Preobčutljivost, ki jo povzroča hrana, njena navzkrižna senzibilizacija na kokain in morfij, farmakološka blokada in učinek na vnos hrane (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Minimalizem

Večkratno dajanje zlorabljenih drog zazna njihove stimulativne učinke in povzroči, da v okolju, povezanem z drogami, nastane pogojena aktivnost. Preizkusili smo, ali hrana povzroča podobne učinke. Miši, ki jim je primanjkovalo hrane, so med 30-minutnimi testi na vzletno-pristajalni stezi (skupina FR), ki so merile gibalno aktivnost, dobile novo hrano. Medtem ko se je aktivnost te skupine z večkratnim testiranjem povečala, se je zmanjšala aktivnost skupine, izpostavljene vzletno-pristajalnim stezam, ki je prejemala hrano v domači kletki (skupina FH), ali skupine, ki se je pred testiranjem nasitila (skupina SAT). Ko je bila seznanjena skupina vzletno-pristajalnih stez brez hrane, je bila seznanjena skupina bolj aktivna kot druge skupine (pogojena aktivnost); v alternativnem aparatu, ki ni seznanjen z živili, niso opazili razlik v aktivnosti. Pogojena dejavnost je preživela 3-tedensko obdobje brez izpostavljenosti vzletno-pristajalni stezi. Kondicionirano aktivnost so selektivno zmanjšali opiatni antagonist naltrekson (10-20 mg / kg) in nekonkurenčni antagonist receptorjev AMPA GYKI 52466 [1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3, 5-benzodiazepinijev klorid] (10-1 mg / kg). Antagonist D23390 SCH7 [R (+) - 8-kloro-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepin hidroklorid] (30-2 mikrogov / kg ) in antagonist D25 sulfpirid (125-10 mg / kg) nespecifično zmanjšata aktivnost. Enkratni intraperitonealni odmerek kokaina (20 mg / kg) ali morfina (52466 mg / kg) je povečal aktivnost v primerjavi s fiziološko raztopino, pri čemer je bil stimulativni učinek večji pri skupini FR, kar kaže na „navzkrižno preobčutljivost“ na ta zdravila. Vendar je predhodna obdelava z GYKI XNUMX ali naltreksonom v odmerkih, ki so zavirali pogojeno aktivnost pri FR živalih, zavirala navzkrižno preobčutljivost na kokain. Ko so miši FR dovolili ad libitum dostop do hrane na vzletno-pristajalni stezi, so miši s FR zaužili več peletov v časovno omejenem testu. Tako lahko številne značilnosti vedenjske preobčutljivosti na droge dokažemo z nagradami za hrano in lahko prispevajo k pretiranemu uživanju hrane.

Predstavitev

Kadar jih večkrat dajemo, se povečajo stimulativni učinki zlorabe drog (Eikelboom in Stewart, 1982; Robinson in Becker, 1986). Ta pojav je znan kot vedenjska preobčutljivost in je lahko dolgotrajen. Raziskovalci odvisnosti preučujejo vedenjsko senzibilizacijo kot primer vedenjske plastičnosti, povezane z zlorabo drog, v pričakovanju, da lahko razumevanje nevronskih mehanizmov, na katerih temelji ta oblika plastičnosti, poda informacije o drugih plastičnih dogodkih, na katerih temelji zloraba. Ena teorija zlorabe drog in ponovitve (Robinson in Berridge, 1993, 2001) meni, da se vedenjska preobčutljivost pojavlja, ker ponavljajoče se prenašanje občutljivosti za jemanje drog v nevronskih poteh, ki običajno pod pogojem pogojenih spodbujevalnih procesov, ki temeljijo na iskanju in hrepenenju.

Zdi se, da mnogi vidiki vedenjske preobčutljivosti odražajo vzpostavitev pogojenih povezav med brezpogojnimi stimulansnimi lastnostmi zdravila in okoljem, v katerem se zdravilo doživlja (Stewart et al., 1984; Vezina in Stewart, 1984; Stewart in Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), tako da okolje, v katerem je bila preizkušena droga, sam poveča aktivnost, tudi če ni danega zdravila (pogojena aktivnost) (Stewart, 1983). Dobro je ugotovljeno, da okoljski dražljaji v paru s primarnimi apetitnimi ojačevalci krepijo lokomotorno aktivnost (Sheffield in Campbell, 1954; Bindra, 1968). Ker so psihostimulantna in opiatna zdravila močne nagrade (Volkow in Wise, 2005), okoljski napisi, povezani z njimi, bi prav tako morali povečati aktivnost. Tako je potencialna razlaga pogojene aktivnosti ta, da odraža nagradno-napovedni odnos okolja do drog, ne pa razmerja med stimulansom in napovedovanjem. V zvezi s tem se pričakuje, da se nagrada za droge ne bo razlikovala od naravnih nagrad.

Ta kondicijski račun bi bil skladen z vzporednico med vedenjsko senzibilizacijo z drugimi oblikami učenja in sinaptično plastičnostjo. Tako pridobitev vedenjske preobčutljivosti blokira zdravljenje, ki vključuje antagoniste NMDA (Wolf in Khansa, 1991; Kalivas in Alesdatter, 1993; Stewart in Druhan, 1993) in zaviralci sinteze beljakovin (Karler et al., 1993), ki blokirajo dolgoročno potenciranje in učenje. Poleg tega, ker dopamin s svojim delovanjem na D1 receptorji olajšajo sinaptično plastičnost (Beninger in Miller, 1998; Nestler, 2001), povečanje sinaptičnega dopamina, ki ga povzroča psihostimulant, lahko olajša nastanek posebno močnih pogojenih povezav med ojačevalcem in okoljem.

Namen pričujoče študije je bil preizkusiti, ali hrana, naravna nagrada, lahko podpira vedenjsko preobčutljivost pri miših. Spremljali smo lokomotorno aktivnost miši, prikrajšanih za hrano, v tekaških stezah, v katerih so bili vsak dan izpostavljeni sladkanim kroglicam, in ga primerjali z živalmi, ki jih vsak dan postavljajo v vzletno-pristajalne steze, vendar v odsotnosti peletov (danih kasneje v domači kletki), ali izpostavljeni peletom v vzletno-pristajalnih stezah, vendar nasičeni 30 min pred preskušanjem. Izraženost pogojene aktivnosti, ki jo povzroča hrana, je bila nato preizkušena glede na kontekstno specifičnost in dolgo življenjsko dobo ter ocenili vpletenost dopaminergičnih, opioidnih in AMPA glutamatergičnih mehanizmov. Preverjena je bila navzkrižna preobčutljivost na stimulativne učinke kokaina in morfija ter učinke naltreksona, 1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepin hidroklorid (GYKI 52466) in R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hidroklorid (SCH23390) o navzkrižni preobčutljivosti na kokain. Nazadnje smo ocenili zmožnost konteksta, povezanega s hrano, da izzove povečan vnos hrane pri prej pogojenih živalih.

Materiali in metode

Predmeti

Subjekti so bili moški miši (C57BL / 6 × SV129), vzrejeni na Oddelku za psihologijo na Univerzi v Sussexu in so na začetku poskusov tehtali 25 – 30 g. Nameščeni so bili v skupinah po dve ali tri v kletki v ciklu 12 h svetloba / temna (luči so ugasnili pri 7 PM), pri temperaturi 19 – 21 ° C in 50% vlažnosti. En teden preden se je začela preobčutljivost, ki jo povzroča hrana, je bilo mišem dovoljeno hrano omejiti, da bi zmanjšali telesno maso na ∼90% njihove teže brez hranjenja. Voda je bila na voljo ad libitum. Vse poskuse je odobril institucionalni odbor za etiko in so bili opravljeni v skladu z zakonodajo Združenega kraljestva o poskusih na živalih [Zakon o živalih (znanstveni postopki), 1986].

Naprave za testiranje

Lokomotorna aktivnost je bila ocenjena na krožnih pistah iz polipropilena (notranji premer, 11 cm; zunanji premer, 25 cm; višina, 25 cm), opremljenih z osmimi infrardečimi foto žarki, razporejenimi v rednih intervalih in nameščenimi 2 cm nad tlemi (Mead in Stephens, 1998). Število prehodov žarka po treh zaporednih prelomih v eno smer je bilo uporabljeno kot merilo gibanja naprej. Kontekstna specifičnost je bila preizkušena v pravokotnih kovinskih škatlah [19 cm (širina) × 45 cm (dolžina) × 20 cm (višina)], opremljenih s tremi vzporednimi vodoravnimi infrardečimi žarki, nameščenimi 1 cm nad tlemi in v pravilnih razmikih razporejeni vzdolžno vzdolžno osjo). Aktivnost za naprej je bila dosežena, ko je žival prebila dva zaporedna žarka.

Eksperiment 1: pridobitev prehransko pogojene lokomotorne preobčutljivosti

Vsaka dnevna seja je bila sestavljena iz predhodne izpostavljenosti 10 min (postopek A), ki ji je sledil minalni odmor 5, med katerim so bile živali zamenjane v njihovih domačih kletkah. Miške smo nato vrnili na lokomotorne steze za 20 min (postopek B). Ta protokol je bil zasnovan tako, da posnema klasičen protokol vedenjske preobčutljivosti za drogo, pri katerem se živali med prvo vožnjo najprej naselijo v kletke / piste za aktivnost, nato pa jih injicirajo z zdravilom ali njegovim vozilom in vrnejo v aparat za delovanje kondicioniranje.

Konstituirane so bile tri ločene skupine živali 10. V prvi skupini (hrana na pistah, lačni: FR) so živali prejele sladkane kroglice 20 (20 mg vsak; Noyes Precision peleti, Formula P; Raziskovalne diete, New Brunswick, NJ), ko so se vrnili na vožnjo B., raztresene po vzletno-pristajalnih stezah. V drugi skupini (hrana v domači kletki, lačni: FH) so bile miši izpostavljene pistom, kot je opisano za skupino FR, le da niso bile sladkane peleti so bili na voljo v aparatu. Dvajset sladkanih peletov na žival so dali v kletko doma 45 min po koncu vedenjske seje. Tretja skupina (hrana v vzletno-pristajalnih stezah, nasičena: SAT) je bila kot skupina FR, vključno z razpoložljivostjo sladkanih peletov, le da so bile živali nasičene 30 min pred vedenjsko sejo s sprejemom istih sladkanih peletov ad libitum v njihovi domači kletki. Vse živali so bile po preskusu v različnih časovnih intervalih (3 – 4 min) hranjene s standardnim laboratorijskim govedarjem, da bi omejile morebitno povezavo med preskušanjem in hranjenjem z mladiči. Živali pred začetkom poskusov niso bile naseljene s sladkanimi kroglicami, da bi se izognili motnjam pri poznejših pripravah. FR živali so pojedle vse pelete na pistah po dveh do treh sejah.

Preizkus 2: kontekstna specifičnost pogojene lokomotorne reakcije s hrano

Na koncu faze pridobivanja so bile živali skupine FR in FH izpostavljene vzletno-pristajalnim stezam ali pravokotnim poljem. Protokol je bil enak kot za seje za pridobivanje, le da je bila meritev naprej merjena v odsotnosti sladkanih peletov (pogojena aktivnost). Po popolni obnovitvi stopnje uspešnosti (tri do štiri seje prevzema) so bile živali ponovno testirane v izravnalnem vrstnem redu.

Dolgotrajnost pogojene lokomotorne reakcije s hrano

Po treh do štirih sejah pridobivanja so bile živali FR in FH ponovno testirane zaradi pogojene aktivnosti v lokomotornih vzletno-pristajalnih stezah (dan 1). Niso dali sladkanih peletov. Naslednja seja je bila običajna nakupna seja, na voljo so bile sladkane pelete. Nato so bile dnevne seje začasno prekinjene za tedne 3, živali, ki so ostale pod pomanjkanjem hrane. Na dan 22 smo miši ponovno odložili na steze v odsotnosti sladkanih kroglic, da bi ocenili pogojeno aktivnost.

Preizkus 3: učinki dopaminergičnih antagonistov na izražanje pogojene aktivnosti, ki jo povzroča hrana

Konstituirali sta dve skupini naivnih živali 9 – 10 (skupini FR in FH). Na koncu faze pridobivanja smo tem živalim injicirali D1 antagonist receptorja SCH23390 (pri 15 ali 30 μg / kg, ip) ali vozilo po latinsko kvadratni zasnovi; nobenih sladkanih peletov ni bilo. Živalim so injicirali 5 min pred tekom A, da so ocenili možne učinke na anticipirajočo aktivnost. Po vsaki seji testiranja na zdravilih smo živali prejeli na tri do štiri običajne seje za pridobivanje (na voljo sladkane pelete), da se omogoči popolno okrevanje ravni njihove učinkovitosti. Še dva FR in FH (n Skupine = 7 – 9) so bile sestavljene iz naivnih živali, da bi preizkusili učinke D2/D3 antagonist receptorjevega sulfpirida (25, 75 ali 125 mg / kg) v primerjavi z vehiklom, z isto eksperimentalno zasnovo, le da je bil sulfpirid injiciran 30 min pred tekom A.

Poskus 4: učinki antagonistov opiata in AMPA receptorjev na izražanje pogojene aktivnosti, ki jo povzroča hrana

Živalim FH in FR iz poskusa dolgoživosti so zaporedno injicirali neselektivni, vendar dolgotrajni opijatni antagonist naltrekson (10 in 20 mg / kg, ip) ali vehikel, in antagonista AMPA GYKI 52466 (5 ali 10 mg / kg, ip ) ali vozilo po latinsko kvadratni zasnovi; med potekom B. ni bilo na voljo sladkanih peletov. Naltrekson je bil uporabljen 30 min pred potekom A; Zdravilo GYKI 52466 so injicirali tik pred tekom A zaradi njegove kratke razpolovne dobe. Po vsaki seji testiranja na zdravilih so bile živali izvedene na tri do štiri običajne seje za pridobitev zdravila, da se omogoči popolno okrevanje ravni njihove učinkovitosti.

Preizkus 5: učinki vbrizgavanja kokaina in morfija

Sestavljeni sta bili dve skupini naivnih živali 10: skupina FR in skupina FH. Na koncu faze pridobivanja so živali neposredno pred preskusom B prejele bodisi injekcijo kokaina (10 mg / kg, ip) bodisi injekcijo v vehikel (fiziološka raztopina); nobenih sladkanih peletov ni bilo. Proga B je trajala samo 10 min. Po popolnem okrevanju ravni njihove učinkovitosti (tri do štiri seje) so bile živali ponovno testirane v izravnalnem vrstnem redu. Podobno sta bili sestavljeni še dve skupini z osmimi FR in osmimi FH živalmi, ki so preizkušale učinke injekcije morfija, ki povzroča izzive. Na koncu faze pridobivanja so živali prejele bodisi morfin (20 mg / kg, ip) bodisi injekcijo z vehiklom (fiziološka raztopina) 15 min pred tekom A; nobenih sladkanih peletov ni bilo. Proga B je trajala 10 min. Po popolni oživitvi njihove zmogljivosti so bile živali ponovno testirane v uravnoteženem vrstnem redu.

Modulacija učinkov kokaina z AMPA, opiati ali dopaminom D1 antagonisti receptorjev

V tem poskusu so bile uporabljene živali FR in FH, predhodno zdravljene z naltreksonom in GYKI 52466. Po treh do štirih sejah pridobitve so pred tekom A prejeli bodisi GYKI 52466 (10 mg / kg, ip), nato kokain (10 mg / kg, ip) pred tekom B, bodisi vozilo (fiziološka raztopina) pred tekom A, nato kokain pred teči B; nobenih sladkanih peletov ni bilo. Po popolni oživitvi njihove zmogljivosti so bile živali ponovno testirane v uravnoteženem vrstnem redu. Nato so bili ponovno testirani v enakih pogojih, vendar so prejemali bodisi naltrekson (20 mg / kg) bodisi SCH23390 (30 μg / kg) namesto GYKI 52466. GYKI 52466 in SCH23390 injicirali smo tik pred tekom A, naltrekson pa smo mu dajali 30 min pred tekom A.

Preizkus 6: sposobnost okolja v paru s hrano, da olajša prehranjevanje

Živali FR in FH, ki so bile predhodno zdravljene s sulpiridom, so bile testirane v enakih eksperimentalnih pogojih kot med pridobivanjem, le da je potek B trajal samo 5 minut in da je bilo nato na voljo 80 sladkanih peletov. Nadaljnjo aktivnost smo spremljali med potekom A in tekom B. Količina peletov, ki je bila na voljo za vsako miš, je bila stehtana pred in po teku B (ob upoštevanju morebitnega razlitja). Vnos hrane na miško je bil izražen v gramih ali kot odstotek telesne teže živali.

Droge

Kokain hidroklorid, SCH23390, naltrekson (Sigma, Poole, Združeno kraljestvo) in morfinov hidroklorid (McFarland Smith, Edinburgh, UK) smo raztopili v sterilni 0.9% fiziološki raztopini in injicirali intraperitonealno v prostornini 10 ml / kg. (±) Sulpirid (Tocris, Avonmouth, Združeno kraljestvo) in antagonist AMPA GYKI 52466 (IDR, Budimpešta, Madžarska) sta bila raztopljena v majhni količini klorovodikove kisline (0.1 m), razredčena s sterilno 0.9% fiziološko raztopino do končne koncentracije in prinesel na pH 6.5 – 7 z NaOH (1 m).

Statistične analize

Poskus 1.

Podatki so bili analizirani z uporabo dvosmernih ANOVA s skupino (FR, FH, SAT) kot faktorjem med subjektom in sejo kot dejavnikom znotraj predmeta. Ko smo ugotovili statistično pomemben učinek, naknadnega analizo smo izvedli s testom Student – ​​Newman – Keuls. Naknadne enosmerne ANOVA s sejo kot faktorjem teme so bile izračunane za vsako skupino za pregled sprememb v aktivnostih med sejami.

Poskus 2.

Razlike v gibalni aktivnosti med skupinama FR in FH v različnih kontekstih so bile analizirane z uporabo Studentove t test za neodvisne vzorce. Glede eksperimenta za dolgo življenjsko dobo so bili podatki analizirani z uporabo dvosmernih ANOVA s skupino kot faktorjem med subjektom in dnevom (1 ali 22) kot ponovljenim ukrepom.

Preizkusi 3 in 4.

Podatke o različnih pogojih zdravljenja smo analizirali z uporabo dvosmernih ANOVA s skupino (FR, FH) kot faktorjem med preiskovanci in odmerkom kot ponovljenim ukrepom. Naslednje enosmerne ANOVA s sejo kot dejavnikom znotraj predmeta smo uporabili za preučevanje sprememb odvisnosti od odmerka aktivnosti med sejami.

Poskus 5.

Podatke o različnih zdravljenjih smo analizirali z uporabo dvosmernih ANOVA s skupino (FR, FH) kot dejavnikom med subjektom ter zdravljenjem ali predhodno obdelavo kot ponovljenim ukrepom.

Poskus 6.

Razlike v vnosu hrane med skupinami FR in FH v različnih kontekstih so bile analizirane z uporabo študentske študije t test za neodvisne vzorce.

Rezultati

poskus 1

Miške so pustile raziskati krožne vzletno-pristajalne steze 10 min (tek A), preden so jih na kratko odstranile, da so lahko sladkane pelete postavile na stezo in jih nato vrnile (tek B). Kot je prikazano v Slika 1A, ponavljajoča se vsakodnevna izpostavljenost hrani v vzletno-pristajalnih stezah med vožnjo B v času sej 14 privedla do dolgotrajne visoke stopnje lokomotorne aktivnosti med tekom A (pričakovana aktivnost) v skupini, ki je hrano dobivala na pisti, medtem ko je bila lačna (skupina FR), vendar ne v miši, ki so prejemale hrano v domači kletki (FH) ali miši, ki so bile nahranjene s hranjenjem pred namestitvijo na zalet (SAT) (skupinski učinek: F(2,26) = 6.53, p <0.01; učinek sej: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). V 14 sejah je bila aktivnost v skupini FR višja kot v skupini FH in SAT (naknadnega, p <0.01), kar je mogoče pripisati pomembnemu zmanjšanju aktivnosti med sejami v FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) in SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05), vendar ne v skupini FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Slika 1. 

Pridobitev pogojene dejavnosti, ki jo povzroča hrana. Ponavljajoča se vsakodnevna izpostavljenost (seje 14) lokomotornim vzletno-pristajalnim stezam je povzročila povečano aktivnost naprej (pomeni ± SEM) med vožnjo A (A) in zaženite B (B) pri lačnih živalih, ki dobijo v aparatu sladkane pelete (FR) (n = 10) v primerjavi z lačnimi živalmi, ki so v domači kletki prejemale sladkane pelete (FH) (n = 10) in živali, nasičene s sladkanimi peleti ad libitum 30 min pred testiranjem (SAT) (n = 10). Razporeditev števila aktivnosti v zaboje 5 min v zadnjih štirih sejah (pomeni ± SEM) je kazala, da se je lokomotorna aktivnost povečala do konca vožnje B pri FH živalih, ki so bile večkrat izpostavljene vzletno-pristajalnim stezam (C), ki upravičuje ločeno analizo prvega minusa 5 teka B (D) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, ANOVA, sledi Newman – Keuls naknadnega analiza).

 

Podobno je dajanje sladkanih peletov v vzletno-pristajalne steze povzročilo tudi povečanje lokomotorne aktivnosti med tekom B v skupini FR, medtem ko se je aktivnost zmanjšala v skupinah FH in SAT (skupinski učinek: F(2,26) = 8.00, p <0.01; učinek sej: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; G × S interakcija: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Slika 1B). Med usposabljanjem je bila aktivnost v skupini FR večja kot v skupini FH in SAT (naknadnega pomen proti skupini FH: p <0.05; v primerjavi s skupino SAT: p <0.01), kar odraža znatno povečanje med sejami v skupini FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), ki se večinoma pojavijo po treh do petih sejah, vendar se zmanjša FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) in SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) skupin.

Časovni potek lokomotorne aktivnosti med vožnjo B pri živalih, ki so bile večkrat izpostavljene vzletno-pristajalni stezi, je bil ocenjen z izražanjem števila aktivnosti v zabojih 5 min v zadnjih štirih sejah (11 – 14) (Slika 1C). Aktivnost je bila večja pri živalih z FR, kot pri FH in SAT (skupinski učinek: F(2,26) = 7.29; p <0.01), s splošno težnjo do povečanja do konca teka (časovni učinek: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Vendar je takšna težnja dosegla pomen le pri živalih s FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01) in ne v FR (F(3,27) = 2.61; NS) niti živali SAT (F(3,27) = 1.23; NS). Najpomembnejše razlike med skupinami FR in FH / SAT so bile opažene med prvimi minami 5 teka B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), kljub temu, da so živali FR morale jesti sladkorne pelete (vse pelete so pojedli v 3-4 minutah). Ob upoštevanju tega rezultata smo statistično analizo zožili na podatke iz prvih 5 minut teka B (Slika 1D). FR živali, vendar ne FH ali SAT živali, so pokazale znatno povečanje svoje lokomotorne aktivnosti v času sej 14 (večina povečanja se je zgodila v treh do štirih sejah), ko so bile med postopkom B na voljo sladkane pelete (učinek skupine: F(2,26) = 8.52, p <0.01; učinek sej: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; G × S interakcija: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Tudi v 14 sejah je bila aktivnost v skupini FR višja kot v skupinah FH in SAT (naknadnega pomembnost, p <0.01). Kasnejša enosmerna ANOVA je pokazala znatno povečanje aktivnosti v skupini FR v sejah (F(13,117) = 4.80; p <0.0001), vendar znatno zmanjšanje FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) in SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) skupin.

poskus 2

Med preskušanjem na krožnih vzletno-pristajalnih stezah v odsotnosti sladkanih kroglic so bile živali iz skupine FR med tekom A bolj aktivne kot živali FH (t(18) = 2.72, p <0.05; aktivnost ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), med tekom B (t(18) = 3.39, p <0.01; aktivnost ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), natančneje, v prvih 5 minutah teka B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Slika 2A). Če so bile testirane v drugačnem kontekstu (pravokotne škatle z aktivnostmi), ki prej niso bile seznanjene s hrano, in če ni sladkanih kroglic, se živali FR niso razlikovale od živali FH v dejavnostih v teku A (t(18) <1.63, NS; aktivnost ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), tek B (t(18) = 1.48, NS; aktivnost ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) ali med prvimi minami 5 teka B (t(18) = 1.34, NS) (Slika 2A).

 

Slika 2. 

Kontekstna specifičnost in dolgoživost pogojene aktivnosti, ki jo povzroča hrana (pomeni + SEM). Pri testiranju na vzletno-pristajalnih stezah v odsotnosti sladkanih kroglic so živali v tem okviru večkrat predstavile posladkane pelete (FR) (n = 10) je imel večjo lokomotorno aktivnost kot živali, ki so dobile pelete v domači kletki (FH) (n = 10), med prvimi minami 5 teka B (A, levo) (∗p <0.05, *p <0.01, študentska t test). Ko je preizkušen v drugačnem kontekstu (A, kajne), FR živali niso bile bistveno bolj aktivne kot živali FH. Upoštevajte, da so lestvice različne. Razlika aktivnosti, opažena med FR (n = 9) in FH (n = 10) živali v vzletno-pristajalnih stezah na dan 1 (D1) obstajajo v obdobju 3 tednov [do dneva, ko je 22 (D22)] prekinil vsakodnevno izpostavljenost aparatu (B) (∗p <0.05; ∗∗p <0.01, študentska t test).

 

Ko je bil teden 3 zaustavljen, je bilo pri obeh skupinah živali opaženo povečanje lokomotorne aktivnosti med tekom A in tekom B, vendar so bile živali FR še naprej bolj aktivne kot živali FH (aktivnost ± SEM: tek A, dan 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; dan 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; teči B, dan 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; dan 22, FN, 110.40, FN, 19.91, FN ± 228.89; FR, 68.90 ± XNUMX). Dvosmerni ANOVA s skupino in danom testiranja kot dejavniki so pokazali pomemben glavni učinek skupine (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05) in dan testiranja (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05) brez pomembne interakcije. V nasprotju s tem prekinitev ni imela pomembnega vpliva na aktivnost v prvih 5 minutah teka B, živali FR so ostale bolj aktivne kot živali FH (skupinski učinek: F(1,17) = 8.19, p <0.05; učinek preskusnega dne: F(1,17) = 2.17, NS) (Slika 2B).

poskus 3

Predobdelava s SCH23390 med tekom A ni vplival na lokomotorno aktivnost (skupinski učinek: F(1,17) = 0.90, NS; učinek odmerka: F(2,34) = 0.86, NS). FR živali so bile med tekom B bolj aktivne kot živali FH (skupinski učinek: F(1,17) = 5.17, p <0.05), vzorec, ki ga ni spremenil SCH23390 injekcije (učinek odmerka: F(2,34) = 2.06, NS) (Tabela 1). To je bilo mogoče pripisati odsotnosti SCH23390 učinek v skupini FR (F(2,16) = 0.32; NS), medtem ko so v skupini s FH opazili upad aktivnosti (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Osredotočanje na prvih 5 minut vožnje B (Slika 3A), So bile FR živali spet bolj aktivne kot živali FH in SCH23390 injekcije te razlike niso uspele zatreti (skupinski učinek: F(1,17) = 16.51, p <0.001), čeprav je pri največjem odmerku običajno zmanjšal gibalno aktivnost (učinek odmerka: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Vendar ta učinek ni dosegel pomena niti v FR (F(2,16) = 2.11; NS) ali FH (F(2,16) = 2.65; NS) skupina.

 

Oglejte si to tabelo: 

Tabela 1. 

Učinki SCH23390, sulfirid, naltrekson in GYKI 52466 o pogojeni aktivnosti, ki jo povzroča hrana (pomeni ± SEM), merjeno med potekom A in potekom B (20 min)

 

 

Slika 3. 

Učinki SCH23390 (A), sulfpirid (B), naltrekson (C) in GYKI 52466 (D) o pogojeni dejavnosti, ki jo povzroča hrana (pomeni ± SEM). SCH23390 in sulfpirida ni uspelo zatreti odziva, ki je pogojen s hrano, med prvimi minami 5 teka B pri živalih, ki so bile prej izpostavljene sladkanim kroglicam v vzletno-pristajalnih stezah (FR) (n = 9 na zdravilo) v primerjavi z živalmi, ki so v domači kletki prejemale sladkorne pelete (FH) (n = 7 – 10 na zdravilo). Nasprotno je bila hiperaktivnost zaradi hrane popolnoma zavirana po predhodni obdelavi z naltreksonom ali GYKI 52466 pri živalih z FR (n = 8 – 9 na zdravilo), v odmerkih (20 in 10 mg / kg), ki niso vplivali na bazalno aktivnost pri živalih s FH (n = 10 na zdravilo) (∗p <0.05, *p <0.01, študentska t test za primerjavo skupin FH in FR za vsak odmerek).

 

Čeprav so povečani odmerki sulfpirida zmanjšali aktivnost pri vseh miših med tekom A, so bile živali FR ostale bolj aktivne kot živali FH (skupinski učinek: F(1,14) = 6.02, p <0.05; učinek odmerka: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Podobno so živali FR med vožnjo B pokazale večjo gibalno aktivnost (učinek skupine: F(1,14) = 11.72, p <0.01), in predhodna obdelava s sulpiridom, čeprav zmanjšuje aktivnost z naraščajočimi odmerki, ni imela pomembnega učinka na to razliko (učinek odmerka: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Tabela 1). Končno, med prvimi minami 5 teka B so bile mišje mišice FR bolj aktivne kot miši FH (skupinski učinek: F(1,14) = 7.65, p <0.05), sulpirid pa je v obeh skupinah na podoben način zmanjšal gibalno aktivnost (učinek odmerka: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Slika 3B).

poskus 4

Predobdelava z naltreksonom je zmanjšala lokomotorno aktivnost med tekom A, FR pa niso bile bistveno bolj aktivne kot živali s FH (skupinski učinek: F(1,16) = 2.02, NS; učinek odmerka: F(2,32) = 6.82, p <0.01). V nasprotju s tem so živali FR med tekom B pokazale večjo aktivnost kot živali FH (skupinski učinek: F(1,16) = 7.58, p <0.05), razlika, ki jo je naltrekson ponavadi zaviral (učinek odmerka: F(2,32) = 1.72, NS) (Tabela 1). Kot je prikazano v Slika 3C, FR živali so bile bolj aktivne kot živali FH med prvimi minami 5 teka B (učinek skupine: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltrekson je posebej zmanjšal pogojeno aktivnost pri živalih FR, ne da bi vplival na gibalno aktivnost živali FH (učinek odmerka: F(2,32) = 5.74, p <0.05; G × D interakcija: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Naslednja enosmerna ANOVA je pokazala od odmerka odvisno zmanjšanje aktivnosti pri živalih z FR (F(2,14) = 6.11; p <0.05), vendar nima vpliva na živali FH (F(2,18) = 0.90; NS).

Zdravljenje z antagonistom AMPA, GYKI 52466, je ponavadi zmanjšalo lokomotorno aktivnost v obeh skupinah med potekom A (učinek odmerka: F(2,34) = Živali 3.02, NS), FR in FH, ki kažejo podobne stopnje aktivnosti (skupinski učinek: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 je v teku skupine B zmanjšal lokomotorno aktivnost v obeh skupinah, vendar je bilo to zmanjšanje izraziteje pri FR kot pri FH živalih (skupinski učinek: F(1,17) = 4.06, NS; učinek odmerka: F(2,34) = 9.10, p <0.001; G × D interakcija: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Tabela 1). Injekcije GYKI 52466 so posebej zmanjšale kondicijsko aktivnost pri živalih FR med prvimi minami 5 teka B (Slika 3D), brez spreminjanja lokomotorne aktivnosti pri živalih s FH (skupinski učinek: F(1,17) = 5.23, p <0.05; učinek odmerka: F(2,34) = 10.30, p <0.001; G × D interakcija: F(2,34) = 6.43, p <0.01). Kasnejša enosmerna ANOVA je pokazala pomemben učinek odmerka GYKI 52466 na FR živali (F(2,16) = 8.73; p <0.01), vendar nima vpliva na živali FH (F(2,16) = 1.38; NS).

poskus 5

Da bi preverili, ali je vedenjska preobčutljivost za hrano pokazala navzkrižno občutljivost na kokain, smo vbrizgali kokain tik pred tekom B (Slika 4A). Po injiciranju fiziološke raztopine in v odsotnosti sladkanih kroglic so živali iz skupine FR pokazale povečano aktivnost med tekom B (10 min) glede na miši FH (pogojena aktivnost; t(18) = 2.15, p <0.05); vbrizgavanje kokaina je v obeh skupinah v primerjavi z vbrizgom fiziološke raztopine okrepilo delovanje naprej, vendar je bilo povečanje aktivnosti po kokainu v FR večje kot v skupini FH. Dvosmerna ANOVA s skupino (G) in zdravilom (D) kot dejavniki je pokazala pomemben učinek skupine (F(1,18) = 9.46; p <0.01) in zdravljenje z zdravili (F(1,18) = 23.90; p <0.001), s pomembno G × D interakcijo (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Slika 4. 

Učinki izziva kokaina (A) ali morfij (B) injiciranje na pogojen odziv, ki ga povzroča hrana (pomeni + SEM). Kokain je bil injiciran tik pred tekom B; morfinu so dajali 15 min pred tekom A. Kokain in morfin sta povečali lokomotorno aktivnost pri vseh živalih; vendar je bil njihov spodbujevalni učinek izrazito potenciran pri živalih, ki so pogojene s hrano (FR) (n = 8 – 10) v primerjavi s kontrolami (FH) (n = 8 – 10). Učinki predobdelave z zdravilom GYKI 52466 (C), naltrekson (D), ali SCH23390 (E) o navzkrižni preobčutljivosti na kokain. GYKI 52466 injiciran tik pred tekom A ali naltrekson injiciral 30 min pred tekom Zatirano navzkrižno preobčutljivost na kokain pri živalih z FR (n = 9) in aktivnost se ni razlikovala od živali FH (n = SCH23390 zmanjšala je stimulativne učinke kokaina, vendar ni zmanjšala razlike med aktivnostmi FR in FH živali (∗p <0.05, *p <0.01, študentska t test za primerjavo skupin FR in FH za vsako stanje; †p <0.05, †Klp <0.01, † YouTubeGLp <0.001, ANOVA).

 

Navzkrižno preobčutljivost na morfij smo ocenili z injiciranjem morfina 15 min pred tekom A (Slika 4B). Aktivnost za napredovanje je bila povečana s predhodno obdelavo morfija pri živalih s FR in FH med tekom A (učinek drog: F(1,14) = 10.93, p <0.01), brez razlike med skupinami (učinek skupine: F(1,14) = 0.11, NS; fiziološka raztopina FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfin FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Med tekom B morfij izziva povečano aktivnost v obeh skupinah v primerjavi s fiziološko raztopino (učinek zdravila: F(1,14) = 5.10, p <0.05), aktivnost pa je ostala višja pri živalih FR kot pri živalih FH (skupinski učinek: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Sodelovanje aktivnosti, ki je pogojena s hrano, pri navzkrižni preobčutljivosti na učinke na kokain je bilo preizkušeno s predhodno obdelavo živali z GYKI 52466 in naltreksonom v odmerkih, za katere je bilo dokazano, da blokirajo kondicijsko aktivnost v prejšnjih poskusih oz. SCH23390, ki tudi pri odmerku, ki je zmanjšal globalno lokomotorno aktivnost, ni bil sposoben zavirati pogojene aktivnosti. Predinjiciranje vozila ali GYKI 52466 ni vplivalo na aktivnost med vožnjo A, FR niso bile bolj aktivne kot živali FH (učinek predhodne obdelave: F(1,16) = 0.23, NS; skupinski učinek: F(1,16) = 0.23, NS; aktivnost ± SEM: fiziološka raztopina FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Med tekom B je predhodna obdelava z zdravilom GYKI 52466 pred izzivom kokaina popolnoma odpravila razliko v aktivnosti, opaženo po predhodni obdelavi z vozili med FR in FH (učinek predhodne obdelave: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; skupinski učinek: F(1,16) = 8.02, p <0.05; P × G interakcija: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Slika 4). Med tekom A pri živalih niso opazili nobenih učinkov predhodne obdelave z naltreksonom ali FR v primerjavi s FH skupino (učinek predhodne obdelave: F(1,16) = 1.03, NS; skupinski učinek: F(1,16) = 1.18, NS; aktivnost ± SEM: fiziološka raztopina FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrekson FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Med tekom B živali, ki so bile predhodno obdelane z naltreksonom pred izzivom kokaina, niso pokazale večje aktivnosti kot živali s FH, kot so bile opažene po predhodni obdelavi z vozilom (učinek predhodne obdelave: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; skupinski učinek: F(1,16) = 7.30, p <0.05; P × G interakcija: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Slika 4). Končno, SCH23390 predhodna obdelava je zmanjšala hiperaktivnost, opaženo pri živalih s FR, v primerjavi s FH živalmi med potekom A (učinek predhodne obdelave: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; skupinski učinek: F(1,16) = 4.00, NS; P × G interakcija: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktivnost ± SEM: fiziološka raztopina, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Vendar med B, čeprav SCH23390 zmanjšal je lokomotorni odziv na kokain v obeh skupinah, ni pa zmanjšal razlike aktivnosti, opažene med FR in FH živalmi (učinek predobdelave: F(1,16) = 18.46, p <0.001; skupinski učinek: F(1,16) = 7.77, p <0.05; P × G interakcija: F(1,16) = 4.05, NS) (Slika 4).

poskus 6

Sposobnost vzletno-pristajalnih stez za pridobivanje hrane je bila ocenjena pri živalih FR in FH, tako da so jim omogočili dostop do sladkanih kroglic 80 med minuto vožnjo 5 B. Dejavnosti med obema progama A in B so spremljali, skupna količina pojenih peletov pa je bila izmerjeno. Aktivnost med tekom A je bila večja pri živalih z FR, kot pri FH živalih (t(14) = 2.34, p <0.05; aktivnost ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Nasprotno pa aktivnost med potekom B (5 min), ko so bili na voljo sladkani peleti ad libitum, je bil bistveno večji pri FH miših kot pri FR miših (t(14) = −4.85, p <0.0001; aktivnost ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Manjšo aktivnost pri živalih FR pripisujejo bistveno večjemu vnosu sladkanih peletov kot živalim FH, izraženo v gramih (t(14) = 2.70, p <0.05; porabljena količina ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) ali kot odstotek njihove telesne teže (t(14) = 3.58, p <0.01; vnosno razmerje ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Razprava

V tej raziskavi so miši, prikrajšane za hrano, večkrat izpostavljene okusni hrani v določenem kontekstu, pokazale postopno in vztrajno povečanje lokomotorne aktivnosti v tem kontekstu. V nasprotju s tem so živali, ki so prejemale hrano v domači kletki, ali živali, pri katerih so bile lastnosti hrano prej razvrednotene zaradi nasičenosti, pokazale zmanjšanje lokomotorne aktivnosti po večkratni izpostavljenosti istemu ozadju. Ti podatki spominjajo na razvoj vedenjske preobčutljivosti za večkratno občasno izpostavljenost drogam, kot je kokain. Po preobčutljivosti je bilo nameščanje miši v okolje, ki je povezano s hrano, tudi v odsotnosti hrane, povzročilo povečano aktivnost. Zlasti sta bila amplituda pričakovalnega odziva (med potekom A) in pogojena hiperaktivnost največja, če so bile živali FR postavljene v isti kontekst kot v tistem, v katerem so bile deležne večkratnih dvojic hrane. V drugačnem, brezpogojnem okolju niso opazili bistvene razlike v aktivnostih med skupinami.

Kolikor vemo, so naši rezultati prvo poročilo o preobčutljivosti lokomotorja na okusno hrano pri glodalcih. Prejšnja študija (Schroeder in sod., 2001) niso opazili preobčutljivosti pri podganah, ki so bile v kletkah z aktivnostmi večkrat izpostavljene čokoladnim čipsom. Vendar za razliko od te študije živali niso bile prikrajšane za hrano. Negativno energijsko ravnovesje je lahko zato ključnega pomena pri vzpostavljanju občutljivosti lokomotorne živil, ki jo povzroča hrana. Omejevanje hrane tako omogoča lažji prenos dopaminergike, zlasti v jedru jedra (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny in sod., 2004; Lindblom et al., 2006) in povečuje koristne in stimulativne lastnosti agonistov dopaminskih receptorjev (Carr et al., 2001) in stimulativna zdravila (Deroche in sod., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca in sod., 2004). Olajšanje dopaminergičnega prenosa v jedrih in plastičnost povezanih poti (Haberny in sod., 2004; Haberny in Carr, 2005) je lahko predpogoj za vzpostavitev vedenjske občutljivosti na hrano.

Primerjava preobčutljivosti za hrano z vedenjsko preobčutljivostjo za zlorabe drog razkriva več skupnih značilnosti. Vedenjska preobčutljivost za zasvojenost z mamili vztraja več mesecev po prenehanju zdravljenja (Paulson et al., 1991; Castner in Goldman-Rakic, 1999). V tej študiji sta tako pričakovalni odziv kot pogojena hiperaktivnost na nagrado za hrano obstajala v obdobju tednov 3 brez izpostavljenosti okolju, ki je v paru s hrano, kar kaže, da sta bila oba odziva dolgotrajna. Daljših obdobij še nismo preizkusili.

Naša ugotovitev, da je kontekst, povezan s hrano, pridobil sposobnost vzbujanja pogojnega lokomotornega odziva, je skladen z opažanji (Bindra, 1968) da okoljski dražljaji v paru s primarnimi ojačevalci spodbujajo lokomotorno aktivnost, učinek, ki je bil že večkrat potrjen (Jones in Robbins, 1992; Hayward in Low, 2005; Barbano in Cador, 2006). Poleg tega je bila lokomotorna aktivnost, opažena pri živalih, občutljivih na hrano, izpostavljenih okoliščinam, ki so bili v paru s hrano, ko je bila hrana izpuščena, po amplitudi podobna njihovi aktivnosti, izmerjeni, ko je bila hrana na voljo. Ta rezultat kaže, da je bila senzibilizirana lokomotorna aktivnost, ki jo opazimo kot odziv na predstavitev hrane, odziv, ki je pogojen z okoljem, in ne tisti, ki ga povzroča živilo.

Vzpostavitev vedenjske preobčutljivosti in pogojene aktivnosti zdravil je odvisna od mehanizmov, povezanih z nekaterimi oblikami dolgoročnega potenciranja, saj te pojave blokirajo antagonisti NMDA, zaviralci sinteze beljakovin in dopamin D1 antagonisti. Isti mehanizmi niso posebej potrebni za izražanje preobčutljivosti ali pogojene aktivnosti, za katero se zdi, da kritično ne odvisna od D1 mehanizmi, ki jih posredujejo receptorji (Beninger in Hahn, 1983; Cervo in Samanin, 1996; McFarland in Ettenberg, 1999). Kljub temu predstavitev napovedi napovedi razpoložljivosti saharoze sproža sproščanje dopamina v jedru (Roitman et al., 2004), kar kaže na potencialno vlogo dopaminskih receptorjev pri pogojeni odzivu s hrano. V tej študiji niti D1 antagonist SCH23390 niti D2/D3 antagonistični sulfpirid je zanesljivo potisnil izraz pogojene gibljivosti v odmerkih, ki so že ponavadi zmanjšali bazalno aktivnost. Tako se aktivira D1 in D2/D3 receptorji lahko igrajo le nespecifično vlogo pri izražanju aktivnosti, ki je pogojena s hrano, kot pri aktivnosti, ki je pogojena z zdravili.

Predobdelava z opiatskim antagonistom naltreksonom je pri živalih s FR odpovedala kondicionirano aktivnost, medtem ko je imela na učinke kontrol zelo majhen učinek, kar kaže, da so opioidni receptorji vključeni v izražanje preobčutljivosti, povzročene s hrano. Podatkov o učinkih opioidne blokade na izražanje kokainske preobčutljivosti ne poznamo, čeprav naltrekson blokira izražanje vedenjske preobčutljivosti na metamfetamin (Chiu in sod., 2005). Sposobnost drugega opioidnega antagonista, naloksona, da zmanjša operanto, ki se odziva na ojačevalce hrane (Glass et al., 1999) in z živino pogojeno lokomotorno aktivnost v prisotnosti hrane (Hayward in Low, 2005), kot tudi sposobnost morfija µ-agonista, da inducira pogojeno hranjenje, ki je odvisno od konteksta (Kelley et al., 2000) predlaga vlogo opiatskih receptorjev pri odzivih na hrano.

Razvoj in izražanje vedenjske preobčutljivosti, ki jo povzroča kokain, sta povezana s spremembami glutatergične nevrotransmisije (Wolf, 1998; Vanderschuren in Kalivas, 2000). Med receptorji za glutamate se zdi, da so AMPA receptorji posebej vključeni v nadzor izražanja pogojene aktivnosti, ki jo povzroča zdravilo (Pierce et al., 1996; Cornish in Kalivas, 2001; Carlezon in Nestler, 2002; Boudreau in Wolf, 2005) in konkurenčni antagonisti receptorjev AMPA NBQX [2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo (F) -kinoksalin] in DNQX (6,7-dinitrokinoksalin-2,3-dion) zavirata kondicijsko aktivnost amfetamina in kokaina pri miših (Cervo in Samanin, 1996; Mead in Stephens, 1998; Mead in sod., 1999). Pri podganah nekonkurenčni antagonist receptorjev AMPA GYKI 52466 blokira izražanje pogojenih odzivov na kokain (Hotsenpiller et al., 2001). V tej študiji je GYKI 52466 odpravil aktivnost, ki je pogojena s hrano, ne da bi vplival na spontano aktivnost (med prvimi minami 5 v teku B), kar kaže, da je izražanje aktivnosti, ki je pogojena s hrano, kot aktivnost, ki je pogojena z zdravili, odvisno od aktivacije AMPA receptorji.

Ko so živali preobčutljive za eno zdravilo, pogosto kažejo navzkrižno občutljivost na druga zdravila (Vezina et al., 1989). V tej študiji se je sposobnost kokaina in morfija za povečanje gibalne aktivnosti pri živalih, občutljivih na hrano, znatno povečala v primerjavi s kontrolno skupino. Čeprav bi ta povečan odziv lahko opisali kot navzkrižno preobčutljivost, je druga možnost, da je sposobnost kokaina ali morfina za spodbujanje aktivnosti lažje opaziti, če živali že kažejo okrepljeno gibanje v okolju, seznanjenem s hrano (Stephens in Mead, 2004). Ker pa v obratnem poskusu predhodna izpostavljenost amfetaminu povzroči preobčutljivost lokomotornega odziva na dražljaje s hrano (Jones et al., 1990; Avena in Hoebel, 2003), lahko združevanje konteksta z ali drogami ali hrano olajša signalizacijo na skupnih osnovnih poteh.

Preobčutljivost za vedenje je mogoče razumeti kot rezultat asociativnih učnih procesov, ki vključujejo kondicijo z zdravili in okolico. Glede na to stališče ponavljajoče dajanje zdravil v istem okolju omogoča, da kontekstni nakazili pridobijo lastnosti pogojene dražljaje (CS), medtem ko zdravilo deluje kot brezpogojni dražljaj. Predstavitev samo CS (kontekst) nato zadostuje, da sproži pogojen odziv, podoben drogam. Ker se je treba naučiti povezovanja okoljskih dražljajev z nagrado, učni proces namesto učinka drog zagotavlja naraščajočo vedenjsko občutljivost (Tilson in Rech, 1973; Pert et al., 1990). Ta račun, uporabljen za pojav navzkrižne preobčutljivosti, predvideva, da bi morala zdravila, ki preprečujejo izražanje pogojene aktivnosti, zavreti tudi navzkrižno občutljivost na druge nagrade. To napoved smo preizkusili pri živalih, ki so pogojene s hrano, z dajanjem zdravila GYKI 52466 in naltreksona, preden smo jih izpostavili kokainu. Obe predhodni obdelavi sta zmanjšali navzkrižno občutljivost na spodbujevalne učinke kokaina. V nasprotju s tem predobdelava z SCH23390, ki pri živalih s FR ni uspela zatreti kondicijske aktivnosti, je v obeh skupinah zmanjšala lokomotorno aktivnost, vendar ni mogla zavreti navzkrižne preobčutljivosti na kokain. Tako navzkrižna preobčutljivost na kokain, ki jo opazimo pri živalih, ki so pogojene s hrano, odraža akutne učinke zdravila na izražanje pogojnega odziva na okolje, ki je v paru s hrano.

Sedanji rezultati skupaj kažejo, da se vedenjska preobčutljivost pojavlja ne le zaradi zlorabe drog, ampak tudi do naravne nagrade, hrane in da imajo te oblike preobčutljivosti veliko skupnega. Po eni strani sedanji podatki kažejo, da lahko sposobnost naravnih nagrad za podporo vedenjske preobčutljivosti in pogojena aktivnost lahko pomeni preobčutljivost pri spodbudni motivaciji za hrano. Po drugi strani lahko predlagajo tudi odgovor na vprašanje, zakaj pri iskanju drog prevladuje vedenje, in sicer na način, ki ga konvencionalno iskanje nagrade ne (Robinson in Berridge, 1993, 2001), ne leži v sposobnosti zdravil za podporo vedenjske preobčutljivosti.

Nazadnje smo vprašali, ali lahko prilagajanje okolja hrani, ki je povzročilo povečanje aktivnosti, povezano z okoljem, vpliva tudi na vedenje hranjenja. Diskreten ton ali svetlobni napisi, seznanjeni s hrano, medtem ko so podgane prikrajšane za hrano, nato pa sprožijo hranjenje (Petrovich et al., 2002; Holland in Petrovich, 2005); podobno so miši, preobčutljivi za hrano, zaužili več hrane v napravah za kondicioniranje kot kontrolna skupina z enakim izpostavljanjem vzletno-pristajalnim stezam, vendar so novo hrano izkusili v domači kletki. Tako je kondicionirano okolje povečalo porabo hrane, morda s pomočjo takšnih CS-jev, da aktivirajo izhode amigdale v stranski hipotalamus prek akumens in prefrontalne skorje (Petrovich et al., 2005). Ali sta sposobnost povečanja lokomotorne aktivnosti in spodbujanje hranjenja odvisna od sorodnih vezij in ali sta enaka vezjem, ki se aktivirajo med vedenjsko preobčutljivostjo za zdravila, je zanimivo vprašanje.

Opombe

  • Prejeto 15, 2005.
  • Revizija je prejela maj 26, 2006.
  • Sprejeto maj 27, 2006.

  • Zahvaljujemo se Robinu Phillipsu, Chiara Giuliano in Rosie Pyper za pomoč pri izvajanju poskusov in Peteu Cliftonu za koristne komentarje k osnutku tega rokopisa.

  • Korespondenco je treba nasloviti na Davida N. Stephensa, Oddelek za psihologijo, Šola znanosti o življenju Univerze v Sussexu, Falmer, Brighton BN1 9QG, Velika Britanija. E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Reference

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Dieta, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroči vedenjsko navzkrižno preobčutljivost na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost 122: 17 – 20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Diferencialna regulacija potrošniških, motivacijskih in anticipirajočih vidikov prehranjevanja z dopaminergičnimi in opioidergičnimi zdravili. Neuropsychopharmacology 31: 1371 – 1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Odvzem hrane poveča podžiganje kokaina, ki ga povzročajo kokain, in lokomotorne aktivnosti pri podganah. Psihoparmakologija 131: 1 – 8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozid blokira vzpostavitev, vendar ne izražanje kondicioniranja, ki ga povzroča amfetamin. Znanost 220: 1304 – 1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopaminski receptorji, podobni D1, in spodbujevalno učenje, povezano z nagradami. Neurosci Biobehav Rev 22: 335 – 345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Nevropsihološka interpretacija učinkov nagona in spodbujevalne motivacije na splošno aktivnost in instrumentalno vedenje. Psychol Rev 75: 1 – 22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Vedenjska preobčutljivost za kokain je povezana s povečano površinsko ekspresijo receptorjev AMPA v jedru jedra. J Nevrosci 25: 9144 – 9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Progresivni časovni načrt samostimulacijskega testiranja na podganah razkriva globoko povečanje nagrad d-amfetamina z omejitvijo hrane, vendar ne vpliva na "preobčutljivostjo" režima d-amfetamina. Psihoparmakologija 175: 106 – 113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Selektivna preobčutljivost za psihostimulant z omejevanjem hrane: diferencialne spremembe v školjkah in jedro dopamina. Eur J Nevrosci 18: 2326 – 2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Zvišane ravni GluR1 v srednjem možganu: sprožilec preobčutljivosti za zlorabe drog? Trendi Neurosci 25: 610 – 615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Učinki neposrednih agonistov dopaminskih receptorjev na nagrajevanje in lokomotorno aktivacijo se podaljšajo s kronično omejitvijo hrane pri podganah. Psihoparmakologija 154: 420 – 428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Dokazi o povečani signalizaciji dopaminskih receptorjev pri podganah s hrano. Nevroznanost 119: 1157 – 1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Dolgotrajne psihotomimetične posledice ponavljajoče se izpostavljenosti amfetaminom z majhnimi odmerki pri opusih. Neuropsychopharmacology 20: 10 – 28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Učinki antagonistov dopaminergičnih in glutamatergičnih receptorjev na vzpostavitev in izražanje pogojene lokomocije do kokaina pri podganah. Brain Res 731: 31 – 38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Slabljenje vedenjske preobčutljivosti, ki jo povzroča metamfetamin, pri miših s sistemskim dajanjem naltreksona. Brain Res Bull 67: 100 – 109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Preobčutljivost in hrepenenje na kokain: različne vloge za dopamin in glutamat v jedru jedra. J Addict Dis 20: 43 – 54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Signalizirano proti nesignalno intravenskemu amfetaminu: velike razlike v akutnem psihomotornem odzivu in preobčutljivosti. Brain Res 722: 227 – 231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Preobčutljivost za psihomotorne učinke amfetamina in morfija, ki jih povzroča omejitev hrane, je odvisna od izločanja kortikosterona. Brain Res 611: 352 – 356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Kondicioniranje fizioloških odzivov, ki jih povzročajo zdravila. Psychol Rev 89: 507 – 528.
  20. ↵
    Glass MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidi in vnos hrane: porazdeljene funkcionalne nevronske poti? Nevropeptidi 33: 360 – 368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Omejitev hrane povečuje kalcijev-kalmodulin kinazo II, ki jih posreduje receptor NMDA in NMDA receptor / zunajcelična signalno regulirana kinaza, ki se veže na 1 / 2, ciklično odzivnost elementov AMP, ki se veže na fosforilacijo proteina v jedru, ob doksinu D-1 stimulacija receptorjev pri podganah. Nevroznanost 132: 1035 – 1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Kronična omejitev hrane poveča fosforilacijo dopaminskih receptorjev dopamina, ki jo povzroči agonist z agonistom receptorja zunajcelične kinaze 1 / 1 in ciklični protein, ki veže elemente odpornosti AMP, v kaudatah in jedru Acumbens. Nevroznanost 2: 125 – 289.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Zatiranje naloksona spontane in s hrano pogojene gibalne aktivnosti je pri miših brez dopamina D zmanjšano2 receptor ali enkefalin. Brain Res Mol Brain Res 140: 91 – 98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Analiza nevronskih sistemov potenciranja hranjenja s kondicioniranimi dražljaji. Physiol Behav 86: 747 – 761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Spremembe vedenja in prenosa glutamata po predstavitvi dražljajev, prej povezanih z izpostavljenostjo kokainu. Eur J Nevrosci 14: 1843 – 1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Diferencialni učinki mezokortikalnega, mezolimbičnega in mestriatalnega izčrpavanja dopamina na spontano, kondicijsko in z drogami lokomotorno aktivnost. Pharmacol Biochem Behav 43: 887 – 895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Povečana občutljivost na amfetamin in dražljaje, povezane z nagradami, po družbeni izolaciji pri podganah: možna motnja mehanizmov odvisnih od dopamina. Psihoparmakologija (Berl) 102: 364 – 372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Vključenost stimulacije N-metil-d-aspartata v ventralno tegmentalno območje in amigdalo pri vedenjski preobčutljivosti na kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486 – 495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Blokada vedenjske preobčutljivosti na kokain in amfetamin z zaviralci sinteze beljakovin. Brain Res 603: 19 – 24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Farmakološka analiza substratov, na katerih temelji pogojno hranjenje, povzročena s ponavljajočimi opioidnimi stimulacijami jedrnih jezgrov. Neuropsychopharmacology 23: 465 – 467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Povišan nivo mRNA tirozin hidroksilaze in prenašalca dopamina v VTA pri podganah samcev po kronični omejitvi hrane. Eur J Nevrosci 23: 180 – 186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol ne zmanjšuje preferenčnih pogojev mesta ali aktiviranja lokomotorja, ki nastanejo zaradi diskriminatornih napotkov glede hrane ali heroina. Pharmacol Biochem Behav 62: 631 – 641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-receptorji sodelujejo pri izražanju vedenjske preobčutljivosti, ki jo povzroča amfetamin, ne pa tudi pri izražanju pogojene aktivnosti, ki jo povzroča amfetamin. Nevrofarmakologija 37: 1131 – 1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA-receptorji pri vključevanju c-fos izražanje v medialni prefrontalni skorji in amigdali disociira nevronske substrate pogojene aktivnosti in pogojene nagrade. Eur J Nevrosci 11: 4089 – 4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Molekularna osnova dolgoročne plastičnosti, ki temelji na odvisnosti. Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Časovni prehod prehodne vedenjske depresije in vztrajne vedenjske preobčutljivosti v povezavi z regionalnimi koncentracijami monoamina v možganih med odvzemom amfetamina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 103: 480 – 492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Kondicioniranje kot kritična determinanta preobčutljivosti, ki jo povzročajo psihomotorni stimulansi. NIDA Res Monogr 97: 208 – 241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amigdalo-hipotalamični sklop omogoča naučenim znakom, da preglasijo sitost in spodbujajo prehranjevanje. J Nevrosci 22: 8748 – 8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amigdalarne in prefrontalne poti do lateralnega hipotalamusa se aktivirajo z naučeno iztočnico, ki spodbuja prehranjevanje. J Nevrosci 25: 8295 – 8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Ponavljajoči kokain poveča ekscitatorni prenos aminokislin v jedru in se prikaže samo pri podganah, ki so razvile vedenjsko preobčutljivost. J Nevrosci 16: 1550 – 1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Trajne spremembe v možganih in vedenju, ki jih povzroča kronično dajanje amfetamina: pregled in ocena živalskih modelov psihoze amfetaminov. Brain Res 396: 157 – 198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Brain Res Brain Res Rev 18: 247 – 291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Spodbuda-preobčutljivost in zasvojenost. Zasvojenost 96: 103 – 114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamin deluje kot podsekundni modulator iskanja hrane. J Nevrosci 24: 1265 – 1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Skupni profil predfrontalne kortikalne aktivacije po izpostavljenosti nikotinu ali čokoladi, povezanih s kontekstualnimi namigi. Nevroznanost 105: 535 – 545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Vloga izkušenj pri spontani aktivnosti lačnih podgan. J Comp Physiol Psychol 47: 97 – 100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Spremembe odziva na zdravila zaradi vedenjske plastičnosti. Komentar o nevrobehevioralni plastičnosti, ki jo povzročajo zdravila Badiani in Robinson: vloga okoljskega konteksta. Behav Pharmacol 15: 377 – 380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Pogojeni in brezpogojni učinki drog v ponovni uporabi samega dajanja opiatov in stimulansov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrija 7: 591 – 597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA, MK-801, prepreči razvoj kondicioniranja in občutljivosti učinkov amfetamina, ki aktivirajo vedenje. Psihoparmakologija (Berl) 110: 125 – 132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Primerjava učinkov intra-nastanitvenih injekcij amfetamina in morfija na ponovno vzpostavitev heroina ob intravenskem vedenju. Brain Res 457: 287 – 294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Vloga brezpogojnih in pogojenih učinkov drog pri samo-dajanju opiatov in stimulansov. Psychol Rev 91: 251 – 268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Predhodne izkušnje z zdravili in učinki amfetamina na vedenje nadzorovanih urnikov. Pharmacol Biochem Behav 1: 129 – 132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Spremembe dopaminergičnega in glutamatergičnega prenosa pri indukciji in izražanju vedenjske preobčutljivosti: kritični pregled predkliničnih študij. Psihoparmakologija (Berl) 151: 99 – 120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Kondicioniranje in placebizirana preobčutljivost za povečanje aktivnosti, povzročene z morfijem v VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925 – 934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Okoljska specifična navzkrižna preobčutljivost med učinki morfija in amfetamina na aktivacijo lokomotorja. Pharmacol Biochem Behav 32: 581 – 584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci 8: 555 – 560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Vloga ekscitacijskih aminokislin pri vedenjski preobčutljivosti za psihomotorne stimulanse. Prog Neurobiol 54: 679 – 720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Ponavljajoča uporaba MK-801 povzroča preobčutljivost na lastne učinke stimulatorjev na lokomotorje, vendar blokira preobčutljivost na amfetamin. Brain Res 562: 164 – 168.