okusne hrane v primerjavi s tremi drugimi skupinami) v prvih 4 h hranljivega testa kljub dejstvu, da niso bili v stanje pomanjkanja hrane [33]. Podgane pivijo piškote, ne pa čebule, kar je v skladu s prehrano za nagrado v nasprotju s presnovnimi potrebami [33, 42], in potrjuje, da ne obstaja dolgotrajni kalorični primanjkljaj zaradi omejitve / ponovnega uvajanja. Najbolj prepričljiv dokaz, da pojedo popivanje ni homeostatično, se zgodi, ko so podgane pod stresom in testirane, ko so lačne (med fazo omejitve kalorij). Podgane HD s stresom in brez njega zaužijejo več hrane s povečanjem običajnega vnosa črevesja, vendar skupina HD + Stres preseže to homeostatsko prenajedanje, saj zaužijejo tudi bistveno bolj okusno hrano [43]. Prenajedanje o prijetni hrani in nasproti chow-u in kasnejše študije z opioidergičnimi zdravili (razloženo spodaj) kažejo, da je prenajedanje usmerjeno v plačilo. Prehranjevanje in sprožilni učinki stresa (v primerjavi z lakoto) so značilni za klinično prehranjevanje [44-48]. Omeniti velja, da vse tri kontrolne skupine vedno jedo bolj prijetno hrano kot prigrizek v nasičenih pogojih, kar je normalen učinek, ki ga povzroča velika okusnost piškotov. Vendar pretiran vnos, ki so ga pokazali podgane HD + Stress, ni običajen in v tem modelu se operativno šteje za pohabljanje. Več drugih skupin je spremenilo model HD + Stres s spreminjanjem dolžine vsake sestavine cikla, vrste napitnine, vrste uporabljenega stresa in uporabljenih vrst glodavcev [60, 62, 91, 92, 182].
Čeprav je stres pomemben sprožilec popivanja, potrebujejo podgane ne biti izpostavljen stresu ali prijetni hrani med začetnimi cikli HD, da bi se pozneje pojavilo prejedanje [49]. Medtem ko so vsi trije dejavniki potrebni v poznejših točkah za izražanje popivanja, je predhodna izguba energije najbolj kritičen dejavnik pri nevroadaptiranju podgan, da bi jih pojedli.33]. Znanstveno razlago o povezavi med dieto in nagrajevanjem je najprej podal Bart Hoebel: pomanjkanje hrane je močno zmanjšalo ravni zunajcelične DA v NAc [50]. Ugotovil je tudi, da so podgane močneje samodejno stimulirale stranski hipotalamus, ko so bile lačne [51] in poročalo, da pri ponovnem odkrivanju hrane podganam povišajo ravni DA v lupini NAc na zneske, ki presegajo obdobje hranjenja [52]. To delo je pomagalo utrjevati nevrobiološko povezavo med stanji hranjenja in nagrajevanjem ter predlagalo mehanizem, s katerim bi lahko HD povzročil napade možganov. HD bi povzročil anhedonijo, ki jo odpravi povečanje DA, ki ga je mogoče pridobiti s prehranjevanjem. V nadaljnjem delu laboratorija Boggiano so ugotovili, da pri podganah s HD-jem razvijejo nevrokemične in vedenjske spremembe, ki so skladne z anhedonijo, kljub normalni energijski uravnoteženosti. To je veljalo ne glede na izkušnje s stresom ali brez njega [53] in ali so bile podgane med HD, ki so bile vmesne, vsakodnevno ali niso bile izpostavljene okusni hrani [53, 54]. V prevodu na ljudi je prepovedana hrana (običajno okusna hrana) pogosto pojedajo med popivanjem [55, 56]. Zaradi spremljanja porasta DA bi se ta hrana veliko bolj okrepila za posameznike, ki so v pomanjkanju energije (tj. Med nizkokalorično dieto), kot pa pri posameznikih, ki isto hrano uživajo v stanju, ki nima energije.
Poleg očitno močnega vpliva, ki ga ima HD na kasnejše uživanje popivanja, najnovejši dokazi kažejo tudi, da lahko uživanje popivanja zmanjša stres. Ta dodatna pozitivna vrednost bi požiranje jedi težje pogasila. Bart Hoebel je zgodaj napovedal, da "sproščanje DA, ki ga povzroča stres, lahko olajša kroženje v NAc in drugih mestih, ki obdelujejo hranljive dražljaje in odzive" ([57], str. 182). Dejansko je stres in še posebej kortikosteron (CORT) od takrat dokazano povečal sproščanje DA v NAc [58, 59]. Študije, ki so jih opravili v laboratoriju Boggiano, pa tudi drugi, ki so uporabili model HD + Stress, so med več preučenimi presnovnimi hormoni razkrili, da zvišanje plazemskega CORT-a loči podgane, ki so jih jedle, od kontrolnih skupin (vključno z noHD + stresno skupino). To smo ugotovili tudi pri uporabi nadomestnih stresorjev. Na primer Cifani in sod. uporabljali bolj izomorfni stresor kot šok s stopalom, tako da so podgane lahko videle in vonjale okusno hrano (Nutella® / čokoladna pasta), vendar jim ne dovolijo, da bi jo pojedle 15 minut [41, 60-62]. To uvaja možnost ciljanja na os HPA za zdravljenje pojenja; o tem bomo razpravljali spodaj v razdelku o nevrokemiji.
Presenetljiva ugotovitev z modelom HD + Stress je bila, da če podgane HD + Stress dobijo konjiček prijetne hrane, potem ostanejo brez stresa kot navaden podganji prigrizki po stresu, še vedno pičijo. Pravzaprav so zaužili 160% več klavnic, kot so kontrolne skupine, ki so bile podobno napolnjene z okusno hrano [43]. Podobno delovanje hranljive hrane s prenajedanjem navadne črevesa je bilo opaženo pri podganah, ki niso kolesarile, če so bile na lokaciji, ki je bila prej seznanjena s sprejemljivim vnosom hrane (tudi Oreos) [63]. To je povečalo porabo še manj zaželene hrane, ki jo lahko sprožimo z uživanjem okusne hrane [64-67], se pripisuje višjim kognitivnim procesom pri ljudeh (npr. samozadovoljujoče misli ali racionalizacije prekomerne telesne teže ali neupoštevanje diete) [56, 68-70]. Kognitivni procesi nedvomno igrajo vlogo pri spodbujanju prehranjevanja z napitki pri ljudeh, vendar velik vnos črevesja, ki ga kažejo podirane podgane HD + Stres, nakazuje, da lahko prijetna hrana aktivira močan refleksni nagon za prenajedanje, ki bi ga bilo zelo težko nadzorovati. Rafinirani sladkorji in moka, nasičene maščobe in visoke vsebnosti natrija so običajne sestavine sodobne okusne hrane [71-73] in se lahko obnašajo kot droge [9, 10, 72-75]. V nagnjenih možganih lahko le majhna količina povzroči ponovitev. Hoebel je navedel nekaj najbolj prepričljivih podatkov o živalih za obstoj "odvisnosti od hrane", kot je opisano v prejšnjem razdelku [18, 22, 76-78]. Pri sprejemanju odločitev glede uvajanja takšnih živil pri obvladovanju motenj hranjenja, za katere je značilno pihanje, bi bilo treba upoštevati moč hrane, ki jo je mogoče pojesti, pri tem in drugih modelih podgan (glej Murphy in sod., 2010 [79] v zvezi s spoštovanjem prehranskih pravil pri zdravljenju prejedanja).
Opomba o posameznih razlikah: namige iz modela Binge-Eating Prone vs. Resistant
Med ljudmi niso vsi s HD ali pa se s hrano srečujejo s travmo ali stresom. Znano je, da genetske izkušnje in morda zgodnje izkušnje v zgodnjem življenju povečujejo tveganje za prejedanje [80-83]. Enako lahko velja tudi za prehranjevanje s popivanjem, ki se izrazi na podganah, ki so enkrat podvržene HD in stresu. Med delom z modelom HD + Stress so ugotovili, da obstajajo podgane, ki so dosledno jedle pod ali nad skupino, kar pomeni vnos prijetne hrane znotraj skupine HD + Stress. Če torej ne dramatično pojedo nekaj podgan, se skupinski vnosi v skupinah morda ne bi razlikovali od nadzorov. Zato so to doslednost znotraj podgane pri prijetnem vnosu hrane sistematično preučevali, kar je privedlo do razvoja drugačnega živalskega modela, modela nagnjenega hranjenja in odpornosti proti prehranjevanju (model BEP / BER) [84].
Podrobnosti o tem modelu so opisane drugje [84] vendar v povzetku opazimo, da medtem ko ženske podgane jedo homogene količine chow-ja, ko je na voljo okusna hrana (npr. piškoti Oreo), približno ena tretjina dosledno poje bistveno več okusnih kcal hrane (BEP) kot najnižja hrana, ki jo jedo tretji (BERs) v prvih urah 4 do 24 urejenega dostopa do hrane, nad rednim vnosom črevesa [84]. Tako kot drugi modeli, opisani tukaj, se okusna hrana daje občasno v primerjavi z dnevno (2 – 3x na teden za 24 h). Zanimivo je, da obe skupini ob udarcu z nogami zmanjšujeta skupni vnos, vendar je znižanje za BEP posledica zmanjšanja vnosa črevesja, medtem ko je za BER to posledica zmanjšanja porabe okusne hrane [84]. Tudi v nasičenih pogojih več BEP kot BER prečka stopnje stopnje stopalnega šoka za M&M®, pri čemer BEP tudi prenaša višje stopnje šoka kot BER za pridobivanje M&M® [85]. Prepiranje BEP-jev posplošuje ne samo drugo maščobno / sladko hrano [85-87], pa tudi ne-sladke maščobe (npr. Crisco®) in nemastne sladkarije (npr. Froot Loops®). Poleg tega, ko so podgane BEP in BER nameščene v tradicionalnem režimu debelosti, ki ga povzroča prehrana, kjer so vsak dan na voljo samo peleti z veliko maščob [88], polovica BEP in polovica BERs postane debelih, medtem ko se druga polovica BEPs in BERs upira debelosti [84]. Zato je ta model lahko uporaben za raziskovanje mehanizmov, ki temeljijo na različnih kliničnih stanjih, npr. BED (po vzoru debelih nagnjenih BEP), debelost brez BED (modelirana z nagnjenimi k debelosti BER), bulimija nervoza (po vzoru debeloodpornih BER) in normalna teža, ki ne jedo zdravih zdravih posameznikov (po vzoru BER-ov, odpornih proti debelosti).
Poleg prirojenih razlik v pripravljenosti za uživanje okusne hrane lahko posamezne razlike v prehranskem vedenju nastanejo tudi iz okoljskih izkušenj v zgodnjem življenju. Kljub robustnosti HD + Stress modela spremembam v eksperimentalnih manipulacijah s strani nas in drugih [33, 43, 53, 60-62, 89-92], pri podganah nismo bili vedno sposobni pridobiti pojenja. Včasih tudi drugi niso mogli doseči učinka s šokom stopal, ali če bi to storili, je bilo popivanje prepirov oslabljeno [91, 92]. Čeprav je frustrirajoč, problem dejansko predstavlja priložnost za raziskovanje predispozicijskih dejavnikov. Zanimivo je, da Hancock in sod. pri uporabi modela HD + Stress ugotovili, da samo podgane, ki so bile po HD-u in stresu prikrajšane za materino lizanje in negovanje.92]. To se je zgodilo le v adolescenci in pozneje v odrasli dobi, vendar je skladno s tipično starostjo človeka za motnje, povezane z bingljanjem [8]. Podobno mladiči podgane, ki doživljajo ločitev mater, kažejo pretiran vnos črevesja med fazo omejevanja / ponavljanja v mladostni fazi. Te podgane imajo tudi povišano raven CORT v primerjavi s kohortami, ki niso zgodaj pod stresom [93, 94]. Od takrat smo izvedeli, da komercialne kolonije glodalcev, tudi v podjetjih prodajalcev, ne nadzorujejo razlik v številu mladičev, ki se gojijo na mater, ali drugih dejavnikov vzreje. Tudi stres zaradi pošiljanja lahko ima na živali različne latentne učinke. To so dejavniki, za katere je znano, da vplivajo na rezultate sicer izredno nadzorovanih eksperimentalnih protokolov [95-100]. Glede na to ne moremo izključiti možnosti, da bi zgodnje življenjske izkušnje lahko vplivale tudi na razlike v prijetnem vnosu hrane v modelu BEP / BER. Če povzamemo, je treba pri uporabi modelov prehranjevanja z glodalci upoštevati stresorje v zgodnji dobi in morebitne razlike v prehrani, ki izhajajo iz teh stresorjev. To je pomembno za močno etiološko povezavo med otroško travmo in zgodnjimi življenjskimi stresorji zaradi prejedanja pri ljudeh [101-104].
Model z omejenim dostopom
Sporadičen omejen dostop do okusne hrane povzroči prehranjevanje
Model omejenega dostopa je bil podrobno opisan drugje [105]. Za razliko od zgoraj opisanih modelov HD + Stres in prenajedanja s sladkorjem, model omejenega dostopa ne uporablja prejšnjih ali sedanjih pomanjkanja hrane za spodbujanje prehranjevanja s popivanjem. Podgane v tem modelu niso nikoli prikrajšane za hrano, saj imajo ves čas dostop do črevesja in vode. To je omogočilo preučevanje uživanja napitkov, ki je neodvisno od sprememb nevronov, ki se lahko uvedejo z uporabo pomanjkanja hrane. Da bi spodbudili prehranjevanje s podočnjaki, podgane dobijo sporadičen (običajno 3-krat na teden), časovno omejen (na splošno 1-2 h) dostop do okusne hrane, poleg nenehno na voljo črevesa. Model omejenega dostopa je pomemben za prehranjevanje brez lakote, kot je opisano za BED [8, 106] ter hipotezo o "prepovedani hrani" o človeškem pihanju, v kateri so živila, do katerih ljudje omejujejo dostop, živila, na katera pivajo [55, 56].
V tem modelu sta dve skupini podgan, ki ima vsak dan kratek, časovno omejen dostop do okusne hrane (skupina za nadzor vsakodnevnega dostopa) in druga, ki ima nekajkrat kratek časovno omejen dostop do okusne hrane (običajno 3 dni) na teden (skupina sporadičnega dostopa do napredovanja). Za okusno hrano je navadno skledica čiste zelenjavne skrajšave, ki je hidrogenirana trdna maščoba, ki se običajno uporablja v peki. Kadar je skrajšanje zagotovljeno za 1 – 2 ure vsak dan, se poraba skozi čas ne spreminja zelo veliko, vnosi pa se na splošno gibljejo okoli 2 g (∼18 kcal). Če pa se krajšanje zagotavlja sporadično, se vnosi v omejenem obdobju dostopa v več tednih stopnjevajo na N4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) in postanejo bistveno večji kot pri podganah z vsakodnevnim dostopom. Popivanje je v tem modelu operativno opredeljeno, kadar vnos prijetne hrane v skupini sporadičnega dostopa presega količino vsakodnevne dostopne skupine. Po približno 4 tednih sporadična skupina zaužije toliko ali več prijetne hrane v 1 – 2 h kot podgane s stalnim dostopom do okusne hrane, ki jo porabijo v 24 h [107, 108]. Povečanje prijetnega vnosa hrane se zgodi v sporadični skupini, čeprav imajo vedno dostop do črevesa; omejen je samo dostop do okusne hrane. Podgane s časovno omejenim dnevnim dostopom do okusne hrane so vključene kot kontrola okusnosti okusne hrane, pa tudi za spoznavanje omejenega časa, v katerem je okusna hrana na voljo. Dnevna skupina zato velja za "normalno" kontrolo, s katero primerjamo pihanje v sporadični skupini. O pojavu so poročali pri samcih in ženskah, različnih sevih in v več starostnih skupinah [107, 109, 110].
Čeprav se v tem modelu običajno uporablja skrajšanje, so bila preizkušena tudi druga okusna hrana, vključno s saharoznimi raztopinami, različnimi koncentracijami maščob, ki so predstavljene kot trdne emulzije, diete z veliko maščobami in maščobe / saharoze.111-118]. Skrajšanje deluje dobro kot okusna hrana za te študije, saj ga podgane zlahka zaužijejo [119] in razlike med skupinami je mogoče oceniti. Poleg tega se kljub temu, da se vnosi približajo zgornji meji zmogljivosti želodca podgane (izračunano po Bullu in Pittsu [120]) ne dosežejo maksimalnega polnjenja želodca. To omogoča oceno zmanjšanja in stimulacije vnosa z uporabo farmakoloških sond (npr. [121]).
Pomembno je, da se v tem modelu uživa okusna hrana, ki jo takoj zaužijemo, vendar to ne spodbuja tako velikih vnosov, da skupinskih razlik ni mogoče zaznati. Če vsakodnevne in sporadične skupine zaužijejo velike količine, potem vnosa popivanja ne moremo razlikovati od tistega, ki ga povzroči zgolj okusnost okusne hrane, kot so poročali v nekaterih raziskavah. Podgane so na primer v eni študiji zaužile velike količine emulzij trdne maščobe (5 – 9 g), vnosi pa se med dnevnimi in sporadičnimi skupinami niso razlikovali [116]. Poročalo se je tudi o pomanjkljivi razliki med dnevnimi in sporadičnimi skupinami, kadar so bile mehka hrana z veliko maščob, mešanice sladkorja in maščob in nekatere raztopine sladkorja uporabljena kot okusna hrana [111-115, 117, 118]. Zanimivo je, da so bile vedenjske in farmakološke razlike med sporadičnimi in dnevnimi skupinami dostopa, tudi če se vnos v omejenem obdobju dostopa med skupinami ni razlikoval (npr. [115, 116, 121, 122]). Vendar pa so bili tudi v teh primerih vnosi dokaj veliki. Če so vnosi omejeni (vpeti) v začetnem obdobju krajšanja izpostavljenosti v tednu 5 (podgane lahko uživajo le 2 g), se naknadno pivanje oslabi, ko vnos ni več vpet [108]. Tako zgolj izpostavljenost okusni hrani in njeno dovoljenje za vzorčenje ne zadostuje; podgane je treba pustiti, da se 'sopijo', ko jih prvič vnesejo v okusno hrano, da se lahko obnašanje pozneje v celoti izrazi.
Podgane s sporadičnim kratkim dostopom do okusne hrane ne pridobijo več teže in ne nabirajo bistveno več telesne maščobe kot krmljenje črevesja [107, 109]. To je posledica zmanjšanja vnosa črede, ki se zgodi. Pri podganah s sporadičnim dostopom do okusne hrane se pri podganah razvije sčasovni dostop do okusne hrane, ker se prenajedanje / podočnjaki ali „žabji zobje“ razvijejo v obliki žaganja, ker ne nudijo okusne hrane [107, 109, 112-115, 123]. Rezultat tega je, da se skupni kumulativni vnos energije (čreda + krajšanje) in telesna teža ne razlikujeta med sporadičnimi podganami in nadzorom črevesja (npr. [107, 109, 112, 113, 115]. Ker podgane preganjajo v prepihajočih se dneh in neobvezne dni, so bile izvedene študije, s katerimi so ugotovili, ali se pivo razvije zaradi samonamernega periodičnega omejevanja energije, ki se pojavi v dneh pred prijetnim dostopom do hrane. Zdi se, da to ni tako; Popivanje se še vedno razvija, tudi če prejšnjega dne ne pride do ponovnega tretiranja [124]. Vzdrževanje vnosa energije in telesne teže na kontrolnih ravneh je podobno človeškim razmeram, kot je bulimija nervoza, pri kateri pride do pihanja, vendar telesna teža ostaja v mejah normale zaradi kompenzacijskega vedenja, kot je na primer kaljenje [8]. Dejansko je nezmožnost kopičenja presežne telesne teže običajna značilnost modelov, opisanih v tem pregledu, in značilna za prehranjevanje s človekom; le približno 35% ljudi, ki pičejo, ima ITM ≥30 [5].
Poleg tega, da v omejenem obdobju dostopa porabijo več krajšanja, se sporadične podgane tudi bolj trudijo za krajšanje v operacijskih sejah. Progresivno razmerje preloma razmerja s časom narašča pri podganah s sporadičnim dostopom do krajšanja [125] in je bistveno večja kot pri dnevnih podganah [122]. Progresivno razmerje odziva na saharozo po obdobju odvzema hrane se je v večji meri povečalo tudi pri podganah s sporadičnim dostopom do sladkanega krajšanja zelenjave v primerjavi s podganami z vsakodnevnim dostopom [115]. Progresivno razmerje odziva se šteje za vedenjsko merilo motivacije [126], kar kaže na to, da se lahko vezi, povezane z nagradami, različno ukvarjajo s podganami s sporadičnimi in vsakodnevnimi kratkimi težavami prijetne porabe hrane.
Kaj pa so sporadični napadi prijetnega vnosa hrane, ki bi lahko povzročili takšne spremembe? Jasno je, da se podgane ujamejo, vendar je nevrocirkurija, ki je vključena v ta učni proces, šele začela opisovati. Ena možnost je, da lahko pride do neke oblike potenciranja prehranjevanja, ki ga povzroči iztočnica. Podgane v odvisnosti od sladkorja in modeli HD + Stress se naučijo, da uživajo okusno hrano, ko ji jemljemo hrano. Zato je del tega, kar lahko pri teh modelih povzroči porabo pijač, nevrocirkurija, ki je potrebna za učenje povezav med okoljskimi pripomočki in okusno hrano, medtem ko so v pomanjkanju energije, kot opisujejo Holland in sodelavci [127]. Nedavni podatki iz laboratorija Boggiano kažejo, da se takšno učenje lahko zgodi tudi brez pomanjkanja hrane [63]. Zato je povsem mogoče, da potenciranje prehranjevanja, ki ga povzroči iztočnica, deluje tudi v modelu z omejenim dostopom, čeprav podgane nikoli niso prikrajšane za hrano.
Čeprav je potenciranje hranjenja s pomočjo iztočnic lahko skupno za vse tri modele, je povsem mogoče, da sodelujejo tudi različni mehanizmi. Model odvisnosti od sladkorja vsak dan daje sladkorju rahlo prikrajšano hrano podgane nekaj ur v temen cikel. Tako je predstavitev sladkorja v tem modelu zelo predvidljiva. V nasprotju s tem je predstavitev okusne hrane sporadična in manj predvidljiva v modelih HD + Stress in Limited Access. Predlagamo, da nepredvidljivo uživanje okusne hrane prispeva k popivanju. Raziskave na ljudeh podpirajo to idejo. Binge niso vedno načrtovane [8] in vnosi v prepihavanje se lahko pri posameznih posameznikih močno razlikujejo [128]. Poleg tega se zdi, da okolja, ki spodbujajo nepredvidljive vzorce obrokov, spodbujajo napitanje. Na primer, ko mladostniške samice pogosto pojedo večerjo z družino, je verjetnost prepiha manjša kot takrat, ko mladostniške ženske redko pojedo večerjo z družino [129]. Vsaj en uspešen terapevtski poseg cilja na nepredvidljivo naravo prehranjevalnih epizod in prijetnega uživanja hrane, tako da vzpostavi redno prehranjevanje kot del strategije zdravljenja [79].
V modelu z omejenim dostopom se napitki razvijejo pri podganah, ki niso prikrajšane za hrano, ki dobijo pijačo samo tri dni na teden, torej občasno. Večina teh raziskav je vsak teden zagotavljala napitnino ob pon, poroka in pet. Tako je včasih med napitki le en dan, včasih pa dva. Ta razpored dostopa uvaja določeno raven negotovosti glede trenutka, ko se bodo pojavile priložnosti za napredovanje. Preizkusili smo tudi več sporadičnih urnikov s podobnimi rezultati [36]. Poleg tega so podgane s sporadičnim dostopom do okusne hrane nameščene v isti sobi kot podgane, ki imajo vsakodnevni dostop. Zato so sporadične podgane vsak dan izpostavljene znakom, povezanim s okusno hrano, le da dejansko lahko jedo okusno sporadično. Posledično se z negotovostjo povezujejo tudi združenja s hrano. Fiorillo in sod. [130] poročali o različnem odstranjevanju nevronov DA na ventralnem tegmentalnem območju (VTA) kot funkciji negotovosti v protokolu, v katerem so napovedniki napovedovali nagrado za tekočo hrano. Tako se lahko dopaminergično signaliziranje na projekcijskih mestih VTA (NAc, prefrontalna skorja) razlikuje pri podganah s sporadičnimi (negotove / nepredvidljive) in podganah z vsakodnevnim (določenim / predvidljivim) dostopom do hrane, ki jo lahko okusijo. Farmakološki podatki, zbrani po modelu omejenega dostopa, so skladni s tem scenarijem (glej spodaj).
Izbrani nevrotransmiterji, ki se pojavljajo v prehrani: rezultati in klinične posledice
Bart Hoebel je bil pionir pri preučevanju prekrivanj, ki obstajajo v nevrocircuitriji, ki uravnava vnos hrane in zdravil. V tem razdelku smo izpostavili ugotovitve, ki so jih spodbudila Bartova dela, izhajajočih iz tukaj opisanih modelov, ki omogočajo vpogled v spremembe nevronov, ki nastanejo kot posledica prejedanja.
Dopamin
Vključenost DA in njegovih receptorjev v pivo je bila preučena drugje [131, 132], delo Bart Hoebela pa je močno vplivalo na to področje raziskav. Zloraba drog lahko spremeni receptorje DA in sprosti DA v mezolimbičnih predelih možganov [133, 134]. Podobne spremembe so opažene pri modelu zasvojenosti s sladkorjem (glej [19, 21] v pregled). Avtoradiografija natančneje razkriva povečano vezavo receptorjev D1 v NAc in zmanjšano vezavo receptorjev D2 v striatumu glede na podgane, hranjene s čredami [76]. Drugi so poročali o zmanjšanju vezave receptorjev D2 v NAc podgan s prekinitim dostopom do saharoze in paprik v primerjavi s podganami, ki so bile hranjene samo z omejenim čredom [135]. Podgane s prekinitvenim dostopom sladkorja in črevesja imajo tudi zmanjšan nivo mRNA receptorja D2 v NAc in povečano mRNA receptorja D3 v NAc in kaudata-putamen v primerjavi z nadzorovanimi krmnimi mešanicami [78]. Vendar pa je ena najmočnejših nevrokemičnih podobnosti med piranjem sladkorja in zlorabo drog vpliv na zunajcelični DA. Večkratno povečanje zunajcelične DA znotraj lupine NAc je značilen učinek zlorabljenih zdravil [136], ker običajno med hranjenjem odziv DA po večkratni izpostavljenosti hrani izgine, ker izgubi novost [137]. Kadar se podgane pivijo zaradi sladkorja, je odziv DA bolj podoben zlorabi drog kot hrani, zato se DA sprosti ob vsakem napitku [77]. Nadzorne podgane so hranile sladkor ali papriko ad libitum, podgane z vmesnim dostopom do samo črevesa, ali podgane, ki okusijo sladkor le dvakrat, razvijejo izmučen odziv DA, ki je značilen za živilo, ki izgubi novost. Tako pivanje sladkorja povzroči nevrološki odziv, ki se precej razlikuje od uživanja sladkorja brez pihanja, čeprav je skupni vnos sladkorja v obeh pogojih podoben. Te rezultate podpirajo ugotovitve z uporabo drugih modelov prenajedanja sladkorja, v katerih so poročali o spremembah v prometu DA in prevoznikov DA [138, 139].
V modelu z omejenim dostopom smo testirali farmakološke sonde za receptorje D1 in D2. Periferna uporaba antagonista, podobnega D1 SCH23390 zmanjšal je vnos maščob in sladkorja pri podočnjakih in kontrolnih podganah, vendar je te rezultate pogosto spremljalo tudi zmanjšanje vnosa čebule [121]. Zato so lahko učinki blokade D1 posledica splošnega zatiranja vedenja. Po drugi strani je periferna uporaba rakloprida, podobnega antagonistu D2, imela učinke, ki niso bili pojasnjeni s splošnim vedenjskim zatiranjem. Rakloprid je zmanjšal porabo sladkornih raztopin pri podganah z vsakodnevnim ali sporadičnim dostopom, vendar je imel različne učinke na uživanje maščobne okusne hrane. Konkretno je bil v podganah z vsakodnevnim omejenim dostopom na splošno zmanjšan rakloprid v razmeroma visokih odmerkih, vendar pa je bil pri manjših odmerkih pri podganah s sporadičnim omejenim dostopom rakloprid vplivan ali povečan [121]. Ti rezultati implicirajo D2 receptorje pri uživanju maščobne hrane, hkrati pa kažejo na diferencialno D2 signalizacijo pri podganah in nadzoru. Ker nižji odmerki spodbudijo vnos podgoričnih (sporadičnih) podgan in višji odmerki zmanjšajo vnos pri kontrolah, ti rezultati nadalje kažejo na različno pred- in post-sinaptično signalizacijo D2 pod prepihom in nadzorom. Te ugotovitve so skladne s poročili pri ljudeh in podganah, ki vključujejo spremenjeno signalizacijo DA pri uživanju maščobne hrane [3] in pri prenajedanju [15, 131].
Poleg NAc se dopaminski nevroni VTA projicirajo na predele predfrontalne skorje, ki sodelujejo pri odločanju in izvršilni funkciji (sprednji cingulat), pa tudi pozornost (medialni agranular ali Fr2; [140]; glej [141] v pregled). Študije slikanja ljudi kažejo na vključitev sprednjega cingulata pri ljudeh, ki pihajo [142-146] in sodelovanje medialnih agranularnih regij pri žvečenju [147]. Zato so se pred kratkim začele študije po modelu z omejenim dostopom, v katerem so se na ta območja možganov dajale neposredne infuzije antagonistov receptorjev DA. Doslej so rezultati skladni z rezultati, pridobljenimi s perifernimi injekcijami, tj. Z majhnim odmerkom etikloprida antagonista D2 povečana poraba maščobe pri podganah, vendar ne pri kontrolah [148]. Skupaj ti rezultati kažejo, da zmanjšano delovanje receptorjev D2 v kortikalnih regijah ne povzroča pihanja, ampak lahko poslabša pihanje, ko je ugotovljeno. Skratka, rezultati kažejo, da lahko izkušnja s prekipevanjem moti signalizacijo DA, zaradi česar je težko ustaviti, ko se začne pregon.
Opioidni receptorji
Poleg učinkov na DA na opioidne sisteme vpliva tudi pikanje na način, ki je skladen z učinki nekaterih zlorab drog. Podatki, pridobljeni iz modela zasvojenosti s sladkorjem, so pokazali, da popivanje sladkorja zmanjšuje enkefalinsko mRNA v jedru jedra [78] in vezava mu-opioidnih receptorjev se v lupini NAc, cingulatu, hipokampusu in locus coeruleusu znatno poveča v primerjavi s krmilnimi krmilnimi organizmi [76]. Tudi dejstvo, da so podgane, ki preganjajo sladkor, občutljive na učinke naloksona antagonista opioidov, kar lahko ogrozi znake odtegnitve [22] predlaga, da lahko večkratne prekomerne vnose sladkorja spremenijo možganske opioidne sisteme.
Rezultati modelov HD + Stress in Limited Access prav tako nudijo podporo vlogi opioidov pri obnašanju. HD + Stres, ki ga povzroča požiranje, odpravi nalokson, mešani antagonist kappa / mu-receptorjev. Čeprav je kratkotrajno, ob 24 uri ni kompenzacijskega prejedanja; zato je za pojav prenajedanja morda potrebna signalizacija opioidnih receptorjev [89]. Mehanizem, s katerim se zdi, da HD povzroči napredovanje možganov, je prek senzibilizacije opioidnih receptorjev [149]. Preobčutljivost se lahko pojavi zaradi zmanjšanja opioidnih receptorjev, ker imajo podgane, ki se prehranjujejo, pretirano anorektični odziv na blokado receptorjev mu / kappa z naloksonom [89]. Zmanjšanje števila receptorjev bi prineslo bolj popolno blokado naloksona, kot se pojavlja pri odvisnosti od opiatov [150-152]. V skladu z občutljivostjo za opioidne receptorje, agonist opioidnega receptorja butorphanol doseže močnejšo hiperfagijo pri podganah, ki se prehranjujejo, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, kljub že povečani ravni vnosa [89]. Glede na povečanje sproščanja DA z opioidnimi receptorji v mezolimbičnih nevronih [153] in njihove sorodne vloge v želji in všečnosti [132], torej ne preseneča, da bi morale spremembe, ki jih povzročajo HD-opioidni receptorji, igrati vlogo pri prenajedanju. Pomembno je, da izsledki razširijo Hoebelova pionirska poročila o obratnem razmerju med odvzemom hrane in nagrajevanjem, tako da opozarjajo, da lahko že predhodno odvzem hrane povzroči dolgotrajne spremembe v povezavi z nagradami.
Medtem ko lahko HD povzroči, da se možgani napijejo s preobčutljivostjo opioidnih receptorjev, pa HD ne bo potreben, da bi se pojavila takšna preobčutljivost za sladkor. V modelu z omejenim dostopom je opioidni antagonist naltrekson zmanjšal vnos trdnih maščob 100% (skrajšanje), trdnih emulzij, izdelanih z različnimi koncentracijami skrajševanja (32%, 56%), in maščobnih mešanic saharoze, ko je bila koncentracija saharoze pri podganah nizka dnevno omejen dostop, pa tudi podgane s sporadičnim omejenim dostopom do okusne hrane [116, 121]. Tako je bil naltrekson učinkovit pri zmanjševanju porabe maščobne hrane ne glede na pogoje dostopa. V nasprotju s tem so podgane in kontrolne podgane, ki uživajo saharozo, različno občutljive na učinke naltreksona, ki zmanjšujejo vnos. Zlasti naltrekson je zmanjšal vnos raztopin saharoze 3.2% in 10% pri podganah s sporadičnim omejenim dostopom, ne pa pri podganah z dnevno omejenim dostopom [118]. To je skladno z drugimi poročili, ki kažejo na vpletenost opioidnih receptorjev v uživanje sladkorne hrane pri podganah [76, 78, 89] kot tudi pri ljudeh [154]. Medtem ko blokada opioidnih receptorjev učinkovito zmanjšuje porabo maščobnih snovi v pogojih nepihanja in popivanja, imajo lahko opioidi edinstveno vlogo pri uživanju hrane, ki je bogata s sladkorjem.
Zgoraj navedeni rezultati kažejo, da je lahko prehranjevanje z napitki posredovano s preobčutljivostjo za opioidne receptorje (morda kot posledica ponavljajočega endogenega sproščanja opioidov zaradi prijetnega vnosa hrane, ki sprošča endogene opioide [155-160]. To je analogno odvisnosti od opiatov, kjer opiati, ne okusna hrana, preplavijo možgane z endogeno opioidno stimulacijo, kar ima za posledico znižanje kompenzacijskega receptorja [150-152]. Omeniti velja, da so zasvojeni odvisniki, ki odtegnejo, prekomerno uživali sladkor, morda kot nadomestek za delovanje opiatov na možgane. Njihova težnja po sladkorju je taka, da lahko privede do debelosti in disregulacije glukoze [161-163]. Zato se lahko usmerjanje proti hrepenenju, ki se uporablja pri odvisnosti od opiatov, izkaže za koristno pri zdravljenju popivanja (npr. Z buprenorfinom [164], buprenorfin / nalokson [165], D-fenilalanin / L-aminokisline / nalokson [163]). Identifikacija genskih markerjev, ki so pogosti med odvisnostjo od opiatov in jedo popivanja (namesto debelosti), lahko prav tako pospeši napredek zdravljenja. Podporo tej zamisli so nudile klinične študije, v katerih je pri bolnikih z bulimijo nervozo zmanjšalo vezavo receptorjev za izolacijo [166] in večjo pogostost variante mu-receptorja A118G (vpleteno v nagrajevanje in odvisnost) med debelimi BED in debelimi osebami, ki niso BED, [17].
Acetilholin (ACh)
Povečanje zunajcelične ACh je bilo povezano s pojavom sitosti [167]. V modelu zasvojenosti s sladkorjem pri podganah, ki pičejo sladkor, nastane zamuda pri porastu ACh, kar je lahko eden od razlogov, da se velikost popivanega obroka sčasoma poveča [77]. Zdi se, da imajo tudi nakopičeni holinergični nevroni vlogo pri averzivnem vedenju. Vedenjske znake odvzema drog pogosto spremljajo spremembe v ravnovesju DA / ACh v NAc; DA se zmanjšuje, medtem ko se povečuje ACh. To neravnovesje se je pokazalo med ukinitvijo več zdravil, vključno z morfijem, nikotinom in alkoholom [168-170]. Tudi podgane, ki pičijo sladkor, kažejo to nevrokemično neravnovesje v DA / ACh med umikom. Do tega rezultata pride, ko podgane dajejo nalokson za obarvanje opijatskega umika [22] in po 36 h pomanjkanje hrane [19].
serotonin
Hoebel in sodelavci so izvedli seminarske študije na podganah, ki so pripomogle k temu, da je serotonin usmerjen v zdravljenje nenormalnega prehranjevanja [171, 172]. V modelu HD + Stress fluoksetin, selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI), ki je odobren za zdravljenje bulimije, je zmanjšal vnos podgan HD + noStress tako močno kot požiranje podgan HD + Stress pri 2 h. Pri zdravljenju z zdravilom 4 h je bil fluoksetin še vedno učinkovit pri podganah, ki so se prehranjevale, vendar ne pri kontrolah HD + noStress [53]. Torej lahko HD povzroči dolgotrajne spremembe uravnavanja sitosti, ključne funkcije serotonina, kljub normalni telesni teži. Znano je, da stres povečuje raven sinaptičnega serotonina, kar lahko razloži dolgotrajno anorektično učinkovitost fluoksetina, opaženo pri podganah HD + Stres [53]. Nasprotno je fluoksetin neučinkovit za zmanjšanje jemanja pijač, če so podgane v negativnem energijskem ravnovesju, morda zaradi nezadostnega sinaptičnega serotonina za delovanje SSRI [173]. Poleg tega je fluoksetin izvajal najmočnejši anorektični učinek pri podganah s sporadičnim podaljšanim (24h) dostopom do okusne hrane v primerjavi s podganami s HD, ki nikoli niso imele okusne hrane ali pa so jo imeli vsak dan [54]. Zato vloge vmesnih živil, ki se lahko pretakajo, v interakciji s HD-jem, da bi motili delovanje serotonina, ne gre podcenjevati.
GABA in receptorji za glutamat
Receptor GABA-B je v zadnjem desetletju pritegnil pozornost zaradi sposobnosti agonistov, da v študijah na živalih zmanjšajo samozdravljenje zdravil, in zaradi njihovega potenciala pri zdravljenju motenj uporabe snovi [174, 175]. V modelu z omejenim dostopom je agonist GABA-B baklofena zmanjšal vnos skrajšenih, pa tudi trdnih emulzij z veliko maščobami (56%) pri podganah z dnevnim in sporadičnim kratkim dostopom v odmerkih, ki spodbujajo ali nimajo vpliva na vnos črevesja [116, 121]. V nasprotju s tem baklofen ni vplival na vnos treh različnih raztopin saharoze (3.2%, 10%, 32%) pri podganah s sporadičnim ali dnevno omejenim dostopom [121]. Ko smo maščobo in saharozo pomešali skupaj, je baklofen zmanjšal vnos pri podganah s sporadičnim ali vsakodnevnim dostopom, kadar je bila koncentracija saharoze nizka (3.2%, 10%), vendar v nobeni skupini, če je bila koncentracija saharoze visoka (32%), ni vplivala [118]. Podobne rezultate so poročali tudi drugi. Na primer, baklofen ni zmanjšal uživanja okusne hrane, ki vsebuje 40% maščobe in ∼16% saharoze v mišjem modelu prejedanja [112]. V delu, ki sta ga poročala Hoebel in sodelavci, je baklofen zmanjšal porabo krajšanja zelenjave pri podganah z dnevnim dostopom 2-h, vendar ni vplival na vnos raztopine sladkorja [111]. Tako se zdi, da učinki, ki zmanjšujejo vnos baklofena pri podganah, značilni za živila, ki vsebujejo veliko maščob, učinkovitost pa zmanjšujejo s povečanjem koncentracije sladkorja.
Kljub temu pa nedavna klinična preskušanja kažejo na potencialno koristnost baklofena pri zdravljenju prekomernega jemanja [176, 177]. Zlasti baklofen je občutno zmanjšal veliko pijačo v odprti nalepki [176] kot tudi s placebom nadzorovane študije [177]. V teh preskušanjih niso bile ocenjene vrste zaužite hrane in makronutrientna sestava napitkov. Vendar pa podatki o podganah kažejo, da se lahko baklofen izkaže za najučinkovitejše za tiste ljudi, ki popijejo predvsem maščobno hrano, ki ne vsebuje veliko sladkorja.
Delo z zdravilom topiramat kaže, da lahko funkcionalne spremembe receptorjev GABA-A in glutamata temeljijo na prehranjevanju, ki ga povzroča HD in stres. Cifani et al. ugotovili so, da medtem ko je fluoksetin in sibutramin zaviral prehranjevanje, vendar samo topiramat selektivno zmanjšuje vnos v skupini HD + Stress, ne da bi vplival na vnos v čisti skupini, samo za stres in HD-skupine [60]. Avtorja domnevata, da utegnejo topiramati spodbujati lastnosti proti hrepenenju, ki jih spodbuja njegova aktivacija receptorjev GABA-A in zaviranje receptorjev glutamata AMPA / kainata, ki selektivno zavirajo prehranjevanje z napitki [60, 178]. Topiramat je s tem, da je opazil, da ima neželen učinek visokih neželenih učinkov, klinično zmanjšal prejedanje [179]. Rezultati glodalcev pa so dragoceni, saj namigujejo na edinstveno nevrobiologijo, ki je nastala z medsebojnim vplivom kaloričnih omejitev, stresa in prijetne hrane, da bi možgani spremenili nadzor prehranjevanja. Nadaljnje preiskave vloge GABA in glutamata pri prenajedanju so upravičene.
HPA os
Poleg očitno močnega vpliva, ki ga ima HD na kasnejše uživanje popivanja, najnovejši dokazi kažejo tudi, da lahko uživanje popivanja zmanjša stres, zaradi česar je težje ugasniti vedenje. Bart Hoebel je zgodaj napovedal, da "sproščanje DA, ki ga povzroča stres, lahko olajša kroženje v NAc in drugih mestih, ki obdelujejo hranljive dražljaje in odzive" ([57], str. 182). Dejansko je stres in zlasti CORT od takrat dokazano povečal sproščanje DA v NAc [58, 59]. Kot že omenjeno, so povišane ravni CORT hormonski marker podgan, ki so jedle podgane v modelu HD + Stress [41, 61]. Cifani in sod. So opazili povišano raven CORT z uporabo svoje spremenjene različice modela HD + Stress [60, 90]. Pokazalo se je, da se z vnosom hrane s hudo aktivacijo osi hipotalamično-hipofizno-nadledvične (HPA) [114, 180, 181]. Pri miših lahko omejevanje energije poveča občutljivost na stresorje (spremlja jih povečano sproščanje CORT-a) in lahko poveča odziv na prehrano z veliko maščobami kot odziv na stres [182]. Pomembno je, da se CORT poveča tudi med odstranjevanjem diete z veliko maščob [2], kot gre za umik od zasvojenosti z drogami [183]. To lahko vzpostavi začaran cikel uživanja jedi s hrano, ki je zasvojen, ko je pod stresom in posledično s posledicami odvzema hrane, ki je stres sam po sebi [180].
Cottone et al. ugotovili, da podgane z vmesnim dostopom do okusne hrane izzovejo simptome odtegnitve, ko okusna hrana ni na voljo, simptome, ki so bili obrnjeni z antagonizmom faktorjev, ki sproščajo kortikotropin (CRF) -1-receptorje [4]. Isti postopek se lahko zgodi tudi pri motnjah hranjenja, za katere je značilno pikanje. Pri debelih osebah z BED so ravni kortizola visoke glede na debele osebe brez BED [184, 185]; koncentracija kortizola v krvi kot odziv na stres napoveduje večji vnos sladkarij [186]; in ravni kortizola v slini je pozitivno povezana z resnostjo pojesti187]. Poleg aktiviranja stresnih odzivov je CORT vpleten tudi v motivacijo za iskanje koristnih snovi [158, 188-190]. Zato se lahko vse, kar lahko zaustavi ta cikel (npr. Nadomestitev okusne hrane z zdravim nagradom in / ali farmakološko usmerjeno HPA-aktivacijo), izkaže za terapevtsko koristno pri zdravljenju napitkov s preprečevanjem ponovitve. Potrebnih je več raziskav, da bi ugotovili, ali je nenormalno aktiviranje hormona HPA na stres že obstoječi dejavnik tveganja za prekomerno prehranjevanje, saj ena raziskava nakazuje, da bi to lahko bilo [185].
Kljub temu višine CORT-a v modelu HD + Stress in pri osebah z BED kažejo, da je prehranjevanje, povezano s stresom, povezano z disfunkcijo na osi HPA. Tako je lahko usmerjanje stresnih hormonov učinkovito pri zdravljenju pojesti. Nociceptin / siročec je endogeni ligand opioidnega receptorja za nociceptin (aka OP4, ORL1). Njegova protipotresna in krepitev apetita, ki jih je CRF tako reverzibilno, so poimenovali funkcionalni antagonist CRF [191]. Zanimivo je, da nizki, vendar ne visoki odmerki bistveno zmanjšajo pojedo podgane HD + Stress [192]. Čeprav so preiskovalci učinke opisali kot "rahle", to kaže, da ne smemo spregledati pristopa k zdravljenju popivanja z zdravili, ki povečujejo apetit, če lahko tudi farmakološko zmanjšajo stres. Tako je odmerjanje lahko kritično. Dodatna privlačna lastnost te molekule je, da lahko za razliko od antagonistov CRF izvaja terapevtske učinke brez zaviranja osi HPA [191].
Salidrosid je glukozid v Rhodiola rosea L. (aka Zlata korenina, Roseroot), rastlina, ki je v vzhodni Evropi in Aziji znana po svojih "adaptogenih" antistresnih lastnostih [193, 194]. V modelu HD + Stress odmerki te spojine niso vplivali na zaužitje ali vnosno hrano s čisto kontrolo, samo pod stresom ali podgane, ki so samo HD, ampak so popolnoma odpravili jesti okusno hrano v obliki HD + Stres podgane. Tudi zato, ker ni vplival na vnos podganah, ki niso ciklizirane, niti kadar so bile nahrane ali so bile odvzete hrane [62], učinek ne more biti posledica zaviranja splošnega povečanja vnosa (lakota ali okus), kot je značilno za serotonergična zdravila [62]. Čeprav lahko spojina poveča monoamine in B-endorfin, njegov učinek prehranjevanja se pripisuje blatenju stresa [195], ker je spojina odpravila tudi značilno CORT dviganje teh podgan, ki so jedle [62]. Neposredni antagonizem receptorjev CRF-1 je lahko tudi obetavna tarča, saj dokazujejo, da zmanjšujejo občutljivo hrano pri podganah, ki jih povzroča stres [190, 196].
Povzetek / sklepi
Iz tega pregleda je mogoče pridobiti več sporočil na dom. Prvič, vsi trije opisani modeli kažejo, da zgolj izpostavljenost okusni hrani ne povzroča vedenjskih in nevronskih sprememb, ki kažejo na patološka stanja, kot je odvisnost. Namesto tega se zdi, da so za odvračanje od vedenja in možganskih sprememb potrebni večkratni prekinitveni prekomerni prijetni porabi hrane. To se večkrat dokaže v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki uživajo isto okusno hrano. Podatki, pridobljeni z uporabo teh modelov, jasno kažejo, da se vedenjske in nevronske posledice pihanja na okusno hrano razlikujejo od tistih, ki so posledica preprostega uživanja okusne hrane na neobljuden način. Drugič, čeprav se zdi, da okusna hrana ne zadostuje za popivanje in da se s tem pridružijo nevronskim spremembam, se zdi, da je okusna hrana potrebna. To elegantno dokazuje model zasvojenosti s sladkorjem. Kadar so podgane imele dostop samo do čokolade pod enakimi pogoji, ki so spodbujale zasvojenost s sladkorjem (dostop 12-h s pričetkom 4 h v temen cikel pri podganah, ki jim je bila odvzeta hrana 12-h), vedenjskih in nevronskih ukrepov, skladnih z odvisnostjo, niso opazili [19]. Poleg tega, kot so poročali pri modelu HD + Stress, tudi ko je prihajalo do pihanja na čevapčiču, ga je najprej treba napolniti s okusno hrano [43]. Tretjič, zdi se, da je nekakšna oblika vmesnega dostopa do okusne hrane v nasprotju s stalnim dostopom potrebna za nastanek pihanja. Mehanizmi, ki predstavljajo močan učinek prekinitve na prijeten vnos hrane, niso znani, vendar jih trenutno preiskujejo. Četrtič, čeprav je treba še veliko dela, so tukaj opisani modeli že dosegli napredek pri razjasnjevanju nekaterih nevrotransmiterjev, njihovih receptorjev in možganskih regij, za katere se zdi, da so vključeni v prehrano. Medtem ko so preučevali več različnih kandidatov, DA in opioidni peptidi znotraj mezokortikolimbičnih vezij uživajo največjo podporo modelov, predstavljenih tukaj. Petič, čeprav genetske lastnosti nedvomno prispevajo k tveganju zaradi popivanja, vsi trije modeli predstavljajo močan dokaz, da ima večkratno ravnanje s popivanjem nevronske in vedenjske posledice. Skratka, zdi se, da binganje lahko sproži stanje, ki služi večanju vedenja, ko se enkrat sproži. Šestič, vsi modeli dokazujejo, da lahko uživanje okusne hrane uživa pijače, ne glede na debelost.
Nenazadnje rezultati teh treh modelov kažejo, da preiskovalci ne bi smeli omejiti tistega, kar poskušamo modelirati na laboratorijskih živalih, saj verjamemo, da je določeno vedenje izključno za človeka. Če čim bolj natančno razmnožimo človeško okolje pri podganah, na primer s simulacijo HD, stresa, človeške prehrane itd., Ne bi smeli biti presenečeni, če živali izkažejo "zapletene" značilnosti prehranjevanja, kot so "zunaj nadzora" vedenje s hrano [8, 70], depresija [54], in na videz neracionalno vedenje, kot je toleriranje averzivnih posledic za okusno hrano [85, 197]. Spreminjanje dualističnega razmišljanja "človek in žival" ne bi smelo zaostajati pri napredku v prizadevanjih za razumevanje in zdravljenje motenj, za katere je značilno požiranje [198-200]. Če si izposodimo Hoebelove besede, ko se sklicujemo na hipoteze Jamesa Olda o motivaciji, se ne smemo izogibati preizkušanju niti "najbolj farotičnih, neokusnih idej ..." ([201], str.654).
Poudarki raziskav
- Opisani so trije modeli podgan pri prehranjevanju z napitki in njihovi nevronski izidi
- Rezultati, povezani s popivanjem, se razlikujejo od ne-popivanja.
- Prenajedanje se lahko pojavi neodvisno od debelosti.
Priznanje
Podpora za tukaj opisane študije, ki jih nudijo MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn državni inštitut za sladkorno bolezen in debelost (RLC), Nacionalno združenje motenj hranjenja (NMA) in DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) in nagrado NEDA Laureate Award (MMB).
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
VIRI